CN111848964A - 一种CD44靶向和pH响应的载药纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

一种CD44靶向和pH响应的载药纳米胶束及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种CD44靶向和pH响应的聚合物胶束及其制备方法和应用。所述聚合物为偶联CD44p的嵌段共聚物聚乙二醇‑羟乙基淀粉‑聚乳酸，其制备方法包括如下步骤：(1)制备带有pH敏感化学键的两亲性三嵌段聚合物聚乙二醇‑羟乙基淀粉‑聚乳酸的；(2)制备偶联靶向多肽CD44p的三嵌段聚合物CD44p‑聚乙二醇‑羟乙基淀粉‑聚乳酸。本发明还公开了空载药聚合物胶束及载药聚合物胶束的制备方法。本发明的聚合物胶束用于药物的逐级靶向递送，能够对肿瘤酸性微环境响应进而靶向CD44，提高了肿瘤的杀伤效果。

Description

一种CD44靶向和pH响应的载药纳米胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米材料领域，具体涉及一种能够响应肿瘤酸性微环境和靶向肿瘤细胞的载药纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
根据2018年全球癌症统计数据显示，乳腺癌居全球女性癌症中发病和死亡率首位，发病率呈上升趋势及年轻化。目前，乳腺癌的治疗方法主要包括外科手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，其中化疗仍然是大多数病人治疗方案的基石，然而，化疗也存在着诸多问题，主要是化疗的耐药和毒副作用，导致治疗失败和影响患者的生活质量。
近年来，各种纳米载体如脂质体、纳米囊泡逐渐运用在药物的使用靶向纳米载体运输化疗药物进行肿瘤的治疗。
为提高肿瘤治疗效率，减轻化疗毒副作用，急需开发一种具有特异性的有效杀伤肿瘤细胞的纳米药物。
发明内容
为了减少正常组织对纳米胶束的摄入，提高乳腺癌细胞对药物的摄取，降低毒副作用，本发明设计了具有靶向功能的纳米粒子，选取了CD44p靶向多肽，由于CD44在正常细胞的表达，开发的纳米胶束能够对肿瘤酸性微环境响应进而靶向CD44，从而提高对肿瘤的杀伤效果。
本发明所述CD44+靶向或CD44靶向是指：能够特异性识别表达CD44的细胞或组织。
第一方面，本发明选取羟乙基淀粉为主链，设计了偶联靶向多肽CD44p两亲性三嵌段共聚物。具体而言，本发明提供的聚合物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0002562672110000021
其中，
每个R分别独立地选自羟基、羟乙基、靶向多肽CD44p、亲水嵌段聚乙二醇、疏水嵌段聚乳酸；每个R可以相同，也可以不同，且至少一个R代表靶向多肽CD44p，至少一个R代表亲水嵌段聚乙二醇，至少一个R代表疏水嵌段聚乳酸；
CD44p的序列为Cys-Phe-Asn-Leu-Pro-Ser-Arg-Pro-Leu-Leu-Arg；
x代表100～300之间的整数；优选150～250之间的整数。
作为本发明的优选方案，所述聚合物的结构式中，每个R分别独立地选自-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2O-CD44p、
Figure BDA0002562672110000022
Figure BDA0002562672110000023
其中：
n为聚乙二醇的聚合度，为大于2的整数；m为聚乳酸的聚合度，为大于2的整数。
作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述羟乙基淀粉的分子量为130000-200000Da，优选150000-180000Da，羟基取代度为0.4/0.5。
作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述聚乙二醇的分子量为2000-5000Da，优选3000-4000Da。
作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述聚乳酸的分子量为2000-5000Da，优选3000-4000Da。
作为本发明的优选方案，所述聚合物中，所述聚乙二醇和羟乙基淀粉之间通过pH敏感的化学键连接；优选地，所述pH敏感的化学键为缩醛键。
第二方面，本发明提供一种制备聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备带有pH敏感化学键的两亲性三嵌段聚合物聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸；
(2)制备偶联靶向多肽CD44p的三嵌段聚合物CD44p-聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸，得到所述聚合物；
所述CD44p的序列为Cys-Phe-Asn-Leu-Pro-Ser-Arg-Pro-Leu-Leu-Arg。
作为本发明的优选方案，所述方法包括如下步骤：
(1)以端羟基聚乙二醇和羟乙基乙烯醚为原料，合成聚乙二醇-乙烯基醚；
(2)以端羟基聚乳酸和酸酐为原料，合成端羧基聚乳酸；
(3)以所述端羧基聚乳酸和羟乙基淀粉为原料，合成羟乙基淀粉-聚乳酸；
(4)以所述聚乙二醇-乙烯基醚和所述羟乙基淀粉-聚乳酸为原料，合成带有缩醛键的聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸；
(5)将靶向多肽CD44p与所述聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸反应，透析，得聚合物。
优选地，所述羟乙基淀粉的分子量为130000-200000Da，优选150000-180000Da，羟基取代度为0.4/0.5；所述聚乙二醇的分子量为2000-5000Da，优选3000-4000Da；所述聚乳酸的分子量为2000-5000Da，优选3000-4000Da。
第三方面，本发明提供一种空载药聚合物胶束，所述空载药聚合物胶束通过以下步骤制得：将本发明所述的聚合物或由本发明的前述方法制备的聚合物溶于有机溶剂中，再加到持续搅拌中的水溶液中，透析，得到空载药聚合物胶束水溶液。
作为本发明的优选方案，所述聚合物、有机溶剂与水的比例为(5-10mg):(0.5-1ml):(2-5ml)。
作为本发明的优选方案，所述有机溶剂为DMSO。
作为本发明的优选方案，将溶于有机溶剂中的聚合物加入到水溶液时，采用注射泵加入。所述注射泵的注射速度优选为5-50μl/min。
作为本发明的优选方案，所述透析是置于透析袋中于超纯水中进行。所述透析袋优选为2500-4500Da的透析袋，更优选为3500Da的透析袋。
作为本发明的优选方案，所述透析时间为2-4天，优选为3天。
第四方面，本发明提供一种载药聚合物胶束，所述载药聚合物胶束通过以下步骤制得：
将本发明所述的聚合物或由本发明的前述方法制备的聚合物与药物共同溶于有机溶剂中，再加到持续搅拌中的水溶液中，透析，得到载药聚合物胶束水溶液。
作为本发明的优选方案，所述聚合物与药物的质量比为(5-10):(0.5-1)。
作为本发明的优选方案，所述药物为大黄素。
作为本发明的优选方案，所述有机溶剂与水的体积比为(0.5-1ml):(2-5ml)。
作为本发明的优选方案，所述有机溶剂为DMSO。
作为本发明的优选方案，将溶于有机溶剂中的聚合物加入到水溶液时，采用注射泵加入。所述注射泵的注射速度优选为5-50μl/min。
作为本发明的优选方案，所述透析是置于透析袋中于超纯水中进行。所述透析袋优选为2500-4500Da的透析袋，更优选为3500Da的透析袋。
作为本发明的优选方案，所述透析时间为2-4天，优选为3天。
本发明的载药聚合物胶束为CD44+靶向和pH响应的聚合物胶束，其为一种两亲性三嵌段的聚合物，在水中自组装包载疏水药物形成具有壳核结构的纳米胶束。本发明提供的胶束以缩醛键将亲水嵌段聚乙二醇(PEG)偶联到羟乙基淀粉(HES)上，其具有酸性可断裂的特性，在肿瘤酸性微环境响应的特点。亲水性嵌段聚乙二醇与羟乙基淀粉通过pH敏感的缩醛键相连，可以在肿瘤酸性环境下断裂释放亲水长链聚乙二醇，暴露靶向多肽，进而靶向肿瘤细胞。
第五方面，本发明提供所述的聚合物、所述的方法制备的聚合物、所述空载药聚合物胶束或所述载药聚合物胶束在制备CD44靶向和pH响应的药物中的应用。
第六方面，本发明提供所述的聚合物、所述的方法制备的聚合物、所述空载药聚合物胶束或所述载药聚合物胶束在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明所述癌症优选为乳腺癌。
本发明设计的肿瘤酸性微环境响应的、CD44+靶向的纳米胶束载体，胶束的亲水外壳(聚乙二醇)延长其在血液循环中的时间，不被内皮网状系统吞噬以及隐藏靶向多肽CD44p，当纳米胶束达到肿瘤酸性微环境中时，pH敏感的缩醛键断裂，聚乙二醇的脱离暴露CD44p，进一步靶向乳腺癌干细胞，保证治疗的特异性和安全性。
本发明的聚合物胶束用于药物的逐级靶向递送，第一是靶向肿瘤组织酸性微环境，亲水性嵌段聚乙二醇与羟乙基淀粉之间的pH敏感化学键缩醛键在肿瘤酸性微环境下可被降解，聚乙二醇脱落暴露出靶向多肽CD44p；第二是通过CD44p靶向杀伤CD44+乳腺癌细胞，提高肿瘤靶向特异性和杀伤效果。
附图说明
图1为本发明提供的CD44+靶向和pH响应的载药纳米胶束水溶液的透射电镜图。
图2为本发明提供的纳米胶束的水合粒径图。
图3为本发明提供的纳米胶束的不同合成阶段的电位图。
图4为罗丹明B标记的纳米胶束在MDA-MB-231乳腺癌细胞内的摄取情况。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1带有pH响应化学键的两亲性三嵌段共聚物的制备
1.PEG-乙烯基醚的合成方法
将5g端羟基聚乙二醇(PEG-OH)、1g丁二酸酐、458mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于60ml的无水二氯甲烷中，室温下反应24h。反应结束后用饱和氯化钠溶液水洗3次，水洗3次，无水硫酸镁干燥过滤，除去有机溶剂后得到白色固体。将1.022g上述白色固体，766.76mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，122.17mg DMAP溶于20ml二氯甲烷中搅拌30min，加入352.44mg羟乙基乙烯醚，在37℃下反应24h。反应结束后水洗3次，无水硫酸镁干燥过滤，去除有机溶剂得到产物。
2.聚乳酸末端羧基化的合成方法
将5g端羟基聚乳酸(PLA-OH)、400mg丁二酸酐、183.3mg DMAP溶于24ml的无水二氯甲烷中，室温下反应24h，反应结束后用饱和氯化钠溶液水洗3次，水洗3次，无水硫酸镁干燥过滤，除去有机溶剂后得到产物。
3.羟乙基淀粉-聚乳酸的合成方法
取500mg的羟乙基淀粉(HES)，500mg的端羧基聚乳酸(PLA-COOH)溶解在二甲基亚砜中，PLA-COOH在153mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、24mg DMAP的催化下，在60℃下反应72h，反应结束后通过二氯甲烷/乙醇(v/v:1/1)的混合溶液中沉淀3次，真空干燥24h得到产物。
4.带有pH响应化学键的聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸的合成方法
将500mg的羟乙基淀粉-聚乳酸、250mg的PEG-乙烯基醚溶解在二甲基亚砜中，在催化剂量下的4-甲基苯磺酸吡啶鎓的催化下，在N2保护下60℃下反应72h，上述溶液在乙醇/乙醚(v/v:1/1)中沉淀3次，真空干燥24h得到产物。
实施例2偶联靶向多肽的CD44p的两亲性三嵌段共聚物的合成
将5mg靶向多肽CD44p溶解于2ml DMSO中，加入4mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、0.6mg的DMAP搅拌30min后加入40mg的聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸，室温下反应3天，反应结束后将上述溶液置于透析袋超纯水透析3天，冷冻干燥得到产物。
实施例3纳米胶束的制备
称取5mg实施例2制备得到的偶联CD44p的带有pH响应化学键的两亲性三嵌段共聚物，溶解于1ml DMSO中，超声5-10min彻底溶解，置于1mL注射器中，通过注射泵逐滴加到2ml超纯水中(置于磁力搅拌器上不停搅拌)，注射泵注射速度在50μl/min，注射完将混合溶液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，得到纳米胶束。
本实施例提供的CD44+靶向和pH响应的载药纳米胶束水溶液的透射电镜图如图1所示，纳米胶束的水合粒径图如图2所示，纳米胶束的不同合成阶段的电位图如图3所示。
实验例4纳米胶束的细胞内药物摄取
按照实施例1、2的方法制备荧光物质罗丹明B标记的两亲性三嵌段共聚物，按照实施例3的方法制备得到罗丹明B标记的空载药纳米胶束。将上述聚合物胶束和MDA-MB-231细胞在pH 6.5环境下共孵育，通过荧光显微镜观察细胞摄取聚合物胶束的情况。
具体操作如下：取对数生长期的MDA-MB-231乳腺癌细胞，胰酶处理消化成细胞悬液，将细胞悬液以4000个/孔的密度接种于6孔中，每孔约2ml体积，使用pH 6.5培养液孵育细胞，细胞贴壁生长24h后，将罗丹明标记的纳米胶束加入，在pH 6.5环境下分别共孵育1h，2h后弃去旧培养基，加入PBS洗涤细胞2-3次。之后使用4',6-二脒基-2-苯基吲哚对细胞核染色。
由图4结果可知，本实施例提供的纳米胶束能够有效靶向乳腺癌细胞。
以上所述实施例仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利原则范围所做的等效变化等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种聚合物，其特征在于，其具有如下式所示的结构：
Figure FDA0002562672100000011
其中，
每个R分别独立地选自羟基、羟乙基、靶向多肽CD44p、亲水嵌段聚乙二醇、疏水嵌段聚乳酸；每个R可以相同，也可以不同，且至少一个R代表靶向多肽CD44p，至少一个R代表亲水嵌段聚乙二醇，至少一个R代表疏水嵌段聚乳酸；
CD44p的序列为Cys-Phe-Asn-Leu-Pro-Ser-Arg-Pro-Leu-Leu-Arg；
x代表100～300之间的整数。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为2000-5000Da；所述聚乳酸的分子量为2000-5000Da。
3.一种制备聚合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备带有pH敏感化学键的两亲性三嵌段聚合物聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸；
(2)制备偶联靶向多肽CD44p的三嵌段聚合物CD44p-聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸，得到所述聚合物；
所述CD44p的序列为Cys-Phe-Asn-Leu-Pro-Ser-Arg-Pro-Leu-Leu-Arg。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以端羟基聚乙二醇和羟乙基乙烯醚为原料，合成聚乙二醇-乙烯基醚；
(2)以端羟基聚乳酸和酸酐为原料，合成端羧基聚乳酸；
(3)以所述端羧基聚乳酸和羟乙基淀粉为原料，合成羟乙基淀粉-聚乳酸；
(4)以所述聚乙二醇-乙烯基醚和所述羟乙基淀粉-聚乳酸为原料，合成带有缩醛键的聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸；
(5)将靶向多肽CD44p与所述聚乙二醇-羟乙基淀粉-聚乳酸反应，透析，得聚合物；
优选地，所述羟乙基淀粉的分子量为130000-200000Da，羟基取代度为0.4/0.5；所述聚乙二醇的分子量为2000-5000Da；所述聚乳酸的分子量为2000-5000Da。
5.一种空载药聚合物胶束，其特征在于，所述空载药聚合物胶束通过以下步骤制得：将权利要求1或2所述的聚合物或者权利要求3或4所述的方法制备的聚合物溶于有机溶剂中，滴加到持续搅拌中的水溶液中，透析，得到空载药聚合物胶束水溶液；
优选地，所述聚合物、有机溶剂与水的比例为(5-10mg):(0.5-1ml):(2-5ml)。
6.根据权利要求5所述的空载药聚合物胶束，其特征在于，所述透析是置于透析袋中于超纯水中进行，优选采用2500-4500Da的透析袋透析2-4天。
7.一种载药聚合物胶束，其特征在于，所述载药聚合物胶束通过以下步骤制得：将权利要求1或2所述的聚合物或者权利要求3或4所述的方法制备的聚合物与药物共同溶于有机溶剂中，滴加到持续搅拌中的水溶液中，透析，得到载药聚合物胶束水溶液；
优选地，所述聚合物与药物的质量比为(5-10):(0.5-1)，和/或，所述有机溶剂与水的体积比为(0.5-1ml):(2-5ml)；
更优选地，所述药物为大黄素。
8.根据权利要求7所述的载药聚合物胶束，其特征在于，所述透析是置于透析袋中于超纯水中进行，优选采用2500-4500Da的透析袋透析2-4天。
9.权利要求1或2所述的聚合物、权利要求3或4所述的方法制备的聚合物、权利要求5或6所述的空载药聚合物胶束或者权利要求7或8所述的载药聚合物胶束在制备CD44靶向和pH响应的药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的聚合物、权利要求3或4所述的方法制备的聚合物、权利要求5或6所述的空载药聚合物胶束或者权利要求7或8所述的载药聚合物胶束在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述癌症优选为乳腺癌。
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