CN101711873B - 一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在壳聚糖分子上接枝亲油性小分子石胆酸,从而得到一种生物相容性好、可降解的两亲性壳聚糖材料。在催化剂EDC和NHS的催化作用下,用生物相容性好的Mv64-230KDa亲水性高分子壳聚糖和亲油性小分子石胆酸通过酰胺化反应,从而形成生物相容性好、可降解的两亲性壳聚糖材料;在pH<6.5的酸性溶液中,这种两亲性壳聚糖材料在超声条件下可以通过分子自组装的原理快速形成粒径200-400nm且分布较均匀的纳米胶束,其内部亲油结构有利于提高脂溶性药物在水溶液中的溶解度,进而有望提高药物在体内的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及脂溶性药物纳米载体材料,具体来讲是一种在超声条件通过分子自组装制备表面亲水、内部亲油的纳米颗粒的方法。
背景技术
亲水和亲油片段组成的两亲性高分子在水溶液中通过分子自组装原理形成纳米胶束。由于该胶束表面亲水、内部亲油,因此这种胶束在脂溶性药物载送与控释领域具有很多的优点,如,提高脂溶性药物在溶液中的溶解度、避免易降解药物在未达到作用靶点的过程中发生降解、提高药物的生物利用度、延长药物在体内的循环时间、改善药物在生物体内的分布,同时还可以通过对胶束表面进行化学修饰,使其靶向进入疾病细胞减少药物在使用时对正常组织的副作用(Science,2004,303,1818-1822)。因此,在过去的几年中,利用两亲性高分子制备的纳米胶束被认为是一种非常有前景的应用于脂溶性药物的运输与控释的载体。考虑到两亲性高分子在制备过程中的成本、操作的简便可控性以及使用过程中的生物相容性等制备和临床应用因素,近年来,越来越多的研究趋向于利用天然生物材料(如多糖)制备生物相容性好、可生物降解的两亲性高分子聚合物(Bioconjugatechemistry,10.1021/bc070052e,Biomacromolecules,10.1021/bm7009587)。
壳聚糖是由氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖组成的天然多糖,它具有良好生物相容性、可生物降解以及毒性低等特点,已经被广泛用作组织工程支架、创伤敷料、止血材料等。由于其分子链中存在大量的氨基且在一定条件下带正电的性质,已经应用于多肽、蛋白性、DNA和RNA等生物大分子药物载体的研究(Chemical Review,2004,104,6017-6084)。而且,壳聚糖链中氨基的高反应活性使得壳聚糖的化学修饰尤为容易,其中,在壳聚糖链上接枝亲油性小分子从而形成两亲性壳聚糖衍生物,并通过分子自组装原理在水溶液中制备纳米胶束是一个重要方向。目前,制备两亲性壳聚糖的研究主要集中于以下两种方法:一是直接利用C8-C22的脂肪酸或者脂肪醇羧基化产物上的羧基,与壳聚糖上的氨基进行酰胺化反应接枝亲油性小分子(中国专利:CN1883708);另外一种方法是利用C8-C22卤代烷烃或者C8-C22的醛分子分别与壳聚糖上的氨基进行亲核取代或者希夫碱反应并还原,从而达到对壳聚糖上氨基的烷基化(中国专利:CN1839805)。以上两种方法,前者操作更简单,但是专利(中国专利:CN1883708)中仅仅局限于:在分子量为1.5-51KDa的壳聚糖链上接枝C8-C22的脂肪酸,低分子量壳聚糖降解较快,不利于实验药物较长时间的控释。另外,该专利中用到的脂肪酸是柔性直链,聚合物胶束经稀释后稳定性差,因此为了提高其稳定性,需要在纳米胶束表面用双功能性的小分子进行表面化学修饰,通过聚合物胶团表面的分子间的化学键架桥,以改善聚合物胶团的稳定性。而且,已有的研究表明,随着亲油性小分子的接枝率增加,形成的纳米胶束越稳定,同时接枝率的增加也会影响壳聚糖本身性质。
发明内容
本发明试图采用一种碳原子数更多的脂肪酸与分子量更大的壳聚糖(64-230KDa)通过酰胺化反应形成两亲性壳聚糖衍生物。因为,随着壳聚糖分子量的增加,它所形成的纳米胶束在体内的降解速度也会减慢,从而能更好地实现药物在体内长时间的释放与治疗。石胆酸是体内本身就存在的一种重要的C24胆汁酸化合物,它具备无毒、生物相容性好以及可生物降解等特点,并且它是由几个环组成的具有刚性结构的脂肪酸,因此相对于常规的柔性链状C8-C22的脂肪酸而言,在壳聚糖链上有相同的接枝率时,形成的纳米胶束更加稳定,当然就避免了用双功能性的小分子对壳聚糖纳米胶束表面进行进一步化学修饰了,从而让制备工艺变得更简单,更易于操作以及工业化生产。故本发明采用石胆酸与壳聚糖接枝制备一种生物相容性好、可生物降解、稳定性好以及有着广阔的市场前景和潜在的肿瘤临床治疗价值的纳米药物载体。
本发明的目的在于提供一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法,其制备了一种新型的两亲性壳聚糖衍生物,该物质在超声条件下,通过分子自组装原理,可快速形成壳聚糖纳米胶束。
为实现上述目的,本发明采用的制备方案为:
一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法,在催化剂EDC和NHS的催化作用下,用生物相容性好的Mv64-230KDa亲水性高分子壳聚糖和亲油性小分子石胆酸通过酰胺化反应,从而形成生物相容性好、可降解的两亲性壳聚糖材料;在3.6<pH<6.5溶液中,利用分子自组装原理,在超声条件下制备得到粒径200-400nm且分布较均匀的纳米胶束,即获得两亲性壳聚糖纳米药物载体;由于该胶束表面亲水、内部亲油,因此可以实现脂溶性药物的包埋装载,形成纳米药物释放系统。
其具体操作过程如下,
1)室温下,将1-2g Mv64-230KDa壳聚糖溶解于100mL摩尔浓度0.05-0.1的盐酸水溶液中,用碱将溶液pH调整到4-6,形成透明的1-2%(w/v)壳聚糖溶液;
2)按石胆酸与上述所取的1-2g壳聚糖中氨基葡萄糖残基的物质量之比为0.14-0.34的量称取石胆酸,将石胆酸加入到75-100mL的DMSO溶液中,随后向石胆酸溶液中加入等物质量的EDC和NHS,并且保持EDC与石胆酸的物质量之比恒定在1.2-1.5:1;石胆酸、EDC与NHS在室温下于500-1000rpm反应30-90min,形成反应液;
3)将石胆酸、EDC与NHS的反应液于30-60min内缓慢滴加到1-2%(w/v)的壳聚糖溶液中,在1000-3000rpm的搅拌速度下反应24-48h,得反应混合溶液;
4)将上述反应混合溶液加入到等体积的甲醇/浓氨水混合溶液中,使壳聚糖接枝产物沉淀;随后过滤,先用甲醇与水或丙酮与水的混合溶液清洗、再用乙醚清洗;将得到的白色凝胶产物于室温下真空干燥,得合成产物;
5)取上述合成产物,加入到pH3.6-6的醋酸/醋酸钠缓冲溶液中,于25-37℃下80-240rpm的低速振荡12-48h,随后用探针型超声仪于冰水浴中超声1-3min,工作时3-5s,停3-1s,重复2-3次,冷冻干燥得两亲性壳聚糖纳米药物载体。
所述步骤1)中所述碱为NaOH或KOH;步骤5)中合成产物于缓冲溶液中的浓度为1-5mg/mL;超声的功率通常为40-100W;步骤4)中甲醇/浓氨水混合溶液中甲醇/浓氨水的体积比通常为5-9:5-1;甲醇与水或丙酮与水体积比通常为5-9:5-1。
本发明具有如下优点:
1.设备简单,易于操作。本发明采用成熟的酰胺合成方法(在催化剂EDC和NHS作用下),首先合成两亲性壳聚糖,再利用自组装原理,在超声条件下制备纳米颗粒。所使用的机械设备只有一个探针型超声仪,且操作步骤简单。
2.产量可控,能实现规模化。本发明采用酰胺合成技术制备两亲性壳聚糖的产量可控,且易于放大,适合于脂溶性药物、多肽的装载运输。
3.纳米颗粒易于穿透细胞膜。本发明采用超声制备出的纳米胶束粒径分布在200-400nm之间。临界胶束浓度在1.0×10-2~5.0×10-2mg/mL之间,并且表面带正电,易于穿透带负电的细胞膜。
总之,本发明方法具有设备简单、操作方便、纳米颗粒粒径分布较好,可进行规模化生产的优点。
附图说明
图1a为64kDa壳聚糖原料的FTIR图。
图1b为石胆酸与壳聚糖氨基葡萄糖残基比为0.14:1时产物的FTIR图。
图1c为石胆酸与壳聚糖氨基葡萄糖残基比为0.24:1时产物的FTIR图。
图1d为石胆酸与壳聚糖氨基葡萄糖残基比为0.34:1时产物的FTIR图。
图1中1665cm-1处的酰胺I相对于1600cm-1处胺基的增强,表明随着反应中石胆酸相对于壳聚糖氨基葡萄糖残基物质量之比的增加,石胆酸的接枝率是增加。
图2为石胆酸与壳聚糖氨基葡萄糖残基比为0.34:1时产物用pyrene分子表征临界胶束浓度时的发射光谱图。
图3为本发明在相同投料比下制备得到产物在pH5.6醋酸钠缓冲溶液中用pyrene分子表征的I373/I383与浓度对数图。
图4为本发明制备的投料比为0.14:1时的产物在pH5.6醋酸钠缓冲溶液中制备的纳米颗粒粒径分布图(Z-average=249.2±27.4nm)。
图5为本发明制备的投料比为0.14:1时的产物在pH5.6醋酸钠缓冲溶液中制备的纳米颗粒的形貌(TEM图,放大倍数15000,标尺外加)。
具体实施方式
实施例1
1)室温下,将1g壳聚糖Mv64KDa溶解于100mL摩尔浓度0.05的盐酸水溶液中,随后用1N的NaOH将溶液的pH调整到4,形成透明的1%(w/v)的壳聚糖溶液。
2)取一定量石胆酸,使石胆酸的物质量与壳聚糖中氨基葡萄糖残基的物质量之比为0.14:1,将之加入到100mL的DMSO溶液中,随后向石胆酸溶液中加入等物质量的EDC和NHS,并且保持EDC与石胆酸的物质量之比恒定在1.2:1。石胆酸、EDC与NHS在室温下于500rpm反应90min。
3)将石胆酸、EDC与NHS于100mL的DMSO中反应90min的混合溶液于30min内缓慢滴加到1%(w/v)的壳聚糖溶液中,在1000rpm的搅拌速度下反应24h。
4)将上述200mL的反应混合溶液加入到200mL甲醇/氨水(V/V=7:3)混合溶液中,使壳聚糖接枝产物沉淀。随后过滤,分别先后用体积比为1:1的丙酮与水混合溶液,乙醚进行清洗。将得到的白色凝胶产物于室温下真空干燥。
该条件下合成产物的FTIR表征图谱见图1-b。
5)取一定量的合成产物,加入到pH5.6的醋酸钠(0.15M)缓冲溶液中,合成产物于缓冲溶液中的浓度为1mg/mL,于37℃下低速振荡48h,随后用探针型超声仪于冰水浴中超声2min,工作时5s,停1s,重复三次;超声的功率为80W;冷冻干燥得两亲性壳聚糖纳米药物载体。
实施例2
除石胆酸与壳聚糖中氨基葡萄糖残基的摩尔比为0.24:1外,其它条件同实施例1。
该条件下合成产物的FTIR表征图谱见图1-c。
该条件下制备的纳米颗粒的粒径强度分布图见图4(Z-average=249.2±27.4nm)。
该条件下制备的纳米颗粒的TME形貌表征图见图5。
实施例3
除石胆酸与壳聚糖中氨基葡萄糖残基的摩尔比为0.34:1外,其它条件同具体实施例1。
该条件下合成产物的FTIR表征图谱见图1-d。
该条件下合成产物用pyrene分子荧光探针表征临界胶束浓度时,得到的pyrene发射光谱图见图2。
实施例4
除壳聚糖的原料的分子量为Mv230KDa外,其它条件同具体实施例1。
该条件下制备的纳米颗粒的平均粒径310nm左右。
实施例5
除用1N的NaOH将溶液的pH调整到5.4外,其它条件同具体实施例1。
该条件下制备的纳米颗粒的平均粒径220nm左右。
这种两亲性壳聚糖材料在超声条件下可以通过分子自组装的原理快速形成粒径200-400nm且分布较均匀的纳米胶束,其内部亲油结构有利于提高脂溶性药物在水溶液中的溶解度,进而有望提高药物在体内的生物利用度。该方法仪器设备要求简单、制备过程简单可控、易规模化。因此适于制备紫杉醇、阿霉素、喜树碱、长春碱等价格昂贵且水溶性差、生物利用度差的抗肿瘤药物纳米载体释放系统,作为抗肿瘤药物新剂型有着广阔的市场前景和潜在的肿瘤临床治疗价值。
Claims (5)
1.一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法,其特征在于:
1)在催化剂EDC和NHS的催化作用下,用生物相容性好的Mv64-230KDa亲水性高分子壳聚糖和亲油性小分子石胆酸通过酰胺化反应,从而形成生物相容性好、可降解的两亲性壳聚糖材料;
2)在3. 6<pH<6.5溶液中,利用分子自组装原理,在超声条件下制备得到粒径200-400nm且分布较均匀的纳米胶束,即获得两亲性壳聚糖纳米药物载体。
2.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:具体操作过程如下,
1)室温下,将1-2g Mv64-230KDa壳聚糖溶解于100mL摩尔浓度0.05-0.1的盐酸水溶液中,用碱将溶液pH调整到4-6,形成透明的1-2%(w/v)壳聚糖溶液;
2)按石胆酸与上述所取的1-2g壳聚糖中氨基葡萄糖残基的物质量之比为0.14-0.34的量称取石胆酸,将石胆酸加入到75-100mL的DMSO溶液中,随后向石胆酸溶液中加入等物质量的EDC和NHS,并且保持EDC与石胆酸的物质量之比恒定在1.2-1.5:1;石胆酸、EDC与NHS在室温下于500-1000rpm反应30-90min,形成反应液;
3)将石胆酸、EDC与NHS的反应液于30-60min内缓慢滴加到1-2%(w/v)的壳聚糖溶液中,在1000-3000rpm的搅拌速度下反应24-48h,得反应混合溶液;
4)将上述反应混合溶液加入到等体积的甲醇/浓氨水混合溶液中,使壳聚糖接枝产物沉淀;随后过滤,先用甲醇与水或丙酮与水的混合溶液清洗、再用乙醚清洗;将得到的白色凝胶产物于室温下真空干燥,得合成产物;
5)取上述合成产物,加入到pH3.6-6的醋酸/醋酸钠缓冲溶液中,于25-37℃下80-240rpm的低速振荡12-48h,随后用探针型超声仪于冰水浴中超声1-3min,工作时3-5s,停3-1s,重复2-3次,冷冻干燥得两亲性壳聚糖纳米药物载体。
3.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中所述碱为NaOH或KOH。
4.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤5)中合成产物于缓冲溶液中的浓度为1-5mg/mL;超声的功率为40-100W。
5.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤4)中甲醇/浓氨水混合溶液中甲醇/浓氨水的体积比为5-9:5-1;甲醇与水或丙酮与水体积比为5-9:5-1。
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Effective date of registration: 20180118 Address after: 215600 A 207 room A building center of Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou Free Trade Zone, Jiangsu Patentee after: Zhangjiagang Institute of industrial technology, Dalian Institute of Chemical Physics, China Academy of Sciences Address before: 116023 Zhongshan Road, Liaoning, No. 457, Patentee before: Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences |
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