CN1839805A - 壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法及其药物释放调控方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法及其药物释放调控方法。属于药物新剂型的制备技术。本发明的纳米药用微囊以N，N－双烷基化壳聚糖为囊材，根据自组装技术的原理，采用改进的逆相蒸发法，即在离心分离前，增加二次强力超声这步操作获得。本方法所制得的微囊尺寸主要分布在100－250nm。可满足静脉注射、经鼻给药等剂型的要求。本发明在壳聚糖基自组装纳米药用微囊的制备过程中加入添加剂，可使壳聚糖基自组装纳米药用微囊药物释放速率较快。本发明可应用于医药、农药、香料和日用化工等领域。
Description
技术领域
本发明涉及医药工业领域中的药物新剂型技术，具体内容是N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊的制备方法及其药物释放调控方法。
背景技术
壳聚糖是一种天然多糖，无毒、无刺激性、无致敏性、无突变作用，具有良好的生物相容性和生物降解性，最近又发现壳聚糖有促进药物吸收的特性。壳聚糖及其衍生物是一种很有应用前途的药物控制释放载体。用壳聚糖基材料作为药物控释载体如pH响应水凝胶、聚电解质络合物微囊等已有报道，这些技术所制备的微囊不能达到纳米尺寸。
发明内容
本发明的目的是提供一种所制备的微囊达到纳米尺寸的壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种壳聚糖基自组装纳米微囊的药物释放调控方法。
本发明的技术方案是这样的：
壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法，通过以下步骤实现：
一、配制混合液体：将0.1g的壳聚糖主链分子量为3000的N，N-双烷基化壳聚糖溶于20-26mL氯仿中，再加入6-10mL浓度为3.0-5.0mg/mL的维生素B12(VB12)水溶液；
二、浴式超声：将步骤一所得的混合液体浴式超声15-30分钟形成W/O乳液；
三、减压蒸发溶剂：将步骤二所得的W/O乳液减压蒸发除去氯仿至半固体胶状，在真空干燥器室温放置12-24小时，进一步除去剩余的氯仿。
四、二次强力超声：然后在强力超声波仪中超声3-12分钟，即得包埋药物的N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊。
五、离心分离：将步骤四所得的包埋药物的N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊在超速冷冻离心机上进行分离，除去未包封的药物；分离条件：离心温度为10-15℃，相对离心力为2.0-2.2×104g，离心时间为60-90分钟，即得到含有药物(VB12)的N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊。
上述N，N-双烷基化壳聚糖由如下方案制备而成：
将壳聚糖溶于百分比浓度为3％～10％的醋酸水溶液中，搅拌均匀，使壳聚糖在醋酸水溶液中的质量百分比浓度为2％～5％；在实验控制的温度90℃～100℃下，加入醛和相转移催化剂，其中，醛的用量为理论量的3-5倍，相转移催化剂与壳聚糖的重量比为1∶3～1∶1；搅拌反应6～10小时后，用NaOH溶液调节pH至6～8，缓慢加入过量的5％～15％NaBH4或NaCNBH3水溶液，继续加热搅拌2～3小时；然后用冰醋酸调节pH至弱酸性，再加入理论量的2-3倍量的醛，搅拌反应6～10小时后，用NaOH溶液调节pH至6～8，缓慢加入过量的5％～15％NaBH4或NaCNBH3水溶液，继续加热搅拌2～3小时；当二次还原完毕后，用热丙酮和热水依次洗涤产物，再用索氏提取器纯化24～48小时；产物于真空干燥箱中烘至恒重后，加入氯仿溶解，过滤除去不溶物，蒸干滤液中的溶剂，即得可溶于有机溶剂的N，N-双烷基化壳聚糖。
上述相转移催化剂为十二烷基磺酸钠。
上述用冰醋酸调节pH至弱酸具体为pH＝4～6。
上述NaBH4或NaCNBH3的用量为理论量的3～5倍。
壳聚糖基自组装纳米微囊的药物释放调控方法，通过以下方案实现：在上述壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法中，仅在其步骤一中加入0.04-0.06g的添加剂，其它制备条件不变。
上述添加剂为胆固醇。
本发明是以N，N-双烷基化壳聚糖为囊材，根据自组装技术的原理，采用改进的逆相蒸发法，即在离心分离前，增加二次强力超声这步操作，制备壳聚糖基纳米药用微囊。本发明的壳聚糖基自组装药用微囊的粒径在纳米水平，能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小的毛细血管，还可通过血脑屏障。在此基础上，加入添加剂(胆固醇等)可提高微囊的药物释放速率。该技术可应用于医药、农药、香料和日用化工等领域。
本发明的双亲性囊材、微囊的制备方法和药物释放调控方法有如下特点和优势：
1、使用的囊材为油溶性的双亲性壳聚糖基材料，具有易形成自组装微囊的天然优势。同时，此类壳聚糖基材料还具有无毒、生物相容性和生物可降解性，因此保证了其生产和使用的安全性，符合新一代药剂要求。壳聚糖本身具有生物学活性，作为药物辅料和药物结合在一起将具有双重的治疗效果。
2、微囊的制备方法，操作简单，过程易于控制。制得的微囊尺寸在100-250nm之间，可满足静脉注射、经鼻给药等剂型的要求。
3、制得的微囊具有良好的缓释能力。体外药物释放实验结果表明维生素B12可持续释放30小时以上，胰岛素可持续释放药物72小时以上。
4、在壳聚糖基自组装微囊的制备过程中，加入添加剂剂可提高微囊的药物释放速率及达到平衡的释放百分率。这种“添加剂效应”对壳聚糖分子量较大、烷基侧链较长的微囊的影响更为明显。
附图说明
图1为本发明N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米微囊的透射电镜图。
图2为本发明N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米微囊的扫描电镜图。
图3为本发明N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米微囊的药物(VB12)释放曲线。
图4为本发明N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊加添加剂的药物(VB12)释放曲线。
具体实施方式
为了更好地理解与实施，下面结合图1、图2、图3、图4和实施例详细说明本发明壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法及其药物释放调控方法。
N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊的制备方法，通过如下方案实现：将0.1G的N，N-双辛烷基化壳聚糖溶于24mL氯仿中，再加入8mL浓度为4.0mg/mL的VB12水溶液。浴式超声15-30分钟形成W/O乳液。所得乳液减压蒸发除去氯仿至半固体胶状。在真空干燥器室温放置12小时，进一步除去剩余的氯仿。然后在强力超声波仪中超声3-12分钟，即得包埋药物的N，N-双辛烷基化壳聚糖基自组装纳米药用微囊。将载药N，N-双辛烷基化壳聚糖基自组装纳米药用微囊在超速冷冻离心机上进行分离，除去未包封的药物；分离条件：离心温度为10℃，相对离心力为21475g，离心时间为60分钟。即得到含有药物(VB12)的N，/N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊。
在上述N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊的制备方法中所用到的N，N-双辛烷基化壳聚糖通过如下步骤实现：
1、称取6.0g壳聚糖于180mL 5％的醋酸溶液中，搅拌溶解。
2、在50℃下，加入理论量的4倍的辛醛和5g相转移催化剂十二烷基磺酸钠。100℃搅拌反应8小时后，用NaOH溶液调节pH至7左右，缓慢加入理论量的3倍的10％NaBH4水溶液，继续加热搅拌2～3小时。
3、用冰醋酸调节pH至弱酸性，第二次加入辛醛，此次辛醛的用量为理论量的2倍。100℃搅拌反应8小时后，用NaOH溶液调节pH至7左右，缓慢加入理论量的3倍的10％NaBH4水溶液，继续加热搅拌2～3小时。当二次还原完毕后，用NaOH溶液调节pH至9～10，沉淀出来的产物用蒸馏水洗至中性，用丙酮除去过量的醛和还原产物醇，再用索氏提取器纯化48小时。
4、产物于真空干燥箱中烘至恒重后，加入氯仿溶解，过滤除去不溶物，蒸干滤液中的溶剂，便得到可溶于有机溶剂的双亲性N，N-双辛烷基化壳聚糖。
N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊的药物释放调控方法，通过如下方案实现：将0.1g的N，N-双辛基化壳聚糖和0.05g的胆固醇溶于24mL氯仿中，再加入8mL浓度为4.0mg/mL的VB12水溶液。浴式超声15-30分钟形成W/O乳液。所得乳液减压蒸发除去氯仿至半固体胶状。在真空干燥器室温放置12小时，进一步除去剩余的氯仿。然后在强力超声波仪中超声3-12分钟，即得包埋药物的微囊。将载药微囊在超速冷冻离心机上进行分离，除去未包封的药物；分离条件：离心温度为10℃，相对离心力为21475g，离心时间为60分钟。即得到含有药物(VB12)的N，N-双辛烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊。
Claims (7)
1、壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法，其特征在于：通过以下步骤实现：
一、配制混合液体：将0.1g的壳聚糖主链分子量为3000的N，N-双烷基化壳聚糖溶于20-26mL氯仿中，再加入6-10mL浓度为3.0-5.0mg/mL的维生素B12(VB12)水溶液；
二、浴式超声：将步骤一所得的混合液体浴式超声15-30分钟形成W/O乳液；
三、减压蒸发溶剂：将步骤二所得的W/O乳液减压蒸发除去氯仿至半固体胶状，在真空干燥器室温放置12-24小时，进一步除去剩余的氯仿。
四、二次强力超声：然后在强力超声波仪中超声3-12分钟，即得包埋药物的N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊。
五、离心分离：将步骤四所得的包埋药物的N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊在超速冷冻离心机上进行分离，除去未包封的药物；分离条件：离心温度为10-15℃，相对离心力为2.0-2.2×104g，离心时间为60-90分钟，即得到含有药物(VB12)的N，N-双烷基化壳聚糖自组装纳米药用微囊。
2、根据权利要求1所述的壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法，其特征在于：上述N，N-双烷基化壳聚糖由如下方案制备而成：
将壳聚糖溶于百分比浓度为3％～10％的醋酸水溶液中，搅拌均匀，使壳聚糖在醋酸水溶液中的质量百分比浓度为2％～5％；在实验控制的温度90℃～100℃下，加入醛和相转移催化剂，其中，醛的用量为理论量的3-5倍，相转移催化剂与壳聚糖的重量比为1∶3～1∶1；搅拌反应6～10小时后，用NaOH溶液调节pH至6～8，缓慢加入过量的5％～15％ NaBH4或NaCNBH3水溶液，继续加热搅拌2～3小时；然后用冰醋酸调节pH至弱酸性，再加入理论量的2-3倍量的醛，搅拌反应6～10小时后，用NaOH溶液调节pH至6～8，缓慢加入过量的5％～15％ NaBH4或NaCNBH3水溶液，继续加热搅拌2～3小时；当二次还原完毕后，用热丙酮和热水依次洗涤产物，再用索氏提取器纯化24～48小时；产物于真空干燥箱中烘至恒重后，加入氯仿溶解，过滤除去不溶物，蒸干滤液中的溶剂，即得可溶于有机溶剂的N，N-双烷基化壳聚糖。
3、根据权利要求2所述的壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法，其特征在于：上述相转移催化剂为十二烷基磺酸钠。
4、根据权利要求2所述的壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法，其特征在于：上述用冰醋酸调节pH至弱酸具体为pH＝4～6。
5、根据权利要求2所述的壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法，其特征在于：上述NaBH4或NaCNBH3的用量为理论量的3～5倍。
6、壳聚糖基自组装纳米微囊的药物释放调控方法，其特征在于：通过以下方案实现：在权利要求1所述的壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法中，仅在其步骤一中加入0.04-0.06g的添加剂，其它制备条件不变。
7、根据权利要求6所述的壳聚糖基自组装纳米微囊的药物释放调控方法，其特征在于：上述添加剂为胆固醇。
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| CN 200610037720 CN1839805A (zh) | 2006-01-06 | 2006-01-06 | 壳聚糖基自组装纳米微囊的制备方法及其药物释放调控方法 |
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| CN101711873B (zh) * | 2008-10-06 | 2012-06-27 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法 |
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2006
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