JP2022536800A - Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ）７／８アゴニストとしての１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブチル－２ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン誘導体および関連化合物、ならびにがん療法および診断に使用するためのその抗体薬物コンジュゲート - Google Patents

Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ）７／８アゴニストとしての１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブチル－２ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン誘導体および関連化合物、ならびにがん療法および診断に使用するためのその抗体薬物コンジュゲート Download PDF

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Abstract

がん療法のためのｔｏｌｌ様受容体（TLR）７／８アゴニストとしての式（I）の１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｃ］キノリン－４－アミン誘導体およびその関連化合物。がん診断のためのそのリンカーペイロード化合物およびその抗体コンジュゲート。本明細書は、例示的な化合物の合成および特性決定ならびにその薬理学的データを開示する（例えば、１４５～１５６頁；実施例１～３；生物学的実施例１～６；表１および２）。【化１】TIFF2022536800000272.tif127146

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は２０１９年６月１７日出願の米国特許仮出願第６２／８６２，６３２号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0002] 本明細書には、ピラゾロキノリン化合物、およびその抗体コンジュゲート、化合物および／もしくはコンジュゲートを含む医薬組成物、化合物および／もしくはコンジュゲートを製造する方法、ならびに化合物、コンジュゲートおよび組成物を療法のために使用する方法が提供される。化合物、コンジュゲート、および組成物は、細胞増殖およびがんを治療および予防する方法、細胞増殖およびがんを検出する方法、ならびに細胞増殖およびがんを診断する方法において有用である。化合物、コンジュゲート、および組成物は、炎症性疾患または状態の治療、予防、検出および診断方法においても有用である。
[0002] 先天性免疫系は、マクロファージおよび樹状細胞などの免疫細胞で通常発現されるＴｏｌｌ様受容体（TLR）を介して、構造的に保存された病原体関連分子パターンを認識する。ＴＬＲの活性化は、サイトカインの誘導および／または食細胞の共刺激および／またはＴ細胞応答の活性化などの自然免疫（迅速、非特異的）および／または適応免疫（より遅く、より特異的）応答を誘導する。ＴＬＲのうち、ＴＬＲ３、７、８、および９は細胞内エンドソームで発現し、他のＴＬＲ（TLR1、2、4、5、6、10、および11）は原形質膜に局在する。各ＴＬＲは、細胞内アダプタータンパク質の様々な用法により、病原体に対して特異的な細胞応答を誘発する。ＴＬＲ７は、エンドソーム膜で発現する細胞内受容体であり、ＴＬＲ８と密接に関係する。ＴＬＲ７は、細胞内病原体由来のヌクレオシドおよびヌクレオチドを認識する。ＴＬＲ７の活性化は、１型インターフェロンおよび炎症応答を誘導することができる。Ｓａｉｔｏｈ，Ｓ－Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１７，８，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：１５９２。
[0003] 悪性細胞は、ＴＬＲの天然の免疫調節機能を利用して、その生存、侵入、および抗腫瘍免疫応答の回避を促進させる。現在の研究は、ＴＬＲ活性化の状況特異的役割を様々な悪性腫瘍において実証しており、特定の例では疾患の進行が促進される一方、他の例ではがんの成長が制限される。Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１８，１３（５），５８３－５９８。
[0004] 一部のＴＬＲアゴニストは、寛容な宿主免疫系を間接的に活性化することによってがん細胞を破壊する抗腫瘍活性を誘導することが見出されている。イミキモド、ロキソリビン、ＣＬ２６４（ベンジル基にグリシンを含む９－ベンジル－８ヒドロキシアデニン誘導体）、ｓｓＲＮＡ４０、Ｒ８４８およびＳＭ－２７６ ００１などのＴＬＲ７アゴニストを、単独でまたはワクチンアジュバントとして使用すると、いくつかのマウスモデルにおいて、抗腫瘍治療効果につながる強力な免疫が誘導される。ＴＬＲ７アゴニストの注射は、腫瘍進行を低減し、大腸癌、腎臓癌、および乳癌における全身性および腫瘍内免疫応答を調節する。ヒト皮膚がんおよび子宮頸部上皮内腫瘍において、ＴＬＲ７刺激に関連した抗腫瘍効果が実証されている。Ｄａｊｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１５，４（３），ｅ９９１６１５。
[0005] ＴＬＲ７を標的とすることは、抗炎症療法、および／または抗がん療法の両方のための新しい治療選択肢を提供し得る。炎症性疾患および／または免疫調節疾患、特にがんに対する新たな治療法が当該分野において必要とされている。ＴＬＲ７アゴニストへの抗体コンジュゲートは、そのような疾患の治療および／または診断のために、腫瘍抗原を発現する標的細胞に治療用または診断用ペイロード部分を送達するために使用し得る。
[0006] 本明細書には、式（I）およびその下位式のピラゾロキノリン化合物、化合物を含む組成物、化合物を製造する方法、ならびに細胞増殖および／またはがんおよび／または炎症の治療のために化合物、コンジュゲート、および組成物を使用する方法が提供される。式（I）ならびにその下位式および実施形態の化合物は、細胞増殖およびがんを治療および予防する方法、細胞増殖およびがんを検出する方法、ならびに細胞増殖およびがんを診断する方法において有用である。式（I）ならびにその下位式および実施形態の化合物は、炎症性疾患および状態を治療および予防する方法において有用である。
[0007] 一態様では、式（I）
Figure 2022536800000002
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物が提供され、式中、
ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
[0008] 第２の態様では、式（I）ならびにその下位式および実施形態の化合物の残基を含む抗体コンジュゲートが提供される。一部のまたは任意の実施形態では、コンジュゲートは、式（V）
Figure 2022536800000003
 によるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物であり、式中、Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、Ｌは、リンカーであり、ＰＡは、式（I）、（II）、もしくは（III）の残基またはその実施形態（一部の実施形態では、式（I’）、（II’）、または（III’）の部分）を含むペイロードであり、下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数である。コンジュゲートは、細胞増殖およびがんを治療および予防するための方法、細胞増殖およびがんを検出する方法、ならびに細胞増殖およびがんを診断する方法において有用である。コンジュゲートは、炎症性疾患および状態の処置および予防方法において有用である。
[0009] 別の態様では、式（I）、（II）、もしくは（III）、またはその実施形態の化合物、または式（V）の抗体コンジュゲートを含む組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、医薬組成物である。任意の好適な医薬組成物を使用することができる。さらなる態様では、本明細書には、式（I）、（II）もしくは（III）もしくはその実施形態の化合物、または式（V）の抗体コンジュゲート、またはその医薬組成物を含むキットが提供される。
[0010] 別の態様では、本明細書には、本明細書に記載される化合物または抗体薬物コンジュゲートを使用する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、１つまたは複数のペイロード部分を標的細胞または組織に送達する方法である。一部の実施形態では、本方法は、治療方法である。一部の実施形態では、本方法は、診断方法である。一部の実施形態では、本方法は、分析方法である。一部の実施形態では、化合物または抗体薬物コンジュゲートは、疾患または状態を処置するために使用される。一部の態様では、疾患または状態は、がん、および／または炎症性疾患もしくは状態から選択される。
[0011] また本明細書には、がん、および／または炎症性疾患もしくは状態の治療のための、本明細書に記載される化合物およびその抗体コンジュゲートの使用も提供される。
[0012] さらなる態様では、本明細書には、式（IV）
Figure 2022536800000004
 のリンカーペイロード、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物が提供され、式中、
Ｗ１は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Ｘは、存在しないか、
Figure 2022536800000005
 であり、
下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
各ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
ＲＴは、存在する場合、放出誘発基であり、
各ＨＰは、存在する場合、親水性基であり、
Ｗ６は、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
ＳＧは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Ｒは、コンジュゲート基であり、
ＰＡは、式（I’）：
Figure 2022536800000006
 によるもの、または、その互変異性体、もしくは位置異性体の混合物であり、式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｒｂ、および他のすべての基は、式（I）の化合物について上記で定義される通りである。
[0013]ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）からのいくつかの免疫細胞型－単球（図１Ａ）、Ｂ細胞（図１Ｂ）、ｃＤＣ（図１Ｃ）、およびｐＤＣ（図１Ｄ）の活性化を刺激する化合物１の能力を実証するｉｎ ｖｉｔｒｏデータを示すグラフである。 [0014]カニクイザル（cyno）ＰＢＭＣからのいくつかの免疫細胞型－単球（図２Ａ）、Ｂ細胞（図２Ｂ）、およびＤＣ（図２Ｃ）の活性化を刺激する化合物１の能力を（化合物Aおよびレシキモドと比較して）実証するｉｎ ｖｉｔｒｏデータを示すグラフである。 [0015]マウス脾細胞からのいくつかの免疫細胞型－単球（図３Ａ）、マクロファージ（図３Ｂ）、ｃＤＣ（図３Ｃ）、およびｐＤＣ（図３Ｄ）の活性化を刺激する化合物１の能力を（化合物Ａと比較して）実証するｉｎ ｖｉｔｒｏデータを示すグラフである。 [0016]ヒトＰＢＭＣからのサイトカイトン放出－ＩＬ－６（図４Ａ）、ＭＣＰ－１（図４Ｂ）、およびＩＬ１Ｒａ（図４Ｃ）を生ずる化合物１の能力を（化合物Ａおよびレシキモドと比較して）実証するｉｎ ｖｉｔｒｏデータを示すグラフである。 [0017]カニクイザルＰＢＭＣからのサイトカイトン放出－ＩＬ－６（図５Ａ）およびＭＣＰ－１（図５Ｂ）を生ずる化合物１の能力を（化合物Ａおよびレシキモドと比較して）実証するｉｎ ｖｉｔｒｏデータを示すグラフである。 [0018]マウス脾細胞からのサイトカイトン放出－ＩＬ－６（図６Ａ）、ＭＣＰ－１（図６Ｂ）、ＴＮＦａ（図６Ｃ）およびＩＰ－１０（図６Ｄ）を生ずる化合物１の能力を（化合物Ａおよびレシキモドと比較して）実証するｉｎ ｖｉｔｒｏデータを示すグラフである。
[0019] 本明細書には、がん、および／または炎症性状態の治療のためのＴｏｌｌ様受容体７（TLR7）アゴニストおよびその抗体コンジュゲートが記載される。一部の例では、本明細書に記載される化合物は、ＴＬＲ７に対して選択的であり、ＴＬＲ８に影響を及ぼさない。
定義
[0020] 別様に定義されていない限り、本明細書で使用される技術、表記、および他の科学技術の用語はすべて、本発明が関する当業者により一般的に理解される意味を有することが意図されている。一部の場合では、一般的に理解されている意味を有する用語は、本明細書では明瞭性のためにおよび／または参照を容易にするために定義されており、そのような定義を本明細書に含むことは、当技術分野で一般に理解されているものとの違いを表すとは必ずしも解釈されるべきでない。本明細書に記載または参照されている技法および手順は、一般に十分に理解されており、例えば、Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｓａｍｂｒｏｏｋ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄ．（２０１２），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，およびＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎに記載の広く使用されている分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して、当業者により広く使用されている。必要に応じて、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順は、特に別様の注記がない限り、一般に、製造業者が規定するプロトコールおよび条件に従って実施される。
[0021] 本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、状況が明らかに別様に指示しない限り、複数の参照対象を含む。
[0022] 「約」という用語は、表示値およびその値の上下の範囲を示し、それらを包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定値±１０％、±５％、または±１％を示す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定値±その値の１標準偏差を示す。ある特定の実施形態では、例えば、対数スケール（例えば、pH）について、「約」という用語は、指定された値±０．３、±０．２、または±０．１を示す。
[0023] 「免疫グロブリン」という用語は、一般に２対のポリペプチド鎖：１対の軽（L）鎖および１対の重（H）鎖を含む構造的に関連したタンパク質のクラスを指す。「インタクト免疫グロブリン」では、これら4つの鎖すべてがジスルフィド結合により相互接続されている。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Ｐａｕｌ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｃｈ．５（２０１３）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを参照。簡潔に言えば、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（ＶＨまたはＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨまたはＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、典型的には、ＣＨ１（またはＣＨ１）、ＣＨ２（またはＣＨ２）、およびＣＨ３（またはＣＨ３）と略称される３つのドメインを含む。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（ＶＬまたはＶＬ）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、典型的には、ＣＬまたはＣＬと略称される１つのドメインを含む。
[0024] 「抗体」という用語は、本明細書ではその最も広い意味で使用される。抗体は、インタクト抗体（例えば、インタクト免疫グロブリン）および抗体断片を含む（例えば、抗体の抗原結合断片）。抗体は、少なくとも１つの抗原結合性ドメインを含む。抗原結合性ドメインの一例は、ＶＨ－ＶＬ二量体により形成される抗原結合性ドメインである。
[0025] ＶＨ領域およびＶＬ領域は、より保存されている領域で分散されている超可変性の領域（「超可変領域（HVR）」；「相補性決定領域」（CDR）とも呼ばれる）にさらに細分化することができる。より保存されている領域は、フレームワーク領域（FR）と呼ばれる。各ＶＨおよびＶＬは、一般に、以下の順序で配置されている（N末端からC末端へと）３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４。ＣＤＲは、抗原結合に関与し、抗体の抗原特異性および結合親和性に影響を及ぼす。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ５ｔｈ ｅｄ．（１９９１）Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤを参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[0026] あらゆる脊椎動物種由来の軽鎖は、定常ドメインの配列に基づきカッパおよびラムダと呼ばれる２つのタイプのうちの１つに割り当てることができる。
[0027] あらゆる脊椎動物種由来の重鎖は、５つの異なるクラス（またはアイソタイプ）ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのうちの１つに割り当てることができる。こうしたクラスは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμとも表記される。ＩｇＧクラスおよびＩｇＡクラスは、配列および機能の違いに基づきサブクラスへとさらに細分化される。ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２を発現する。
[0028] ＣＤＲのアミノ酸配列境界は、当業者であれば、Ｋａｂａｔら、上記（「Ｋａｂａｔ」付番スキーム）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（「Chothia」付番スキーム）；ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（「接触（Ｃｏｎｔａｃｔ）」付番スキーム）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，２７：５５－７７（「IMGT」付番スキーム）；およびＨｏｎｅｇｇｅ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００１，３０９：６５７－７０（「AHo」付番スキーム）により記載されているものを含む、幾つかの公知の付番スキームのいずれかを使用して決定することができる。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[0029] ＣＤＲは、例えば、ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／ａｂｎｕｍ／から入手可能であり、Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００８，４５：３８３２－３８３９に記載されているＡｂｎｕｍなどの抗体付番ソフトウェアを使用して割り当てることができる。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[0030] 「ＥＵ付番スキーム」は、一般に、抗体重鎖定常領域の残基（例えば、Kabatら、上記で報告されている通りの）を参照する場合に使用される。別様の記載がない限り、ＥＵ付番スキームは、本明細書に記載の抗体重鎖定常領域の残基を参照するために使用される。
[0031] 「抗体断片」は、インタクト抗体の抗原結合性領域または可変領域など、インタクト抗体の部分を含む。抗体断片としては、例えば、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ab'）２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ（sFv）断片、およびｓｃＦｖ－Ｆｃ断片が挙げられる。
[0032] 「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの非共有結合で連結されている二量体を含む。
[0033] 「Ｆａｂ」断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（CH1）を含む。Ｆａｂ断片は、例えば、組換え法により、または完全長抗体のパパイン消化により生成することができる。
[0034] 「Ｆ（ab'）２」断片は、ヒンジ領域付近にてジスルフィド結合により接合されている２つのＦａｂ’断片を含む。Ｆ（ab'）２断片は、例えば、組換え法により、またはインタクト抗体のペプシン消化により生成することができる。F（ab'）断片は、例えば、β-メルカプトエタノールで処理することにより解離させることができる。
[0035] 「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖にＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。ＶＨおよびＶＬは、一般に、ペプチドリンカーにより連結されている。ＰｌｕｃｋｔｈｕｎＡ．（１９９４）を参照。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）由来の抗体。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．＆Ｍｏｏｒｅ Ｇ．Ｐ．（Ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｖｏｌ．１１３（ｐｐ．２６９－３１５）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、その全体が参照により組み込まれる。
[0036] 「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」断片は、Ｆｃドメインに付着されたｓｃＦｖを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖのＣ末端に付着されていてもよい。Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖの可変ドメインの方向性（つまり、VH-VLまたはVL-VH）に応じて、ＶＨまたはＶＬに続いて存在してもよい。当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の任意の好適なＦｃドメインを使用することができる。一部の場合では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。
[0037] 「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団に由来する抗体を指す。実質的に均質な抗体の集団は、モノクローナル抗体の産生中に通常生じ得る変異体を除き、実質的に類似しており、同じエピトープに結合する抗体を含む。そのような変異体は、一般に、わずかな量しか存在しない。モノクローナル抗体は、典型的には、複数の抗体からの単一の抗体を選択することを含むプロセスにより得られる。例えば、選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、酵母クローン、細菌クローン、または他の組換えＤＮＡクローンのプールなど、複数のクローンからの固有のクローンを選択することであってもよい。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を向上させるために（「親和性成熟」）、抗体をヒト化するために、細胞培養でのその産生を向上させるために、および／または対象におけるその免疫原性を低減させるために、さらに変更することができる。
[0038] 「キメラ抗体」という用語は、重鎖および／または軽鎖の部分は特定の供給源または種に由来するが、重鎖および／または軽鎖の残りは異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
[0039] 非ヒト抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、一般に、１つまたは複数のＣＤＲの残基が、非ヒト抗体（ドナー抗体）の１つまたは複数のＣＤＲの残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、または生物学的効果を有するマウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、または非ヒト霊長類抗体など、任意の好適な非ヒト抗体であってもよい。一部の場合では、レシピエント抗体の選択されたフレームワーク領域残基は、ドナー抗体の対応するフレームワーク領域残基により置き換えられている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体のいずれにも見られない残基を含んでいてもよい。そのような修飾をなして、抗体機能をさらに洗練させることができる。さらなる詳細は、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３－３２９；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２：５９３－５９６を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[0040] 「ヒト抗体」は、ヒトまたはヒト細胞により産生される抗体のアミノ酸配列に対応するか、またはヒト抗体レパートリーもしくはヒト抗体コード配列（例えば、ヒト供給源から得られるかまたはde novoで設計される）が使用される非ヒト供給源に由来するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体は、ヒト化抗体を明確に除外する。
[0041] 「単離された抗体」は、その天然環境の成分から分離および／または回収されたものである。天然環境の成分としては、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性物質を挙げることができる。一部の実施形態では、単離された抗体は、例えば、スピニングカップ配列決定装置（spinning cup sequenator）を使用することにより、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な度合いにまで精製されている。一部の実施形態では、単離された抗体は、還元条件下または非還元条件下でのゲル電気泳動（例えば、SDS-PAGE）より均質に精製され、クーマシーブルー染色または銀染色で検出される。単離された抗体は、抗体の天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないため、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。一部の態様では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程により調製される。
[0042] 一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８０容積％、８５容積％、９０容積％、９５容積％、または９９容積％まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％～１００重量％を含む溶液として提供される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８５容積％、９０容積％、９５容積％、９８容積％、９９容積％～１００容積％を含む溶液として提供される。
[0043] 「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間にある非共有結合相互作用の総計の強さを指す。別様の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１相互作用を反映する元来の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離定数（KD）で表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含む、当技術分野で公知の一般的な方法により測定することができる。親和性は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）機器など、表面プラズモン共鳴（SPR）技術を使用して決定することができる。一部の実施形態では、親和性は、２５℃で決定される。
[0044] 標的分子に対する抗体の結合に関して、特定の抗原（例えば、ポリペプチド標的）または特定の抗原にあるエピトープに対する「特異的結合」、それに「特異的に結合する」、それに「対して特異的」、それに「選択的に結合する」、およびそれに「対して選択的」という用語は、非特異的相互作用または非選択的相互作用とは異なることが測定可能な結合であることを意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することにより測定することができる。特異的結合は、標的にある抗体結合部位を模倣する対照分子との競合により決定することもできる。その場合、標的に対する抗体の結合が対照分子により競合的に阻害される場合、特異的結合であることが示される。
[0045] 「親和性成熟」抗体は、変更を保有していない親抗体と比較して、その抗原に対する抗体の親和性の向上をもたらす１つまたは複数の変更を１つまたは複数のＣＤＲまたはＦＲに有するものである。１つの実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の様々な方法を使用して産生することができる。例えば、Ｍａｒｋｓら（Bio/Technology, 1992, 10:779-783。この文献はその全体が参照により組み込まれる）には、ＶＨおよびＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟が記載されている。ＣＤＲ残基および／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓら（Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813）；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９９５，１６９：１４７－１５５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１５５：１９９４－２００４；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１５４：３３１０－３３１９９；およびＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２６：８８９－８９６に記載されている。これらの文献の各々はその全体が参照により組み込まれる。
[0046] 「アミノ酸」という用語は、２０種の通常の天然に存在するアミノ酸を指す。天然に存在するアミノ酸としては、アラニン（Ala;A）、アルギニン（Arg;R）、アスパラギン（Asn;N）、アスパラギン酸（Asp;D）、システイン（Cys;C）、グルタミン酸（Glu;E）、グルタミン（Gln;Q）、グリシン（Gly;G）；ヒスチジン（His;H）、イソロイシン（Ile;I）、ロイシン（Leu;L）、リジン（Lys;K）、メチオニン（Met;M）、フェニルアラニン（Phe;F）、プロリン（Pro;P）、セリン（Ser;S）、スレオニン（Thr;T）、トリプトファン（Trp;W）、チロシン（Tyr;Y）、およびバリン（Val;V）、ならびに稀有なピロリシンおよびセレノシステインが挙げられる。天然アミノ酸にはシトルリンも含まれる。天然コードアミノ酸としては、プレニル化アミノ酸、イソプレニル化アミノ酸、ミリストイル化（myrisoylated）アミノ酸、パルミトイル化アミノ酸、Ｎ連結型グリコシル化アミノ酸、Ｏ連結型グリコシル化アミノ酸、リン酸化アミノ酸、およびアシル化アミノ酸など、２２種の天然に存在するアミノ酸の翻訳後変異体が挙げられる。「アミノ酸」という用語には、天然に存在しない（もしくは非天然）または合成のα、β、γもしくはδアミノ酸も含まれ、限定されないが、タンパク質に見られるアミノ酸、つまり、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニン、およびヒスチジンが含まれる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ－体である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β－アラニル、β－バリニル、β－ロイシニル、β－イソロイシニル、β－プロリニル、β－フェニルアラニニル、β－トリプトファニル、β－メチオニニル、β－グリシニル、β－セリニル、β－トレオニニル、β－システイニル、β－チロシニル、β－アスパラギニル、β－グルタミニル、β－アスパルトイル、β－グルタロイル、β－リジニル、β－アルギニル、またはβ－ヒスチジニルの誘導体であってもよい。非天然アミノ酸は、タンパク新生アミノ酸またはその翻訳後修飾変異体ではない。特に、非天然アミノ酸という用語は、２０種の通常アミノ酸またはピロリジンまたはセレノシステインの１つではないアミノ酸、またはその翻訳後修飾変異体を指す。
[0047] 「コンジュゲート」または「抗体コンジュゲート」という用語は、１つまたは複数のペイロード部分に連結された抗体を指す。抗体は、本明細書に記載の任意の抗体であってもよい。ペイロードは、本明細書に記載の任意のペイロードであってもよい。抗体は、共有結合を介してペイロードに直接的に連結されていてもよく、または抗体は、リンカーを介してペイロードに間接的に連結されていてもよい。典型的には、リンカーは、抗体と共有結合で結合されており、ペイロードにも共有結合で結合されている。「抗体薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」という用語は、少なくとも１つのペイロードが、薬物などの療法部分であるコンジュゲートを指す。
[0048] 「ｐＡＭＦ」変異とは、ポリペプチドへ付加または置換された、フェニルアラニン残基、つまり、パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン、の変異体を指す。
[0049] 「ペイロード」という用語は、抗体にコンジュゲートすることができる分子部分を指す。特定の実施形態では、ペイロードは、療法部分および／または本明細書に記載の標識部分からなる群から選択される。
[0050] 「リンカー」という用語は、少なくとも２つの共有結合を形成することが可能な分子部分を指す。典型的には、リンカーは、抗体に対して少なくとも１つの共有結合を形成し、ペイロードに対して少なくとも別の共有結合を形成することが可能である。ある特定の実施形態では、リンカーは、抗体に対して１つよりも多くの共有結合を形成することができる。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペイロードに対して１つよりも多くの共有結合を形成してもよく、または１つよりも多くのペイロードと共有結合を形成してもよい。リンカーが、抗体またはペイロードまたはその両方との結合を形成した後の残りの構造、つまり１つまたは複数の共有結合が形成された後のリンカーの残基は、本明細書では依然として「リンカー」と呼ばれる場合がある。「リンカー前駆体」という用語は、抗体またはペイロードまたはその両方と共有結合を形成することが可能な１つまたは複数の反応性基を有するリンカーを指す。一部の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。例えば、切断可能なリンカーは、遺伝子操作されてもよくまたはされていなくてもよい、生体不安定化機能により放出されるリンカーであってもよい。一部の実施形態では、リンカーは、切断不能なリンカーである。例えば、切断不能なリンカーは、抗体の分解時に放出されるリンカーであってもよい。
[0051] 本明細書で提供される化合物を指す場合、以下の用語は、別様の指示がない限り、以下の意味を有する。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中の用語の定義が複数存在する場合には、別様の指定がない限り、本節のほうを優先する。
[0006] 「アルコキシ」および「アルコキシル」は、Ｒ”がアルキルまたはシクロアルキルである－ＯＲ”基を指す。アルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、１，２－ジメチルブトキシなどが挙げられる。
[0052] 本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別様の指定がない限り、飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、アルキル基は、第一級、第二級、または第三級炭化水素である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を含み、つまり、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１～６アルキルまたは低級アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、および２，３－ジメチルブチルからなる群から選択される。
[0053] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アルキレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。
[0054] 「アルケニル」は、ある特定の実施形態では、最大約１１個の炭素原子または直鎖状もしくは分枝状であり得る２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１～２個のアルケニル不飽和部位を有する、オレフィン系不飽和炭化水素基を指す。
[0055] 「アルケニレン」は、二価の、本明細書で定義される通りのアルケニルを指す。低級アルケニレンは、Ｃ２～Ｃ６－アルケニレンである。
[0056] 「アルキニル」は、ある特定の実施形態では、最大約１１個の炭素原子または直鎖状もしくは分枝状であり得る２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１～２個のアルキニル不飽和部位を有する、アセチレン系不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、アセチレン基、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
[0057] 「アルキニレン」は、二価の、本明細書で定義される通りのアルキニルを指す。低級アルキニレンは、Ｃ２～Ｃ６－アルキニレンである。
[0058] 「アミノ」はラジカル－ＮＨ２を指す。
[0059] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アルキルアミノ」という用語は、Ｒ”が本明細書で定義されている通りのＣ１～１０アルキルである－ＮＨＲ”基を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルアミノは、Ｃ１～６アルキルアミノである。
[0060] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「ジアルキルアミノ」という用語は、各Ｒ”が、独立して、本明細書で定義されている通りのＣ１～１０アルキルである－ＮＲ”Ｒ”基を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ジアルキルアミノは、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノである。
[0061] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。この用語は、置換部分および非置換部分の両方を含む。アリール基は、例えば、当業者にとって公知であるように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１において教示されているように、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される１つまたは複数の部分を含むがこれらに限定されない任意の記載された部分で置換されていてもよく、ここで、アリールアミノ置換基およびアリールオキシ置換基のアリールはさらには置換されていない。
[0062] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アリーレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのアリール基を指す。
[0063] 「アルカリレン」は、本明細書で定義されるアリーレン基を指し、ここで、アリール環は、１個または２個のアルキル基で置換されている。「置換アルカリレン」は、本明細書で定義されるアルカリレンを指し、ここでアリーレン基は、アリールについて定義されるようにさらに置換されている。
[0064] 「アラルキレン」は、－ＣＨ２－アリーレン－、－アリーレン－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－アリーレン－ＣＨ２－基を指し、ここでアリーレンは、本明細書で定義される通りである。「置換アラルキレン」は、本明細書で定義されるアラルキレンを指し、ここでアラルキレン基は、アリールについて定義されるように置換されている。
[0065] 「カルボキシル」または「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
[0066] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「シクロアルキル」という用語は、飽和の環状炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和、および／または架橋、および／または非架橋、および／または縮合二環式基であり得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の炭素原子を含み、つまり、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３～１５個（Ｃ３～１５）、３～１０個（Ｃ３～１０）、または３～７個（Ｃ３～７）の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、またはアダマンチルである。
[0067] 本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのシクロアルキル基を指す。低級シクロアルキレンは、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキレンを指す。
[0068] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義される通りの１つまたは２つのシクロアルキルで置換された、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。
[0069] 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、一価の単環式または多環式の非芳香族環系を指し、環原子のうちの１つまたは複数は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、非芳香族環の残りの環原子は、炭素原子である。一部のまたは任意の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、一価の、単環式または多環式の、完全に飽和された環系である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～２０個、３～１５個、３～１０個、３～８個、４～７個、４～１１個、または５～６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合されて、安定した化合物を生成してもよい。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、窒素原子または硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択により四級化されていてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルラジカルとしては、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５－トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、本明細書に記載される通りに置換されていてもよい。一部のまたは任意の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、およびアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の基で置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでもよい。当業者は、４員ヘテロシクロアルキルが、一般に、１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでもよく、５～６員ヘテロシクロアルキルが、一般に、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含んでもよく、７～１０員ヘテロシクロアルキルが、一般に、１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含んでもよいことを認識するであろう。
[0070] 「ヘテロシクロアルキレン」とは、二価の、本明細書で定義される通りのヘテロシクロアルキルを指す。
[0071] 「ヘテロアリール」という用語は、一価の単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、環内にＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４個以下であり、各環が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件として、１もしくは２個のＯ原子、１もしくは２個のＳ原子、および／または１～４個のＮ原子を含むことができる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～２０個、５～１５個、または５～１０個の環原子を有する。ヘテロアリールは、窒素原子または炭素原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリール基として、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択により、本明細書で記載される通りに置換されていてもよい。「置換ヘテロアリール」は、アリールについて定義される通りに置換されたヘテロアリールである。
[0072] 「ヘテロアリーレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのヘテロアリール基を示す。「置換ヘテロアリーレン」は、アリールについて定義される通りに置換されたヘテロアリーレンである。
[0073] 本明細書で使用される場合、および別様に規定されていない限り、「保護基」という用語は、酸素原子、窒素原子、またはリン原子に、そのさらなる反応を防止するためにまたは他の目的のために付加されている基を指す。多種多様な酸素保護基および窒素保護基が、有機合成の当業者にとって公知である。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2006に記載のものを参照）。
[0074] 「薬学的に許容される塩」は、その生物学的特性を保持し、毒性がないか、さもなくば医薬用途に望ましくないものでない、本明細書で提供される化合物の任意の塩を指す。そのような塩は、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来するものであってもよい。そのような塩としては、限定されないが、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの有機酸または無機酸と共に形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、およびバリウムの水酸化物、またはアンモニアによって置き換わるか、または（ｂ）有機塩基、例えば、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、Ｎ－メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物などと配位するときに形成される塩が挙げられる。
[0075] 薬学的に許容される塩はさらに、例示に過ぎず、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性有機または無機酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などが挙げられる。
[0076] 組成物に関して「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、その化合物の指定されたエナンチオマーを少なくとも８５重量％または９０重量％、ある特定の実施形態では、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％含む組成物を指す。ある特定の実施形態では、本発明で提供される方法および化合物において、化合物は、エナンチオマーを実質的に含まない。
[0077] 同様に、組成物に関して「単離された」という用語は、化合物を少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％～１００重量％含み、残余に他の化学種またはエナンチオマーを含む、組成物を指す。
[0078] 「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合した溶媒を化学量論的量または非化学量論的量でさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
[0079] 「同位体組成」とは、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」とは、所与の原子について天然に存在する同位体の組成または存在量を指す。これらの天然同位体組成を含有する原子は、本明細書には、「非濃縮」原子とも称され得る。別様に指定されない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。例えば、別様の明記がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然同位体組成で水素を有するものと理解される。
[0080] 「同位体濃縮」とは、所与の原子における特定の同位体の量が、その原子の天然の同位体存在量の代わりに分子に組み込まれるパーセンテージを指す。例えば、所与の位置で１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が、指定された位置に重水素を含むことを意味する。重水素の天然に存在する分布は約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を用いて合成した化合物中の任意の位置での重水素濃縮は約０．０１５６％である。本明細書で提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来的な分析方法を使用して決定することができる。
[0081] 「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも１つ含む化合物も指す場合もある。
[0082] 本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルキレン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アリーレン」、「アルコキシ」、「アミノ」、「カルボキシル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」、「カルボキシル」、および「アミノ酸」基は、任意選択により、水素原子が存在する１つまたは複数の位置に重水素を含み、１つまたは複数の原子の重水素組成は、天然の同位体組成以外のものである。
[0083] また、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルキレン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アリーレン」、「アルコキシ」、「アミノ」、「カルボキシル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」、「カルボキシル」、および「アミノ酸」基は、任意選択により、天然の同位体組成以外の量で炭素－１３を含む。
[0084] 本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、または強化される特定の応答の最大発現の５０％での、用量依存的応答を誘発するその特定の試験化合物の用量、濃度、または量を指す。
[0085] 本明細書で使用される場合、および別様に規定されていない限り、「ＩＣ５０」という用語は、そのような応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または用量を指す。
[0086] 本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象」（単数および複数）という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジー、などのサル、およびヒト）を含む哺乳動物を指し、ある特定の実施形態では、ヒトを指す。ある特定の実施形態では、対象は、農場動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタなど）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
[0087] 本明細書には、「治療剤」（単数および複数）という用語は、障害またはその１つもしくは複数の症状の治療または予防において使用され得る任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「治療剤」という用語は、本明細書で提供される化合物またはコンジュゲートを含む。ある特定の実施形態では、治療剤は、障害またはその１つもしくは複数の症状の治療または予防のために有用であることが知られているか、またはそのために使用されてきたか、または現在使用されている薬剤である。
[0088] 「治療有効量」とは、状態を治療するために対象に投与されるときに、状態に対してそのような治療を有効にするために十分な化合物または組成物の量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、疾患または障害およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて変動する。
[0089] 任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、ある特定の実施形態では、対象に存在する疾患または障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象が感知しにくい場合がある少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、身体的（例えば、感知可能な症状の安定化）もしくは生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれかまたはその両方で、疾患または障害をモジュレートすることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症を遅延もしくは予防すること、または疾患もしくは障害の再発を遅延もしくは予防することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害のいずれかの減少もしくは排除、または疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状の進行の遅延、または疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状の重症度の軽減を含む。
[0090] 本明細書で使用される場合、「成長を阻害する」（例えば、腫瘍細胞などの細胞を参照する）という用語は、抗体または抗体コンジュゲートと接触すると、抗体または抗体コンジュゲートと接触していない同じ細胞の成長と比較して、細胞成長（例えば、腫瘍細胞成長）を測定可能に減少させることを含むことが意図されている。一部の実施形態では、成長を、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または１００％阻害することができる。細胞成長の減少は、これらに限定されないが、抗体内部移行、アポトーシス、壊死、および／またはエフェクター機能媒介性活性を含む、様々な機序により生じ得る。
[0091] 本明細書で使用される場合、使用される「予防剤」（単数および複数）という用語は、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防において使用され得る任意の薬剤（複数可）を指す。ある特定の実施形態では、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を含む。ある特定の他の実施形態では、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を指さない。例えば、予防剤は、障害の発症、発達、進行、および／または重症度を予防または阻害するために有用であることが知られているか、またはそのために使用されてきたか、または現在使用されている薬剤である。
[0092] 本明細書で使用される場合、「予防有効量」という語句は、障害に関連する１つまたは複数の症状の発達、再発または発症の予防または低減をもたらすために十分な治療（例えば、予防剤）の量（または別の治療（例えば、別の予防剤）の予防効果を増強または改善するために）十分な量を指す。
[0093] 本明細書に示されている一部の化学構造では、ある特定の置換基、化学基、および原子は、１つまたは複数の結合と交差して、置換基、化学基、および原子がそれを介して結合されている原子を示す曲線／波線（例えば、
Figure 2022536800000007
 ）と共に示されている。例えば、これらに限定されないが、
Figure 2022536800000008
 などの一部の構造では、この曲線／波線は、図示されている化学的実体が結合しているコンジュゲートまたはリンカー－ペイロード構造の骨格にある原子を示す。これらに限定されないが、
Figure 2022536800000009
 などの一部の構造では、この曲線／波線は、図示されている化学的実体が結合している抗体または抗体断片にある原子ならびにコンジュゲートまたはリンカー－ペイロード構造の骨格にある原子を示す。
[0094] 「部位特異的」という用語は、ポリペプチドの所定の配列位置でのポリペプチドの修飾を指す。修飾は、変異がほとんどまたは全くないポリペプチドの単一の予測可能な残基におけるものである。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、例えば組換え的にまたは合成的に、その配列位置に導入される。同様に、部分は、ポリペプチドの特定の配列位置での残基に「部位特異的に」連結されていてもよい。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、１つよりも多くの部位特異的修飾を含んでいてもよい。
式（I）、（II）、および（III）のペイロード化合物
[0095] 本明細書には、Ｔｏｌｌ様受容体７／８に関連する疾患または障害の活性を調節することができる化合物が提供される。ピラゾロキノリンは、本明細書に記載される通りに形成することができ、Ｔｏｌｌ様受容体７／８に関連する疾患または障害に関連する疾患または障害の治療のために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、がんまたは炎症性疾患もしくは状態である。
[0096] 本明細書に記載される実施形態は、列挙される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはその混合物を含む。
[0097] 一部のまたは任意の実施形態では、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物が提供され、式中、ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、ＲａはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは水素である。
[0098] 一部のまたは任意の実施形態では、式（I）の化合物は、式（II）によるもの、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、
Figure 2022536800000010
 式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＸｃおよびＸｄは、本明細書における発明の概要または任意の実施形態で定義される通りである。
[0099] 一部のまたは任意の実施形態では、式（I）の化合物は、式（III）によるもの、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、
Figure 2022536800000011
 式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＸｃおよびＸｄは、本明細書における発明の概要または任意の実施形態で定義される通りである。
[00100] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂがキノリニルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00101] 一部のまたは任意の実施形態では、ＸｃがＣＨ２である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00102] 一部のまたは任意の実施形態では、ＸｄがＣＨ２である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00103] 一部のまたは任意の実施形態では、ＸｃおよびＸｄがそれぞれＣＨ２である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00104] 一部のまたは任意の実施形態では、ＲａがＣ１～Ｃ６アルキルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00105] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａがシクロアルキルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00106] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａがシクロアルキルアルキルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00107] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃがＣＨ２である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00108] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｄがＣＨ２である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00109] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃおよびＸｄがＣＨ２である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00110] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃおよびＸｄがＣＨ２であり、Ｒａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃおよびＸｄがＣＨ２であり、Ｒａが、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00111] 式（１）
Figure 2022536800000012
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物が提供される。
光学活性化合物
[00112] 本明細書で提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性およびラセミ形態で存在してもよく、単離されてもよいことが理解される。一部の化合物は、多形性を示し得る。本明細書に記載される有用な性質を有する、本明細書で提供される化合物の任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形、または立体異性体形態、またはその混合物は、本発明の範囲内であることを理解されたい。光学活性形態の調製方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離）は、当技術分野で周知である。
[00113] 同様に、ほとんどのアミノ酸はキラルであり（ＬまたはＤと指定され、Ｌエナンチオマーは天然に存在する立体配置である）、別個のエナンチオマーとして存在し得る。
[00114] 光学活性材料を得るための方法の例は、当技術分野で公知であり、少なくとも、以下が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離 － 個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、物質が集合体であり、結晶が視覚的に区別される場合に使用することができる；
ｉｉ）同時結晶化 － 個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化する技術であって、ラセミ体が固体状態の集合体である場合にのみ可能である技術；
ｉｉｉ）酵素的分割 － エナンチオマーが酵素と異なる速度で反応することにより、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成 － 合成の少なくとも１つの工程で酵素反応を使用して、エナンチオマー的に純粋なまたは濃縮された、所望のエナンチオマーの合成前駆体を得る合成技術；
ｖ）化学的不斉合成 － 生成物に不斉（つまり、キラリティー）を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術であって、キラル触媒またはキラル補助剤を使用して達成され得る；
ｖｉ）ジアステレオマー分離 － ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、より明確となった構造の違いによってクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、後にキラル補助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る。
ｖｉｉ）一次および二次の不斉変換 － ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液で優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先結晶化が平衡を崩し、最終的に原則としてすべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換される技術。所望のエナンチオマーは、次いで、ジアステレオマーから放出される。
ｖｉｉｉ）動力学的分割 － 本技術は、動力学的条件下でのエナンチオマーのキラル、非ラセミ試薬または触媒との同一でない反応速度によって、ラセミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）を達成することを指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成 － 所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術であり、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー － ラセミ体のエナンチオマーを、固定相との異なる相互作用によって液体移動相で分離する技術。固定相がキラル材料から作製され得るか、または移動相が追加のキラル材料を含有して、異なる相互作用を誘発し得る。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー － ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、気体移動相において、固定された非ラセミ性キラル吸着相を含有するカラムとの異なる相互作用によって分離する技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出 － １つのエナンチオマーを特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによってエナンチオマーを分離する技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する移送 － ラセミ体を薄膜バリアと接触させて置く技術。バリアが、典型的に、ラセミ体を含有する２つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が、膜バリアを横断する優先移送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーのみが通過することを可能にする膜の非ラセミ性のキラル性質の結果として生じる。
[00115] 一部の実施形態では、本明細書には、化合物の指定されたエナンチオマーを実質的に含まない、式Ｉおよび／またはＩＩおよび／またはＩＩＩおよび／またはＶおよび／またはＶＩの化合物の組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の方法および化合物において、化合物は、エナンチオマーを実質的に含まない。一部の実施形態では、化合物を含む組成物は、その化合物を少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％～１００重量％含み、残余に他の化学種またはエナンチオマーを含む。
同位体濃縮化合物
[00116] 本明細書には、同位体濃縮化合物、例えば、限定されないが、式Ｉおよび／またはＩＩおよび／またはＩＩＩおよび／またはＶおよび／またはＶＩの同位体濃縮化合物も提供される。
[00117] 医薬を同位体濃縮して（例えば重水素化して）、薬物動態（「PK」）、薬力学的作用（「PD」）、および毒性プロファイルを改善することは、いくつかのクラスの薬物で過去に実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照。
[00118] 薬物の同位体濃縮を用いて、例えば、（１）不要な代謝物を低減または排除したり、（２）親薬物の半減期を延長したり、（３）所望の作用をもたらすのに必要な投与回数を減らしたり、（４）所望の作用をもたらすのに必要な量を軽減したり、（５）いずれかの活性代謝物が形成される場合、その形成を増大させたり、ならびに／または（６）特定の組織において有害な代謝物の生成を軽減したり、および／もしくは併用療法のために、その併用療法が意図的であってもなくとも、有効性の向上した薬物および／もしくは安全性の向上した薬物を作製したりできる。
[00119] 原子をその同位体の１つに置換すると、しばしば、化学反応の反応速度が変化する。この現象は、速度論的同位体効果（「KIE」）として知られている。例えば、Ｃ－Ｈ結合が、化学反応における律速段階（すなわち、遷移状態のエネルギーが最も高い段階）の際に切断される場合、その水素を重水素に置換すると、反応速度が遅くなり、その反応プロセスが遅くなる。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「DKIE」）として知られている（例えば、Foster et al., Adv. Drug Res., vol.14, pp.1-36（1985）;Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.77, pp.79-88（1999）を参照）。
[00120] ＤＫＩＥの程度は、Ｃ－Ｈ結合が切断される所与の反応の速度と、水素が重水素に置換された場合の同じ反応との速度の比として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から、非常に大きな数、例えば５０以上まで及ぶことができ、水素を重水素に置換すると、その反応が、５０倍以上遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、一部には、不確定性原理の結果であるトンネリングとして知られる現象によるものと見られる。トンネリングは、水素原子の小さい質量に起因し、プロトンの関与する遷移状態が、所要の活性化エネルギーのない状態で形成される場合があり得るために生じる。重水素の質量は水素よりも重いので、統計的には、この現象を起こす可能性が水素よりもかなり低い。
[00121] トリチウム（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品で使用されている。トリチウムは、核内に２つの中性子を有する水素原子であり、３に近い原子量を有する。トリチウムは、天然においては、環境内で最も低い濃度で存在し、Ｔ２Ｏとして最もよく見られる。トリチウムは、ゆっくり分解し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を通過できない低エネルギーのベータ粒子を放出する。この同位体に関連する主な危険は、内部被ばくであるが、重大な健康リスクを引き起こすには、大量に摂取されなければならない。重水素と比較すると、トリチウムは、危険なレベルに到達するまでに必要な消費量がより少ない。水素がトリチウム（「Ｔ」）に置換されると、重水素よりも強固な結合が得られ、重水素よりも数値的に大きい同位体効果が得られる。同様に、他の元素の同位体への置換、例えば、限定されないが、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃへの置換、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓへの置換、窒素の１５Ｎへの置換、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏへの置換により、同様の速度論的同位体効果が得られ得る。
[00122] 例えば、ＤＫＩＥは、おそらくはトリフルオロアセチルクロリドなどの反応性種の生成を制限することによってハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物クラスに適用可能ではない場合がある。例えば、重水素を組み込むことは、代謝スイッチングにつながり得る。代謝スイッチングの概念は、異種遺伝子が第Ｉ相酵素によって隔離されるとき、化学反応（例えば、酸化）の前に一過性に結合し、種々の立体構造で再結合し得ることを主張する。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における結合ポケットの比較的広大なサイズと、多くの代謝反応の乱雑な性質によって支持されている。代謝スイッチングは、既知の代謝産物だけでなく、全く新しい代謝産物の異なる比率につながる可能性がある。この新しい代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を与え得る。
[00123] 動物の体では、その循環系から、治療剤などの外来物質を排除する目的で、様々な酵素が発現される。このような酵素の例としては、腎排泄のために、これらの外来物質と反応して、極性の向上した中間体または代謝物に変換させるシトクロムＰ４５０酵素（「CYP」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。特に一般的な医薬化合物代謝反応のいくつかは、炭素－水素（C-H）結合を炭素－酸素（C-O）または炭素－炭素（C-C）π結合のいずれかに酸化することを伴う。得られる代謝物は、生理的条件下で安定であることも、不安定であることもあり、親化合物と実質的に異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、ならびに急性および長期的な毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物では、このような酸化は急速である。したがって、これらの薬物では、複数回投与したり、または１日当たりの投与量を多くしたりする必要があることが多い。
[00124] したがって、本明細書で提供される化合物の特定の位置で同位体濃縮すると、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比べて、本明細書で提供される化合物の薬物動態プロファイル、薬理学的プロファイルおよび／または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす検出可能なＫＩＥを得ることができる。
[00125] 上記に記載の化合物は、本明細書に記載される抗体薬物コンジュゲートにおけるペイロードとして使用される。上記に記載のペイロードに加えて、分子ペイロードは、当業者がポリペプチドにコンジュゲートすることを所望し得る任意の分子実体であることができる。ある特定の実施形態では、ペイロードは、療法部分（例えば、本明細書に記載される式（I’）、（II’）、もしくは（III’）、またはその実施形態の化合物）である。そのような実施形態では、抗体コンジュゲートは、療法部分（例えば、本明細書に記載される式（I）のTLR7アゴニスト）をその分子標的に標的化するために使用され得る。他のＴＬＲ７アゴニストは、当業者に公知であり、例えば、限定されないが、４－アミノ－２－ブトキシ－７，８－ジヒドロ－８－［［３－（１－ピロリジニルメチル）フェニル］メチル］－６（５Ｈ）－プテリジノン（ベサトリモド、GS9620、CAS番号1228585-88-3）、１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノロン－４－アミン（イミキモド、CAS番号99011-02-6）、１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（レシキモド、CAS番号144875-48-9）、Ｎ－［４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル］メタンスルホンアミド（3M-001）、２－プロピルチアゾロ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（3M-002）、４－アミノ－２－（エトキシメチル）－α，α－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノロン－１－エタノール水和物（3M-003）、Ｎ－（１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）メタンスルホンアミド（CAS番号642473-62-9、3M-011、または854A）、およびＮ－（４－（４－アミノ－２－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）ブチル）メタンスルホンアミド（CAS番号532959-63-0、3M-852A、PF-4878691）、２－メチル－１－（２，２，４－トリメチルペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（S-34240）、ロキソリビン、ＣＬ２６４、ｓｓＲＮＡ４０、Ｒ８４８、およびＳＭ－２７６ ００１が挙げられる。
リンカー－ペイロード
[00126] 一態様では、本明細書には、式（IV）：
Figure 2022536800000013
 のリンカーペイロード化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物が提供され、式中、
Ｗ１は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Ｘは、存在しないか、
Figure 2022536800000014
 であり、
下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
各ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
ＲＴは、存在する場合、放出誘発基であり、
各ＨＰは、存在する場合、親水性基であり、
Ｗ６は、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
ＳＧは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Ｒは、水素、またはコンジュゲート基であり、
ＰＡは、式（I）の化合物、一部の実施形態では、式（I’）：
Figure 2022536800000015
 による化合物、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物の残基を含むペイロードであり、式中、
ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、ＰＡは、式（II’）または（III’）
Figure 2022536800000016
 またはその実施形態による。
[00127] 一実施形態では、本明細書には、式（IV）のリンカーペイロード化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物が提供され、式中、
Ｗ１は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Ｘは、存在しないか、
Figure 2022536800000017
 であり、
下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
各ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
ＲＴは、存在する場合、放出誘発基であり、
各ＨＰは、存在する場合、親水性基であり、
Ｗ６は、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
ＳＧは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Ｒは、コンジュゲート基であり、
ＰＡは、式（I）の化合物、一部の実施形態では、式（I’）：
Figure 2022536800000018
 による化合物、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物の残基を含むペイロードであり、式中、
ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、ＰＡは、式（II’）または（III’）
Figure 2022536800000019
 またはその実施形態による。
[00128] 式（IV）の一部の実施形態では、ＰＡは、化合物の任意の残基、または任意の化合物の残基の任意の基であり、一部の実施形態では、化合物の任意の残基、または任意の、一部の実施形態では本明細書に記載される式（I’）、（II’）、または（III’）のいずれかによる任意の化合物の残基の任意の基である。
[00129] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂがキノリニルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00130] 一部のまたは任意の実施形態では、ＸｃがＣＨ２である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00131] 一部のまたは任意の実施形態では、ＸｄがＣＨ２である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00132] 一部のまたは任意の実施形態では、ＸｃおよびＸｄがそれぞれＣＨ２である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00133] 一部のまたは任意の実施形態では、ＲａがＣ１～Ｃ６アルキルである、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00134] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａがシクロアルキルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00135] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａがシクロアルキルアルキルである、式（I）、（II）、または（III）の化合物が提供される。
[00136] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃがＣＨ２である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00137] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｄがＣＨ２である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00138] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃおよびＸｄがＣＨ２である、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00139] 一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃおよびＸｄがＣＨ２であり、Ｒａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂが水素であり、ＸｃおよびＸｄがＣＨ２であり、Ｒａが、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、式（I’）、（II’）、または（III’）の化合物が提供される。
[00140] 式（IV）の一部の実施形態では、ＰＡは、式（１’）
Figure 2022536800000020
 （１’）
によるもの、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物である。
[00141] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＳＧは、存在しないか、
Figure 2022536800000021
 であり、ここで下付き文字ｄが、１～１０から選択される整数であり、各
Figure 2022536800000022
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00142] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＳＧは、
Figure 2022536800000023
 であり、各
Figure 2022536800000024
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00143] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ１は、存在する場合、
Figure 2022536800000025
 であり、
ここで下付き文字ｅが、１～１０から選択される整数であり、各
Figure 2022536800000026
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00144] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ１は、存在する場合、
Figure 2022536800000027
 であり、各
Figure 2022536800000028
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00145] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６は、ペプチドの残基であり、天然および／または非天然アミノ酸を含む。式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６は、存在する場合、トリペプチド残基である。式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６は、存在する場合、
Figure 2022536800000029
 であり、各
Figure 2022536800000030
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00146] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６は、存在する場合、ジペプチド残基である。式（IV）の一部の例では、Ｗ６は、存在する場合、
Figure 2022536800000031
 であり、各
Figure 2022536800000032
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00147] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＲＴは、
Figure 2022536800000033
 であり、ここで
Figure 2022536800000034
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00148] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＨＰは、存在する場合、
Figure 2022536800000035
 であり、ここで下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
Figure 2022536800000036
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00149] 式（IV）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2022536800000037
 、－Ｎ３、または－ＳＨであり、式中、Ｒ２０１は、Ｃ１～６アルキルであり、各
Figure 2022536800000038
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00150] 一部の実施形態では、式（IV）のリンカーペイロード化合物は、
Figure 2022536800000039
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物からなる群から選択される。
コンジュゲート
[00151] 本明細書には、ＴＬＲ７／８アゴニスト（例えば、本明細書に記載される任意のTLR7/8アゴニスト）との抗体のコンジュゲートが提供される。コンジュゲートは、ペイロードに直接的にまたはリンカーを介して間接的に共有結合で連結された好適な抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、１つのペイロードに連結されている。さらなる実施形態では、抗体は、１つよりも多くのペイロードに連結されている。ある特定の実施形態では、抗体は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、またはそれよりも多くのペイロードに連結されている。したがって、薬物抗体比（DAR）は、１～３０で変化し得る。
[00152] ペイロードは、当業者が有用であるとみなす任意のペイロードであってもよい。ある特定の実施形態では、ペイロードは療法部分である。ある特定の実施形態では、ペイロードは、診断部分、例えば標識である。有用なペイロードは、下記のセクションおよび例に記載されている。
[00153] リンカーは、抗体との少なくとも１つの結合およびペイロードとの少なくとも１つの結合を形成することが可能な任意のリンカーであってもよい。有用なリンカーは、下記のセクションおよび例に記載されている。
[00154] 抗体は、典型的には、複数のポリペプチド鎖を含むタンパク質である。ある特定の実施形態では、抗体は、２つの同一の軽（L）鎖および２つの同一の重（H）鎖を含むヘテロ四量体である。各軽鎖は、1つの共有結合のジスルフィド結合により重鎖と連結されていてもよい。各重鎖は、1つまたは複数の共有結合のジスルフィド結合により他方の重鎖に連結されていてもよい。また、各重鎖および各軽鎖は、１つまたは複数の鎖内ジスルフィド結合を有していてもよい。当業者に公知である通り、各重鎖は、典型的には、可変ドメイン（VH）およびそれに続く幾つかの定常ドメインを含む。各軽鎖は、典型的には、一方の末端にある可変ドメイン（VL）および定常ドメインを含む。当業者に公知である通り、抗体は、典型的には、それらの標的分子、つまり抗原に対して選択的な親和性を有する。
[00155] 本明細書で提供される抗体は、当業者に公知の任意の抗体形態を有していてもよい。本明細書で提供される抗体は、完全長であってもよくまたは断片であってもよい。代表的な完全長抗体としては、ＩｇＡ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭなどが挙げられる。代表的な断片としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆｃ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃなどが挙げられる。
[00156] ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の１つの、２つの、３つの、４つの、５つの、または６つのＣＤＲ配列を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の重鎖可変ドメイン（VH）を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変ドメイン（VL）を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の重鎖可変ドメイン（VH）および本明細書に記載の軽鎖可変ドメイン（VL）を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の１対の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン（VH-VL対）を含む。
[00157] ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、１つまたは複数の反応性基を含む抗体から形成されていてもよい。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、すべて天然コードアミノ酸で構成される抗体から形成されていてもよい。当業者であれば、幾つかの天然コードアミノ酸は、ペイロードまたはリンカーにコンジュゲーションすることが可能な反応性基を含むことを認識するであろう。こうした反応性基としては、システイン側鎖、リジン側鎖、およびアミノ末端基が挙げられる。こうした実施形態では、抗体コンジュゲートは、抗体反応性基の残基に連結されたペイロードまたはリンカーを含んでいてもよい。こうした実施形態では、ペイロード前駆体またはリンカー前駆体は、抗体反応性基との結合を形成することが可能な反応性基を含む。典型的な反応性基としては、マレイミド基、活性化カルボネート（p-ニトロフェニルエステルを含むがそれに限定されない）、活性化エステル（N-ヒドロキシスクシンイミド、p-ニトロフェニルエステル、およびアルデヒドを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。特に有用な反応性基としては、システイン側鎖およびリジン側鎖との結合を形成するための、マレイミドおよびスクシンイミド、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。さらなる反応性基は、下記のセクションおよび例に記載されている。
[00158] さらなる実施形態では、抗体は、本明細書に記載の通り、反応性基を有する１つまたは複数の修飾アミノ酸を含む。典型的には、修飾アミノ酸は、天然コードアミノ酸ではない。こうした修飾アミノ酸は、リンカー前駆体またはペイロード前駆体と共有結合を形成するのに有用な反応性基を含んでいてもよい。当業者であれば、反応性基を使用して、ポリペプチドを、修飾アミノ酸と共有結合を形成することが可能な任意の分子実体に連結することができる。したがって、本明細書では、直接的にまたはリンカーを介して間接的にペイロードに連結されている修飾アミノ酸残基を含む抗体を含むコンジュゲートが提供される。代表的な修飾アミノ酸は、下記のセクションに記載されている。一般に、修飾アミノ酸は、相補的な反応性基を有するリンカーまたはペイロードとの結合を形成することが可能な反応性基を有する。
[00159] ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、抗体のポリペプチド鎖の選択された位置に配置される。こうした位置は、非天然アミノ酸との置換に最適な部位を提供するものとして特定された。各部位は、抗体を産生するための最適な構造、機能、および／または方法により非天然アミノ酸を保持することが可能である。
[00160] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、安定した抗体を提供する。安定性は、当業者に明白な任意の技法により測定することができる。
[00161] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、最適な機能的特性を有する抗体を提供する。例えば、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、その標的抗原に対する結合親和性の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、結合の増強を示すことができる。
[00162] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利に製作することができる抗体を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、抗体は、その合成方法において有利な特性を示す。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、産生時に収量の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、産生時に収量の増強を示すことができる。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、ｔＲＮＡ抑制の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、産生時にｔＲＮＡ抑制の増強を示すことができる。
[00163] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な溶解性を有する抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、溶解度の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、溶解度の増強を示すことができる。
[00164] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な発現を有する抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、発現の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、発現の増強を示すことができる。
[00165] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利なフォールディングを有する抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、正しいフォールディングの喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、フォールディングの増強を示すことができる。
[00166] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利なコンジュゲーションが可能な抗体を提供する。下記に記載のように、幾つかの非天然アミノ酸は、直接的にまたはリンカーを介してのいずれかにより、抗体と第２の作用剤とのコンジュゲーションを容易にする側鎖または官能基を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同じまたは他の非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、コンジュゲーション効率の増強を示すことができる。ある特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同じまたは他の非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、コンジュゲーション収率の増強を示すことができる。ある特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同じまたは他の非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、コンジュゲーション特異性の増強を示すことができる。
[00167] 一部の実施形態では、１つまたは複数の非天然アミノ酸は、抗体の少なくとも１つのポリペプチド鎖において選択された部位特異的位置に位置する。ポリペプチド鎖は、限定ではないが、いずれかの軽鎖またはいずれかの重鎖を含む、抗体の任意のポリペプチド鎖であってもよい。部位特異的位置は、任意の可変ドメインおよび任意の定常ドメインを含む、抗体の任意のドメインに存在してもよい。
[00168] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に１つまたは２つ以上の非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に２つの非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に３つの非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に３つよりも多くの非天然アミノ酸を含む。
[00169] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａまたはＥＵ付番スキームによる重鎖残基または軽鎖残基ＨＣ－Ｆ４０４、ＨＣ－Ｋ１２１、ＨＣ－Ｙ１８０、ＨＣ－Ｆ２４１、ＨＣ－２２１、ＬＣ－Ｔ２２、ＬＣ－Ｓ７、ＬＣ－Ｎ１５２、ＬＣ－Ｋ４２、ＬＣ－Ｅ１６１、ＬＣ－Ｄ１７０、ＨＣ－Ｓ１３６、ＨＣ－Ｓ２５、ＨＣ－Ａ４０、ＨＣ－Ｓ１１９、ＨＣ－Ｓ１９０、ＨＣ－Ｋ２２２、ＨＣ－Ｒ１９、ＨＣ－Ｙ５２、またはＨＣ－Ｓ７０からなる群から独立して選択される位置に各々１つもしくは複数の非天然アミノ酸またはそれらの翻訳後修飾変異体を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＫａｂａｔもしくはＣｈｏｔｈｉａもしくはＥＵ付番スキームに従ってＨＣ－１８０、ＨＣ－２２２、ＬＣ－７またはＬＣ－４２からなる群から独立して選択される位置にそれぞれ１つまたは複数の非天然アミノ酸またはその翻訳後修飾変異体を含む。これらの呼称では、ＨＣは重鎖残基を示し、ＬＣは軽鎖残基を示す。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はＨＣ－Ｆ４０４にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はＨＣ－Ｙ１８０にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、ＨＣ－Ｆ４０４およびＨＣ－Ｙ１８０にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はＨＣ－Ｋ２２２にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はＬＣ－Ｓ７にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はＬＣ－Ｋ４２にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、ＨＣ－Ｙ１８０、ＨＣ－Ｋ２２２、ＬＣ－Ｓ７、およびＬＣ－Ｋ４２にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は同じである。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は異なる。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、本明細書における式（３０）の残基である。
[00170] 一部の実施形態では、抗体配列は、トランスグルタミナーゼコンジュゲーションと適合性のあるＱタグ配列を含んでもよい。一部の実施形態では、１つまたは複数のグルタミン残基が、ＬＬＱＧＡ、ＹＡＨＱＡＨＹ、ＹＲＹＲＱ、ＰＮＰＱＬＰＦ、ＰＫＰＱＱＦＭ、ＧＱＱＱＬＧ、ＷＡＬＱＲＰＨ、ＷＥＬＱＲＰＹ、ＹＰＭＱＧＷＦ、ＬＳＬＳＱＧ、ＧＧＧＬＬＱＧＧ、ＧＬＬＱＧ、ＧＳＰＬＡＱＳＨＧＧ、ＧＬＬＱＧＧＧ、ＧＬＬＱＧＧ、ＧＬＬＱ、ＬＬＱＬＬＱＧＡ、ＬＬＱＧＡ、ＬＬＱＹＱＧＡ、ＬＬＱＧＳＧ、ＬＬＱＹＱＧ、ＬＬＱＬＬＱＧ、ＳＬＬＱＧ、ＬＬＱＬＱ、ＬＬＱＬＬＱ、ＬＬＱＧＲ、ＬＬＱＧＰＡ、ＬＬＱＧＰＰまたはＧＧＬＬＱＧＰＰからなる群から独立して選択されるＱタグにある。
[00171] 一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグは、少なくとも１つのＧｌｎを含む。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグは、アミノ酸配列ＸＸＱＸを含み、ここでＸは、任意のアミノ酸（例えば、通常のアミノ酸Leu、Ala、Gly、Ser、Val、Phe、Tyr、His、Arg、Asn、Glu、Asp、Cys、Gin、Ile、Met、Pro、Thr、Lys、もしくはTrpまたは従来にはないアミノ酸）である。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグ（Qタグ）は、ＬＬＱＧＧ、ＬＬＱＧ、ＬＳＬＳＱＧ、ＧＧＧＬＬＱＧＧ、ＧＬＬＱＧ、ＧＳＰＬＡＱＳＨＧＧ、ＧＬＬＱＧＧＧ、ＧＬＬＱＧＧ、ＧＬＬＱ、ＬＬＱＬＬＱＧＡ、ＬＬＱＧＡ、ＬＬＱＹＱＧＡ、ＬＬＱＧＳＧ、ＬＬＱＹＱＧ、ＬＬＱＬＬＱＧ、ＳＬＬＱＧ、ＬＬＱＬＱ、ＬＬＱＬＬＱ、ＬＬＱＧＲからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグ（Qタグ）は、ＬＬＱＧＰＡ、ＬＬＱＧＰＰまたはＧＧＬＬＱＧＰＰからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグ（Qタグ）は、ＬＬＱＧＧおよびＬＬＱＧＡからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。そのような実施形態では、アミノ基を保持するリンカー－ペイロードは、トランスグルタミナーゼの存在下で、抗体のうちの１つまたは複数のグルタミン（Ｑ）残基の側鎖にコンジュゲートされ得る。
[00172] ある特定の実施形態では、本明細書には、式（C1）または（C2）：
Figure 2022536800000040
 によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、位置異性体、もしくは互変異性体によるコンジュゲートが提供され、式中、
Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片の残基であり、
ＰＡは、ペイロード（一部の実施形態では、式（I’）、（II’）、または（III’）の部分）であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５は、それぞれ独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
ＥＧは、存在しないか、またはエリミネーター基（eliminator group）であり、
式（C1）または（C2）の骨格における各ＲＴは、存在しないか、もしくは放出誘発基であり、またはＲＴは、エリミネーター基であるＥＧに結合している場合、水素であるか、もしくは放出誘発基であり、
各ＨＰは、単結合であるか、存在しないか、もしくは一価のまたは二価の親水性基であり、
ＳＧは、単結合であるか、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Ｒ’は、コンジュゲート基の二価残基であり、
下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数である。
一部の実施形態では、ｎは、１～８から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは４である。一部の実施形態では、ｎは５である。一部の実施形態では、ｎは６である。一部の実施形態では、ｎは７である。一部の実施形態では、ｎは８である。
付着基
[00173] 付着基は、エリミネーター基、放出誘発基、疎水性基、スペーサー基、および／またはコンジュゲート基の化合物への組込みを容易にする。有用な付着基は、当業者にとって公知であり、明白である。有用な付着基の例は、本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、付着基は、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、またはＷ５と称される。ある特定の実施形態では、付着基は、二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、カルボニレン、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、付着基は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＳＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－アルキル－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－アルキル－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、またはそれらの逆（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）－）、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。
エリミネーター基
[00174] エリミネーター基は、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏで、化合物またはコンジュゲートの残りの部分から分離することを容易にする。また、エリミネーター基は、放出誘発基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分の分離を容易にすることができる。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、放出反応において反応して、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏで、化合物またはコンジュゲートから放出させることができる。放出誘発剤により放出反応が開始されると、エリミネーター基は、生物学的活性部分、または生物学的活性部分のプロドラッグ形態を切断し、生物学的活性部分の活性にさらなる影響を及ぼさない安定で非毒性の実体を形成する。
[00175] ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、本明細書ではＥＧと称される。有用なエリミネーター基としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000041
 であり、式中、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。各構造において、フェニル環には、１つ、２つ、３つ、または一部の場合では、４つのＲＥＧ基が結合していてもよい。第２および第３の構造では、当業者であれば、ＥＧは、式（C1）の上記の説明に示されている通り、式（C1）の骨格内にはないＲＴに結合されていることを認識するであろう。一部の実施形態では、ＲＥＧは、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。さらなる実施形態では、各ＲＥＧは、独立して、水素、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000042
 である。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000043
 である。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000044
 である。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000045
 である。
[00176] 一部の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000046
 であり、式中、Ｚは、ＣＨまたはＮであってもよく、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノＣ－（Ｏ）－からなる群から選択される。各構造において、フェニル環には、１つ、２つ、３つ、または一部の場合では、４つのＲＥＧ基が結合していてもよい。第１および第２の構造では、当業者であれば、ＥＧは、式（C1）の上記の説明に示されている通り、式（C1）の骨格内にはないＲＴに結合されていることを認識するであろう。一部の実施形態では、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。さらなる実施形態では、ＲＥＧは、水素、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＥＧの各ＲＥＧは、水素である。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000047
 である。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000048
 である。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
Figure 2022536800000049
 である。
放出誘発基
[00177] 放出誘発基は、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏで、化合物またはコンジュゲートの残りの部分から分離することを容易にする。また、放出誘発基は、エリミネーター基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分の分離を容易にすることができる。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、放出反応において反応して、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏで、化合物またはコンジュゲートから放出させることができる。ある特定の実施形態では、放出誘発剤は、腫瘍環境において過剰発現される酵素のタンパク質分解作用などの、高い腫瘍：非腫瘍特異性を有する生物学的に推進される反応により作用することができる。
[00178] ある特定の実施形態では、放出誘発基は、本明細書ではＲＴと称される。ある特定の実施形態では、ＲＴは二価であり、式（C1）の骨格内に結合されている。他の実施形態では、ＲＴは一価であり、上記に示されている通り、ＥＧに結合されている。有用な放出誘発基には、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、天然または非天然アミノ酸残基または糖環の残基を含む。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、
Figure 2022536800000050
 である。当業者であれば、第１の構造は、二価であり、式（C1）の骨格内にまたは式（C2）に示される通りに結合されていてもよく、第２の構造は、一価であり、上記の式（C1）に示されている通り、ＥＧに結合されていてもよいことを認識するであろう。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、
Figure 2022536800000051
 である。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、
Figure 2022536800000052
 である。
[00179] 一部の実施形態では、放出誘発基は、
Figure 2022536800000053
 （ここで、Ｒ１は、Ｈもしくは
Figure 2022536800000054
 であり、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈもしくは（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２である）の構造によるプロテアーゼ切断可能なＲ１－Ｖａｌ－Ｘ１ペプチドであるか；
Figure 2022536800000055
 （ここで、Ｚは、ＯＨまたはＮＨ２である）
の構造によるレグマイン切断可能なＡｌａ－Ａｌａ－ＡｓｎまたはＡｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐペプチドであるか；または
Figure 2022536800000056
 の構造によるβ－グルクロニダーゼ切断可能なβ－グルクロニドである。当業者であれば、
Figure 2022536800000057
 は二価構造であり、式（C1）の骨格内にまたは式（C2）に示されている通りに結合されていてもよいことを認識するであろう。構造：
Figure 2022536800000058
 は一価であり、上記の式（C1）に示されている通りにＥＧに結合されていてもよい。
親水性基
[00180] 親水性基は、本明細書に記載されている化合物の親水性の増加を促進する。親水性の増加は、生物学的な系に見出される水性溶液などの水性溶液へのより大きな溶解性を可能にすると考えられる。また、親水性基は、本明細書でさらに詳細に記載されているスペーサー基として機能することができる。
[00181] ある特定の実施形態では、親水性基は、本明細書ではＨＰと称される。有用な親水性基としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、親水性基は、二価ポリ（エチレングリコール）である。ある特定の実施形態では、親水性基は、式：
Figure 2022536800000059
 による二価ポリ（エチレングリコール）であり、式中、ｍは、１～１３、任意選択により１～４、任意選択により２～４、または任意選択により４～８から選択される整数である。
[00182] 一部の実施形態では、親水性基は、以下の式：
Figure 2022536800000060
 による二価ポリ（エチレングリコール）である。
[00183] 一部の他の実施形態では、親水性基は、以下の式：
Figure 2022536800000061
 による二価ポリ（エチレングリコール）である。
[00184] 他の実施形態では、親水性基は、以下の式：
Figure 2022536800000062
 による二価ポリ（エチレングリコール）である。
[00185] 他の実施形態では、親水性基は、以下の式：
Figure 2022536800000063
 による二価ポリ（エチレングリコール）である。
[00186] 一部の実施形態では、親水性基は、式：
Figure 2022536800000064
 による、鎖に提示されたスルホン酸を保持することができる。
スペーサー基
[00187] スペーサー基は、コンジュゲート基と、本明細書に記載されている化合物の他の基との離間を容易にする。この離間は、本明細書に記載の化合物と第２の化合物とのより効率的なコンジュゲーション、ならびに活性異化代謝産物のより効率的な切断をもたらすことができる。また、スペーサー基は、コンジュゲート基を安定化し、全体的な抗体－薬物コンジュゲート特性の向上をもたらすことができる。
[00188] ある特定の実施形態では、スペーサー基は、本明細書ではＳＧと称される。有用なスペーサー基としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、スペーサー基は、
Figure 2022536800000065
 である。
ある特定の実施形態（例えば、式（IV）の実施形態）では、スペーサー基、Ｗ６、および親水性基の各々は一緒になって、式：
Figure 2022536800000066
 による二価ポリ（エチレングリコール）を形成し、式中、ｍは、１～１３、任意選択により１～４、任意選択により２～４、または任意選択により４～８から選択される整数である。
[00189] 一部の実施形態では、ＳＧは、
Figure 2022536800000067
 である。
[00190] 一部の実施形態では、二価ポリ（エチレングリコール）は、以下の式：
Figure 2022536800000068
 を有する。
[00191] 一部の他の実施形態では、二価ポリ（エチレングリコール）は、以下の式：
Figure 2022536800000069
 を有する。
[00192] 他の実施形態では、二価ポリ（エチレングリコール）は、以下の式：
Figure 2022536800000070
 を有する。
[00193] 他の実施形態では、二価ポリ（エチレングリコール）は、以下の式：
Figure 2022536800000071
 を有する。
[00194] 一部の実施形態では、親水性基は、式：
Figure 2022536800000072
 をによる、鎖に提示されたスルホン酸を保持することができる。
コンジュゲートのためのリンカー－ペイロードおよびその残基に対するコンジュゲート基
[00195] コンジュゲート基は、本明細書に記載のペイロードと、本明細書に記載の抗体などの第２の化合物とコンジュゲーションを容易にする。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書ではＲと称される。コンジュゲート基は、当業者に公知の任意の好適な反応機序により反応することができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書に詳細に記載の通りの、［３＋２］アルキン－アジド環化付加反応、逆電子要求型Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒライゲーション反応、チオール－求電子反応、またはカルボニル－オキシアミン反応により反応する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、アルキン、歪みアルキン、テトラジン、チオール、パラ－アセチル－フェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミド、またはアジドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、
Figure 2022536800000073
 、－Ｎ３、または－ＳＨであり、式中、Ｒ２０１は低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０１は、メチル、エチル、またはプロピルである。一実施形態では、Ｒ２０１はメチルである。追加のコンジュゲート基は、例えば、米国特許出願公開第２０１４／０３５６３８５号、米国特許出願公開第２０１３／０１８９２８７号、米国特許出願公開第２０１３／０２５１７８３号、米国特許第８，７０３，９３６号、米国特許第９，１４５，３６１号、米国特許第９，２２２，９４０号、および米国特許第８，４３１，５５８号に記載されている。
[00196] コンジュゲーション後、コンジュゲート基の二価残基が形成され、第２の化合物の残基に結合する。二価残基の構造は、コンジュゲートを形成するために使用されるコンジュゲーション反応のタイプにより決定される。
[00197] ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、［３＋２］アルキン－アジド環化付加反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、歪み促進型［３＋２］アルキン－アジド環化付加（SPAAC）反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
Figure 2022536800000074
 である。
[00198] ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、テトラジン逆電子要求型Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒライゲーション反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、環に少なくとも２つの隣接する窒素原子を有する縮合二環式環を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、テトラジン逆電子要求型Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒライゲーション反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
Figure 2022536800000075
 である。
[00199] ある特定の実施形態では、コンジュゲートがチオール－マレイミド反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、スクシンイミジレン（succinimidylene）および硫黄連結を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートがチオール－マレイミド反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
Figure 2022536800000076
 である。
[00200] ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、以下の基：
Figure 2022536800000077
 を使用したチオール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド反応により形成される。コンジュゲートの形成に関与する反応は、以下の工程：
Figure 2022536800000078
 を含み、得られるコンジュゲート基の二価残基は、
Figure 2022536800000079
 である。
[00201] ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、カルボニル－オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、非天然アミノ酸の二価残基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートがカルボニル－オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
Figure 2022536800000080
 である。
[00202] ある特定の実施形態では、コンジュゲートがカルボニル－オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、オキシム連結を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートがカルボニル－オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
Figure 2022536800000081
 である。
[00203] 一部の実施形態では、本明細書には、式（C1）または（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＥＧは、フェニレン、カルボキシレン、アミン、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）または（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＥＧは、
Figure 2022536800000082
 であり、式中、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。各構造において、フェニル環には、１つ、２つ、３つ、または一部の場合では、４つのＲＥＧ基が結合していてもよい。第２および第３の構造では、当業者であれば、ＥＧは、式Ｃ１の上記の説明に示されている通り、式Ｃ１の骨格内にはないＲＴに結合していることを認識するであろう。一部の実施形態では、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。さらなる実施形態では、各ＲＥＧは、独立して、水素、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。
[00204] 一部の実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＥＧは、フェニレン、カルボキシレン、アミン、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＥＧは、
Figure 2022536800000083
 であり、式中、ＺはＣＨまたはＮであってもよく、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。各構造において、フェニル環には、１つ、２つ、３つ、または一部の場合では、４つのＲＥＧ基が結合していてもよい。第２および第３の構造では、当業者であれば、ＥＧは、式Ｃ１の上記の説明に示されている通り、式Ｃ１の骨格内にはないＲＴに結合していることを認識するであろう。一部の実施形態では、各ＲＥＧは、独立して、水素、アルキル、ビフェニル、－ＣＦ３、アルコキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－、およびジアルキルアミノ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択される。さらなる実施形態では、各ＲＥＧは、独立して、水素、－ＮＯ２、－ＣＮ、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＥＧの各ＲＥＧは、水素である。
[00205] 一部の実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＲＴは、天然もしくは非天然アミノ酸の残基または糖の残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＲＴは、
Figure 2022536800000084
 である。当業者であれば、第１の構造は、二価であり、式（C2）に示されている通り骨格内に結合されていてもよく、第２の構造は、一価であり、上記の式（C1）に示されている通りＥＧに結合されていてもよいことを認識するであろう。
[00206] 一部の実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＲＴは、天然もしくは非天然アミノ酸の残基または糖の残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式（Ｃ１）または（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＲＴは、
Figure 2022536800000085
 （ここで、Ｒ１は、Ｈまたは
Figure 2022536800000086
 であり、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２である）であるか；
Figure 2022536800000087
 （ここで、Ｚは、ＯＨまたはＮＨ２である）
の構造によるレグマイン切断可能なＡｌａ－Ａｌａ－ＡｓｎまたはＡｌａ－Ａｌａ－Ａｓｐペプチドであるか；または、
Figure 2022536800000088
 の構造によるβ－グルクロニダーゼ切断可能なβ－グルクロニドである。当業者であれば、
Figure 2022536800000089
 は、二価構造であり、式（C1）の骨格内にまたは式（C2）に示されている通りに結合していてもよいことを認識するであろう。構造
Figure 2022536800000090
 は、一価であり、上記の式（C1）に示されている通り、ＥＧに結合していてもよい。
[00207] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＨＰは、ポリ（エチレングリコール）を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＨＰは、
Figure 2022536800000091
 であり、式中、ｍは１～１３から選択される整数である。
[00208] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＳＧは、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ４～Ｃ６アルキレン、カルボニレン、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、ＳＧは、
Figure 2022536800000092
 である。
[00209] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５は、各々独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、カルボニレン、もしくはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、およびＷ５は、各々独立して、単結合であるか、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキル－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＳＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－アルキル－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－アルキル－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）－アルキル－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、もしくはそれらの逆（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）－）、もしくはそれらの組合せを含む。
[00210] 一実施形態では、本明細書には、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’はトリアゾリル環を含む。一実施形態では、本明細書において、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、トリアゾリル環、またはトリアゾリル環を含む縮合環式基である。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000093
 である。
[00211] 一実施形態では、本明細書には、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、環に少なくとも２つの隣接する窒素原子を有する縮合二環式環を含む。一実施形態では、本明細書において、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000094
 である。
[00212] 一実施形態では、本明細書には、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は硫黄連結を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000095
 である。
[00213] 一実施形態では、本明細書には、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、非天然アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000096
 である。
[00214] 一実施形態では、本明細書には、オキシム連結を含む、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000097
 である。
[00215] 一実施形態では、本明細書には、オキシム連結を含む、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000098
 である。
[00216] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ｒ’は、
Figure 2022536800000099
 である。
[00217] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、本明細書に記載のペイロードとのコンジュゲーションに有用であることが知られている任意の化合物の残基、および本明細書に記載の任意選択によるリンカーである。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、抗体鎖の残基、またはその抗原結合断片である。
[00218] 一態様では、本明細書には、本明細書に記載のペイロード、および抗体に連結された本明細書に記載の任意選択によるリンカーを含む抗体コンジュゲートであり、式中、Ａｂは、抗体の残基である。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、抗体の残基であり、Ｒ’は、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、抗体の残基であり、Ｒ’は、
Figure 2022536800000100
 である。
[00219] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、抗体の残基またはその抗原結合断片であり、Ｒ’は、縮合二環式環を含み、縮合二環式環は、環に少なくとも２つの隣接する窒素原子を有する。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、抗体の残基またはその抗原結合断片であり、Ｒ’は、
Figure 2022536800000101
 である。
[00220] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、硫黄連結の二価残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、
Figure 2022536800000102
 である。
[00221] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒは、非天然アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、
Figure 2022536800000103
 である。
[00222] 一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、オキシム連結を含む。一実施形態では、本明細書には、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、
Figure 2022536800000104
 である。
[00223] 一実施形態では、本明細書にて、式（Ｃ１）もしくは（Ｃ２）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、オキシム連結を含む。一実施形態では、本明細書には、式（C1）もしくは（C2）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Ａｂは、ポリペプチドの残基であり、Ｒ’は、
Figure 2022536800000105
 である。
[00224] 一実施形態では、本明細書には、下記の式のいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片の残基を示し、ＰＡは、ペイロード部分およびその位置異性体を示し、一部の実施形態では、ＰＡは、式（I’）、（II’）、または（III’）の部分である。当業者は、Ａｂが２つ以上の位置で結合することができることを認識するであろう。各位置異性体およびそれらの混合物が、本明細書には提供される。
Figure 2022536800000106
Figure 2022536800000107
[00225] 一実施形態では、本明細書には、下記の式のいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、抗体の残基を示し、ＰＡは、ペイロード部分を示し、一部の実施形態では、ＰＡは、式（I’）、（II’）、または（III’）の部分である：
Figure 2022536800000108
[00226] 一実施形態では、本明細書には、下記の式のいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片の残基を示し、ＰＡは、ペイロード部分を示し、一部の実施形態では、ＰＡは、式（I’）、（II’）、または（III’）の部分である：
Figure 2022536800000109
Figure 2022536800000110
[00227] 一実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～１０５ｂのいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片の残基を示し、ＰＡは、ペイロード部分を示し、一部の実施形態では、ＰＡは、式（I’）、（II’）、または（III’）の部分である。
Figure 2022536800000111
Figure 2022536800000112
[00228] 上述の実施形態のいずれにおいても、コンジュゲートは、ｎ個のＰＡ部分を含み、ｎは、１～８から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは４である。一部の実施形態では、ｎは５である。一部の実施形態では、ｎは６である。一部の実施形態では、ｎは７である。一部の実施形態では、ｎは８である。当業者は、式（１０１ａ）と式（１０１ｂ）が、抗体が結合するトリアゾール中の窒素原子に基づく位置異性体であることを認識するであろう。同様に、式（１０２ａ）と式（１０２ｂ）、式（１０３ａ）と式（１０３ｂ）、式（１０４ａ）と式（１０４ｂ）、式（１０５ａ）と式（１０５ｂ）は、位置異性体の対である。
[00229] 特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖４０４位における、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖１８０位における、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖２４１位における、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖２２２位における、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ付番方式による軽鎖７位における、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ付番方式による軽鎖４２位における、下記の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＡは、本明細書に記載される式（I’）、（II’）、または（III’）によるものである。
Figure 2022536800000113
[00230] 当業者は、式（３０）などのアミノ酸が、残基としてポリペプチドおよび抗体に組み込まれることを認識するであろう。例えば、式（３０）の残基は、下記の式（３０’）：
Figure 2022536800000114
 によるものであり得る。例えば、－Ｎ３でのさらなる修飾も、本明細書における残基という用語に包含される。
[00231] 特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖４０４位における、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖１８０位における、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖２４１位における、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖２２２位における、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ付番方式による軽鎖７位における、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ付番方式による軽鎖４２位における、下記の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を含む。ある特定の実施形態では、ＰＡは、本明細書に記載される式（I’）、（II’）、または（III’）によるものである。式（５６）による非天然アミノ酸は以下の通りである。
Figure 2022536800000115
[00232] 特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンの非天然アミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖４０４位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖１８０位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖２４１位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＥＵ付番方式による重鎖２２２位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ付番方式による軽鎖７位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式１０１ａ～式１０５ｂのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Ａｂは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ付番方式による軽鎖４２位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。ある特定の実施形態では、ＰＡは、本明細書に記載される式（I’）、（II’）、または（III’）によるものである。
[00233] 特定の実施形態では、本明細書には、本明細書に記載される式（I）、式（II）、および／または式（III）の化合物の残基を含む抗体薬物コンジュゲートが提供される。一態様では、本明細書には、式（V）：
Figure 2022536800000116
 による抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物が提供され、
式中、
Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Ｌは、リンカーであり、
ＰＡは、ペイロード（例えば、式（I’）、（II’）、および／または（III’）の化合物による）であり、
下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数である。
[00234] 式（V）の一部の例では、
Figure 2022536800000117
 は、
Figure 2022536800000118
 であり、
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＳＧ、ＲＴ、ＨＰ、ＥＧ、およびＲ’は、一部のまたは任意の実施形態では、式（C1）および（C2）について本明細書で定義される通りである。式（V）の一部の他の例では、
Figure 2022536800000119
 は、
Figure 2022536800000120
 であり、式中、Ｗ１、Ｗ６、ＳＧ、Ｘ、ＨＰ、およびＲ’は、一部のまたは任意の実施形態では、式（VI）について本明細書で定義される通りである。
[00235] 別の態様では、本明細書には、式（VI）：
Figure 2022536800000121
 の構造による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物が提供され、式中、
Ｗ１は、各出現において、独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Ｘは、各出現において、独立して、存在しないか、
Figure 2022536800000122
 であり、
下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
ＲＴは、存在する場合、各出現において、独立して、放出誘発基であり、
ＨＰは、存在する場合、各出現において、独立して、親水性基であり、
Ｗ６は、各出現において、独立して、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
ＳＧは、各出現において、独立して、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Ｒ’は、各出現において、独立して、コンジュゲートされた基の二価残基であり、
下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数であり、
Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＰＡは、各出現において、独立して、式（I’）：
Figure 2022536800000123
 によるもの、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、式中、
ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
[00236] 別の実施形態では、本明細書には、式（VI）による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、または位置異性体の混合物が提供され、式中、
Ｗ１は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Ｘは、存在しないか、
Figure 2022536800000124
 であり、
下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
ＲＡは、存在する場合、Ｃ１～３アルキルから選択され、
ＲＴは、存在する場合、放出誘発基であり、
ＨＰは、存在する場合、親水性基であり、
Ｗ６は、ペプチドであるか、または存在せず、
ＳＧは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Ｒ’は、コンジュゲートされた基の二価残基であり、
下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数であり、
Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、
ＰＡは、式（I’）：
Figure 2022536800000125
 のペイロード、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、式中、
ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
[00237] 式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＳＧは、存在しないか、
Figure 2022536800000126
 であり、式中、下付き文字ｄは、１～１０から選択される整数であり、各
Figure 2022536800000127
 は、式の残りへの付着点を示す。式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＳＧは、
Figure 2022536800000128
 であり、各
Figure 2022536800000129
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00238] 式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ１は、存在する場合、
Figure 2022536800000130
 であり、式中、下付き文字ｅは、１～１０から選択される整数であり、各
Figure 2022536800000131
 は、式の残りへの付着点を示す。式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ１は、存在する場合、
Figure 2022536800000132
 であり、各
Figure 2022536800000133
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00239] 式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６がペプチドの残基である場合、ペプチドの残基は、天然および／または非天然アミノ酸残基を含み得る。式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６は、存在する場合、トリペプチド残基である。式（VI）およびその実施形態のそのような実施形態の一部では、Ｗ６は、
Figure 2022536800000134
 であり、各
Figure 2022536800000135
 は、式の残りへの付着点を示す。式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｗ６は、存在する場合、ジペプチド残基である。式（VI）およびその実施形態のそのような実施形態の一部では、Ｗ６は、存在する場合、
Figure 2022536800000136
 であり、各
Figure 2022536800000137
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00240] 式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＲＴは、
Figure 2022536800000138
 であり、
Figure 2022536800000139
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00241] 式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、ＨＰは、存在する場合、
Figure 2022536800000140
 であり、式中、下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
Figure 2022536800000141
 は、式の残りへの付着点を示す。
[00242] 式（VI）およびその実施形態の一部の実施形態では、Ｒ’は、
Figure 2022536800000142
 であり、式中、Ｒ２０１は、Ｃ１～６アルキルであり、各
Figure 2022536800000143
 は式の残りへの付着点を示し、
Figure 2022536800000144
 は、抗体またはその抗原結合断片への付着点を示し、
Figure 2022536800000145
 は、システイン残基の硫黄原子を介した抗体またはその抗原結合断片への付着点を示す。
[00243] 特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、
Figure 2022536800000146
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物からなる群から選択され、式中、各
Figure 2022536800000147
 は、式の残りへの付着点を示し、Ｌはリンカーであり、Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片である。
[00244] 特定の実施形態では、本明細書に記載される式（VI）の抗体薬物コンジュゲートは、
Figure 2022536800000148
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物からなる群から選択される。
[00245] 本明細書で使用される場合、抗体がリンカー前駆体にコンジュゲートされるとき、便宜上、コンジュゲートは、一部のまたは任意の実施形態では、以下：
Figure 2022536800000149
 の通りに本明細書に示され、ここで、
Figure 2022536800000150
 は、分子の残りへの付着点を示す。抗体は、トリアゾールの２つの窒素のうちの１つに結合することができ、それによって、以下：
Figure 2022536800000151
 に示される通りの２つの可能な位置異性体を形成することは、当業者によって理解されるであろう。したがって、位置異性体のいずれかまたは生じ得る位置異性体の混合物が、本明細書で提供される。２つよりも多くの位置異性体が生じ得る場合、すべての個々の位置異性体およびそれらのすべての混合物が本明細書で提供される。
[00246] 一部の例では、抗体またはその抗原結合断片は、抗ＢＣＭＡ、抗Ｍｕｃ１６、トラスツズマブ（trastazumab）、ソフィツズマブ（sofitizumab）、抗ＧＦＰ、および抗ＦｏｌＲａ、またはその抗原結合断片からなる群から選択される。
[00247] 一部の例では、抗体またはその抗原結合断片は、Ｙ１８０（pAMF）突然変異、Ｆ４０４ ｐＡＭＦ突然変異、またはその両方を含む。
[00248] 式（V）または（VI）の任意の先行する実施形態では、下付き文字ｎは、１～３０、１～１０、１～８、１～６、１～４、または１～２である。一部の例では、下付き文字ｎは１である。一部の例では、下付き文字ｎは２である。一部の例では、下付き文字ｎは３である。一部の例では、下付き文字ｎは４である。一部の例では、下付き文字ｎは５である。一部の例では、下付き文字ｎは６である。一部の例では、下付き文字ｎは７である。一部の例では、下付き文字ｎは８である。一部の例では、下付き文字ｎは８より大きい数である。
[00249] 抗体が、使用のために承認されている、臨床試験中である、または臨床使用のために開発中である様々な治療用抗体から選択される抗体薬物コンジュゲートも、本明細書で提示される実施形態の範囲内であることも企図されている。そのような治療用抗体としては、限定されないが、リツキシマブ（Rituxan（登録商標）、IDEC/Genentech/Roche）（例えば、米国特許第５，７３６，１３７号を参照）、非ホジキンリンパ腫を治療することが承認されているキメラ抗ＣＤ２０抗体、Ｇｅｎｍａｂによって現在開発されている抗ＣＤ２０であるＨｕＭａｘ－ＣＤ２０、米国特許第５，５００，３６２号に記載されている抗ＣＤ２０抗体、ＡＭＥ－１３３（Applied Molecular Evolution）、ｈＡ２０（Immunomedics, Inc.）、ＨｕｍａＬＹＭ（Intracel）、およびＰＲＯ７０７６９（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０４２６）、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標）、Genentech）（例えば、米国特許第５，６７７，１７１号を参照）、乳がんを治療することが承認されているヒト化抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ抗体；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって現在開発中のペルツズマブ（rhuMab-2C4、Omnitarg（登録商標））；抗Ｈｅｒ２抗体（米国特許第４，７５３，８９４号；様々ながんについて臨床試験中のキメラ抗ＥＧＦＲ抗体である、セツキシマブ（Erbitux（登録商標）、Imclone）（米国特許第４，９４３，５３３号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／４０２１０）；Ａｂｇｅｎｉｘ－Ｉｍｍｕｎｅｘ－Ａｍｇｅｎによって現在開発中のＡＢＸ－ＥＧＦ（米国特許第６，２３５，８８３号）；Ｇｅｎｍａｂによって現在開発中のＨｕＭａｘ－ＥＧＦｒ（米国特許第７，２４７，３０１号）
；４２５、ＥＭＤ５５９００、ＥＭＤ６２０００およびＥＭＤ７２０００（Merck KGaA）（米国特許第５，５５８，８６４号；Murthy, et al.（1987）Arch. Biochem. Biophys. 252（2）: 549-60; Rodeck, et al.（1987）J. Cell. Biochem. 35（4）: 315-20; Kettleborough, et al.（1991）Protein Eng. 4（7）: 773-83）；ＩＣＲ６２（Institute of Cancer Research）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／２００４５；Modjtahedi, et al.（1993）J. Cell. Biophys. 22（I-3）: 129-46; Modjtahedi, et al.（1993）Br. J. Cancer 67（2）: 247-53; Modjtahedi, et al.（1996）Br. J. Cancer 73（2）: 228-35; Modjtahedi, et al.（2003）Int. J. Cancer 105（2）: 273-80）；ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈＲ３（YM Biosciences, Canada and Centro de Immunologia Molecular, Cuba（米国特許第５，８９１，９９６号、米国特許第６，５０６，８８３号；Mateo, et al.（1997）Immunotechnol. 3（1）: 71-81）；ｍＡｂ－８０６（Ludwig Institute for Cancer Research、Memorial Sloan-Kettering）（Jungbluth, et al.（2003）Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100（2）: 639-44）；ＫＳＢ－１０２（KS Biomedix）；ＭＲ１－１（IVAX、National Cancer Institute）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／６２９３１Ａ２）；およびＳＣ１００（Scancell）（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／８８１３８）；Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の治療のために現在承認されているヒト化ｍＡｂであるアレムツズマブ（Campath（登録商標）、Millenium）；Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによって開発された抗ＣＤ３抗体であるムロモナブ－ＣＤ３（Orthoclone OKT3（登録商標））、ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧによって開発された抗ＣＤ２０抗体であるイブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｗｙｅｔｈによって開発された抗ＣＤ３３（p67タンパク質）抗体であるゲムツズマブオゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））、Ｂｉｏｇｅｎによって開発された抗ＬＦＡ－３ Ｆｃ融合体であるアレファセプト（Amevive（登録商標））、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｌｉｌｌｙによって開発されたアブシキシマブ（ReoPro（登録商標））、ノバルティスによって開発されたバシリキシマブ（Simulect（登録商標））、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅによって開発されたパリビズマブ（Synagis（登録商標））、Ｃｅｎｔｏｃｏｒによって開発された抗ＴＮＦアルファ抗体であるインフリキシマブ（Remicade（登録商標））、Ａｂｂｏｔｔによって開発された抗ＴＮＦアルファ抗体であるアダリムマブ（Humira（登録商標））、Ｃｅｌｌｔｅｃｈによって開発された抗ＴＮＦアルファ抗体であるＨｕｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒによって開発された完全ヒトＴＮＦ抗体であるゴリムマブ（CNTO-148）、Ｉｍｍｕｎｅｘ／Ａｍｇｅｎによって開発されたｐ７５ＴＮＦ受容体Ｆｃ融合体であるエタネルセプト（Enbrel（登録商標））、以前にＲｏｃｈｅによって開発されたｐ５５ＴＮＦ受容体Ｆｃ融合体であるイエネルセプト、Ａｂｇｅｎｉｘによって開発されている抗ＣＤ１４７抗体であるＡＢＸ－ＣＢＬ、Ａｂｇｅｎｉｘによって開発されている抗ＩＬ８抗体であるＡＢＸ－ＩＬ８、Ａｂｇｅｎｉｘによって開発されている抗ＭＵＣ１８抗体であるＡＢＸ－ＭＡ１、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発中の抗ＭＵＣ１であるＰｅｍｔｕｍｏｍａｂ（R1549、90Y-muHMFG1）、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されている抗ＭＵＣ１抗体であるＴｈｅｒｅｘ（R1550）、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されているＡｎｇｉｏＭａｂ（AS1405）、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されているＨｕＢＣ－１、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されているＴｈｉｏｐｌａｔｉｎ（AS1407）、Ｂｉｏｇｅｎによって開発されている抗アルファ－４－ベータ－１（VLA-4）およびアルファ－４－ベータ－７抗体であるＡｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標）（ナタリズマブ）、Ｂｉｏｇｅｎによって開発されている抗ＶＬＡ－１インテグリン抗体であるＶＬＡ－１ ｍＡｂ、Ｂｉｏｇｅｎによって開発されている抗リンホトキシンベータ受容体（LTBR）抗体であるＬＴＢＲ ｍＡｂ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発されている抗ＴＧＦ－β抗体であるＣＡＴ－１５２、Ａｂｂｏｔｔによって開発されている抗ＩＬ－１２ｐ４０抗体であるＡＢＴ８７４（J695）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＧｅｎｚｙｍｅによって開発されている抗ＴＧＦβ１抗体であるＣＡＴ－１９２、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発
されている抗エオタキシン１抗体であるＣＡＴ－２１３、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．によって開発されている抗Ｂｌｙｓ抗体であるＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ－Ｂ（登録商標）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．によって開発されている抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体であるＴＲＡＩＬ－Ｒ１ ｍＡｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗ＶＥＧＦ抗体であるＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）ベバシズマブ（rhuMAb-VEGF）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗ＨＥＲ受容体ファミリー抗体、、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗組織因子抗体である抗組織因子（ATF）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗ＩｇＥ抗体であるＸｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＸｏｍａによって開発されている抗ＣＤ１１ａ抗体であるＲａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ）、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＭｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されているＭＬＮ－０２抗体（以前のLDP-02）、Ｇｅｎｍａｂによって開発されている抗ＣＤ４抗体であるＨｕＭａＸ ＣＤ４、ＧｅｎｍａｂおよびＡｍｇｅｎによって開発されている抗ＩＬ１５抗体であるＨｕＭａｘ－ＩＬ１５、ＧｅｎｍａｂおよびＭｅｄａｒｅｘによって開発されているＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍ、ＧｅｎｍａｂおよびＭｅｄａｒｅｘおよびＯｘｆｏｒｄ ＧｃｏＳｃｉｅｎｃｅｓによって開発されている抗ヘパラナーゼＩ抗体であるＨｕＭａｘ－Ｃａｎｃｅｒ、ＧｅｎｍａｂおよびＡｍｇｅｎによって開発されているＨｕＭａｘ－Ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｇｅｎｍａｂによって開発されているＨｕＭａｘ－ＴＡＣ、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ－１３１、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ－１５１（クレノリキシマブ）、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ－１１４、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ２３であるＩＤＥＣ－１５２、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗マクロファージ遊走因子（MIF）抗体、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗イディオタイプ抗体であるＢＥＣ２、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗ＫＤＲ抗体であるＩＭＣ－１Ｃ１１、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗ｆｌｋ－１抗体であるＤＣ１０１、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗ＶＥカドヘリン抗体、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されている抗癌胎児性抗原（CEA）抗体であるＣＥＡ－Ｃｉｄｅ（登録商標）（ラベツズマブ（Iabetuzumab））、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されている抗ＣＤ２２抗体であるＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標）（エプラツズマブ）、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＡＦＰ－Ｃｉｄｅ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＭｙｅｌｏｍａＣｉｄｅ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＬｋｏＣｉｄｅ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＰｒｏｓｔａＣｉｄｅ、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されている抗ＣＴＬＡ４抗体であるＭＤＸ－０１０、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されている抗ＣＤ３０抗体であるＭＤＸ－０６０、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されているＭＤＸ－０７０、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されているＭＤＸ－０１８、ＭｅｄａｒｅＸおよびＩｍｍｕｎｏ－Ｄｅｓｉｇｎｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓによって開発されている抗Ｈｅｒ２抗体であるＯｓｉｄｅｍ（登録商標）（IDM-1）、ＭｅｄａｒｅＸおよびＧｅｎｍａｂによって開発されている抗ＣＤ４抗体であるＨｕＭａｘ（登録商標）－ＣＤ４、ＭｅｄａｒｅＸおよびＧｅｎｍａｂによって開発されている抗ＩＬ１５抗体であるＨｕＭａｘ－ＩＬ１５、ＭｅｄａｒｅＸおよびＣｅｎｔｏｃｏｒ／Ｊ＆Ｊによって開発されている抗ＴＮＦα抗体であるＣＮＴＯ１４８、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｊ＆Ｊによって開発されている抗サイトカイトン抗体であるＣＮＴＯ１２７５、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓによって開発されている抗細胞間接着分子－１（ICAM-1）（CD54）抗体であるＭＯＲ１０１およびＭＯＲ１０２、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓによって開発されている抗線維芽細胞成長因子受容体３（FGFR-3）抗体であるＭＯＲ２０１、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓによって開発されている抗ＣＤ３抗体であるＮｕｖｉｏｎ（登録商標）（ビシリズマブ）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓによって開発されている抗ガンマインターフェロン抗体であるＨｕＺＡＦ（登録商標）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓによって開発されている抗α５β１インテグリン、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓによって開発されている抗ＩＬ－１２、Ｘｏｍａによって開発されている抗Ｅｐ－ＣＡＭ抗体であるＩＮＧ－１、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＮｏｖａｒｔｉｓによって開発されているヒト化抗ＩｇＥ抗体であるＸｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）、ならびにＸｏｍａによって開発されている抗ベータ２インテグリン抗体であるＭＬＮ０１が挙げられる。別の実施形態では、治療薬として、ＫＲＮ３３０（Kirin）；ｈｕＡ３３抗体（A33、Ludwig Institute for Cancer Research）；ＣＮＴＯ９５（アルファVインテグリン、Centocor）；ＭＥＤＩ－５２２（アルファVβ3インテグリン、Medimmune）；ボロシキシマブ（アルファVβ１インテグリン、Biogen/PDL）；ヒトｍＡｂ２１６（B細胞グリコシル化（glycosolated）エピトープ、NCl）；ＢｉＴＥ ＭＴ１０３（二重特異性CD19×CD3、Medimmune）；４Ｇ７×Ｈ２２（二重特異性B細胞×FcガンマR1、Medarex/Merck KGa）；ｒＭ２８（二重特異性CD28×MAPG、欧州特許第１４４４２６８号）；ＭＤＸ４４７（EMD82633）（二重特異性CD64×EGFR、Medarex）；カツマキソマブ（レモバブ）（二重特異性EpCAM×抗CD3、Trion/Fres）；エルトゥマキソマブ（二重特異性HER2/CD3、Fresenius Biotech）；オレゴボマブ（OvaRex）（CA-125、ViRexx）；Ｒｅｎｃａｒｅｘ（登録商標）（WX G250）（炭酸脱水酵素IX、Wilex）；ＣＮＴＯ８８８（CCL2、Centocor）；ＴＲＣ１０５（CD105（エンドグリン）、Tracon）；ＢＭＳ－６６３５１３（CD137アゴニスト、Bristol Myers Squibb）；ＭＤＸ－１３４２（CD19、Medarex）；シプリズマブ（MEDI-507）（CD2、Medimmune）；オファツムマブ（Humax-CD20）（CD20、Genmab）；リツキシマブ（Rituxan）（CD20、Genentech）；ベルツズマブ（hA20）（CD20、Immunomedics）；エプラツズマブ（CD22、Amgen）；ルミリキシマブ（IDEC152）（CD23、Biogen）；ムロモナブ－ＣＤ３（CD3、Ortho）；ＨｕＭ２９１（CD3 fc受容体、PDL Biopharma）；ＨｅＦｉ－１、CD30、NCl）；ＭＤＸ－０６０（CD30、Medarex）；ＭＤＸ－１４０１（CD30、Medarex）；ＳＧＮ－３０（CD30、Seattle Genentics）；ＳＧＮ－３３（リンツズマブ）（CD33、Seattle Genentics）；ザノリムマブ（HuMax-CD4）（CD4、Genmab）；ＨＣＤ１２２（CD40、Novartis）；ＳＧＮ－４０（CD40、Seattle Genentics）；Ｃａｍｐａｔｈ１ｈ（アレムツズマブ）（CD52、Genzyme）；ＭＤＸ－１４１１（CD70、Medarex）；ｈＬＬ１（EPB-1）（CD74.38、Immunomedics）；ガリキシマブ（IDEC-144）（CD80、Biogen）；ＭＴ２９３（TRC093/D93）（切断コラーゲン、Tracon）；ＨｕＬｕｃ６３（CS1、PDL Pharma）；イピリムマブ（MDX-010）（CTLA4、Bristol Myers Squibb）；トレメリムマブ（チシリムマブ、CP-675,2）（CTLA4、Pfizer）；ＨＧＳ－ＥＴＲ１（マパツムマブ）（DR4TRAIL-R1アゴニスト、Human Genome Science/Glaxo Smith Kline）；ＡＭＧ－６５５（DR5、Amgen）；アポマブ（DR5、Genentech）；ＣＳ－１００８（DR
5、第一三共株式会社）；ＨＧＳ－ＥＴＲ２（レキサツムマブ）（DR5TRAIL-R2アゴニスト、HGS）；セツキシマブ（Erbitux）（EGFR、Imclone）；ＩＭＣ－１１Ｆ８（EGFR、Imclone）；ニモツズマブ（EGFR、YM Bio）；パニツムマブ（Vectabix）（EGFR、Amgen）；ザルツムマブ（ＨuMaxEGFr）（EGFR、Genmab）；ＣＤＸ－１１０（EGFRvIII、AVANT Immunotherapeutics）；アデカツムマブ（ＭＴ２０１）（Epcam、Merck）；エドレコロマブ（Panorex,17-1A）（Epcam、Glaxo/Centocor）；ＭＯＲＡｂ－００３（葉酸受容体a、Morphotech）；ＫＷ－２８７１（ガングリオシドGD3、Kyowa）；ＭＯＲＡｂ－００９（GP-9、Morphotech）；ＣＤＸ－１３０７（MDX-1307）（hCGb、Celldex）；トラスツズマブ（Herceptin）（HER2、Celldex）；ペルツズマブ（rhuMAb 2C4）（HER2（DI）、Genentech）；アポリズマブ（HLA-DRベータ鎖、ＰDL Pharma）；ＡＭＧ－４７９（IGF-1R、Amgen）；抗ＩＧＦ－１Ｒ Ｒ１５０７（IGF1-R、Roche）；ＣＰ７５１８７１（IGF1-R、Pfizer）；ＩＭＣ－Ａ１２（IGF1-R、Imclone）；ＢＩＩＢ０２２（IGF-1R、Biogen）；Ｍｉｋ－ベータ－１（IL-2Rb（CD122）、Hoffman LaRoche）；ＣＮＴＯ３２８（IL6、Centocor）；Ａｎｔｉ－ＫＩＲ（1-7F9）（キラー細胞Ig様受容体（KIR）、Novo）；Ｈｕ３Ｓ１９３（Lewis（y）、Wyeth、Ludwig Institute of Cancer Research）；ｈＣＢＥ－１１（LTβR、Biogen）；ＨｕＨＭＦＧ１（MUC1、Antisoma/NCl）；ＲＡＶ１２（N連結型糖鎖エピトープ、Raven）；ＣＡＬ（副甲状腺関連タンパク質（ＰTH-rP）、University of California）；ＣＴ－０１１（PD1、CureTech）；ＭＤＸ－１１０６（ono-4538）（PD1、Medarex/Ono）；ＭＡｂ ＣＴ－０１１（PD1、Curetech）；ＩＭＣ－３Ｇ３（PDGFRa、Imclone）；バビツキシマブ（ホスファチジルセリン、Peregrine）；ｈｕＪ５９１（PSMA、Cornell Research Foundation）；ｍｕＪ５９１（PSMA、Cornell Research Foundation）；ＧＣ１００８（TGFb（pan）阻害剤（IgG4）、Genzyme）；インフリキシマブ（Remicade）（TNFa、Centocor）；Ａ２７．１５（トランスフェリン受容体、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＩＮＳＥＲＮ ＷＯ２００５／１１１０８２）；Ｅ２．３（トランスフェリン受容体、Salk Institute）；ベバシズマブ（Avastin）（VEGF、Genentech）；ＨｕＭＶ８３３（VEGF、Tsukuba Research Lab、ＰＣＴ公開番号ＷＯ／２０００／０３４３３７、University of Texas）；ＩＭＣ－１８Ｆ１（VEGFR1、Imclone）；ＩＭＣ－１１２１（VEGFR2、Imclone）が挙げられる。
[00250] 有用な二重特異性親抗体の例としては、限定されないが、腫瘍細胞抗原に対する一方の抗体と、細胞傷害性誘発分子に対する他方の抗体とを有するもの、例えば、抗ＦｃγＲＩ／抗ＣＤ１５、抗ｐ１８５ＨＥＲ２／ＦｃγＲＩＩＩ（CD16）、抗ＣＤ３／抗悪性Ｂ細胞（1D10）、抗ＣＤ３／抗ｐ１８５ＨＥＲ２、抗ＣＤ３／抗ｐ９７、抗ＣＤ３／抗腎細胞癌、抗ＣＤ３／抗ＯＶＣＡＲ－３、抗ＣＤ３／Ｌ－Ｄ１（抗結腸癌）、抗ＣＤ３／抗メラノサイト刺激ホルモン類似体、抗ＥＧＦ受容体／抗ＣＤ３、抗ＣＤ３／抗ＣＡＭＡ１、抗ＣＤ３／抗ＣＤ１９、抗ＣＤ３／ＭｏＶ１８、抗神経細胞接着分子（NCAM）／抗ＣＤ３、抗葉酸結合タンパク質（FBP）／抗ＣＤ３、抗汎癌関連抗原（AMOC-31）／抗ＣＤ３；腫瘍抗原に特異的に結合する１つの抗体と、毒素に結合する別の抗体を有する二重特異性抗体、例えば、抗サポリン／抗Ｉｄ－１、抗ＣＤ２２／抗サポリン、抗ＣＤ７／抗サポリン、抗ＣＤ３８／抗サポリン、抗ＣＥＡ／抗リシンＡ鎖、抗インターフェロンα（IFN-α）／抗ハイブリドーマイディオタイプ、抗ＣＥＡ／抗ビンカアルカロイド；酵素活性化プロドラッグを変換するための二重特異性抗体、例えば、抗ＣＤ３０／抗アルカリホスファターゼ（マイトマイシンリン酸プロドラッグのマイトマイシンアルコールへの変換を触媒する）；フィブリン溶解剤として使用することができる二重特異性抗体、例えば、抗フィブリン／抗組織プラスミノーゲン活性化剤（tPA）、抗フィブリン／抗ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化剤（uPA）；免疫複合体を細胞表面受容体に標的化するための二重特異性抗体、例えば、抗低密度リポタンパク質（LDL）／抗Ｆｃ受容体（例えばFcγRI、FcγRII、またはFcγRIII）；感染症の治療における使用のための二重特異性抗体、例えば、抗ＣＤ３／抗単純ヘルペスウイルス（HSV）、抗Ｔ細胞受容体：ＣＤ３複合体／抗インフルエンザ、抗ＦｃγＲ／抗ＨＩＶ；ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍検出のための二重特異性抗体、例えば抗ＣＥＡ／抗ＥＯＴＵＢＥ、抗ＣＥＡ／抗ＤＰＴＡ、抗ｐ１８５ＨＥＲ２／抗ハプテン；ワクチンアジュバントとしての二重特異性抗体（参照により本明細書に組み込まれるFanger, M W et al., Crit Rev Immunol. 1992; 12（34）:101-24を参照）；ならびに診断ツールとしての二重特異性抗体、例えば、抗ウサギＩｇＧ／抗フェリチン、抗西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）／抗ホルモン、抗ソマトスタチン／抗サブスタンスＰ、抗ＨＲＰ／抗ＦＩＴＣ、抗ＣＥＡ／抗β－ガラクトシダーゼ（参照により本明細書に組み込まれるNolan, O et R. O'Kennedy, Biochim Biophys Acta. 1990 Aug. 1; 1040（1）:1-11を参照）が挙げられる。三重特異性抗体の例としては、抗ＣＤ３／抗ＣＤ４／抗ＣＤ３７、抗ＣＤ３／抗ＣＤ５／抗ＣＤ３７、および抗ＣＤ３／抗ＣＤ８／抗ＣＤ３７が挙げられる。
[00251] 上述の実施形態、抗体コンジュゲートが式（V）および（VI）による構造を有する実施形態ではいずれも、角括弧で囲まれた構造は、抗体の１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されていてもよく、１つまたは複数の非天然アミノ酸は、Ｋａｂａｔ付番スキームまたはＫａｂａｔのＥＵ付番スキームによるＨＣ－Ｆ２４１、ＨＣ－Ｆ４０４、ＨＣ－Ｙ１８０、およびＬＣ－Ｋ４２、およびそれらの組合せからなる群から独立して選択される部位に位置する。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ２４１における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＬＣ－Ｋ４２における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４およびＨＣ－Ｙ１８０における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ２４１、ＨＣ－Ｆ４０４およびＨＣ－Ｙ１８０における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、少なくとも１つの角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４における非天然アミノ酸に共有結合されており、少なくとも１つの角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０における非天然アミノ酸に共有結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０およびＬＣ－Ｋ４２における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４およびＬＣ－Ｋ４２における１つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合されている。特定の実施形態では、各非天然アミノ酸は、式（３０）による残基である。
[00252] 追加の実施形態では、抗体コンジュゲートは、以下のものからなる群から選択されるさらなるペイロードを有することができる：標識、色素、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールの誘導体、光架橋剤、細胞傷害性化合物、放射性核種、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、レジン、第２のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチドアナログ、抗体もしくは抗体断片、金属キレート剤、補因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスポリヌクレオチド、ペプチド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、阻害性リボ核酸、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、新規官能基、他の分子と共有結合でもしくは非共有結合で相互作用する基、光ケージ化部分、光異性化可能な部分、ビオチン、ビオチンの誘導体、ビオチンアナログ、重原子が組み込まれた部分、化学的に切断可能な基、光切断可能な基、伸長側鎖、炭素連結糖、酸化還元活性作用剤、アミノチオ酸、毒性部分、同位体標識部分、生物物理学的プローブ、リン光基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動作用剤、生物学的活性作用剤、検出可能な標識、小分子、またはそれらの任意の組合せ。一実施形態では、ペイロードは、標識、色素、ポリマー、細胞傷害性化合物、放射性核種、薬物、親和性標識、レジン、タンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、抗体、抗体断片、金属キレート剤、補因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、フルオロフォア、または炭素連結糖である。別の実施形態では、ペイロードは、標識、色素、ポリマー、薬物、抗体、抗体断片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはペプチドである。
[00253] ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、１つまたは複数の水溶性ポリマーを含む。幅広く様々な巨大分子ポリマーおよび他の分子を、本明細書に記載のポリペプチドに連結して、ポリペプチドの生物学的特性をモジュレートし、および／または新しい生物学的特性をポリペプチドに提供することができる。こうした巨大分子ポリマーは、天然コードアミノ酸を介して、非天然コードアミノ酸を介して、または天然もしくは修飾アミノ酸の任意の官能性置換基を介して、または天然もしくは修飾アミノ酸に付加された任意の置換基もしくは官能基を介してポリペプチドに連結されていてもよい。ポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約１００Ｄａ～約１００，０００Ｄａまたはそれよりも大きな幅広い範囲であってもよい。
[00254] 選択されたポリマーは、それが付着しているタンパク質が、生理学的環境などの水性環境において沈殿しないように水溶性であってもよい。ポリマーは、分岐であってもよくまたは非分岐であってもよい。好ましくは、最終産物調製物の療法使用の場合、ポリマーは、薬学的に許容されることになる。
[00255] ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコール分子のポリペプチド分子に対する比は様々であろう。同様に、反応混合物中のそれらの濃度も様々であろう。一般に、最適な比（過剰な未反応タンパク質またはポリマーが最小限であるという反応効率の観点で）は、選択されたポリエチレングリコールの分子量および利用可能な反応基の利用可能な数により決定することができる。分子量に関しては、典型的には、ポリマーの分子量が高いほど、タンパク質に付着することができるポリマー分子の数は少なくなる。同様に、こうしたパラメーターを最適化する際には、ポリマーの分岐を考慮に入れるべきである。一般に、分子量が高いほど（または分岐が多いほど）、ポリマー：タンパク質比は高くなる。
[00256] 水溶性ポリマーは、これらに限定されないが、線状、さ状、または分岐状を含む、任意の構造形態であってもよい。典型的には、水溶性ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）（PEG）などのポリ（アルキレングリコール）であるが、他の水溶性ポリマーも使用することができる。例として、ＰＥＧを使用して、ある特定の実施形態を説明する。
[00257] ＰＥＧは、市販されているか、または当技術分野で周知の方法（Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161）に従ってエチレングリコールを開環重合することにより調製することができる周知の水溶性ポリマーである。「ＰＥＧ」という用語は、ＰＥＧのサイズまたは末端修飾に関わりなく、任意のポリエチレングリコール分子を包含するように広義に使用され、式：Ｘ’Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｙによりポリペプチドに連結されたものとして表すことができ、式中、ｎは、２～１０，０００であり、Ｘは、ＨまたはＣ１～４アルキルを含むがそれらに限定されない末端修飾であり、Ｙは、ポリペプチドとの付着点である。
[00258] 一部の場合では、ＰＥＧは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシで終端し、すなわち、Ｘは、ＨまたはＣＨ３である（「メトキシPEG」）。その代わりに、ＰＥＧは反応性基で終端し、それにより二官能性ポリマーを形成してもよい。典型的な反応性基としては、２０種の通常アミノ酸に見出される官能基と反応するために一般的に使用される反応性基（マレイミド基、活性化カルボネート（ｐ－ニトロフェニルエステルを含むがこれに限定されない）、活性化エステル（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ｐ－ニトロフェニルエステル、およびアルデヒドを含むがこれらに限定されない）、ならびに２０種の通常アミノ酸に対して不活性であるが、非天然コードアミノ酸に存在する相補的官能基と特異的に反応する官能基（アジド基、アルキン基を含むがこれらに限定されない）を挙げることができる。なお、上記式のＹにより示されているＰＥＧの他方の末端は、天然に存在するアミノ酸または非天然コードアミノ酸を介して、直接的または間接的のいずれかでポリペプチドに付着されることになる。例えば、Ｙは、ポリペプチドのアミン基（リジンのイプシロンアミンまたはN末端を含むがこれらに限定されない）とのアミド連結、カルバメート連結、または尿素連結であってもよい。その代わりに、Ｙは、チオール基（システインのチオール基を含むがそれに限定されない）とのマレイミド結合であってもよい。その代わりに、Ｙは、２０種の通常アミノ酸を介しては一般的に接近可能でない残基との連結であってもよい。例えば、ＰＥＧにあるアジド基を、ポリペプチドのアルキン基と反応させて、ヒュスゲン［３＋２］環化付加産物を形成してもよい。その代わりに、ＰＥＧにあるアルキン基を、本明細書に記載の修飾アミノ酸など、非天然コードアミノ酸に存在するアジド基と反応させて、類似の産物を形成してもよい。一部の実施形態では、強力な求核剤（ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、セミカルバジドを含むがこれらに限定されないが）を、非天然コードアミノ酸に存在するアルデヒド基またはケトン基と反応させて、ヒドラゾン、オキシム、またはセミカルバゾンを形成することができ、必要に応じて、それらを一部の場合では適切な還元剤で処理することによりさらに還元することができる。その代わりに、強力な求核剤を、非天然コードアミノ酸を介してポリペプチドに組み込み、水溶性ポリマーに存在するケトン基またはアルデヒド基と優先的に反応させるために使用することができる。
[00259] これらに限定されないが、約１００ダルトン（Da）～１００，０００Ｄａ、または所望の場合はそれよりも大きな分子量を含む（場合によっては０．１～５０ｋＤａまたは１０～４０ｋＤａを含むがこれらに限定されない）、任意の分子量のＰＥＧを、実際に所望の通りに使用することができる。各鎖が１～１００ｋＤａの範囲（１～５０ｋＤａまたは５～２０ｋＤａを含むがこれらに限定されない）のＭＷを有するＰＥＧ分子を含むがそれらに限定されない分岐鎖ＰＥＧも使用することができる。これらに限定されないが、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．のカタログおよびＮｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのカタログに、広範囲のＰＥＧ分子が記載されている。これらカタログは参照により本明細書に組み込まれる。
[00260] 一般に、ＰＥＧ分子の少なくとも１つの末端は、抗体との反応に使用可能である。例えば、アミノ酸側鎖と反応させるためのアルキン部分およびアジド部分を保持するＰＥＧ誘導体を使用して、本明細書に記載の通りにＰＥＧを非天然コードアミノ酸に付着させることができる。非天然コードアミノ酸がアジドを含む場合、ＰＥＧは、典型的には、［３＋２］環化付加産物の形成をもたらすためのアルキン部分、またはアミド連結の形成をもたらすためのホスフィン基を含む活性化ＰＥＧ種（つまり、エステル、カルボネート）のいずれかを含むことになる。その代わりに、非天然コードアミノ酸がアルキンを含む場合、ＰＥＧは、典型的には、［３＋２］ヒュスゲン環化付加産物の形成をもたらすためのアジド部分を含むことになる。非天然コードアミノ酸がカルボニル基を含む場合、ＰＥＧは、典型的には、それぞれヒドラゾン連結、オキシム連結、およびセミカルバゾン連結の形成をもたらすために、強力な求核剤（ヒドラジド、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、またはセミカルバジド官能性を含むがこれらに限定されない）を含むことになる。他の代替法では、本明細書に記載の反応性基の逆の方向性を使用することができる。つまり、非天然コードアミノ酸のアジド部分を、アルキンを含むＰＥＧ誘導体と反応させてもよい。
[00261] 一部の実施形態では、ＰＥＧ誘導体を有するポリペプチド変異体は、非天然コードアミノ酸の側鎖に存在する化学的官能性と反応性である化学的官能性を含む。
[00262] ある特定の実施形態では、ペイロードは、約８００Ｄａ～約１００，０００Ｄａの平均分子量を有する水溶性ポリマー骨格を含むアジド含有またはアセチレン含有ポリマーである。水溶性ポリマーのポリマー骨格は、ポリ（エチレングリコール）であってもよい。しかしながら、これらに限定されないが、ポリ（エチレン）グリコールならびにポリ（デキストラン）およびポリ（プロピレングリコール）を含む他の関連ポリマーを含む、幅広く様々な水溶性ポリマーも使用に好適であり、ＰＥＧまたはポリ（エチレングリコール）という用語の使用は、すべてのそのような分子を包含および含むことが意図されていることが理解されるべきである。ＰＥＧという用語は、これらに限定されないが、二官能性ＰＥＧ、マルチアームＰＥＧ、誘導体化ＰＥＧ、さ状ＰＥＧ、分岐ＰＥＧ、懸垂ＰＥＧ（つまり、ポリマー骨格に懸垂されている１つまたは複数の官能基を有するＰＥＧまたは関連ポリマー）、またはその中に分解可能な連結を有するＰＥＧを含む、そのあらゆる形態のポリ（エチレングリコール）を含む。
[00263] ポリマー骨格は、線状であってもよくまたは分枝状であってもよい。分岐ポリマー骨格は、当技術分野で一般に公知である。典型的には、分岐ポリマーは、中央分岐コア部分、および中央分岐コアに連結された複数の線状ポリマー鎖を有する。ＰＥＧは、一般的に、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトール、およびソルビトールなどの種々のポリオールにエチレンオキシドを付加することにより調製することができる分岐形態で使用される。また、中央分岐部分は、リジンなどの幾つかのアミノ酸に由来してもよい。分岐ポリ（エチレングリコール）は、基本形態が、Ｒ（－ＰＥＧ－ＯＨ）ｍとして表すことができ、式中、Ｒは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、またはペンタエリスリトールなどのコア部分に由来し、ｍはアームの数を表す。また、米国特許第５，９３２，４６２号、第５，６４３，５７５号；第５，２２９，４９０号；第４，２８９，８７２号；米国特許出願公開第２００３／０１４３５９６号；ＷＯ９６／２１４６９；およびＷＯ９３／２１２５９に記載されているものなどのマルチアームＰＥＧ分子をポリマー骨格として使用することができる。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00264] また、分岐ＰＥＧは、ＰＥＧ（－ＹＣＨＺ２）ｎにより表されるさ状ＰＥＧの形態であってもよく、式中、Ｙは連結基であり、Ｚは、規定の長さの原子の鎖によりＣＨに連結された活性化末端基である。
[00265] さらに別の分岐形態である懸垂ＰＥＧは、ＰＥＧ鎖の末端ではなくＰＥＧ骨格に沿って、カルボキシルなどの反応性基を有する。
[00266] こうした形態のＰＥＧに加えて、ポリマーは、弱い連結または分解可能な連結を骨格に有するように調製することもできる。例えば、加水分解を受け易いポリマー骨格にエステル連結を有するＰＥＧを調製することができる。本明細書に示されているように、この加水分解は、ポリマーがより低い分子量の断片へと切断されることをもたらす：－ＰＥＧ－ＣＯ２－ＰＥＧ－＋Ｈ２Ｏ→ＰＥＧ－ＣＯ２Ｈ＋ＨＯ－ＰＥＧ－。当業者であれば、ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧという用語は、本明細書に開示されているものを含むがそれらに限定されない当技術分野で公知のすべての形態を表すかまたは含むことが理解される。
[00267] 多くの他のポリマーも使用に好適である。一部の実施形態では、２～約３００個の末端を有する水溶性ポリマーのポリマー骨格が特に好適である。好適なポリマーの例としては、これらに限定されないが、ポリ（プロピレングリコール）（「PPG」）などの他のポリ（アルキレングリコール）、それらのコポリマー（エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマーを含むがこれらに限定されない）、それらのターポリマー、およびそれらの混合物などが挙げられる。ポリマー骨格の各鎖の分子量は様々であってもよいが、典型的には約８００Ｄａ～約１００，０００Ｄａの、多くの場合は約６，０００Ｄａ～約８０，０００Ｄａの範囲である。
[00268] 当業者であれば、実質的に水溶性である骨格の上述のリストは、決して網羅的なものではなく例示に過ぎないこと、および本明細書に記載の品質を有するすべてのポリマー材料が使用に好適であると企図されることを認識するであろう。
[00269] 一部の実施形態では、ポリマー誘導体は「多官能性」であり、これは、ポリマー骨格が、官能基で官能化または活性化された少なくとも２つの末端、おそらくは約３００個もの末端を有することを意味する。多官能性ポリマー誘導体としては、これらに限定されないが、各末端が、同じであってよくまたは異なっていてもよい官能基に結合されている２つの末端を有する線状ポリマーが挙げられる。
リンカー
[00270] ある特定の実施形態では、抗体は、抗体アミノ酸とおよびペイロード基と反応することが可能な１つまたは複数のリンカーによりペイロードに連結されていてもよい。１つまたは複数のリンカーは、当業者にとって明白な任意のリンカーであってもよい。
[00271] 「リンカー」という用語は、本明細書では、通常は化学反応の結果として形成され、典型的には共有結合連結である基または結合を指すために使用される。
[00272] 有用なリンカーとしては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、リンカーは、当業者に公知である任意の二価または多価リンカーである。有用な二価リンカーとしては、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンが挙げられる。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｃ１～１０アルキレンまたはＣ１～１０ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｃ１～１０ヘテロアルキレンは、ＰＥＧである。
[00273] ある特定の実施形態では、リンカーは、加水分解的に安定である。加水分解的に安定な連結とは、連結が水中で実質的に安定であり、長期間にわたって、おそらくは無期限でさえある期間にわたって、生理学的条件下を含むがこれに限定されない条件下における有用なｐＨ値で水と反応しないことを意味する。ある特定の実施形態では、リンカーは、加水分解的に不安定である。加水分解的に不安定なまたは分解可能な連結は、連結が、水中、または例えば血液を含む水性溶液中で分解可能であることを意味する。酵素的に不安定なまたは分解可能な連結は、連結が、1つまたは複数の酵素により分解され得ることを意味する。
[00274] 当技術分野で理解されているように、ＰＥＧおよび関連ポリマーは、ポリマー骨格に、またはポリマー骨格とポリマー分子の末端官能基の１つもしくは複数との間のリンカー基に分解可能な連結を含んでいてもよい。例えば、ＰＥＧカルボン酸または活性化ＰＥＧカルボン酸と、生物学的活性作用剤にあるアルコール基との反応により形成されるエステル連結は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、作用剤を放出する。
[00275] 他の加水分解的に分解可能な連結としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：カルボネート連結；アミンおよびアルデヒドの反応に起因するイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル連結；ヒドラジドおよびアルデヒドの反応産物であるヒドラゾン連結；アルデヒドおよびアルコールの反応産物であるアセタール連結；ホルメートおよびアルコールの反応産物であるオルトエステル連結；ＰＥＧなどのポリマーの末端にあるものを含むがこれに限定されないアミン基、およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド連結；ならびにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホルアミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド連結。
[00276] 多くの異なる切断可能なリンカーが当業者に公知である。米国特許第４，６１８，４９２号、第４，５４２，２２５号、および第４，６２５，０１４号を参照。こうしたリンカー基から作用剤を放出させる機序としては、例えば、光不安定性結合の照射、および酸触媒加水分解が挙げられる。例えば、米国特許第４，６７１，９５８号は、患者の補体系のタンパク質分解酵素によりｉｎ ｖｉｖｏで標的部位が切断されるリンカーを含む免疫コンジュゲートの記載を含む。リンカーの長さは、ポリペプチドとそれに連結されている分子との間の所望の空間的関係性に応じて、事前に決定または選択することができる。当業者であれば、様々な放射線診断化合物、放射線療法化合物、薬物、毒素、および他の作用剤をポリペプチドに付着させるための報告されている多数の方法に照らして、所与の作用剤をポリペプチドに付着させるための好適な方法を決定できると予想される。
[00277] リンカーは、広範囲の分子量または分子長を有してもよい。より大きなまたはより小さな分子量のリンカーを使用して、ポリペプチドと連結実体との間の所望の空間的関係性または立体構造を提供することができる。より長いまたはより短い分子長を有するリンカーを使用して、ポリペプチドと連結実体との間に所望の空間または可撓性を提供することもできる。同様に、特定の形状または立体構造を有するリンカーを使用して、ポリペプチドがその標的に到達する前または後のいずれかで、ポリペプチドまたは連結実体に特定の形状または立体構造を付与することができる。リンカーの各末端に存在する官能基は、所望の条件下でポリペプチドまたはペイロードの放出をモジュレートするように選択することができる。ポリペプチドと連結実体との間の空間的関係性のこうした最適化は、新しいか、モジュレートされるか、または所望である特性を分子に提供することができる。
[00278] 一部の実施形態では、本明細書には、ａ）ポリマー骨格の少なくとも第１の末端にあるアジド、アルキン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、またはカルボニル含有部分；およびｂ）ポリマー骨格の第２の末端にある少なくとも第２の官能基を含むダンベル構造を有する水溶性二官能性リンカーが提供される。第２の官能基は、第１の官能基と同じであってもよくまたは異なっていてもよい。一部の実施形態では、第２の官能基は、第１の官能基と反応性ではない。一部の実施形態では、分岐分子構造の少なくとも１つのアームを含む水溶性化合物が提供される。例えば、分岐分子構造は樹状構造であってもよい。
[00279] 一部の実施形態では、リンカーは、以下ものからなる群から選択されるリンカー前駆体に由来する：Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（SPDP）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（SPP）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（SPDB）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホ－ブタノエート（スルホ-SPDB）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（SIA）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（SIAB）、マレイミドＰＥＧ ＮＨＳ、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（SMCC）、Ｎ－スルホスクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（スルホ-SMCC）、または２，５－ジオキソピロリジン－１－イル１７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－４，７，１０，１３－テトラアザヘプタデカン－１－オエート（CX1-1）。ある特定の実施形態では、リンカーは、リンカー前駆体Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（SMCC）に由来する。
[00280] 一部の実施形態では、リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドからなる群から選択されるリンカー前駆体に由来する。そのような実施形態では、リンカーは、プロテアーゼにより切断することができる。代表的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン－シトルリン（vcまたはval-cit）、アラニン－フェニルアラニン（afまたはala-phe）、フェニルアラニン－リジン（fkまたはphe-lys）、フェニルアラニン－ホモリジン（phe-homolys）、およびＮ－メチル－バリン－シトルリン（Me-val-cit）が挙げられる。代表的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン－バリン－シトルリン（gly-val-cit）、グリシン－グリシン－グリシン（gly-gly-gly）、およびグリシン－メトキシエトキシエチル）セリン－バリン（gly-val－citalanine OMESerValAla）が挙げられる。
[00281] 一部の実施形態では、リンカーは、自壊性スペーサーを含む。ある特定の実施形態では、自壊性スペーサーは、ｐ－アミノベンジルを含む。一部の実施形態では、ｐ－アミノベンジルアルコールを、アミド結合を介してアミノ酸単位に付着させ、ベンジルアルコールとペイロードとの間にカルバメート、メチルカルバメート、またはカルボネートを製作する（Hamann et al.（2005）Expert Opin. Ther. Patents（2005）15:1087-1103）。一部の実施形態では、リンカーは、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（PAB）を含む。自壊性スペーサーの他の例としては、これらに限定されないが、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体（米国特許第７，３７５，０７８号；Hay et al.（1999）Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237）、およびオルト－またはパラ－アミノベンジルアセタールなどの、ＰＡＢ基と電子的に類似する芳香族化合物が挙げられる。一部の実施形態では、置換および非置換４－アミノ酪酸アミド（Rodrigues et al.（1995）Chemistry Biology 2:223）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（Storm et al.（1972）J. Amer. Chem. Soc. 94:5815）、ならびに２－アミノフェニルプルピオン酸アミド（Amsberry, et al.（1990）J. Org. Chem. 55:5867）など、アミド結合加水分解時に環化を起こすスペーサーを使用することができる。薬物とグリシン残基のα－炭素との連結は、コンジュゲートに有用であり得る自壊性スペーサーの別の例である（Kingsbury et al.（1984）J. Med. Chem. 27:1447）。
[00282] ある特定の実施形態では、リンカー前駆体を組み合わせて、より大きなリンカーを形成することができる。例えば、ある特定の実施形態では、リンカーは、ジペプチドであるバリン－シトルリンおよびｐ－アミノベンジルオキシカルボニルを含む。これらは、ｃｉｔＶａｌＣｉｔ－－ＰＡＢリンカーとしても参照される。
[00283] ある特定の実施形態では、ペイロードは、リンカーに連結されていてもよく、本明細書ではリンカー－ペイロードとして参照される場合があり、１つまたは複数のリンカー基は、抗体アミノ酸基と反応することが可能である。１つまたは複数のリンカーは、当業者にとって明白である任意のリンカーであってもよくまたは本明細書に示されているものであってもよい。
[00284] リンカー前駆体は、本明細書の実施例のセクションに記載されている通りにおよび／もしくは標準技術によって調製することができ、または商業的供給源から入手されてもよい。例えば、参照によりそれぞれその全体が組み込まれるＷＯ２０１９／０５５９３１、ＷＯ２０１９／０５５９０９、ＷＯ２０１７／１３２６１７、ＷＯ２０１７／１３２６１５を参照。
[00285] 例えば、下記に記載されるリンカー前駆体（Ａ）～（Ｈ）および（Ｊ）～（Ｍ）などの追加のリンカーが本明細書に開示されている。
抗体特異性
[00286] コンジュゲートは、ヒト抗原と選択的に結合する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗原のホモログに結合する。一部の態様では、抗体は、サル、マウス、イヌ、ネコ、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ、およびヒツジから選択される種に由来する、ヒト抗原のホモログに結合する。一部の態様では、ホモログは、カニクイザルホモログである。一部の態様では、ホモログは、マウスまたはマウスホモログである。
[00287] 一部の実施形態では、抗体は軽鎖を含む。一部の態様では、軽鎖はカッパ軽鎖である。一部の態様では、軽鎖はラムダ軽鎖である。
[00288] 一部の実施形態では、抗体は重鎖を含む。一部の態様では、重鎖はＩｇＡである。一部の態様では、重鎖はＩｇＤである。一部の態様では、重鎖はＩｇＥである。一部の態様では、重鎖はＩｇＧである。一部の態様では、重鎖はＩｇＭである。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ１である。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ２である。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ３である。一部の態様では、重鎖はＩｇＧ４である。一部の態様では、重鎖はＩｇＡ１である。一部の態様では、重鎖はＩｇＡ２である。
[00289] 一部の実施形態では、抗体は、抗体断片である。一部の態様では、抗体断片はＦｖ断片である。一部の態様では、抗体断片はＦａｂ断片である。一部の態様では、抗体断片はＦ（ab'）２断片である。一部の態様では、抗体断片はＦａｂ’断片である。一部の態様では、抗体断片は、ｓｃＦｖ（sFv）断片である。一部の態様では、抗体断片はｓｃＦｖ－Ｆｃ断片である。
[00290] 一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。
[00291] 一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、親和性成熟抗体である。
[00292] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、がん（例えば、本明細書に記載される任意のがん）を含む様々な疾患および状態の治療に有用であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、固形腫瘍のがんの治療に有用であってもよい。
グリコシル化変異体
[00293] ある特定の実施形態では、抗体は、グリコシル化の程度を増加、減少、または排除するように変更されていてもよい。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、「Ｎ－連結型」または「Ｏ－連結型」のいずれかである。
[00294] 「Ｎ－連結型」グリコシル化は、アスパラギン残基の側鎖に対する炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－スレオニン（式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖に対する炭水化物部分の酵素的付着の認識配列である。したがって、ポリペプチドにこうしたトリペプチド配列のいずれかが存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が作出される。
[00295] 「Ｏ－連結型」グリコシル化は、糖であるＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの１つの、ヒドロキシアミノ酸に対する、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに対する付着を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用することができる。
[00296] 抗体に対するＮ－連結型グリコシル化部位の付加または欠失は、上記に記載のトリペプチド配列の１つまたは複数が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより達成することができる。Ｏ－連結型グリコシル化部位の付加または欠失は、１つまたは複数のセリン残基またはスレオニン残基を、抗体の配列内でまたは配列に対して（該当する場合）付加、欠失、または置換することにより達成することができる。
修飾アミノ酸
[00297] 抗体コンジュゲートが修飾アミノ酸を含む場合、修飾アミノ酸は、従事者が好適であるとみなす任意の修飾アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、リンカー前駆体またはペイロード前駆体と共有結合を形成するのに有用な反応性基を含む。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は非天然アミノ酸である。ある特定の実施形態では、反応性基は、アミノ、カルボキシ、アセチル、ヒドラジノ、ヒドラジド、セミカルバジド、スルファニル、アジド、およびアルキニルからなる群から選択される。修飾アミノ酸は、例えば、ＷＯ２０１３／１８５１１５およびＷＯ２０１５／００６５５５にも記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00298] 「アミノ酸の残基」および「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸の好適なカップリングパートナーへのアミドカップリングまたはペプチドカップリングの生成物を指し、例えば、水分子は、アミノ酸のアミドまたはペプチドカップリングの後に排出され、その中にアミノ酸残基が組み込まれた生成物をもたらす。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、
Figure 2022536800000152
 によるものであり、ここで、Ｒａは、アミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、
Figure 2022536800000153
 によるものであり、ここで、Ｒｂは、アミノ酸の側鎖の残基、例えば、アスパラギン酸の側鎖中のＣ（Ｏ）ＯＨのＣ（Ｏ）残基、またはリジンの側鎖中のＮＨ２のＮＨ残基である。
[00299] 「ペプチドの残基」および「ペプチド残基」という用語は、アミノ酸の好適なカップリングパートナーへのアミドカップリングまたはペプチドカップリングの生成物を指し、例えば、水分子は、アミノ酸のアミドまたはペプチドカップリング後に排出され、その結果、その中にペプチド残基が組み込まれた生成物をもたらす。一部の実施形態では、ペプチド残基は、
Figure 2022536800000154
 によるものであり、ｎは２以上であり、Ｒａはアミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、ペプチド残基は、
Figure 2022536800000155
 によるものであり、ｎは２以上であり、Ｒｂは、アミノ酸の側鎖の残基であり、例えば、アスパラギン酸の側鎖中のＣ（Ｏ）ＯＨのＣ（Ｏ）残基、またはリジンの側鎖中のＮＨ２のＮＨ残基である。一部の実施形態では、ｎは、２～５０、２～２５、２～１０、１～５、または２～３である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。
[00300] ある特定の実施形態では、アミノ酸残基は、以下の式：
Figure 2022536800000156
 のいずれかによる。
当業者であれば、抗体は、一般に、Ｌ－アミノ酸で構成されることを認識するであろう。しかしながら、非天然アミノ酸の場合、本方法および組成物は、部位特異的位置においてＬ－、Ｄ－、またはラセミ非天然アミノ酸を使用する能力を従事者に提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の非天然アミノ酸としては、天然アミノ酸のＤ型および天然アミノ酸のラセミ型が挙げられる。
[00301] 上記の式では、波線は、抗体のポリペプチド鎖の残りに接続する結合を示す。こうした非天然アミノ酸は、天然アミノ酸が同じポリペプチド鎖に組み込まれる場合と全く同様に、ポリペプチド鎖に組み込むことができる。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、式に示されている通り、アミド結合を介してポリペプチド鎖に組み込まれる。
[00302] 上記の式では、Ｒは、そのアミノ酸残基が天然アミノ酸残基と同一でない限り、任意の官能基を示し、限定されない。ある特定の実施形態では、Ｒは、疎水性基、親水性基、極性基、酸性基、塩基性基、キレート基、反応性基、療法部分、または標識部分であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｒは、Ｒ１ｚＮＲ２ｚＲ３ｚ、Ｒ１ｚＣ（＝Ｏ）Ｒ２ｚ、Ｒ１ｚＣ（＝Ｏ）ＯＲ２ｚ、Ｒ１ｚＮ３、Ｒ１ｚＣ（≡ＣＨ）からなる群から選択される。こうした実施形態では、Ｒ１ｚは、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択される。Ｒ２ｚおよびＲ３ｚは、各々独立して、水素、アルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される。
[00303] 一部の実施形態では、非天然コードアミノ酸は、２０種の通常アミノ酸には見出されない官能基（アジド基、ケトン基、アルデヒド基、およびアミノオキシ基を含むがこれらに限定されない）と効率的におよび選択的に反応して、安定なコンジュゲートを形成する側鎖官能基を含む。例えば、アジド官能基を含む非天然コードアミノ酸を含む抗原結合性ポリペプチドを、ポリマー（ポリ（エチレングリコール）を含むがこれに限定されない）と、またはその代わりにアルキン部分を含む第２のポリペプチドと、安定なコンジュゲートを形成するように反応させて、アジド官能基およびアルキン官能基の選択的反応をもたらし、ヒュスゲン［３＋２］環化付加産物を形成することができる。
[00304] 本発明での使用に好適であり得、水溶性ポリマーとの反応に有用である代表的な非天然コードアミノ酸としては、これらに限定されないが、カルボニル、アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、セミカルバジド、アジド、およびアルキン反応性基を有するものが挙げられる。一部の実施形態では、非天然コードアミノ酸は、サッカリド部分を含む。そのようなアミノ酸の例としては、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－ガラクトサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－スレオニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－アスパラギン、およびＯ－マンノサミニル－Ｌ－セリンが挙げられる。そのようなアミノ酸の例としては、アミノ酸とサッカリドとの間の天然に存在するＮ－連結またはＯ－連結が、これらに限定されないが、アルケン、オキシム、チオエーテル、およびアミドなどを含む、天然では通常は見出されない共有結合連結により置き換えられている例も挙げられる。また、そのようなアミノ酸の例としては、２－デオキシ－グルコースおよび２－デオキシガラクトースなど、天然に存在するタンパク質には通常は見出されないサッカリドが挙げられる。
[00305] 本明細書で提供される非天然コードアミノ酸の多くは、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、米国ミズーリ州）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（EMD Biosciencesの一部門、ダルムシュタット、ドイツ）、またはＰｅｐｔｅｃｈ（バーリントン、米国マサチューセッツ州）から市販されている。市販されていないものは、任意選択により、本明細書で提供されている通りに、または当業者に公知の標準的な方法を使用して合成される。有機合成技法については、例えば、ＦｅｓｓｅｎｄｏｎおよびＦｅｓｓｅｎｄｏｎによるＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1982, Second Edition, Willard Grant Press, Boston Mass.）；ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York）；ならびにＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Third Edition, Parts A and B, 1990, Plenum Press, New York）を参照。また、米国特許出願公開第２００３／００８２５７５号および第２００３／０１０８８８５号も参照。これらの文献は参照により組み込まれる。非天然側鎖を含む非天然アミノ酸に加えて、本発明での使用に好適であり得る非天然アミノ酸は、任意選択により、これらに限定されないが、式ＩＩおよびＩＩＩの構造：
Figure 2022536800000157
 により示されている通りのものを含む修飾骨格構造も含み、式中、Ｚは、典型的には、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＨ－Ｒ’’、またはＳ－Ｒ’’を含み、ＸおよびＹは、同じであってもよくまたは異なっていてもよく、典型的にはＳまたはＯを含み、ＲおよびＲ’’は、任意選択により同じであるかまたは異なり、典型的には、独立して式Ｉを有する非天然アミノ酸に関して上記で説明されているＲ基の成分と同じリストならびに水素から選択される。例えば、本発明の非天然アミノ酸は、任意選択により、式ＩＩおよびＩＩＩにより示されている通り、アミノ基またはカルボキシル基に置換を含む。このタイプの非天然アミノ酸としては、これらに限定されないが、通常の２０種の天然アミノ酸に対応する側鎖または非天然側鎖を有するα-ヒドロキシ酸、α-チオ酸、α-アミノチオカルボキシレートが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、α炭素の置換としては、任意選択により、これらに限定されないが、Ｄ－グルタメート、Ｄ－アラニン、Ｄ－メチル－Ｏ－チロシン、およびアミノ酪酸などの、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、またはα－α－二置換アミノ酸が挙げられる。他の構造的代替物としては、プロリンアナログ、ならびに３員、４員、６員、７員、８員、および９員環プロリンアナログなどの環式アミノ酸；置換β－アラニンおよびγ－アミノ酪酸などのＰおよびｙアミノ酸が挙げられる。
[00306] 多くの非天然アミノ酸は、チロシン、グルタミン、およびフェニルアラニンなどの天然アミノ酸に基づいており、本発明での使用に好適である。チロシンアナログとしては、これらに限定されないが、パラ置換チロシン、オルト置換チロシン、およびメタ置換チロシンが挙げられ、置換チロシンは、これらに限定されないが、ケト基（アセチル基を含むがこれに限定されない）、ベンゾイル基、アミノ基、ヒドラジン、ヒドロキシアミン、チオール基、カルボキシ基、イソプロピル基、メチル基、Ｃ６～Ｃ２０直鎖もしくは分岐炭化水素、飽和もしくは不飽和炭化水素、Ｏ－メチル基、ポリエーテル基、ニトロ基、またはアルキニル基などを含む。加えて、多置換アリール環も企図される。本発明での使用に好適であり得るグルタミンアナログとしては、これらに限定されないが、α－ヒドロキシ誘導体、γ-置換誘導体、環式誘導体、およびアミド置換グルタミン誘導体が挙げられる。本発明での使用に好適であり得る例示的なフェニルアラニンアナログとしては、これらに限定されないが、パラ置換フェニルアラニン、オルト置換フェニルアラニン（phenyalanines）、およびメタ置換フェニルアラニンが挙げられ、置換基は、これらに限定されないが、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、アリル基、アルデヒド、アジド、ヨード、ブロモ、ケト基（アセチル基を含むがこれに限定されないない）、ベンゾイル、またはアルキニル基などを含む。本発明での使用に好適であり得る非天然アミノ酸の具体的な例としては、これらに限定されないが、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃβ－セリン、Ｌ－Ｄｏｐａ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－メチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ－ヨード－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、およびｐ－プロパルギルオキシ－フェニルアラニンなどが挙げられる。本発明での使用に好適であり得る様々な非天然アミノ酸の構造の例は、例えば、「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ」と題するＷＯ２００２／０８５９２３に提供されている。追加のメチオニンアナログについては、Ｋｉｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｉｄｅｓ ｉｎｔｏ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ，ＰＮＡＳ ９９：１９－２４も参照。
[00307] 本発明での使用に好適な非天然アミノ酸の多くは、例えば、Ｓｉｇｍａ（米国）またはＡｌｄｒｉｃｈ（ミルウォーキー、米国ウィスコンシン州）から市販されている。市販されていないものは、本明細書で提供されている通りに、または種々の刊行物で提供されている通りに、または当業者に公知の標準的な方法を使用して、任意選択により合成される。有機合成技法については、例えば、ＦｅｓｓｅｎｄｏｎおよびＦｅｓｓｅｎｄｏｎによるＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1982, Second Edition, Willard Grant Press, Boston Mass.）；ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York）；ならびにＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Third Edition, Parts A and B, 1990, Plenum Press, New York）を参照。非天然アミノ酸の合成が記載されている追加の刊行物としては、以下のものが挙げられる：例えば、「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｎｎａｔｕｒａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ」と題するＷＯ２００２／０８５９２３；Ｍａｔｓｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，４６６０－４６６９；Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｅ．＆Ｋｉｄｄ，Ｄ．Ａ．Ａ．（１９４９）Ａ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｏｆ γ－Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｆ Ｇｌｕｔａｍｉｃ Ａｃｉｄ ｆｒｏｍ Ｐｈｔｈｙｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３３１５－３３１９；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｏ．Ｍ．＆Ｃｈａｔｔｅｒｒｊｉ，Ｒ．（１９５９）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ａｓ Ｍｏｄｅｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉ－Ｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８１，３７５０－３７５２；Ｃｒａｉｇ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ７－Ｃｈｌｏｒｏ－４［［４－（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－１－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３，１１６７－１１７０；Ａｚｏｕｌａｙ，Ｍ．，Ｖｉｌｍｏｎｔ，Ｍ．＆Ｆｒａｐｐｉｅｒ，Ｆ．（１９９１）Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，２０１－５；Ｋｏｓｋｉｎｅｎ，Ａ．Ｍ．Ｐ．＆Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．（１９８９）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｒｏｌｉｎｅｓ ａｓ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，１８５９－１８６６；Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｂ．Ｄ．＆Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．（１９８５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ｐｕｒｅ Ｐｉｐｅｃｏｌａｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｌ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ． Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （＋）－Ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｄｅｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｉｎｉｕｍ Ｉｏｎ Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９：１８５９－１８６６；Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ ａ－Ａｍｉｎｏ－Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｒａｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｌ－ ａｎｄ Ｄ－ａ－Ａｍｉｎｏ－Ａｄｉｐｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｌ－ａ－ａｍｉｎｏｐｉｍｅｌｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３：４２９７－４３０８；およびＳｕｂａｓｉｎｇｈｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｑｕｉｓｑｕａｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ： ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｅｔａ－ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ２－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｔ ａ ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｓｉｔｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４６０２－７。また、２００３年１２月２２日に出願された「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｒｒａｙｓ」と題する米国特許出願第１０／７４４，８９９号および２００２年１２月２２日に出願された第６０／４３５，８２１号を参照。
[00308] カルボニル反応性基を有するアミノ酸は、中でも求核付加またはアルドール縮合反応により分子（ＰＥＧまたは他の水溶性分子を含むがこれらに限定されない）を連結するための様々な反応を可能にする。
[00309] 代表的なカルボニル含有アミノ酸は、
Figure 2022536800000158
 として表すことができ、式中、ｎは０～１０であり、Ｒ１は、アルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、および置換アリールであり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、Ｒ４は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ2は、単純なアルキル（つまり、メチル、エチル、またはプロピル）であり、ケトン部分は、アルキル側鎖に対してパラ位に配置されている。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は、単純なアルキル（つまり、メチル、エチル、またはプロピル）であり、ケトン部分は、アルキル側鎖に対してメタ位に配置されている。
[00310] 一部の例では、隣接するヒドロキシル基およびアミノ基を保持する非天然コードアミノ酸を、「遮蔽」アルデヒド官能性としてポリペプチドに組み込むことができる。例えば、５－ヒドロキシリジンは、イプシロンアミンに隣接するヒドロキシル基を保持する。アルデヒドを生成するための反応条件は、典型的には、ポリペプチド内の他の部位での酸化を回避するために穏やかな条件下で、モル過剰量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加することを含む。酸化反応のｐＨは、典型的には約７．０である。典型的な反応は、ポリペプチドの緩衝溶液に約１．５モル過剰量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、続いて暗所で約１０分間インキュベートすることを含む。例えば、米国特許第６，４２３，６８５号を参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
[00311] カルボニル官能性は、水性溶液中の穏やかな条件下で、ヒドラジン含有試薬、ヒドラジド含有試薬、ヒドロキシルアミン含有試薬、またはセミカルバジド含有試薬と選択的に反応して、それぞれ、生理学的条件下で安定である対応するヒドラゾン連結、オキシム連結、またはセミカルバゾン連結を形成することができる。例えば、Ｊｅｎｃｋｓ，Ｗ．Ｐ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８１，４７５－４８１（１９５９）；Ｓｈａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｔａｍ，Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：３８９３－３８９９（１９９５）を参照。さらに、カルボニル基の独特な反応性は、他のアミノ酸側鎖の存在下での選択的修飾を可能にする。例えば、Ｃｏｒｎｉｓｈ，Ｖ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：８１５０－８１５１（１９９６）；Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ，Ｋ．Ｆ．＆Ｓｔｒｏｈ，Ｊ．Ｇ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．３：１３８－１４６（１９９２）；Ｍａｈａｌ，Ｌ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：１１２５－１１２８（１９９７）を参照。
[00312] ヒドラジン、ヒドラジド、またはセミカルバジドなどの求核基を含む非天然コードアミノ酸は、様々な求電子基と反応して、コンジュゲートの形成を可能にする（PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されない）。
[00313] 代表的なヒドラジン含有アミノ酸、ヒドラジド含有アミノ酸、またはセミカルバジド含有アミノ酸は、
Figure 2022536800000159
 として表すことができ、式中、ｎは０～１０であり、Ｒ１は、アルキル、アリール、置換アルキル、もしくは置換アリールであるか、または存在せず、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、または存在せず、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。
[00314] 一部の実施形態では、ｎは４であり、Ｒ１は存在せず、ＸはＮである。一部の実施形態では、ｎは２であり、Ｒ１は存在せず、Ｘは存在しない。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＸはＯであり、酸素原子は、アリール環にある脂肪族基に対してパラ位に配置されている。
[00315] ヒドラジド含有アミノ酸、ヒドラジン含有アミノ酸、およびセミカルバジド含有アミノ酸は、商業的供給元から入手可能である。例えば、Ｌ－グルタメート－γ－ヒドラジドは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（セントルイス、ミズーリ州）から入手可能である。市販されていない他のアミノ酸は、当業者により調製することができる。例えば、米国特許第６，２８１，２１１号を参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
[00316] ヒドラジド官能性、ヒドラジン官能性、またはセミカルバジド官能性を保持する非天然コードアミノ酸を含むポリペプチドは、アルデヒドまたは同様の化学反応性を有する他の官能基を含む様々な分子と効率的におよび選択的に反応することができる。例えば、Ｓｈａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｔａｍ，Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：３８９３－３８９９（１９９５）を参照。ヒドラジド官能基、ヒドラジン官能基、およびセミカルバジド官能基は、その独特な反応性のため、２０種の通常アミノ酸に存在する求核基（セリンもしくはスレオニンのヒドロキシル基、またはリジンおよびＮ末端のアミノ基を含むがこれらに限定されない）と比較して、アルデヒド、ケトン、および他の求電子基に対して著しくより反応的である。
[00317] アミノオキシ（ヒドロキシルアミンとも呼ばれる）基を含む非天然コードアミノ酸は、様々な求電子基と反応して、コンジュゲート（PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されない）を形成することが可能である。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドと同様に、アミノオキシ基の増強された求核性は、アルデヒドまたは同様の化学反応性を有する他の官能基を含む様々な分子との効率的および選択的な反応を可能にする。例えば、Ｓｈａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｔａｍ，Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：３８９３－３８９９（１９９５）；Ｈ．Ｈａｎｇ ａｎｄ Ｃ．Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３４：７２７－７３６（２００１）を参照。しかしながら、ヒドラジン基との反応の結果は、対応するヒドラゾンであるが、アミノオキシ基と、ケトンなどのカルボニル含有基との反応からは、一般に、オキシムが生じる。
[00318] アミノオキシ基を含む代表的なアミノ酸は、
Figure 2022536800000160
 として表すことができ、式中、ｎは０～１０であり、Ｒ１は、アルキル、アリール、置換アルキル、もしくは置換アリールであるか、または存在せず、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、または存在せず、ｍは、０～１０であり、Ｙ＝Ｃ（Ｏ）または存在せず、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＸはＯであり、ｍは１であり、Ｙは存在する。一部の実施形態では、ｎは２であり、Ｒ１およびＸは存在せず、ｍは０であり、Ｙは存在しない。
[00319] アミノオキシ含有アミノ酸は、容易に入手可能なアミノ酸前駆体（ホモセリン、セリン、およびスレオニン）から調製することができる。例えば、Ｍ． Ｃａｒｒａｓｃｏ ａｎｄ Ｒ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：８８５３－８８５８（２００３）を参照。Ｌ－２－アミノ－４－（アミノオキシ）酪酸などの、ある特定のアミノオキシ含有アミノ酸は、天然源から単離されている（Rosenthal, G. et al., Life Sci. 60: 1635-1641（1997））。当業者であれば、他のアミノオキシ含有アミノ酸を調製することができる。
[00320] アジド官能基およびアルキン官能基は、それらの独特な反応性のため、ポリペプチドおよび他の生物学的分子の選択的修飾に極めて有用である。有機アジド、特に脂肪族アジド、およびアルキンは、一般的な反応性化学条件に対して一般に安定である。特に、アジド官能基およびアルキン官能基は両方とも、天然に存在するポリペプチドに見出される２０種の通常アミノ酸の側鎖（つまり、Ｒ基）に対して不活性である。しかしながら、近傍に接近すると、アジド基およびアルキン基の「バネ仕掛け」性質が発揮され、ヒュスゲン［３＋２］環化付加反応により選択的におよび効率的に反応して、対応するトリアゾールが生成される。例えば、Ｃｈｉｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１：９６４－７（２００３）；Ｗａｎｇ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，３１９２－３１９３（２００３）；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：９０２６－９０２７（２００２）を参照。
[00321] ヒュスゲン環化付加反応は、求核置換ではなく選択的環化付加反応を伴うため（例えば、Padwa, A., in COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Vol. 4,（ed. Trost, B. M., 1991）, p. 1069-1109; Huisgen, R. in 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, （ed. Padwa, A., 1984）, p. 1-176を参照）、アジド含有側鎖およびアルキン含有側鎖を保持する非天然コードアミノ酸を組み込むことにより、得られるポリペプチドを、非天然コードアミノ酸の位置で選択的に修飾することが可能になる。アジド含有抗体またはアルキン含有抗体が関与する環化付加反応は、ｉｎ ｓｉｔｕにてＣｕ（II）をＣｕ（I）へと還元するための還元剤の存在下でＣｕ（II）（触媒量のＣｕＳＯ４の形態を含むがそれに限定されない）を触媒量で添加することにより、水性条件下で室温にて実施することができる。例えば、Ｗａｎｇ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，３１９２－３１９３（２００３）；Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：３０５７－３０６４（２００２）；Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４１：２５９６－２５９９（２００２）を参照。代表的な還元剤としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸塩、金属銅、キニーネ、ヒドロキノン、ビタミンＫ、グルタチオン、システイン、Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、および印加電位が挙げられる。
[00322] 一部の場合では、アジドとアルキンとの間にあるヒュスゲン［３＋２］環化付加反応が所望である場合、抗原結合性ポリペプチドは、アルキン部分を含む非天然コードアミノ酸を含み、アミノ酸に付着させようとする水溶性ポリマーは、アジド部分を含む。その代わりに、逆の反応（つまり、アミノ酸にあるアジド部分と、水溶性ポリマーに存在するアルキン部分との）も実施することができる。
[00323] また、アジド官能基は、アリールエステルを含み、アリールホスフィン部分で適切に官能化されている水溶性ポリマーと選択的に反応して、アミド連結を生成することができる。アリールホスフィン基は、アジドをｉｎ ｓｉｔｕで還元し、得られたアミンは、次いで近傍のエステル連結と効率的に反応して、対応するアミドを生成する。例えば、Ｅ．Ｓａｘｏｎ ａｎｄ Ｃ．Ｂｅｒｔｏｚｚｉ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７、２００７－２０１０（２０００）を参照。アジド含有アミノ酸は、アルキルアジド（２－アミノ－６－アジド－１－ヘキサン酸を含むがこれに限定されない）またはアリールアジド（ｐ－アジド－フェニルアラニン）のいずれであってもよい。
[00324] アリールエステルおよびホスフィン部分を含む代表的な水溶性ポリマーは、
Figure 2022536800000161
 として表すことができ、式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、または存在しなくともよく、Ｐｈはフェニルであり、Ｗは水溶性ポリマーであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、置換アルキル、および置換アリール基であってもよい。代表なＲ基としては、これらに限定されないが、－ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＯＲ’’、－ＮＲ’’’Ｒ’’、－ＳＲ’’、－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＣＯＮＲ’’Ｒ’’’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＣＮ、および－ＮＯ２が挙げられる。Ｒ’’、およびＲ’’’’は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、これらに限定されないが、１～３つのハロゲンで置換されたアリールを含む置換または非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１つよりも多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、こうした基の１つよりも多くが存在する場合、各Ｒ’’、およびＲ’’’基と同様に、独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に付着している場合、窒素原子と一緒になって、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’’Ｒ’’’としては、これらに限定されないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルが挙げられることが意図される。置換基に関する上記の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３を含むがこれらに限定されない）およびアシル（－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３などを含むがこれらに限定されない）など、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されていることを理解するであろう。
[00325] また、アジド官能基は、チオエステルを含み、アリールホスフィン部分で適切に官能化されている水溶性ポリマーと選択的に反応して、アミド連結を生成することができる。アリールホスフィン基は、アジドをｉｎ ｓｉｔｕで還元し、得られたアミンは、次いでチオエステル連結と効率的に反応して、対応するアミドを生成する。チオエステルおよびホスフィン部分を含む代表的な水溶性ポリマーは、
Figure 2022536800000162
 として表すことができ、式中、ｎは１～１０であり、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、または存在しなくてもよく、Ｐｈはフェニルであり、Ｗは水溶性ポリマーである。
[00326] 代表的なアルキン含有アミノ酸は、
Figure 2022536800000163
 として表すことができ、式中、ｎは０～１０であり、Ｒ１は、アルキル、アリール、置換アルキル、もしくは置換アリールであるか、または存在せず、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、または存在せず、ｍは、０～１０であり、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｘは存在せず、ｍは０であり、アセチレン部分は、アルキル側鎖に対してパラ位に配置されている。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＸはＯであり、ｍは１であり、プロパルギルオキシ基は、アルキル側鎖に対してパラ位に配置されている（つまり、Ｏ－プロパルギル－チロシン）。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１およびＸは存在せず、ｍは０である（つまり、プロパルギルグリシン）。
[00327] アルキン含有アミノ酸は市販されている。例えば、プロパルギルグリシンは、Ｐｅｐｔｅｃｈ（バーリントン、マサチューセッツ州）から市販されている。その代わりに、アルキン含有アミノ酸は、標準的な方法に従って調製することができる。例えば、例えば、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニンは、Ｄｅｉｔｅｒｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：１１７８２－１１７８３（２００３）に記載の通りに合成することができ、４－アルキニル－Ｌ－フェニルアラニンは、Ｋａｙｓｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３（７）：２４７５－２４８４（１９９７）に記載の通りに合成することができる。当業者であれば、他のアルキン含有アミノ酸を調製することができる。
[00328] 代表的なアジド含有アミノ酸は、
Figure 2022536800000164
 として表すことができ、式中、ｎは０から１０であり、Ｒ１は、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、または存在せず；Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、または存在せず、ｍは０～１０であり、Ｒ２は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはアミノ末端修飾基であり、Ｒ３は、Ｈ、アミノ酸、ポリペプチド、またはカルボキシ末端修飾基である。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｘは存在せず、ｍは０であり、アジド部分は、アルキル側鎖に対してパラ位に配置されている。一部の実施形態では、ｎは０～４であり、Ｒ１およびＸは存在せず、ｍ＝０である。一部の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＸはＯであり、ｍは２であり、Ｐ－アジドエトキシ部分は、アルキル側鎖に対してパラ位に配置されている。
[00329] アジド含有アミノ酸は、商業的供給元から入手可能である。例えば、４－アジドフェニルアラニンは、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（ウッドデール、イリノイ州）から得ることができる。市販されていないアジド含有アミノ酸の場合、アジド基は、これらに限定されないが、好適な脱離基（ハロゲン化物、メシレート、トシレートを含むがこれらに限定されない）を置き換えることまたは好適に保護されたラクトンを開環することを含む、当業者に公知の標準的な方法を使用して比較的容易に調製することができる。例えば、ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York）を参照。
[00330] ベータ置換アミノチオール官能基は、その独特な反応性のため、アルデヒド基を含むポリペプチドおよび他の生物学的分子の、チアゾリジンの形成による選択的修飾に極めて有用である。例えば、Ｊ． Ｓｈａｏ ａｎｄ Ｊ．Ｔａｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７（１４）３８９３－３８９９を参照。一部の実施形態では、ベータ置換アミノチオールアミノ酸を抗体に組み込み、次いでアルデヒド官能性を含む水溶性ポリマーと反応させることができる。一部の実施形態では、水溶性ポリマー、薬物コンジュゲート、または他のペイロードを、ベータ置換アミノチオールアミノ酸を含む抗体ポリペプチドと、チアゾリジンの形成によりカップリングすることができる。
[00331] 有用な非天然アミノ酸の特定の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃ ｂ－セリン、Ｌ－Ｄｏｐａ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－メチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ－ヨード－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、およびｐ－プロパルギルオキシ－フェニルアラニン。さらなる有用な例としては、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－ガラクトサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－スレオニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－アスパラギン、およびＯ－マンノサミニル－Ｌ－セリンが挙げられる。
[00332] 特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、ｐ－アセチル－フェニルアラニン、ｐ－エチニル－フェニルアラニン、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニン、ｐ－アジド－メチル－フェニルアラニン、およびｐ－アジド－フェニルアラニンから選択される。１つの特に有用な非天然アミノ酸は、ｐ－アジドフェニルアラニンである。このアミノ酸残基は、例えばアルキニル基を保持する化合物とのヒュスゲン［３＋２］環化付加反応（いわゆる「クリック」化学反応）を容易にすることが当業者に公知である。この反応により、当業者であれば、非天然アミノ酸の部位特異的位置で抗体と容易におよび迅速にコンジュゲートさせることができる。
[00333] ある特定の実施形態では、第１の反応性基は、アルキニル部分（これに限定されないが、非天然アミノ酸ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニンを含み、プロパルギル基は、アセチレン部分とも呼ばれることがある）であり、第２の反応性基は、アジド部分であり、［３＋２］環化付加化学を使用することができる。ある特定の実施形態では、第１の反応性基は、アジド部分（非天然アミノ酸ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニンを含むがこれに限定されない）であり、第２の反応性基はアルキニル部分である。
[00334] 上記の式では、各Ｌは、二価リンカーを表す。二価リンカーは、当業者に公知の任意の二価リンカーであってもよい。一般に、二価リンカーは、官能性部分Ｒおよび非天然アミノ酸の類似反応性基（例えば、アルファ炭素）と共有結合を形成することが可能である。有用な二価リンカー 結合、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレン。ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ１～１０アルキレンまたはＣ１～１０ヘテロアルキレンである。
[00335] 本明細書に記載の方法および組成物に使用される非天然アミノ酸は、以下の４つの特性のうちの少なくとも１つを有する：（１）非天然アミノ酸の側鎖にある少なくとも１つの官能基は、２０種の通常の遺伝的にコードされるアミノ酸（つまり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）の化学反応性に対して直交性であるか、または非天然アミノ酸を含むポリペプチドに存在する天然に存在するアミノ酸の化学反応性に対して少なくとも直交性である少なくとも１つの特色および／または活性および／または反応性を有すること；（２）導入される非天然アミノ酸は、２０種の通常の遺伝的にコードされるアミノ酸に対して化学的に実質的に不活性であること；（３）非天然アミノ酸は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸と同等の安定性でまたは典型的な生理学的条件下で、ポリペプチドに安定して組み込むことができ、さらに好ましくは、そのような組込みは、ｉｎ ｖｉｖｏ系により生じさせることができること；（４）非天然アミノ酸は、オキシム官能基、もしくは好ましくは非天然アミノ酸を含むポリペプチドの生物学的特性を破壊しない条件下で（無論、そのような生物学的特性の破壊が修飾／変換の目的でない限り）試薬と反応させることによりオキシム基に変換することができる官能基を含むか、または変換は約４から約８の間のｐＨの水性条件下で生じさせることができるか、または非天然アミノ酸にある反応性部位は求電子性部位であること。任意の数の非天然アミノ酸をポリペプチドに導入することができる。また、非天然アミノ酸は、保護もしくは遮蔽オキシム、または保護基の脱保護もしくは遮蔽基の脱遮蔽後にオキシム基へと変換することができる保護基もしくは遮蔽基を含んでいてもよい。また、非天然アミノ酸は、保護または遮蔽カルボニル基またはジカルボニル基を含んでいてもよく、これらは、保護基の脱保護または遮蔽基の脱遮蔽後にカルボニル基またはジカルボニル基に変換することができ、それによりヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成するために利用可能である。
[00336] さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる非天然アミノ酸としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：光活性化可能な架橋剤を含むアミノ酸、スピン標識アミノ酸、蛍光アミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、新規の官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合でまたは非共有結合で相互作用するアミノ酸、光ケージ化および／または光異性化性アミノ酸、ビオチンまたはビオチンアナログを含むアミノ酸、糖置換セリンなどのグリコシル化アミノ酸、他の炭水化物修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、アルデヒド含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたは他のポリエーテルを含むアミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学的に切断可能なおよび／または光切断可能なアミノ酸、これらに限定されないが、ポリエーテル、または約５個よりも多くのもしくは約１０個よりも多くの炭素を含むがそれらに限定されない長鎖炭化水素を含む、天然アミノ酸と比較して伸長した側鎖を有するアミノ酸、炭素連結糖含有アミノ酸、酸化還元活性アミノ酸、アミノ酸を含むアミノチオ酸、ならびに1つまたは複数の毒性部分を含むアミノ酸。
[00337] 一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、サッカリド部分を含む。そのようなアミノ酸の例としては、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－ガラクトサミニル－Ｌ－セリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－スレオニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルコサミニル－Ｌ－アスパラギン、およびＯ－マンノサミニル－Ｌ－セリンが挙げられる。そのようなアミノ酸の例としては、アミノ酸とサッカリドとの間の天然に存在するＮ－連結またはＯ－連結が、これらに限定されないが、アルケン、オキシム、チオエーテル、およびアミドなどを含む、天然では通常見出されない共有結合連結により置き換えられている例も挙げられる。また、そのようなアミノ酸の例は、２－デオキシ－グルコースおよび２－デオキシガラクトースなど、天然に存在するタンパク質では通常見出されないサッカリドを含む。
[00338] 非天然アミノ酸の組込みにより抗体に組み込まれる化学部分は、様々な利点およびポリペプチドの操作を提供する。例えば、カルボニル官能基またはジカルボニル官能基（ケト官能基またはアルデヒド官能基を含む）は、その独特な反応性のため、幾つかのヒドラジン含有試薬またはヒドロキシルアミン含有試薬のいずれかを有する抗体をｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏで選択的に修飾することを可能にする。重原子非天然アミノ酸は、例えば、Ｘ線構造データのフェージングに有用であり得る。非天然アミノ酸を使用した重原子の部位特異的導入は、重原子の位置を選択する際の選択性と柔軟性も提供する。光反応性非天然アミノ酸（ベンゾフェノンおよびアリールアジド（フェニルアジドを含むがそれに限定されない）側鎖を有するアミノ酸を含むがこれらに限定されない）は、例えば、ポリペプチドの効率的なｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ光架橋を可能にする。光反応性非天然アミノ酸の例としては、これらに限定されないが、ｐ－アジド－フェニルアラニンおよびｐ－ベンゾイル－フェニルアラニンが挙げられる。次いで、光反応性非天然アミノ酸を有する抗体を、光反応性基の励起により自由自在に架橋して、時間的制御を提供することができる。非限定的な例では、非天然アミノのメチル基を、これに限定されないが同位体で標識されたメチル基で置換して、これらに限定されないが核磁気共鳴法および振動分光法を使用した局所構造およびダイナミクスのプローブとして用いることができる。
[00339] 求電子反応性基を有するアミノ酸は、求核付加反応を含むがこれに限定されない種々の化学反応により分子を連結するための様々な反応を可能にする。そのような求電子反応基としては、カルボニル基もしくはジカルボニル基（ケト基もしくはアルデヒド基を含む）、カルボニル様基もしくはジカルボニル様基（カルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有し、構造的にカルボニル基もしくはジカルボニル基に類似する）、遮蔽カルボニル基もしくは遮蔽ジカルボニル基（カルボニル基もしくはジカルボニル基に容易に変換することができる）、または保護カルボニル基もしくは保護ジカルボニル基（脱保護時にカルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有する）が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、式（AA）の構造：
Figure 2022536800000165
 によるアミノ酸が挙げられ、式中、Ａは、任意選択であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン(alkarylene)、置換アルカリレン、アラルキレン（aralkylene）、または置換アラルキレンであり、Ｂは任意選択であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｏ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ－、－Ｓ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ（Ｏ）ｋ－であり、式中、ｋは、１、２、または３であり、－Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＳ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－ＮＲ’’－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－ＣＯＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－ＣＳＮ（Ｒ’’）－、－ＣＳＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’）ＣＯ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ＝Ｎ－、および－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ（Ｒ’’）－からなる群から選択されるリンカーであり、
式中、Ｂにおける各Ｒ’’は、独立してＨ、アルキル、または置換アルキルであり、Ｊは、
Figure 2022536800000166
 であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、Ｊにおける各Ｒ’’は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、もしくは保護基であり、または１つよりも多くのＲ’’基が存在する場合は、２つのＲ’’は任意選択によりヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、Ｒ２は、ＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４もしくは２つのＲ３基は、任意選択によりシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または－Ａ－Ｂ－Ｊ－Ｒ基は一緒になって、ジカルボニル基を含む少なくとも１つのカルボニル基、保護ジカルボニル基を含む保護カルボニル基、もしくは遮蔽ジカルボニル基を含む遮蔽カルボニル基を含む二環式もしくは三環式のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、または－Ｊ－Ｒ基は一緒になって、ジカルボニル基を含む少なくとも１つのカルボニル基、保護ジカルボニル基を含む保護カルボニル基、もしくは遮蔽ジカルボニル基を含む遮蔽カルボニル基を含む単環式もしくは二環式のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ただし、Ａがフェニレンであり、各Ｒ３がＨである場合、Ｂは存在し、Ａが－（ＣＨ２）４－であり、各Ｒ３がＨである場合、Ｂは、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）－ではなく、ＡおよびＢが存在せず、各Ｒ３がＨの場合、Ｒはメチルではない。そのような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、ポリサッカリド、もしくはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、任意選択により翻訳後修飾されていてもよい。
[00340] ある特定の実施形態では、式（AA）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも１か月間にわたって水性溶液中で安定である。ある特定の実施形態では、式（AA）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも２週間にわたって安定である。ある特定の実施形態では、式（AA）の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも５日間にわたって安定である。ある特定の実施形態では、そのような酸性条件は、ｐＨ２～８である。
[00341] 式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、－Ｏ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－、－Ｃ（Ｏ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－ＣＯＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ（Ｏ）（アルキレンまたは置換アルキレン）－、または－Ｓ（Ｏ）２（アルキレンまたは置換アルキレン）－である。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｂは、－Ｏ（ＣＨ２）－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－、－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－である。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒは、Ｃ１～６アルキルまたはシクロアルキルである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Boc）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、Ｎ－アセチル、テトラフルオロアセチル（TFA）、またはベンジルオキシカルボニル（Cbz）である。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ポリヌクレオチドである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、リボ核酸（RNA）である。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔＲＮＡである。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、ｔＲＮＡは、セレクターコドン（selector codon）を特異的に認識する。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、セレクターコドンは、アンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、希少コドン、非天然コドン、５塩基コドン、および４塩基コドンからなる群から選択される。式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、抑制性ｔＲＮＡである。
[00342] 式（AA）の化合物のある特定の実施形態では、
Figure 2022536800000167
 は、（i）Ａは、置換低級アルキレン、Ｃ４－アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、Ｂは、任意選択であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、－Ｏ－、－Ｏ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＳ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－ＣＯＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－ＣＳＮ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ＝Ｎ－、および－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ（Ｒ’’）－からなる群から選択される二価リンカーであること、（ii）Ａは、任意選択であり、存在する場合は、置換低級アルキレン、Ｃ４－アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、－Ｏ－、－Ｏ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＳ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－ＣＯＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－ＣＳＮ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ＝Ｎ－、および－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ（Ｒ’’）－からなる群から選択される二価リンカーであること、（iii）Ａは、低級アルキレンであり、Ｂは、任意選択であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、－Ｏ－、－Ｏ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＳ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－ＣＳＮ（Ｒ’’）－、－ＣＯＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ＝Ｎ－、および－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ（Ｒ’’）－からなる群から選択される二価リンカーであること、（iv）Ａはフェニレンであり、Ｂは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、－Ｏ－、－Ｏ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＳ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－ＣＯＮ（Ｒ’’）－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－ＣＳＮ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）ＣＯ－（アルキレンまたは置換アルキレン）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）’Ｎ－Ｎ（Ｒ’’）－、－Ｃ（Ｒ’’）＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ＝Ｎ－、および－Ｃ（Ｒ’’）２－Ｎ（Ｒ’’）－Ｎ（Ｒ’’）－からなる群から選択される二価リンカーであること、からなる群から選択され、Ｊは、
Figure 2022536800000168
 であり、Ｊにおける各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、Ｒ１は、任意選択であり、存在する場合は、Ｈ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、Ｒ２は、任意選択であり、存在する場合は、ＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
[00343] ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、式ＢＢ：
Figure 2022536800000169
 によるものまたはその塩であってもよく、式中、Ｄは、－Ａｒ－Ｗ３－または－Ｗ１－Ｙ１－Ｃ（Ｏ）－Ｙ２－Ｗ２－であり、Ａｒは、
Figure 2022536800000170
 であり、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３の各々は、独立して、単結合または低級アルキレンであり、各Ｘ１は、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、各Ｙ１は、独立して、単結合、－ＮＨ－、または－Ｏ－であり、各Ｙ２は、独立して、単結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、またはＮ－連結型もしくはＣ－連結型ピロリジニレンであり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１つは－Ｎ－であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の他のものは、独立して－ＣＨ－である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、式ＢＢａ：
Figure 2022536800000171
 によりものであり、式中、Ｄは、式ＢＢの状況で規定されている通りである。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、式ＢＢｂ：
Figure 2022536800000172
 によるものまたはその塩であり、式中、Ｗ４は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンである。さらなる実施形態では、Ｗ４は、Ｃ１～Ｃ５アルキレンである。一実施形態では、Ｗ４は、Ｃ１～Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｗ４は、Ｃ１アルキレンである。特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、
Figure 2022536800000173
Figure 2022536800000174
 またはそれらの塩からなる群から選択される。そのような非天然アミノ酸は、塩の形態であってもよく、または非天然アミノ酸ポリペプチド、ポリマー、ポリサッカリド、もしくはポリヌクレオチドに組み込まれていてもよく、任意選択により翻訳後修飾されていてもよい。
[00344] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＣＣ：
Figure 2022536800000175
 によるものまたはその塩であり、式中、Ａｒは、
Figure 2022536800000176
 であり、Ｖは、単結合、低級アルキレン、または－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは低級アルキレンであり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、各Ｘ１は、独立して、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１つは－ＣＨ－または－Ｎ－であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の他のものは、各々独立して－ＣＨ－であり、Ｒは低級アルキルである。ある特定の実施形態では、Ａｒは、
Figure 2022536800000177
 であり、Ｖは－ＮＨ－であり、その場合、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１つは－Ｎ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。
[00345] ある特定の実施形態では、Ａｒは、
Figure 2022536800000178
 であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＸ１は、式ＣＣの状況で規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ１はＮである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ２はＮである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ３はＮである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ３はＣＨであり、Ｘ１はＳである。
[00346] ある特定の実施形態では、Ａｒは、
Figure 2022536800000179
 であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、式ＣＣの状況で規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ１はＮである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ２はＮである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ３はＮである。
[00347] ある特定の実施形態では、Ａｒは、
Figure 2022536800000180
 であり、Ｚ１、Ｚ３、およびＸ１は、式ＣＣの状況で規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ１はＮある。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ３はＮである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ３はＣＨであり、Ｘ１はＳである。
[00348] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＣＣａ：
Figure 2022536800000181
 によるものであり、式中、Ａｒ、Ｖ、およびＲは、式ＣＣの状況にて規定されている。
[00349] 一実施形態では、式ＣＣおよびＣＣａのいずれかの化合物が提供され、式中、Ｖは単結合である。別の実施形態では、式ＣＣおよびＣＣａのいずれかの化合物が提供され、式中、Ｖは－ＮＨ－である。別の実施形態では、式ＣＣおよびＣＣａのいずれかの化合物が提供され、式中、Ｖは－ＣＨ２ＮＨ－である。
[00350] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＤＤ：
Figure 2022536800000182
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣで規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは単結合または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00351] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＥＥ：
Figure 2022536800000183
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00352] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＦＦ：
Figure 2022536800000184
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00353] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＧＧ：
Figure 2022536800000185
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00354] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＨＨ：
Figure 2022536800000186
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00355] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＪＪ：
Figure 2022536800000187
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00356] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＫＫ：
Figure 2022536800000188
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00357] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式ＬＬ：
Figure 2022536800000189
 によるものまたはその塩であり、式中、ＶおよびＲは、式ＣＣに規定されている通りである。この段落によるある特定の実施形態では、Ｖは－Ｗ１－Ｗ２－であり、Ｗ１およびＷ２の一方は存在しないかまたは－ＣＨ２－であり、他方は、－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｖは、単結合、－ＮＨ－、または－ＣＨ２ＮＨ－であり、Ｒはメチルである。
[00358] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式５１～６２：
Figure 2022536800000190
 のいずれかによるものまたはそれらの塩である。
[00359] ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、上記の化合物３０、５３、５６、５９、６０、６１、および６２からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物３０である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物５６である。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物６１である。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物６２である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、上記の化合物３０、５３、５６、５９、６０、６１、および６２の残基から選択される。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物３０の残基である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物５６の残基である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物６１の残基である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は式６２の化合物である。
医薬組成物および投与の方法
[00360] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、当技術分野で利用可能な方法および本明細書で開示される方法を使用して医薬組成物へと製剤化することができる。本明細書で提供される抗体コンジュゲートはいずれも、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与の経路で投与することができる。
[00361] 本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される少なくとも１つの抗体コンジュゲートおよび１つまたは複数の適合性で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを包含する。この状況では、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されているか、または動物、より具体的にはヒトでの使用が米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方のリストにあることを意味する。「担体」という用語は、療法剤がそれらと共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを含む。そのような医薬担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、およびゴマ油などの、石油、動物、植物、または合成由来のものを含む、水および油などの無菌液体であってもよい。医薬組成物を静脈内投与する場合、担体として水を使用することができる。特に注射用溶液の場合、生理食塩溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体担体として使用することができる。適切な医薬担体の例は、Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｗ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
[00362] 臨床業務では、本明細書で提供される医薬組成物または抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知の任意の経路で投与することができる。代表的な投与の経路としては、これらに限定されないが、吸入、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、非経口、肺内、および皮下経路が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または抗体コンジュゲートは、非経口投与される。
[00363] 非経口投与用の組成物は、乳濁液であってもよくまたは無菌溶液であってもよい。非経口組成物は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含んでいてもよい。また、こうした組成物は、湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含んでいてもよい。滅菌は、幾つかの様式で、例えば、細菌学的フィルターを使用して、放射線により、または加熱により実施することができる。また、非経口組成物は、使用時に無菌水または任意の他の注射用無菌媒体に溶解することができる無菌固形組成物の形態に調製することができる。
[00364] 一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物または単一単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物および単一単位剤形は、予防または治療有効量の１つまたは複数の予防用または治療用抗体コンジュゲートを含む。
[00365] 医薬組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤を含んでいてもよい。任意の好適な医薬賦形剤を使用することができ、当業者であれば、好適な医薬賦形剤を選択することが可能である。好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、麦芽、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組込みに好適であるか否かは、剤形が対象に投与されることになる様式および剤形中にある特定の抗体を含むがこれらに限定されない、当技術分野で周知の様々な要因に依存する。また、組成物または単一単位剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含んでいてもよい。したがって、下記で提供される医薬賦形剤は、例示のためであり、限定ではない。追加の医薬賦形剤としては、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）６ｔｈ Ｅｄ．（２００９）に記載のものが挙げられる。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00366] 一部の実施形態では、医薬組成物は消泡剤を含む。任意の好適な消泡剤を使用することができる。一部の態様では、消泡剤は、アルコール、エーテル、油、ワックス、シリコーン、界面活性剤、およびそれらの組合せから選択される。一部の態様では、消泡剤は、鉱物油、植物油、エチレンビスステアラミド、パラフィンワックス、エステルワックス、脂肪アルコールワックス、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、脂肪酸エステル、ケイ素グリコール（silicon glycol）、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリジメチルシロキサン－二酸化ケイ素、エーテル、オクチルアルコール、カプリルアルコール、トリオレイン酸ソルビタン、エチルアルコール、２－エチルヘキサノール、ジメチコーン、オレイルアルコール、シメチコン、およびそれらの組合せから選択される。
[00367] 一部の実施形態では、医薬組成物は共溶媒を含む。共溶媒の例示的な例としては、エタノール、ポリ（エチレングリコール）グリコール、ブチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。
[00368] 一部の実施形態では、医薬組成物は緩衝剤を含む。緩衝液剤の例示的な例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グリシン、メチオニン、グアーガム、およびグルタミン酸一ナトリウムが挙げられる。
[00369] 一部の実施形態では、医薬組成物は担体または充填剤を含む。担体または充填剤の例示的な例としては、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、キトサン、ステアリン酸、キサンタンガム、およびグアーガムが挙げられる。
[00370] 一部の実施形態では、医薬組成物は界面活性剤を含む。界面活性剤の例示的な例としては、ｄ－アルファトコフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリン酸、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、およびビタミンＥポリエチレン（グリコール）スクシネートが挙げられる。
[00371] 一部の実施形態では、医薬組成物は固結防止剤を含む。固結防止剤の例示的な例としては、リン酸カルシウム（三塩基性）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および酸化マグネシウムが挙げられる。
[00372] 医薬組成物と共に使用することができる他の賦形剤としては、例えば、アルブミン、抗酸化剤、抗細菌剤、抗真菌剤、生体吸収性高分子、キレート剤、放出制御剤、希釈剤、分散剤、溶解促進剤、乳化剤、ゲル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、保存剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、および糖が挙げられる。こうした薬剤の各々の具体的な例は、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）６ｔｈ Ｅｄ．（２００９），Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓに記載されている。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00373] 一部の実施形態では、医薬組成物は溶媒を含む。一部の態様では、溶媒は、無菌等張性生理食塩溶液またはデキストロース溶液などの生理食塩溶液である。一部の態様では、溶媒は、注射用の水である。
[00374] 一部の実施形態では、医薬組成物は、マイクロ粒子またはナノ粒子などの粒子形態である。マイクロ粒子およびナノ粒子は、ポリマーまたは脂質などの任意の好適な材料で形成されていてもよい。一部の態様では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、ミセル、リポソーム、またはポリマーソームである。
[00375] 一部の実施形態では、一部の抗体は水により分解が促進される場合があるため、本明細書では、抗体コンジュゲートを含む無水医薬組成物および剤形がさらに提供される。
[00376] 本明細書で提供される無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装、および／または保管中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトース、および一級または二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物および剤形は、無水であり得る。
[00377] 無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保管することができる。したがって、無水組成物は、好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装することができる。好適な包装の例としては、これらに限定されないが、気密封止ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
[00378] 本明細書で提供される無ラクトース組成物は、当技術分野で周知であり、例えば、米国薬局方（USP）ＳＰ（XXI）／ＮＦ（XVI）にリストされている賦形剤を含んでいてもよい。一般に、無ラクトース組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を、薬学的に適合性であり薬学的に許容される量で含む。代表的な無ラクトース剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
[00379] 抗体または抗体－コンジュゲートが分解することになる速度を低減させる１つまたは複数の賦形剤を含む医薬組成物および剤形も提供される。本明細書では「安定剤」と呼ばれるそのような賦形剤としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられる。
非経口剤形
[00380] ある特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含む種々の経路により対象に投与することができる。それらの投与は、典型的には夾雑物に対する対象の自然防御を迂回するため、非経口剤形は、典型的には、滅菌されているか、または対象に投与する前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、これらに限定されないが、そのまま注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにそのまま溶解または懸濁できる乾燥製品、そのまま注射できる懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
[00381] 非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ＵＳＰの注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸化リンゲル注射液などであるがこれらに限定されない水性ビヒクル、；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
[00382] また、本明細書で開示される抗体の１つまたは複数の溶解度を増加させる賦形剤を、非経口剤形に組み込むことができる。
投薬量および投与単位形態
[00383] ヒト療法剤では、予防的治療であるかまたは治癒的治療であるかに応じて、ならびに治療しようとする対象の年齢、体重、状態、および対象に特有の他の要因に応じて、最も適切であると考える薬量を医師が決定することになる。
[00384] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物または単一単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物および単一単位剤形は、予防または治療有効量の１つまたは複数の予防用または治療用抗体を含む。
[00385] 障害またはその１つもしくは複数の症状の予防または治療に有効となると予想される抗体コンジュゲートまたは組成物の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに抗体が投与される経路により様々と予想される。また、頻度および投薬量は、施される具体的な療法（例えば、療法剤または予防剤）、障害、疾患、または状態の重症度、投与の経路、ならびに対象の年齢、体重、応答、および過去の病歴に応じて、各対象に特有の要因により様々であろう。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から外挿することができる。
[00386] ある特定の実施形態では、組成物の代表的な用量としては、対象または試料重量の１キログラム当たりミリグラム量またはマイクログラム量の抗体が挙げられる（例えば、１キログラム当たり約１０マイクログラム～１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム～１キログラム当たり約２５ミリグラム、または１キログラム当たり約１００マイクログラム～１キログラム当たり約１０ミリグラム）。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートの投薬量は、対象における障害またはその１つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される抗体の重量に基づき、対象の体重の０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇであるか、またはそれよりも多い。別の実施形態では、対象における障害またはその１つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される、本組成物または本明細書で提供される組成物の投薬量は、０．１ｍｇ～２００ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．１ｍｇ～１５ｍｇ、０．１ｍｇ～１０ｍｇ、０．１ｍｇ～７．５ｍｇ、０．１ｍｇ～５ｍｇ、０．１～２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２０ｍｇ、０．２５～１５ｍｇ、０．２５～１２ｍｇ、０．２５～１０ｍｇ、０．２５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ～５ｍｇ、０．２５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、０．５～１５ｍｇ、０．５～１２ｍｇ、０．５～１０ｍｇ、０．５ｍｇ～７．５ｍｇ、０．５ｍｇ～５ｍｇ、０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１２ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ～７．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、または１ｍｇ～２．５ｍｇである。
[00387] 用量は、好適なスケジュールに従って、例えば、週に１回、２回、３回、または４回投与することができる。当業者であれば自明のことになるが、一部の場合では、本明細書で開示される範囲の外側にある抗体コンジュゲートの投薬量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療を行う医師は、対象の応答に連動して、療法を中断、調整、または終了するための方法および時期を知ることになることに留意されたい。
[00388] 当業者であれば直ちに知ることになるが、異なる疾患および状態には、異なる治療有効量が適用可能であってもよい。同様に、そのような障害を予防、管理、治療、または改善するには十分であるが、本明細書で提供される抗体に関連付けられる有害効果を引き起こすには不十分であるかまたはそれらを低減するのに十分である量も、本明細書に記載の投薬量および投与頻度スケジュールに包含される。さらに、本明細書で提供される組成物の複数投薬量が対象に投与される場合、すべての投薬量が同じである必要はない。例えば、対象に投与される投薬量は、組成物の予防的または療法的効果を向上させるために増加させてもよく、または特定の対象が経験している１つまたは複数の副作用を低減するために減少させてもよい。
[00389] ある特定の実施形態では、治療または予防は、本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたは組成物の１つまたは複数の負荷用量で開始し、１つまたは複数の維持用量がそれに続いてもよい。
[00390] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたは組成物の用量を投与して、対象の血液中または血清中の抗体の定常状態濃度を達成することができる。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技法に従って測定することにより決定してもよく、または身長、体重、および年齢など、対象の身体的特色に基づいていてもよい。
[00391] ある特定の実施形態では、同じ組成物の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月間の間隔があけられていてもよい。他の実施形態では、同じ予防剤または療法剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月、または６か月間の間隔があけられていてもよい。
併用療法および製剤
[00392] ある特定の実施形態では、本明細書で開示される１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。化学療法剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ベンダムスチン（TREANDA（登録商標）、Cephalon）、ベネトクラクス（VENCLEXTA（登録商標）、Abbvie、Genentech）、デノスマブ（XGEVA（登録商標）、Amgen;PROLIA（登録商標）、Amgen）、カーフィルゾミブ（KYPROLIS（登録商標）、Amgen）、イキサゾミブ（NINLARO（登録商標）、武田薬品工業株式会社）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標）、Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（VELCADE（登録商標）、Millennium Pharm.）、フルベストラント（FASLODEX（登録商標）、AstraZeneca）、スーテント（SU11248、Pfizer）、レトロゾール（FEMARA（登録商標）、Novartis）、イマチニブメシル酸塩（GLEEVEC（登録商標）、Novartis）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Novartis）、オキサリプラチン（Eloxatin（登録商標）、Sanofi）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、RAPAMUNE（登録商標）、Wyeth）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、GSK572016、Glaxo Smith Kline）、ロナファーニブ（SCH 66336）、ソラフェニブ（BAY43-9006、Bayer Labs）、およびゲフィチニブ（IRESSA（登録商標）、AstraZeneca）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（SU5271; Sugen）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログであるKW-2189およびCB1-TM1を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、ウンシアラマイシン、カリチアマイシンガンマll、およびカリチアマイシンオメガll（Angew Chem. Intl. Ed. Engl.（1994）33:183-186）などの抗生物質；ジネミシンAを含むジネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（5-FU）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プラジエノリドＢ、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアムニプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン剤；フォリン酸などの葉酸補給物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（JHS Natural Products、ユージーン、オレゴン州）； ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ara-C」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology、プリンストン、ニュージャージー州）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォールフリー）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners、シャウムベルク、イリノイ州）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer、アントニー、フランス）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（XELODA（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体。
[00393] 本明細書で開示される抗体コンジュゲートと組み合わせて投与される作用剤は、抗体コンジュゲートの投与の直前に、投与と同時に、または投与の直後に投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、第１の投薬スケジュールで投与され、１つまたは複数の第２の薬剤は、それらの独自の投薬スケジュールで投与される。本開示の目的では、そのような投与レジメンは、追加の療法的に活性な成分と「組み合わせた」抗体コンジュゲートの投与とみなされる。実施形態としては、本明細書で開示される抗体コンジュゲートが、本明細書で開示される化学療法剤または免疫調節剤のうちの１つまたは複数と共に共製剤化されている医薬組成物が挙げられる。
[00394] ある特定の実施形態では、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（CTLA4、別名CD152）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（TIGIT）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（GITR、別名TNFRSF18）、誘導性Ｔ細胞共刺激物質（ICOS、別名CD278）、ＣＤ９６、ポリオウイルス受容体関連２（PVRL2、別名CD1 12R、プログラム細胞死タンパク質１（PD-1、別名CD279）、プログラム細胞死１リガンド１（PD-L1、別名B7-H3およびCD274）、プログラム細胞死リガンド２（PD-L2、別名B7-DCおよびCD273）、リンパ球活性化遺伝子－３（LAG-3、別名CD223）、Ｂ７－Ｈ４、キラー免疫グロブリン受容体（KIR）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（TNFRSF4、別名OX40およびCD134）およびそのリガンドＯＸ４０Ｌ（CD252）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（IDO-1）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ２（IDO-2）、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（CEACAM1）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（BTLA、別名CD272）、Ｔ細胞膜タンパク質３（TIM3）、アデノシンＡ２Ａ受容体（A2Ar）、ならびにＴ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（VISTAタンパク質）である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。
[00395] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－８、ＢＭＳ－２０２、ＢＭＳ－９３６５５８、ＣＫ－３０１、およびＡＵＮＰ１２からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＡＭＰ－２２４（GlaxoSmithKline）、ＭＥＤＩ０６８０／ＡＭＰ－５１４（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２（Tesaro, GlaxoSmithKline）、チズレリズマブ／ＢＧＢ－Ａ３１７（Beigene）、ＣＫ－３０１（Checkpoint Therapeutics）、ＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Meyers Squibb）、セミプリマブ(Regeneron)、カムレリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ゲノリムズマブ（genolimzumab）、およびＡ１６７（Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical）からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＧＡ０１２（Incyte/MacroGenics）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer/Merck KGaA）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly）、ＦＡＺ０５３（Novartis）、ＰＤ－１１（Novartis）、ＣＸ－０７２（CytomX）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Beigene）、ＢＩ ７５４０９１（Boehringer Ingelheim）、ＪＮＪ－６３７２３２８３（Johnson and Johnson/Jannsen）、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus）、ＣＡ－３２７（Curis）、ＣＸ－１８８（CytomX）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Servier）、ＪＴＸ－４０１４（Jounce）、ＡＭ０００１（Armo Biosciences, Eli Lilly）、ＣＢＴ－５０２（CBT Pharmaceuticals）、ＦＳ１１８（F-Star/Merck KGaA）、ＸｍＡｂ２０７１７（Xencor）、ＸｍＡｂ２３１０４（Xencor）、ＡＢ１２２（Arcus Biosciences）、ＫＹ１００３（Kymab）、ＲＸＩ－７６２（RXi）からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＲＳ－３３２（Pieris Pharmaceuticals）、ＡＬＰＮ－２０２（Alpine Immune Science）、ＴＳＲ－０７５（Tesaro/Anaptys Bio）、ＭＣＬＡ－１４５（Merus）、ＭＧＤ０１３（Macrogenics）、ＭＧＤ０１９（Macrogenics）、ＲＯ７１２１６６１（Hoffman-La Roche）、ＬＹ３４１５２４４（Eli Lilly）からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１６／０７７３９７、ＷＯ２０１８／１５６７７７、および２０１８年５月２３日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３４２１３号に記載の抗ＰＤ１単一特異性または二重特異性抗体から選択される。
[00396] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＬＡＧ３阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＬＡＧ３阻害剤は、ＬＡＧ３経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＬＡＧ３阻害剤は、ＬＡＧ３活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＬＡＧ３阻害剤は、ＩＭＰ３２１（エフチラギモド・アルファ、Immutep）、レラチリマブ（Brisol-Myers Squibb）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、ＭＫ４２８０（Merck）、ＢＩ７５４１１１（Boehringer Ingelheim）、ＲＥＧＮ３７６７（Regeneron/Sanofi）、Ｓｙｍ０２２（Symphogen）およびＴＳＲ－０３３（Tesaro/GSK）からなる群から独立して選択される。
[00397] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＭ３阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＭ３阻害剤は、ＴＩＭ３経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＭ３阻害剤は、ＴＩＭ３活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＭ３阻害剤は、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）、ＬＹ３３２１３６７（Eli Lilly）、Ｓｙｍ０２３（Symphogen）およびＭＢＧ４５３（Novartis）からなる群から独立して選択される。
[00398] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＧＩＴ阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＴＩＧＩＴ経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＴＩＧＩＴ活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＢＭＳ－９８６２０７（BMS）、チラゴルマブ（RG6058、Genentech）、ＡＳＰ－８３７４（Potenza Therapeutics）、エチギリマブ（Oncomed/Mereo BioPharma, AB-154（Arcus）。からなる群から独立して選択される。
[00399] ある特定の実施形態では、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（VISTA）のうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＶＩＳＴＡ阻害剤は、ＶＩＳＴＡ経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＶＩＳＴＡ阻害剤は、ＶＩＳＴＡ活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＶＩＳＴＡ阻害剤は、ＰＭＣ－３０９（PharmaAbcine Inc）、ＨＭＢＤ－００２（Hummingbird Bioscience Pte Ltd）、ＪＮＪ－６１６１０５８８（Janssen）、ＣＡ－１７０（Aurigene Discovery Technologies Ltd）からなる群から独立して選択される。
[00400] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＣＳＦ１Ｒ阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＡＭＧ８２０（Amgen）、エマクツズマブ（Roche）、ＩＭＣ－ＣＳ４（LY3022855）（Eli Lilly）、ＭＣＳ１１０（Novartis）、カビラリズマブ（FPA008）（Five Prime Therapeutics）、ＪＮＪ－４０３４６５２７（Johnson and Johnson）、ＢＬＺ９４５（Novartis）、ＡＲＲＹ－３８２（Array Biopharma）、ＰＬＸ７４８６（Plexxicon）およびペキシダルチニブ（Plexxicon）からなる群から独立して選択される。
[00401] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ７３阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ７３阻害剤は、ＣＤ７３経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ７３阻害剤は、ＣＤ７３活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ７３阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７（Medimmune）、ＩＰＨ－５３０１（Innate Pharma）、ＡＢ６８０（Arcus）、およびＢＭＳ－９８６１７９（Bristol-Myers Squibb）からなる群から独立して選択される。
[00402] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ３９阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ３９阻害剤は、ＣＤ３９経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ３９阻害剤は、ＣＤ３９活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ３９阻害剤は、ＣＰＩ－４４４（Corvus）、ＰＢＦ－５０９（Pablobio、Novartis）、ＭＫ－３８１４（Merck）、ＡＺＤ４６３５（AstraZeneca）、ＴＴＸ－０３０（Tizona Therapeutics）、ＩＰＨ－５２０１（Innate Pharma）、ＳＲＦ－６１７（Surface Oncology）からなる群から独立して選択される。
[00403] ある特定の実施形態では、Ａ２ａ受容体（A2aR）のうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＡ２ａＲ阻害剤は、Ａ２ａＲシグナル伝達経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＡ２ａＲ阻害剤は、Ａ２ａ受容体の活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＡ２ＡＲ阻害剤は、ＣＰＩ－４４４（Corvus）、ＰＢＦ－５０９（Pablobio、Novartis）、ＭＫ－３８１４（Merck）、およびＡＺＤ４６３５（AstraZeneca）からなる群から独立して選択される。
[00404] ある特定の実施形態では、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）のうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－β受容体の活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＴＧＦ－β阻害剤は、ＡＶＩＤ２００（Formation Biologics）、ＬＹ３２００８８２（Eli Lilly）、Ｍ７８２４（Merck KGaA）からなる群から独立して選択される。
[00405] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＢ７－Ｈ４阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＢ７－Ｈ４阻害剤は、Ｂ７－Ｈ４経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＢ７－Ｈ４阻害剤は、Ｂ７－Ｈ４活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＢ７－Ｈ４阻害剤は、ＦＰＡ－１５０（Five Prime Therapeutics）からなる群から独立して選択される。
[00406] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＫＩＲ阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＫＩＲ阻害剤は、ＫＩＲ経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＫＩＲ阻害剤は、ＫＩＲ活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＫＩＲ阻害剤は、リリルマブ（IPH-2102、BMS-986015）（Bristol Myers Squibb）、TRL-8605）（Trellis Bioscience Inc.）、ＩＰＨ－４１（IPH4101）（Innate Pharma S.A.）からなる群から独立して選択される。
[00407] ある特定の実施形態では、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（TNFRSF4、さらにOX40およびCD134としても知られる）およびそのリガンドＯＸ４０Ｌ（CD252）のうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４／ＯＸ４０またはＯＸ４０Ｌのうちの１つまたは複数の阻害剤は、ＴＮＦＲＳＦ４／ＯＸ４０経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４／ＯＸ４０またはＯＸ４０Ｌのうちの１つまたは複数の阻害剤は、ＴＮＦＲＳＦ４／ＯＸ４０活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＮＦＲＳＦ４／ＯＸ４０とＯＸ４０Ｌとの間の相互作用を低減する。一部の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４／ＯＸ４０またはＯＸ４０Ｌのうちの１つまたは複数の阻害剤は、ＩＮＣＡＧＮ－１９４９（Incyte Corp）、ＧＳＫ－３１７４９９８（Glaxo Smith Kline）、ＰＦ－０４５１８６００（PF-8600）（Pfizer Inc.）からなる群から独立して選択される。
[00408] ある特定の実施形態では、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（IDO）経路のうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－１の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－２の阻害剤である。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＤＯ経路阻害剤は、ＩＤＯ経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＤＯ経路阻害剤は、ＩＤＯ－１またはＩＤＯ－２を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＤＯ１またはＩＤＯ－２阻害剤は、ＬＹ－３３８１９１６（Eli Lilly）、ＢＭＳ－９８６２０５（Bristol-Myers Squibb、KHK2455（Kyowa Kirin Pharmaceutical Development、Inc.）、インドキシモド（NewLink Genetics）、エパカドスタット（INCB24360）（Incyte Corp）、ＧＤＣ－０９１９（ナボキシモド）（NewLink Genetics）からなる群から独立して選択される。
[00409] 一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－２の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－２に対する抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－２に対するモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－２に対するヒトまたはヒト化抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ－２などの１つまたは複数の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。
[00410] ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＣＥＡＣＡＭ１阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＥＡＣＡＭ１阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ１経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＥＡＣＡＭ１阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ１を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＥＡＣＡＭ１阻害剤は、ＰＢ－０４１２３（Pangaea Oncology S.A）、ＣＭ－２４（MK-6018）（Merck Sharpe and Dohme）からなる群から独立して選択される。
[00411] ある特定の実施形態では、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（GITR、さらにTNFRSF18としても知られる）のうちの１つまたは複数の活性化剤／アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲ経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲ活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲ活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＧＩＴＲアゴニストは、ＢＭＳ－９８６１５６（Bristol Myers Squibb）、ＴＲＸ－５１８（Leap Therapeutics）、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６（Incyte Corp）、ＭＫ－１２４８（Merck and Co Inc.）、ＭＫ－４１６６（Merck and co） ＧＷＮ－３２３（Novartis）からなる群から独立して選択される。
[00412] ある特定の実施形態では、誘導性Ｔ細胞共刺激（ICOS、さらにCD278としても知られる）のうちの１つまたは複数の活性化剤／アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＣＯＳアゴニストは、ＩＣＯＳ経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＣＯＳアゴニストは、ＩＣＯＳ活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＣＯＳアゴニストは、ＩＣＯＳ活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＩＣＯＳアゴニストは、ボプラテリマブ（JTX-2011）（Jounce Therapeutics）、ＧＳＫ－３３５９６０９（GSK）、ＢＭＳ－９８６２２６（BMS）、ＫＹ－１０４４（Kymab Ltd）からなる群から独立して選択される。
[00413] ある特定の実施形態では、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５（CD40）のうちの１つまたは複数の活性化剤／アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ４０アゴニストは、ＣＤ４０経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ４０アゴニストは、ＣＤ４０活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ４０アゴニストは、ＣＤ４０活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤ４０アゴニストは、ＡＰＸ００５Ｍ（Apexigen）、ＣＰ－８７０，８９３（Pfizer）、ＡＢＢＶ－９２７（Abbvie）、ＳＥＡ－ＣＤ４０（Seattle Genetics）からなる群から独立して選択される。
[00414] ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激剤）経路のうちの１つまたは複数の活性化剤／アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＴＩＮＧ活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストは、ＭＫ－１４５４（Merck）、ＡＤＵ－Ｓ１００（Aduro）、およびＳＢ１１２８５（Springbank Pharmaceuticals）からなる群から独立して選択される。
[00415] ある特定の実施形態では、ＲＩＧ－Ｉシグナル伝達のうちの１つまたは複数の活性化剤／アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、１つまたは複数のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、ＲＩＧ－Ｉ経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、ＲＩＧ－Ｉ活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、ＲＩＧ－Ｉ活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、ＲＧＴ１００（MK4621、Merck）およびＫＩＮ１１４８（Kineta Inc.）からなる群から独立して選択される。
[00416] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、およびＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）（パノビノスタット）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、ＤＡＲＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（登録商標）（エロツズマブ）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、ＸＧＥＶＡ（登録商標）（デノスマブ）またはＰＲＯＬＩＡ（登録商標）（デノスマブ）と組み合わせて投与される。
[00417] 一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、放射線療法および／または光力学療法（PDT）と組み合わせて投与される。
療法応用
[00418] 療法応用の場合、本発明の抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知である剤形および本明細書で考察されている剤形などの薬学的に許容される剤形で、哺乳動物に、一般にはヒトに投与される。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、または腫瘍内経路により、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入によって、ヒトに静脈内投与され得る。また、抗体コンジュゲートは、局所的ならびに全身的な療法効果を発揮するように、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路により好適に投与される。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療に特に有用であり得る。
[00419] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、本明細書に記載される任意の疾患または状態（例えば、炎症性および／または増殖性疾患または状態）の治療に有用であり得る。一部の実施形態では、疾患または状態は、抗原の過剰発現により診断することができる疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態は、抗体による治療から利益を得ることができる疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態はがんである。
[00420] 任意の好適ながんを、本明細書で提供される抗体コンジュゲートで治療することができる。例示的で好適ながんとしては、以下のものが挙げられる：例えば、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、気管支腫瘍、原発不明の癌腫、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼がん、胚細胞腫瘍、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、唇口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌、肺がん、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子が関与する原発不明正中線管癌（occult primary, midline tract carcinoma）を伴う転移性扁平上皮がん、口腔がん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔傍鼻洞がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿管がん、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、ならびにウィルムス腫瘍。
[00421] 一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートで治療される疾患は、胃がん、結腸直腸がん、腎細胞癌、子宮頸部がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜癌、前立腺がん、乳がん、頭頸部がん、脳癌、肝臓がん、膵臓がん、中皮腫、および／または上皮由来のがんである。ある特定の実施形態では、疾患は結腸直腸がんである。一部の実施形態では、疾患は卵巣がんである。一部の実施形態では、疾患は乳がんである。一部の実施形態では、疾患は肺がんである。一部の実施形態では、疾患は頭頸部がんである。一部の実施形態では、疾患は腎細胞癌である。一部の実施形態では、疾患は脳癌である。一部の実施形態では、疾患は子宮内膜癌である。特定の実施形態では、疾患は、膵臓がん、多発性骨髄腫、大腸がん、腎臓および乳房癌、皮膚がん、および／または子宮頸部上皮内腫瘍である。
[00422] 特定の実施形態では、疾患は、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、多発性骨髄腫、大腸がん、腎臓および乳房癌、皮膚がん、および／または子宮頸部上皮内腫瘍である。
[00423] ある特定の実施形態では、本明細書には、有効量の本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む、がんの治療方法が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書には、対象におけるがんを治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、がんの治療に有効な量の本明細書に記載の抗体コンジュゲートを、感染の治療または予防に有効な第２の薬剤と組み合わせて投与する工程を含む。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、本明細書の他の箇所に記載される、医薬組成物または剤形の形態である。
[00424] ある特定の実施形態では、対象は、治療未経験の対象である。さらなる実施形態では、対象は、以前にがんの治療を受けたことがある。例えば、ある特定の実施形態では、対象は、単剤治療レジメンに応答していない。
[00425] ある特定の実施形態では、対象は、治療に関連する１つまたは複数の有害事象のためにいくつかの他の治療を中止した対象である。
[00426] ある特定の実施形態では、対象は、本明細書で提供される方法の投与前に、いくつかの他の抗がん治療を受けたことがあり、その治療を中止している。さらなる実施形態では、対象は、治療を受け、本明細書で提供される抗体コンジュゲートの投与と共にその治療を受け続けている。本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、当業者の判断に従って、がんの治療のための他の療法と同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法または組成物は、がんの治療のための他の療法の減少した用量と同時に投与され得る。
[00427] ある特定の実施形態では、いくつかの他の抗がん剤による治療に対して抵抗性である対象を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、対象は、いくつかの他の抗がん治療への応答が乏しい対象であり得る。
診断応用
[00428] 一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、診断応用に使用される。こうしたアッセイは、例えば、がんなどの疾患の診断および／または予後の実施に有用であり得る。
[00429] 一部の診断応用および予後応用では、抗体コンジュゲートは、検出可能な部分で標識されていてもよい。好適な検出可能な部分としては、これらに限定されないが、放射性同位体、蛍光標識、および酵素基質標識が挙げられる。別の実施形態では、抗体コンジュゲートは標識されている必要はなく、抗体コンジュゲートの存在は、抗体コンジュゲートに特異的に結合する標識抗体を使用して検出することができる。
親和性精製試薬
[00430] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、親和性精製剤として使用することができる。このプロセスでは、抗体コンジュゲートは、当技術分野で周知の方法を使用して、レジンまたは濾紙などの固相に固定化することができる。固定化された抗体コンジュゲートを、精製しようとする抗原（またはその断片）を含む試料と接触させ、その後、固定化された抗体に結合している目的のタンパク質を除いて実質的にすべての試料中の物質を除去するであろう好適な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、グリシン緩衝液、ｐＨ５．０などの別の好適な溶媒で洗浄し、それによりタンパク質が抗体から放出されることになる。
キット
[00431] 一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、キットの形態で、つまり、所定量の試薬と手順を実施するための使用説明書とのパッケージ化された組合せで提供される。一部の実施形態では、手順は、診断アッセイである。他の実施形態では、手順は、療法手順である。
[00432] 一部の実施形態では、キットは、抗体コンジュゲートを再構成するための溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、抗体コンジュゲートは、医薬組成物の形態で提供される。
[00433] 一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたは組成物と、任意選択による第２の薬剤または組成物と、障害を治療するための使用に関して医療提供者に情報を提供する指示書を含み得る。指示書は、印刷形態で、またはフロッピーディスク、ＣＤ、もしくはＤＶＤなどの電子媒体の形態で、またはそのような指示が取得され得るウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。抗体コンジュゲートもしくは本明細書で提供される組成物、または第２の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与されたときに、対象において少なくとも１日間、化合物もしくは組成物の治療上または予防上有効な血漿レベルが維持され得るような用量を含み得る。一部の実施形態では、化合物または組成物は、滅菌水性医薬組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）組成物として含まれ得る。
[00434] 一部の実施形態では、適切なパッケージングが提供される。本明細書には、「パッケージング」とは、システムにおいて慣習的に使用され、本明細書で提供される化合物および／または対象への投与に好適な第２の薬剤を固定限界内に保持することができる固体マトリックスまたは材料を含む。そのような材料には、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート）ボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチック箔積層エンベロープなどが含まれる。電子線滅菌技術を使用する場合、パッケージングは内容物の滅菌を可能にするために十分な低密度でなければならない。
[00435] 一部の実施形態では、本明細書には、
（a）本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）、および請求項の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物；
（b）対象がＴｏｌｌ様受容体７／８のアゴニズムを必要とする疾患または障害の治療における使用のための、本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）、および請求項の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物；
（c）本明細書の他の場所でより詳細に記載されている、本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲートの調製のためのプロセス；
（d）本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）、および請求項の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤；
（e）対象がＴｏｌｌ様受容体７／８のアゴニズムを必要とする疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量または予防有効量の、本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を投与することを含む、方法；
（f）本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を、対象がＴｏｌｌ様受容体７／８のアゴニズムを必要とする疾患または障害に対する１つまたは複数の他の有効な薬剤と共に、任意選択により薬学的に許容される担体または希釈剤中に含む、医薬製剤；
（g）Ｔｏｌｌ様受容体７／８のアゴニズムを必要とする対象における疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量または予防有効量の、本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、対象がＴｏｌｌ様受容体７／８のアゴニズムを必要とする疾患または障害の治療に対する１つまたは複数の薬剤と組み合わせておよび／またはそれと交互に投与することを含む、方法；ならびに
（h）対象がＴｏｌｌ様受容体７／８のアゴニズムを必要とする状態を治療するための方法であって、治療有効量または予防有効量の、本明細書に記載される、例えば、式（I）、（II）もしくは（III）の化合物、および化合物１、または式（I’）、（II’）もしくは（III’）の化合物を含むコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、１つまたは複数の抗がんと組み合わせておよび／またはそれと交互に投与することを含む、方法
が提供される。
調製および合成手順
[00436] 式（II）の化合物の合成のための一般的なスキーム。ここで、ＰＧは、窒素保護基であり、一部の実施形態では、Ｂｏｃである。すべての他の基は、発明の概要または本明細書における任意の実施形態で定義される通りである。
Figure 2022536800000191
式（I）の化合物の調製に有用な化合物中間体
[00437] 一実施形態では、式ＸＸ：
Figure 2022536800000192
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物が提供され、式中、
ＰＧは、窒素保護基であり、
ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｘｄは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａは、ブチルである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂは、水素である。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘｄは、－ＣＨ２－である。
[00438] 別の実施形態では、式ＸＸａ：
Figure 2022536800000193
 の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物が提供され、式中、
ＰＧは、窒素保護基であり、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｘｄは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒａは、ブチルである。一部のまたは任意の実施形態では、Ｒｂは、水素である。一部のまたは任意の実施形態では、Ｘｄは、－ＣＨ２－である。
抗原調製
[00439] 抗体の単離に使用されるタンパク質は、インタクト抗原であってもよくまたは抗原の断片であってもよい。インタクトタンパク質または抗原の断片は、単離されたタンパク質の形態であってもよく、または細胞により発現されたタンパク質の形態であってもよい。抗体を生成するために有用な抗原の他の形態は、当業者であれば明らかであろう。
モノクローナル抗体
[00440] モノクローナル抗体は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５－４９７（その全体が参照により組み込まれる）により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、および／または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる）により得ることができる。また、モノクローナル抗体は、例えば、ファージまたは酵母に基づくライブラリーを使用して得ることができる。例えば、米国特許第８，２５８，０８２号および第８，６９１，７３０号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[00441] ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物を免疫して、免疫化に使用されるタンパク質と特異的に結合することになる抗体を産生するかまたは産生することが可能なリンパ球を誘発させる。その代わりに、リンパ球をｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫してもよい。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ３ｒｄ ｅｄ．（１９８６）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00442] ハイブリドーマ細胞を、未融合の親骨髄腫細胞の成長または生存を阻害する１つまたは複数の物質を含む好適な培養培地に播種して成長させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRTまたはHPRT）を欠如する場合、ハイブリドーマの培地は、典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含むことになり（HAT培地）、こうした物質は、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を防止する。
[00443] 有用な骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定した高レベルの産生を支援し、ＨＡＴ培地の有無などの培地条件に感受性であるものである。これらの中で、好ましい骨髄腫細胞株は、ＭＯＰ－２１およびＭＣ－１１マウス腫瘍（Salk Institute Cell Distribution Center、サンディエゴ、カリフォルニア州から入手可能）、ならびにＳＰ－２またはＸ６３－Ａｇ８－６５３細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、ロックビル、メリーランド州から入手可能）に由来するものなどのマウス骨髄腫株である。ヒトモノクローナル抗体の産生には、ヒト骨髄腫細胞株およびマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も記載されている。例えば、Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８４，１３３：３００１を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00444] 所望の特異性、親和性、および／または生物学的活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を特定したら、選択されたクローンを、限界希釈手順によりサブクローニングし、標準的な方法により成長させてもよい。上記のＧｏｄｉｎｇを参照。この目的に好適な培地としては、例えば、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地が挙げられる。加えて、ハイブリドーマ細胞を、動物の腹水腫瘍としてｉｎ ｖｉｖｏで成長させてもよい。
[00445] モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）容易に単離および配列決定することができる。したがって、ハイブリドーマ細胞は、所望の特性を有する抗体をコードするＤＮＡの有用な供給源としての役目を果たすことができる。単離したら、ＤＮＡを発現ベクターに配置し、次いでそれを、細菌（例えば大腸菌（E. coli））、酵母（例えば、サッカロミセス（Saccharomyces）またはピキア種（Pichia sp.））、ＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞、またはトランスフェクトしなければ抗体を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞へとトランスフェクトして、モノクローナル抗体を産生させる。
ヒト化抗体
[00446] ヒト化抗体は、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分のほとんどまたはすべてを、対応するヒト抗体配列で置き換えることにより生成することができる。その結果、抗原特異的可変性部分、すなわちＣＤＲのみが非ヒト配列で構成されているハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得るための方法としては、例えば、以下の文献に記載されているものが挙げられる：Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３４９：２９３－２９９；Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５：８９１０－８９１５；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３６０７３－３６０７８；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１９８９，８６：１００２９－１００３３；ならびに米国特許第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７６２号、および第６，１８０，３７０号。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
ヒト抗体
[00447] ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術により、例えば、トランスジェニック動物（例えば、ヒト化マウス）を使用することにより生成することができる。例えば、Jａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９３，９０：２５５１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２：２５５－２５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ，１９９３，７：３３；ならびに米国特許第５，５９１，６６９号、第５，５８９，３６９号、および第５，５４５，８０７号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。また、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから導出することができる（例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227: 381-388；Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222: 581-597；ならびに米国特許第５，５６５，３３２号および第５，５７３，９０５号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる）。また、ヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化Ｂ細胞により生成することができる（例えば、米国特許第５，５６７，６１０号および第５，２２９，２７５号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる）。また、ヒト抗体は、酵母に基づくライブラリーから導出することができる（例えば、米国特許第８，６９１，７３０号を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる）。
コンジュゲーション
[00448] 抗体コンジュゲートは、標準的技術により調製することができる。ある特定の実施形態では、抗体とペイロードとの結合を形成するのに好適な条件下で、抗体をペイロード前駆体と接触させて、抗体－ペイロードコンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、抗体とリンカーとの結合を形成するのに好適な条件下で、抗体をリンカー前駆体と接触させる。得られた抗体－リンカーを、抗体－リンカーとペイロードとの結合を形成するのに好適な条件下でペイロード前駆体と接触させて、抗体－リンカー－ペイロードコンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、ペイロードとリンカーとの結合を形成するのに好適な条件下で、ペイロード前駆体をリンカー前駆体と接触させる。得られたペイロード－リンカーを、ペイロード－リンカーと抗体との結合を形成するのに好適な条件下で抗体と接触させて、抗体－リンカー－ペイロードコンジュゲートを形成する。抗体コンジュゲートを調製するための好適なリンカーは、本明細書に開示されており、コンジュゲーションの代表的な条件は、下記の実施例に記載されている。
[00449] 一部の実施形態では、コンジュゲートは、本明細書に開示されている抗体を、（A）～（D）のいずれかの構造によるリンカー前駆体と接触させることによって調製される：
Figure 2022536800000194
 ここで、ＣＯＭＰＤは、
Figure 2022536800000195
 である。
Figure 2022536800000196
 ここで、ＣＯＭＰＤは、
Figure 2022536800000197
 である。
Figure 2022536800000198
 ここで、ＣＯＭＰＤは、
Figure 2022536800000199
 である。
ベクター、宿主細胞、および組換え法
[00450] また、実施形態は、抗体をコードする単離された核酸、核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗体を産生するための組換え技法の提供に関する。
[00451] 抗体を組換え産生するためには、抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング（つまり、ＤＮＡの増幅）または発現のために複製可能なベクターに挿入してもよい。一部の態様では、核酸は、例えば、米国特許第５，２０４，２４４号に記載の通り相同組換えにより産生することができる。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00452] 多くの異なるベクターが当技術分野で公知である。ベクター成分は、一般に、これらに限定されないが、例えば、米国特許第５，５３４，６１５号に記載のような、シグナル配列、複製起点、１つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列の１つまたは複数を含む。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00453] 好適な宿主細胞の例示的な例が下記に提供されている。こうした宿主細胞は、限定を意図したものではない。
[00454] 好適な宿主細胞としては、任意の原核生物（例えば、細菌）細胞、下等真核生物（例えば、酵母）細胞、または高等真核生物（例えば、哺乳動物）細胞が挙げられる。好適な原核生物としては、グラム陰性生物またはグラム陽性生物などの真性細菌、例えば、エシェリヒア属（Escherichia）（大腸菌（E. coli））、エンテロバクター属（Enterobacter）、エルウィニア属（Erwinia）、クレブシェラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）（Ｓ．チフィムリウム（S.typhimurium））、セラチア属（Serratia）（Ｓ．マルセスカンス（S. marcescans））、シゲラ属（Shigella）、バチルス属（Bacilli）（Ｂ．スブチリス（B. subtilis）およびＢ．リケニフォルミス（B. licheniformis））、シュードモナス属（Pseudomonas）（Ｐ．エルギノーザ（P. aeruginosa））、およびストレプトミセス属（Streptomyces）などの腸内細菌科が挙げられる。１つの有用な大腸菌クローニング宿主は、大腸菌２９４であるが、大腸菌Ｂ、大腸菌Ｘ１７７６、および大腸菌Ｗ３１１０などの他の菌株も好適である。
[00455] 原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、抗体をコードするベクターの好適なクローニング宿主または発現宿主である。サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、すなわち一般的なパン酵母は、広く使用されている下等真核生物宿主微生物である。しかしながら、スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）（例えば、SF9）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）、クリベロミセス属（Kluyveromyces）（K.ラクティス（K. lactis）、K.フラジリス（K. fragilis）、K.ブルガリカス（K. bulgaricus） K.ウィッカラミイ（K.wickeramii）、K.ワルチイ（K.waltii）、K.ドロソフィラルム（K.drosophilarum）、K.テルモトレランス（K.thermotolerans）、およびK.マルキシアヌス（K. marxianus））、ヤロウイア属（Yarrowia）、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、カンジダ属（Candida）（C.アルビカンス（C. albicans））、トリコデルマ・リーシア（Trichoderma reesia）、アカパンカビ（Neurospora crassa）、スクワンニオミセス属（Schwanniomyces）（S.オクシデンタリス（S.occidentalis））、ならびに例えばペニシリウム属（Penicillium）、トリポクラジウム属（Tolypocladium）、およびアスペルギルス属（Aspergillus）（A.ニデュランス（A. nidulans）およびA.ニガー（A. niger））などの糸状菌などの、多くの他の属、種、および菌株が、利用可能であり、有用である。
[00456] 有用な哺乳動物宿主細胞としては、ＣＯＳ－７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ベビーハムスター腎臓（BHK）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）、マウスセルトリ細胞、およびアフリカミドリザル腎臓細胞（VERO-76）などが挙げられる。
[00457] 本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地で培養することができる。例えば、ハムＦ１０、最小必須培地（MEM）、ＲＰＭＩ－１６４０、およびダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）などの市販培地が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．，１９７９，５８：４４；Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１０２：２５５；ならびに米国特許第４，７６７，７０４号、第４，６５７，８６６号、第４，９２７，７６２号、第４，５６０，６５５号、および第５，１２２，４６９号、またはＷＯ９０／０３４３０およびＷＯ８７／００１９５に記載の培地のいずれかを使用することができる。上述の文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[00458] こうした培地はいずれも、ホルモンおよび／または他の成長因子（インスリン、トランスフェリン、または上皮成長因子など）、塩（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩など）、緩衝液（HEPESなど）、ヌクレオチド（アデノシンおよびチミジンなど）、抗生物質、微量元素（通常は、マイクロモル範囲の終濃度で存在する無機化合物であると規定される）、およびグルコースまたは等価なエネルギー源で、必要に応じて補完されていてもよい。また、任意の他の必要な補完剤が適切な濃度で含まれていてもよく、適切な濃度は、当業者に公知であろう。
[00459] 温度およびｐＨなどの培養条件は、発現のために選択した宿主細胞で以前に使用されているものであり、当業者であれば明白であろう。
[00460] 組換え技法を使用する場合、抗体は、細胞内で、ペリプラズム空間で、産生させてもよく、または培地へと直接分泌させてもよい。抗体を細胞内で産生させる場合、最初の工程として、粒子状残屑を、宿主細胞または溶解断片のいずれかに関わらず、例えば遠心分離または限外濾過により除去する。例えば、Ｃａｒｔｅｒら（Bio/Technology, 1992, 10:163-167）には、大腸菌のペリプラズム空間へと分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。簡潔に言えば、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（pH 3.5）、ＥＤＴＡ、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（PMSF）の存在下で約３０分間にわたって解凍する。細胞残屑は、遠心分離により除去することができる。
[00461] 一部の実施形態では、抗体は、無細胞系で産生される。一部の態様では、無細胞系は、Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１２，４：２１７－２２５に記載のような、ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写および翻訳系である。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。一部の態様では、無細胞系では、真核細胞からまたは原核細胞からの無細胞抽出物が使用される。一部の態様では、原核細胞は大腸菌である。抗体の無細胞発現は、例えば、抗体が不溶性凝集体として細胞内に蓄積する場合、またはペリプラズム発現からの収量が低い場合に有用であり得る。無細胞系で産生される抗体は、細胞の供給源に応じて非グリコシル化されている場合がある。
[00462] 抗体が培地へと分泌される場合、そのような発現系に由来する上清は、一般にまず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｐｅｌｌｃｏｎ（登録商標）限外濾過ユニットを使用して濃縮される。上述の工程のいずれかには、タンパク質分解を阻害するためにＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれていてもよく、偶発的な夾雑物の成長を防止するために抗生物質が含まれていてもよい。
[00463] 細胞から調製された抗体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、および親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができ、親和性クロマトグラフィーは、特に有用な精製技法である。親和性リガンドとしてのプロテインＡの適合性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種およびアイソタイプに依存する。プロテインＡは、ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖に基づく抗体の精製に使用することができる（Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13。この文献は、その全体が参照により組み込まれる）。プロテインＧは、すべてのマウスアイソタイプおよびヒトγ３に有用である（Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575。この文献は、その全体が参照により組み込まれる）。
[00464] 親和性リガンドが付着されているマトリックスは、ほとんどの場合でアガロースであるが、他のマトリックスも利用可能である。細孔制御ガラスまたはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定なマトリックスは、アガロースで達成することができるものよりも速い流量および短い処理時間を可能にする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合、ＢａｋｅｒＢｏｎｄ ＡＢＸ（登録商標）レジンが精製に有用である。
[00465] イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、および硫酸アンモニウム沈殿など、タンパク質精製の他の技法も利用可能であり、当業者であれば適用することができる。
[00466] 任意の予備精製工程に続いて、目的の抗体および夾雑物を含む混合物を、一般には低塩濃度（例えば、約０～約０．２５Ｍの塩）で実施され、ｐＨが約２．５から約４．５の間の溶出緩衝液が使用される低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーに供してもよい。
[00467] 本明細書で提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法によって調製、単離、または取得することができる。本明細書で提供される化合物は、以下に提供される例示的な調製スキームに従って調製することができる。例示的な調製スキームに示されていない反応条件、工程および反応物は、当業者にとって明らかであり、当業者には既知である。本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および取決めは、特定の略語が詳細に定義されているかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。詳細には、限定されないが、以下の略語が、実施例においておよび本明細書を通して使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈ、ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｒｔ（室温）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｃａｌｃｄ（計算）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＢＣＯ（ジベンゾシクロオクチン－アミン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；およびＢＯＣ（t-ブチルオキシカルボニル）。
[00468] 以下の実施例のすべてについて、当業者にとって公知の標準的な後処理および精製方法を利用することができる。別様の指示がない限り、すべての温度は℃（摂氏度）で表す。すべての反応は、特に別様の注記がない限り、室温で行われる。本明細書に示される合成方法論は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学を例示することを意図しており、本開示の範囲を示すものではない。
実施例１
式（I）の化合物の調製
Figure 2022536800000200
２－ブチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－４－オン（２）の調製：
Figure 2022536800000201
[00469] アルゴンでパージし、テフロン被覆磁気攪拌棒を装備した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１５０ｍＬの無水エタノール、続いてブチルヒドラジンシュウ酸塩（１２．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、続いて１（１０．０ｇ、４６．０４ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（１４．０ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を入れた。還流凝縮器を付け、砂浴(sand bath)を用いて混合物を１３０℃に加熱した。２４時間後、反応物を加熱エレメントから取り出し、室温まで放冷した後、ロータリー・エバポレータを使用して濃縮した。粗固体をＨＰＬＣアセトニトリル（１５０ｍＬ）で粉砕した後、脱イオン水（１５０ｍＬ）で粉砕した。残った白色固体を、凍結乾燥機に一晩入れた。白色沈殿物（７．５ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ［M+H］＋ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏについての計算値２４２．１３、実測値２４２．０。
（３）２－ブチル－４－クロロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリンの調製：
Figure 2022536800000202
[00470] アルゴンでパージし、テフロン被覆磁気攪拌棒を装備した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、２（７．３１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（１５２ｍＬ、１．６３ｍｏｌ、Sigma-Aldrich）を入れた。還流凝縮器を付け、砂浴を用いて混合物を加熱還流した。１０分後、ＬＣＭＳによって確認されるように反応が完了した。反応物を１時間かけて室温まで放冷した後、ロータリー・エバポレータを使用して濃縮した。粗物質を、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＲｆＧｏｌｄ（６０ｍＬ／分）順相カートリッジ（DCMからDCM:MeOH 8:2）を備えたＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋システムを使用して精製し、生成物を９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨでカラムから溶出させ、３を得た。ＥＳＩＭＳ［M+H］＋ Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ３についての計算値２６０．１０、実測値２６０．０。
（４）２－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミンの調製：
Figure 2022536800000203
[00471] 窒素流下の１０ｍＬのマイクロ波反応容器に、化合物３（１００ｍｇ、 ．３８５ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３（０．１５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、隔壁を有するキャップ（Biotage352298）で容器を直ちに密封し、１５０℃の砂浴を用いて２４時間加熱した。２４時間後、反応物を砂浴から取り出し、注射器で容器を通気した後、１時間冷却し、合板でキャップを取り外し、内容物を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。合わせたＭｅＯＨ画分を、ロータリー・エバポレータを使用して濃縮した。容器に残った白色固体を１０ｍＬの脱イオン水に溶解した。合わせた水画分を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮されたＭｅＯＨ成分に加え、ロータリー・エバポレータを使用して再び濃縮した。粗物質を、２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐＲｆＧｏｌｄ（２０ｍＬ／分）順相カートリッジ（DCMからDCM:MeOH 8:2）を備えたＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ＋システムを用いて精製し、化合物４を９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨでカラムから溶出させた。化合物４を単離した。ＥＳＩＭＳ［M+H］＋ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４についての計算値２４１．１５、実測値２４１．２。
（６）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－アミノ－２－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）カルバメートの調製：
Figure 2022536800000204
[00472] アルゴンでパージし、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、Sigma-Aldrich）を入れたテフロン被覆磁気攪拌棒を装備した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、４（２１７．８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１分にわたるヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－Ｂｕｌｉ（１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、および純粋なアルデヒド５（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ－Ｂｕｌｉの添加の途中で、黄褐色の沈殿物が形成され、不均一な溶液が得られた。この溶液は、５を添加した直後に消滅し、透明な暗黄色の溶液が得られた。反応物を室温で１時間撹拌した後、５ｍＬの脱イオン水を添加し、得られた混合物を５ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリー・エバポレータを使用して濃縮した。粗物質を、２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐＲｆＧｏｌｄ（２０ｍＬ／分）順相カートリッジ（DCMからDCM:MeOH 8:2）を備えたＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ＋システムを使用して精製して、６を得た。ＥＳＩＭＳ［M+H］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ３についての計算値４７６．２７、４７６．４。
１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミンの調製：
Figure 2022536800000205
[00473] アルゴンでパージし、６（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を入れたテフロン被覆磁気攪拌棒を備えた１０ｍＬの一口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（０．０３２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１２ｍＬ）を加えた。還流凝縮器を付け、砂浴を用いて混合物を６０℃に加熱した。３日後、約８０％の生成物変換が、ＬＣＭＳによって示された。反応混合物をロータリー・エバポレータで濃縮し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解した後、１０ｇのＣ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ Ｐａｋにロードし、脱イオン水（０．０１Ｍ ＨＣｌ）およびＭｅＣＮ（．０１Ｍ ＨＣｌ）で精製した。生成物を１９：６ 水：ＭｅＣＮでカラムから溶出して、７を得た。ＥＳＩＭＳ［M+H］＋ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４についての計算値３６０．２２、実測値３６０．２。
実施例２
リンカーペイロードの調製
Figure 2022536800000206
[00474] 以下のスキームは、上記のリンカーペイロード－化合物１の調製の方法を示す。
Figure 2022536800000207
[00475] オーブン乾燥した１００ｍＬのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノリン－４－アミン（化合物1）（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）［４－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチルカーボネート（2.1）（５８６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュした後、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された。溶媒を除去して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物２．２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ESI）ｍ／ｚ＋Ｈ ９８７．８。
[00476] 化合物２．２（２５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（5eq）を加えた。透明溶液を室温で３０分間攪拌し、ＬＣＭＳでＦｍｏｃの脱保護が示された。粗化合物２．２ａを、分取逆相ＨＰＬＣ（方法:移動相:A-水（10mM NH4OAc）;B-アセトニトリル、勾配:20分間にわたって10～70%B、流量50mL/分）にて精製した。
[00477] オーブン乾燥した１００ｍＬのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに上記で調製した化合物（2.2a）（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＣＯ－ＰＥＧ４－ＮＨＳエステル（２０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュし、次いでＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で、Ｎ２ ａｔｍ下、２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が示された後、材料を分取逆相ＨＰＬＣ（方法：移動相:A-水（10mM NH4OAc）；B-アセトニトリル、勾配:20分間にわたって10～90%B、流量50mL/分）によって精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、リンカーペイロード化合物１を得た。ＨＰＬＣ ＭＳデータで、９８％の純度で所望の生成物が示された。ＬＣ－ＭＳ（ESI）ｍ／ｚ＋Ｈ １２９９．７。
実施例３
抗体－薬物コンジュゲーションおよびＤＡＲ比の決定
[00478] 抗体－薬物コンジュゲーションは、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＥＳ，ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２５（２），ｐｐ３５１－３６１に記載されている。簡潔に言えば、精製抗体またはその抗原結合断片を、本明細書に記載されるＴＬＲ７／８アゴニストにコンジュゲートする。ストックのリンカーペイロードをＤＭＳＯに溶解させ、終濃度を５ｍＭにする。リンカーペイロードをＰＢＳで１ｍＭに希釈し、次いで精製タンパク質試料に最終薬物１００μＭ濃度で加える。混合物を室温（２０℃）で１７時間インキュベートする。非組み込み薬物を、製剤緩衝液中で平衡化したＺｅｂａプレート（Thermo Scientific）中の７０００ＭＷＣＯ樹脂に反応試料を通すことによって除去する。次いで、濾液をＭＵＳＴＡＮＧ（登録商標）Ｑプレート（Pall Corp.）に通し、エンドトキシンを除去する。
[00479] 精製後、精製抗体または抗体薬物コンジュゲート試料を、同一のＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＬａｂＣｈｉｐ（Caliper Life Sciences #760499）で実行されるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の質量標準との比較によって、Ｃａｌｉｐｅｒ ＧＸＩＩシステムで定量化する。（試料緩衝液+５０ｍＭ ＮＥＭ中で混合した）試料をＣａｌｉｐｅｒシステムでの分析前に６５℃で１０分間加熱することを除いて、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｒｅａｇｅｎｔキット（Caliper Life Sciences #760328）において説明される通りに、試料を分析のために調製する。
[00480] 抗体薬物コンジュゲートを、１０ｍＭ ＴＣＥＰ（Pierce）で、３７℃で１０分間還元する。還元試料に３０μＬのＴＡ３０（アセトニトリルが３０％、０．１％トリフルオロ酢酸が７０％）を添加する。２０ｍｇのスーパー－ＤＨＢ（Sigma、部品番号50862）をＴＡ５０（アセトニトリルが５０％、０．１％トリフルオロ酢酸が５０％）に溶解して試料マトリックスを生成する。０．５μＬのＴＡ３０中の試料を０．８μＬのＴＡ５０中のスーパー－ＤＨＢマトリックスに加え、ＭＡＬＤＩ試料プレートに堆積させる。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｕｔｏｆｌｅｘ Ｓｐｅｅｄ ＭＡＬＤＩ機器で、以下の初期設定にて取得する。質量範囲７０００～７００００Ｄａ、サンプリングレートおよびデジタイザを０．０５、０．１、０．５、１、２に設定、リアルタイム平滑化を高に設定、ベースラインオフセット調整なし。高電圧スイッチをオンにし、イオン源１を２０ｋＶに調整。２００ｎｓでのパルスイオン抽出、偏向でのマトリックス抑制および最大６０００Ｄａまで抑制。ピーク検出アルゴリズムは、セントロイド（centroid）であり、ベースライン減算ＴｏｐＨａｔを用い、シグナル対ノイズ閾値２０、ピーク幅１５０ｍ／ｚ、高さ８０％である。平滑化アルゴリズムは、サビツキーゴーレイ（SavtzkyGolay）であり、幅１０ｍ／ｚ、サイクル１０である。すべての試料についてのＤＡＲを、各コンジュゲートについての曲線下のデコンボリューションマススペクトル面積の加重平均として決定する。
生物学的実施例１
ＴＬＲ７／８アゴニストについてのＨＥＫ２９３レポーターアッセイ
[00481] 本実施例では、ヒトＴＬＲ７、ｈＴＬＲ７（またはヒトTLR8、hTLR8、またはマウスTLR7、mTLR7）経路を活性化するＴＬＲ７アゴニストの活性を、ヒトＴＬＲ７（またはマウスTLR7、またはヒトTLR8）および誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３レポーター細胞で評価した。ＳＥＡＰレポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置く。ＴＬＲ７アゴニストによる刺激は、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化し、これによりＳＥＡＰの産生が誘発される。ＳＥＡＰのレベルを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ検出培地で決定した。
[00482] ＨＥＫ２９３－ヒトＴＬＲ７、ＨＥＫ２９３－マウスＴＬＲ７およびＨＥＫ２９３－ヒトＴＬＲ８レポーター細胞株をＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入し、細胞株を、要求される補足の追加抗生物質を加えた製造業者推奨の培養培地中で維持した。アッセイの日に、細胞をＡｃｃｕｔａｓｅで採取し、Ｖｉ－ＣＥＬＬ細胞生存率分析装置によって計数した。細胞をＨＥＫ ｂｌｕｅ検出培地に再懸濁し、３８４ウェルの平底プレートの各ウェルに合計１００００個の細胞を播種した。ＴＬＲ７アゴニスト遊離薬物の連続希釈液（５μＭから開始して1:3の連続希釈）を処置ウェルに加えた。アッセイプレートを、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃にて４時間培養した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地は、分泌されたＳＥＡＰの存在下で紫色／青色に変化し、この変化は６２０～６５５ｎｍで分光光度測定法によって検出することができる。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いたｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．反応－可変傾斜、３パラメータフィットを使用して、データを非線形回帰分析にフィッティングさせた。これらの結果を、ＥＣ５０（曲線の中点、または最大効果の50%が観察された濃度）として表１で報告した。
[00483] 結果を、以下の表１に示す。
Figure 2022536800000208
生物学的実施例２
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性
[00484] 化合物１の細胞傷害性を、ＫＢ細胞での細胞増殖アッセイで試験した。ＫＢ細胞は、ＡＴＣＣから得、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Corning）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Corning）、および２ｍｍｏｌ／Ｌのグルタマックス（Thermo Fisher Scientific）を補足したハムＦ－１２：高グルコースＤＭＥＭ（50:50）（Corning）中で維持した。アッセイの１日前に、ＫＢ細胞をＡｃｃｕｔａｓｅで採取し、合計６２５個の細胞を３８４ウェルの平底白色ポリスチレンプレートの各ウェルに播種した。化合物１は、細胞培養培地中に２倍の開始濃度で配合した。化合物１の連続希釈液（１０００ｎＭから開始して1:4の連続希釈）を処置ウェルに加えた。アッセイプレートを、アッセイ前にＣＯ２インキュベーター内で１２０時間にわたって３７℃にて培養した。細胞生存率測定のため、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Promega Corp. マジソン、ウィスコンシン州）３０μＬを各ウェルに添加し、プレートを製品の使用説明書に従って処理した。相対的発光を、ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer；ウォルサム、マサチューセッツ州）で測定した。未処置細胞を対照として使用して、相対的発光読取値を生存率に変換した。データを、ｌｏｇ（阻害剤）対応答－可変傾き（log（inhibitor） vs. response-variable slope）、つまりＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（GraphPad v 5.0、ソフトウェア、サンディエゴ、カリフォルニア州）の４－パラメーターフィッティングを使用して非線形回帰分析でフィッティングした。
[00485] 化合物１は、最大１μＭの濃度でも、ＫＢ細胞にいかなる細胞傷害性も示さなかった。
生物学的実施例３
他のＴＬＲを刺激するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
[00486] 本実施例では、異なるヒトおよびマウスＴＬＲ経路を刺激する化合物１の活性を、誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子でトランスフェクトされ、さらに異なるヒトＴＬＲ（TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9）またはマウスＴＬＲ（TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR13）を発現するＨＥＫ２９３細胞で調べた。化合物Ａ
Figure 2022536800000209
 を、このアッセイにおいて対照として使用した。
[00487] ＨＥＫ２９３レポーター細胞株をＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入し、細胞株を、要求される補足の追加抗生物質を加えた製造業者推奨培地中で維持した。アッセイの日に、細胞をＡｃｃｕｔａｓｅで採取し、Ｖｉ－ＣＥＬＬ細胞生存率分析装置によって計数した。細胞をＨＥＫ ｂｌｕｅ検出培地に再懸濁し、３８４ウェルの平底プレートの各ウェルに合計１００００個の細胞を播種した。化合物１および上記化合物Ａの連続希釈液（１μＭから開始して1:8の連続希釈）を処置ウェルに加えた。アッセイプレートを、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃にて１６時間培養した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地は、分泌されたＳＥＡＰの存在下で紫色／青色に変化し、この変化は６２０～６５５ｎｍで分光光度測定法によって検出することができる。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いたｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．反応－可変傾斜、３パラメータフィットを使用して、データを非線形回帰分析にフィッティングさせた。
[00488] 化合物１は、化合物Ａと同様に、ヒトおよびマウスＴＬＲ７ならびにヒトＴＬＲ８に対して非常に特異的である。他のヒトまたはマウスＴＬＲに対する活性は観察されなかった。結果をＥＣ５０（曲線の中点、または最大効果の50%が観察された濃度）として表１に報告した。
Figure 2022536800000210
生物学的実施例４
化合物誘導免疫細胞活性化
[00489] 本実施例は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）、カニクイザルＰＢＭＣおよびマウス脾細胞における異なる免疫細胞集団（単球、B細胞、およびDC）の活性化を刺激する化合物１の能力を評価する。上記の化合物Ａ、および下記のレシキモドを、このアッセイにおける対照として用いた。
Figure 2022536800000211
[00490] 末梢血単核球（PBMC）を、２人の健康なヒトドナーおよび２匹のカニクイザルドナーからの新鮮な採取血液から、ＬｅｕｋｏｓｅｐチューブおよびＮｙｃｏｐｒｅｐ １．０７７緩衝液を使用して、製造業者の推奨に従って単離した。マウス脾細胞を、７０μｍの細胞ストレーナー上で解離および株分けすることによって、Ｃ５７／ＢＬ６マウス脾臓から単離した。次いで、単離されたＰＢＭＣまたは脾細胞を、凍結培地を使用して凍結した。アッセイ当日に、ＰＢＭＣまたは脾細胞を解凍し、ＰＢＭＣ培養培地（Hycloneから１０％熱不活化ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および２ｍｍｏｌ／Ｌ－グルタマックスを補足したRPMI）中で培養した。５０μＬの培養培地中の３００ｋのＰＢＭＣまたは脾細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播種した。次いで、５０μＬの試験物（開始濃度の2倍で製剤化、1:4の連続希釈）をウェルに加えた。細胞混合物を、試験物および１０μｇ／ｍＬのＬＰＳ－ＲＳの存在下で４８時間共培養し、Ａｃｃｕｔａｓｅによって回収した。次いで、ＰＢＭＣまたは脾細胞を、異なる細胞集団マーカーおよび活性化マーカーに対する抗体で染色した。細胞を洗浄し、２％ＰＦＡで一晩固定し、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴ細胞計（Thermo Fisher）で読み取った。単球活性化は、ＣＤ１４＋細胞でのＣＤ８６発現の増加として示された。Ｂ細胞の活性化は、ＣＤ１４－／Ｌｉｎ＋／ＨＬＡ－ＤＲ＋細胞でのＣＤ８６発現の増加として示された。樹状細胞（DC）活性化は、ＣＤ１４－／Ｌｉｎ－／ＨＬＡ－ＤＲ＋／ＣＤ１２３＋細胞でのＣＤ８６発現の増加として示された。
[00491] ＴＬＲ７／８アゴニスト化合物１は、ヒトＰＢＭＣにおける単球（図１Ａ）、Ｂ細胞（図１Ｂ）、ｃＤＣ（図１Ｃ）およびｐＤＣ（図１Ｄ）の活性化において非常に強力であった。同様の免疫細胞活性化は、カニクイザルＰＢＭＣからの単球（図２Ａ）、Ｂ細胞（図２Ｂ）、およびＤＣ（図２Ｃ）、ならびにマウス脾細胞からの単球（図３Ａ）、マクロファージ（図３Ｂ）、ｃＤＣ細胞（図３Ｃ）、およびｐＤＣ（図３Ｄ）についても観察された。
生物学的実施例５
化合物誘導サイトカイン放出
本実施例は、ヒトＰＢＭＣ、カニクイザルＰＢＭＣおよびマウス脾細胞におけるサイトカイン放出を誘導する化合物１の能力を評価する。上記の化合物Ａおよびレシキモドを、アッセイの対照として使用した。
[00492] ヒトおよびカニクイザルＰＢＭＣ、マウス脾細胞を、先の実施例に記載される通りに単離した。アッセイの当日に、５０μＬの培養培地中の３００ｋ個のＰＢＭＣまたは脾細胞単球を９６ウェル細胞培養プレートに播種した。次いで、５０μＬの試験物（開始濃度の2倍で製剤化）をウェルに加えた。細胞混合物を、試験物および１０μｇ／ｍＬのＬＰＳ－ＲＳの存在下、２４時間（ヒトPBMC）または４８時間（カニクイザルPBMCおよびマウス脾細胞）にわたって共培養した。細胞培養培地中で放出されたサイトカインをＥＬＩＳＡによって測定した。
[00493] ＴＬＲ７／８アゴニスト化合物１は、化合物Ａについて観察された活性と同様に、ヒトＰＢＭＣからのＩＬ－６（図４Ａ）、ＭＣＰ－１（図４Ｂ）、およびＩＬ１Ｒａ（図４Ｃ）放出、カニクイザルＰＢＭＣからのＩＬ－６（図５Ａ）およびＭＣＰ－１（図５Ｂ）放出、ならびにマウス脾細胞からのＩＬ－６（図６Ａ）、ＭＣＰ－１（図６Ｂ）、ＴＮＦａ（図６Ｃ）およびＩＰ－１０（図６Ｄ）放出を強力に刺激した。
生物学的実施例６
ｉｎ ｖｉｖｏモデル
[00494] 本実施例は、本明細書で提供される化合物、例えば、化合物（１）を用いた処置に対するＭＣ３８－ｈＦｏｌＲα腫瘍の応答を評価するために使用することができる。
[00495] ９～１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをイソフルランで麻酔し、１×１０６個のＭＣ３８－ｈＦｏｌＲα（hFolRαを発現するように操作されたマウス結腸腺癌細胞）を右後脇腹に皮下移植する。平均腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３である時点で無作為化および処置スタートを開始する（処置後0日目とする）。動物は、０日目および４日目に、本明細書で提供される化合物、例えば化合物（１）、の腫瘍内（IT）注射を受ける（q4d×2）。表２は、本試験の処置群のリストを示す。本明細書で提供される化合物、例えば化合物（１）、をＤＭＳＯに溶解し、投薬溶液をＰＢＳに配合する。３回／週で、体重および腫瘍サイズをモニタリングする。主要試験評価項目は、ビヒクル対照群の平均腫瘍サイズが＞１，２００ｍｍ３であるときに達する。
Figure 2022536800000212
[00496] 確立されたＭＣ３８－ｈＦｏｌＲα腫瘍を保持する動物に、本明細書で提供される化合物を、上記の用量で腫瘍内処置する。体重および腫瘍成長阻害を測定する。
均等物
[00497] 上記に示されている開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含し得る。そうした発明の各々は、その好ましい形態で開示されているが、本明細書で開示および図示されているその具体的な実施形態は、数多くの変異形態が可能であるため、限定的な意味で考慮されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される種々の要素、特徴、機能、および／または特性の新規で非自明な組合せおよび部分組合せをすべて含む。以下の特許請求の範囲には、新規で非自明であるとみなされるある特定の組合せおよび部分組合せが指し示されている。特徴、機能、要素、および／または特性の他の組合せおよび部分組合せで実現される発明は、本出願、本出願の優先権を主張する出願、または関連出願において特許請求することができる。そのような特許請求の範囲も、異なる発明に関するかまたは同じ発明に関するかに関わらず、および元の特許請求の範囲と比較して範囲がより広いか、より狭いか、等しいか、または異なるかに関わらず、本開示の発明の主題内に含まれるとみなされる。
[00498] 本明細書または図面に記載されている任意の実施形態の１つまたは複数の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書または図面に記載されている任意の他の実施形態の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
[00499] 本明細書で引用されている刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも各々個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的におよび個々に示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。上述の発明は、理解を明確にするために図示および例によりある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、それにある特定の変更および改変をなすことが可能であることは直ちに明らかであろう。

Claims (66)

  1. 式（I）：
    Figure 2022536800000213
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であって、式中、
    ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
    ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  2. 式（II）：
    Figure 2022536800000214
     による、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  3. 式（III）：
    Figure 2022536800000215
     による、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  4. Ｒｂが水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  5. ＸｃがＣＨ２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  6. ＸｄがＣＨ２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  7. ＲａがＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  8. Ｒａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  9. Ｒａがブチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  10. Figure 2022536800000216
     である、請求項１、２、および４から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  12. 式（IV）：
    Figure 2022536800000217
     による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物であって、式中、
    Ｗ１は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
    Ｘは、存在しないか、
    Figure 2022536800000218
     であり、
    下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
    各ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
    各ＲＴは、存在する場合、放出誘発基であり、
    各ＨＰは、存在する場合、親水性基であり、
    Ｗ６は、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
    ＳＧは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
    Ｒは、水素、またはコンジュゲート基であり、
    ＰＡは、式（I’）：
    Figure 2022536800000219
     によるもの、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、式中、
    ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
    ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物。
  13. ＳＧが、存在しないか、
    Figure 2022536800000220
     であり、下付き文字ｄが、１～１０から選択される整数であり、各
    Figure 2022536800000221
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  14. ＳＧが、
    Figure 2022536800000222
     であり、各
    Figure 2022536800000223
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２または１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  15. Ｗ１が、存在する場合、
    Figure 2022536800000224
     であり、下付き文字ｅは、１～１０から選択される整数であり、各
    Figure 2022536800000225
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  16. Ｗ１が、存在する場合、
    Figure 2022536800000226
     であり、各
    Figure 2022536800000227
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  17. Ｗ６が、存在する場合、トリペプチド残基である、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  18. Ｗ６が、存在する場合、
    Figure 2022536800000228
     であり、各
    Figure 2022536800000229
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  19. Ｗ６が、存在する場合、ジペプチド残基である、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  20. Ｗ６が、存在する場合、
    Figure 2022536800000230
     であり、各
    Figure 2022536800000231
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から１６および１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  21. ＲＴが、存在する場合、
    Figure 2022536800000232
     であり、
    Figure 2022536800000233
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  22. ＨＰが、存在する場合、
    Figure 2022536800000234
     であり、下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
    Figure 2022536800000235
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  23. １つのＨＰが存在し、ＳＧに隣接している、請求項１２から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  24. Ｘが、
    Figure 2022536800000236
     である、請求項１２から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  25. Ｒがコンジュゲート基である、請求項１２から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  26. Ｒが、
    Figure 2022536800000237
     、－Ｎ３、または－ＳＨであり、Ｒ２０１は、Ｃ１～６アルキルであり、各
    Figure 2022536800000238
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項１２から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  27. ＲａがＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒｂが水素である、請求項１２から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  28. ＰＡが、
    Figure 2022536800000239
     である、請求項１２から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  29. Figure 2022536800000240
     からなる群から選択される、請求項１２から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  30. 式（V）：
    Figure 2022536800000241
     による抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物であって、式中、
    Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    ＰＡは、式（I’）
    Figure 2022536800000242
     によるもの、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、式中、
    ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
    ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
    下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数である、抗体薬物コンジュゲート。
  31. 式（VI）：
    Figure 2022536800000243
     による、請求項３０に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物であって、式中、
    各Ｗ１は、独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
    各Ｘは、独立して、存在しないか、
    Figure 2022536800000244
     であり、
    下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
    各ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
    各ＲＴは、存在する場合、各出現において、独立して、放出誘発基であり、
    各ＨＰは、存在する場合、独立して、親水性基であり、
    各Ｗ６は、独立して、ペプチドであるか、または存在せず、
    各ＳＧは、独立して、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
    各Ｒ’は、独立して、コンジュゲート基の二価残基であり、
    下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数であり、
    Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、
    各ＰＡは、式（I’）：
    Figure 2022536800000245
     によるもの、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、式中、
    ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、抗体薬物コンジュゲート。
  32. 式（VI）による抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物であって、式中、
    Ｗ１は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
    Ｘは、存在しないか、
    Figure 2022536800000246
     であり、
    下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
    各ＲＡは、存在する場合、各出現において、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択され、
    ＲＴは、存在する場合、各出現において、独立して、放出誘発基であり、
    各ＨＰは、存在する場合、親水性基であり、
    Ｗ６は、ペプチドであるか、または存在せず、
    ＳＧは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
    Ｒ’は、コンジュゲート基の二価残基であり、
    下付き文字ｎは、１～３０から選択される整数であり、
    Ａｂは、抗体またはその抗原結合断片であり、
    ＰＡは、式（I’）：
    Figure 2022536800000247
     によるもの、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物であり、式中、
    ＸａおよびＸｂの一方は－Ｎ＝であり、他方は－Ｎ（Ｒａ）－であり、
    Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＸｃおよびＸｄは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒｂは、水素、キノリニル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項３１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
  33. ＳＧが、存在しないか、
    Figure 2022536800000248
     であり、
    下付き文字ｄは、１～１０から選択される整数であり、各
    Figure 2022536800000249
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  34. ＳＧが、
    Figure 2022536800000250
     であり、各
    Figure 2022536800000251
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から３３のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  35. Ｗ１が、存在する場合、
    Figure 2022536800000252
     であり、下付き文字ｅは、１～１０から選択される整数であり、各
    Figure 2022536800000253
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  36. Ｗ１が、存在する場合、
    Figure 2022536800000254
     であり、各
    Figure 2022536800000255
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  37. Ｗ６が、存在する場合、トリペプチド残基である、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  38. Ｗ６が、存在する場合、
    Figure 2022536800000256
     であり、各
    Figure 2022536800000257
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  39. Ｗ６が、存在する場合、ジペプチド残基である、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  40. Ｗ６が、存在する場合、
    Figure 2022536800000258
     であり、各
    Figure 2022536800000259
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から３６および３９のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  41. ＲＴが、
    Figure 2022536800000260
     であり、
    Figure 2022536800000261
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から４０のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  42. ＨＰが、存在する場合、
    Figure 2022536800000262
     であり、下付き文字ｂは、１～１０から選択される整数であり、
    Figure 2022536800000263
     は、式の残りへの付着点を示す、請求項３２から４１のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  43. １つのＨＰが存在し、ＳＧに隣接している、請求項３２から４２のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  44. Ｘが、
    Figure 2022536800000264
     である、請求項３２から４３のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  45. Ｒ’が、
    Figure 2022536800000265
     であり、Ｒ２０１はＣ１～６アルキルであり、各
    Figure 2022536800000266
     は、式の残りへの付着点を示し、
    Figure 2022536800000267
     は、抗体またはその抗原結合断片への付着点を示し、
    Figure 2022536800000268
     は、システイン残基の硫黄原子を介した抗体またはその抗原結合断片への付着点を示す、請求項３２から４４のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  46. ＰＡが、式（II’）：
    Figure 2022536800000269
     によるもの、またはその互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物である、請求項１２から２６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０から４５のいずれか一項に記載の抗体。
  47. Ｒｂが水素である、請求項１２から２６および４６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０から４６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  48. ＸｃがＣＨ２である、請求項１２から２６および４６または４７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から４７のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  49. ＸｄがＣＨ２である、請求項１２から２６および４６から４８のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から４８のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  50. ＲａがＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１２から２６および４６から４９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０から４９のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  51. Ｒａが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、またはイソペンチルである、請求項１２から２６および４６から５０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０から５０のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  52. Ｒａがブチルである、請求項１２から２６および４６から５１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３０から５１のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  53. ＰＡが、
    Figure 2022536800000270
     である、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物である、請求項３０から５２のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
  54. Figure 2022536800000271
     である、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは位置異性体の混合物である、請求項３０または３１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
  55. 前記抗体またはその抗原結合断片が、抗ＢＣＭＡ、抗Ｍｕｃ１６、トラスツズマブ、ソフィツズマブ、抗ＧＦＰ、および抗ＦｏｌＲａ、またはその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項３０から５４のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  56. 前記抗体またはその抗原結合断片が、Ｙ１８０ ｐＡＭＦ突然変異、Ｆ４０４ ｐＡＭＦ突然変異、またはその両方を含む、請求項３０から５４のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物。
  57. 請求項３０から５６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  58. それを必要とする対象の疾患または状態を治療または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物、請求項１１に記載の医薬組成物、請求項３０から５６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項５７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  59. Ｔｏｌｌ様受容体７／８のアゴニストを必要とする対象における疾患または障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、および／もしくは立体異性体の混合物、請求項１１に記載の医薬組成物、請求項３０から５６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項５７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  60. 前記疾患または障害が、がんである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記疾患または障害が、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、多発性骨髄腫、大腸がん、腎臓および乳房癌、皮膚がん、および／または子宮頸部上皮内腫瘍である、請求項５９に記載の方法。
  62. それを必要とする対象の疾患もしくは状態を診断するかまたは疾患もしくは状態の治療をモニタリングする方法であって、
    ａ）有効量の請求項３０から５６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項５７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することであり、請求項３０から５６のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項５７に記載の医薬組成物に含まれる前記抗体薬物コンジュゲートが、任意選択により標識を含む、投与すること、ならびに、
    ｂ）前記抗体薬物コンジュゲートを検出すること、または前記抗体薬物コンジュゲートに含まれる前記標識を検出すること
    を含む、方法。
  63. 前記抗体薬物コンジュゲートが、標識を含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記標識が、放射性標識または造影剤である、請求項６２から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記疾患または状態が、がんである、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記疾患または状態が、炎症性疾患または状態である、請求項５９および６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
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