MX2013007826A - Composiciones que comprenden y metodos que utilizan inhibidores de co-transportadores de glucosa-sodio 1 y 2. - Google Patents

Composiciones que comprenden y metodos que utilizan inhibidores de co-transportadores de glucosa-sodio 1 y 2.

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Abstract

Formas de dosis farmacéuticas útiles para mejorar la salud cardiovascular y/o metabólica de pacientes, particularmente aquellos que sufren de diabetes tipo 2, se describen así como métodos para su fabricación.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN Y METODOS QUE UTILIZAN INHIBIDORES DE CO-TRANSPORTADORES DE GLUCOSA-SODIO 1 Y 2 Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. número de Serie 61/430,027, presentada en enero 5, 2011, la totalidad de la cual se incorpora aquí por referencia. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos para mejorar la salud cardiovascular y/o metabólica de pacientes, particularmente aquellos que sufren de diabetes tipo 2, y a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para ello. 2. ANTECEDENTES La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM = Type 2 diabetes mellitus) es un desorden caracterizado por elevada glucosa en suero. Una forma de reducir la glucosa en suero en pacientes que sufren la enfermedad al inhibir reabsorción de glucosa en el riñon. El riñon juega un papel importante en eí control total de glucosa, ya que la glucosa se filtra a través de los glomérulos a la velocidad de aproximadamente 8 g/h y es; casi reabsorbida completamente en el túbulo próximo mediante co-transportadores de glucosa- sodio (SGLTs = sodium-glucose cotransporters) . Komoroski, B., et al., Clin Phármacol: Ther. 85(5):513-9 (2009). El co-transportador de glucosa-sodio 2 (SGLT2 = Sodium-glucose cotransporter 2) es uno de 14 SGLTs de dominio de transmembrana, y es responsable por reabsorber la mayoría de la glucosa filtrada en los glomérulos. De esta manera, inhibición de SGLT2 . es un enfoque racional para tratar T2D . Id.
Una gran cantidad de inhibidores SGLT2 sé han reportado. Ver, por ejemplo, las patentes de los E.U.A. números 6,414,126; 6,555,519; y 7,393,836. Uno de ellos, dapagliflozina, se ha administrado a pacientes T2DM con resultados promisorios. En particular, pacientes aleatorizados al compuesto en un estudio de 14 ;días, exhibieron reducidos niveles en plasma de ayuno y mejorada tolerancia a glucosa, en comparación a placebo. Komoroski en 513. En un estudio de 12 semanas, pacientes aleatorizados al compuesto exhibieron una mejora en hemoglobina Ale, algo de pérdida de peso, y alguna mejora en presión sanguínea sistólica en comparación con placebo. List, J.F., efc al., Diabetes Care. 32(4):650-7 (2009).
La mayoría de los esfuerzos farmacéuticos dirigidos para descubrir y desarrollar inhibidores de SGLT2 "!se han enfocado en diseñar inhibidores selectivos para el transportador SGLT2 " . ashburn, W.N. , Expert Op'ín.'' ' ;' Ther . Patents 19 ( 11) : 1485 , 1499 , 1486 (2009). Esto ; se basa aparentemente al menos en parte en el hecho de que mientras que los humanos que carecen de un gen SGLT2 funcional parecen vivir vidas normales—aparte de exhibir alta excreción de glucosa urinaria-aquellos que tiene una mutación de„ geft;; SGLT1 experimenta mala absorción de glucosa-galactosa. Id: A diferencia de SGLT2, que se expresa exclusivamente en el riñon humano, SGLT1 también se expresa en el intestino delgado y el corazón. Id. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige en parte, a un método para mejorar la salud cardiovascular y/o metabólica de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo requiere, una cantidad segura y eficaz de un inhibidor: dual de co-transportadores de glucosa-sodio 1 y 2 (" inhibidor;' dual SGLT1/2") que también tiene una estructura de la fórmula I: o su sal farmacéutica aceptable, los diversos substituy½ntes de los cuales se definen aquí. En una modalidad particular, el paciente toma concurrentemente otro agente ' terapéutico, tal como un agente anti-diabético, agente anti-hiperglicémico, agente hipolipidémico/que reduce lipidos, agente anti-obesidad, agente anti-hipertensivo o sup^resór de apetito. I En una modalidad de la invención, la administración efectúa una disminución en glucosa en el plasma del paciente.
En una modalidad, la administración efectúa una¦ tolerancia a glucosa oral mejorada en el paciente. En una modalidad, la administración reduce el nivel de glucosa en plasma post-prandial del paciente. En una modalidad, la administración reduce el nivel de fructosamina en plasma del paciente. En una modalidad, la administración reduce el nivel de HbAlc en pacientes. En una modalidad, la administración reduce la presión sanguínea del paciente (por ejemplo, sistólica y diastólica) . En una modalidad-, la administración reduce los i niveles de triglicéridos del paciente.
En una modalidad particular de la invención, el inhibidor dual SGLT1/2 es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde: cada R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, ' aril ; o heterociclo; cada R6 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, ciano/ halógeno, heteroalquilo, heterociclo, nitro, C=CR6A, 0R6A, SR6A, :S0R6A, S02R6A, C (0)R6A, C02R6A, C02H, CON (R6A) (R6A) , C0NH (R6A) ', CÓNH2, NHC(0)R6A, o HS02R6A; cada R6A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es independientemente hidrógeno, hidroxil, amino, alquilo, arilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, heterociclo, nitro, C=CR7A, 0R7A, SR7A, SOR7A, S02R7A, C(0)R7A, C02R7A, C02H, CON (R7A) (R7A) , CONH(R7A), CONH2 , NHC(0)R7A, o NHS02R7A; cada R7A es independientemente alcfuilo, arilo o un heterociclo; m es 1-4; n es 1-3; y p es 0-2; en donde cada alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo. está opcionalmente substituido con uno o más de alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxilo o nitro.
En una modalidad particular, la cantidad segura y eficaz es 300 mg/día o menos (por ejemplo, 250, 200, 150, 100, o 50 mg/dia o menos) . Pacientes particulares son diabéticos o pre-diabéticos . ' 4. BRAEVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Ciertos aspectos de esta invención pueden comprenderse con referencia a las figuras. Las Figuras 1-10 muestran resultados que se obtienen de una prueba, clínica fase 2a controlada por placebo doble ciega aleatorizada, en donde 150 mg y 300 mg dosis de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4^-clóro-3- (4 -etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol se administraron oralmente en solución una vez al día a pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La" Figura 11 proporciona resultados que se obtienen de una prueba clínica Fase 1, en donde tanto formas de dosis oral sólidas como líquidas del compuesto se administraron a pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
La FIGURA. 1 muestra niveles de glucosa en plasma de pacientes en el grupo de placebo y en los grupos de tratamiento 150 mg/día y 300 mg/día sobre el curso del estudio Fase 2a.
La FIGURA 2 muestra los resultados promedio de: cada grupo en una prueba de tolerancia a glucosa administrada sobre el curso del estudio.
La FIGURA 3 muestra el área de nivel de plasma en glucosa promedio el área bajo la curva de nivel de plasma en glucosa promedio de cada grupo (AUC) sobre el cursó del estudio .
La FIGURA 4 muestra los resultados del valor de evaluación de modelo homeostático promedio de cada grupo (HOMA = homeostatic model assessment) . Mediciones se obtuvieron antes que el estudio empezara y de nuevo el día 27.
La FIGURA 5 proporciona medidas del nivel de glucosa post-prandial promedio de cada grupo sobre !el curso del estudio. : La FIGURA 6 proporciona medidas del nivel de fructosamina en plasma promedio de cada grupo sobre el curso del estudio.
La FIGURA 7 proporciona el por ciento de cambio promedio de cada grupo en el nivel de Ale sobre el cursó del estudio.
La FIGURA 8 muestra el cambio en presión sanguínea diastólica promedio de cada grupo como se mide del día 28 del estudio en comparación con línea de referencia.
La FIGURA 9 muestra el cambio en presión sanguínea sistólica promedio de cada grupo como se mide el día 28 del estudio en comparación con línea de referencia.
La FIGURA 10 muestra el cambio en presión arterial promedio de cada grupo como se mide el día 28 del estudio en comparación con línea de referencia.
La FIGURA 11 muestra los efectos de una sola dosis de una de las dos formulaciones sólidas (tabletas de 6 x 50 mg o tabletas de 2 x 150 mg) y una formulación líquida de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4 -cloro-3- (4 -etoxibencil) fenil) -6- (metil tio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol en los niveles totales de GLP-1 de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, como se determina en un estudio Fase 1. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA Esta invención se basa, en parte, en hallazgos que se obtienen de prueba clínica Fase 2a controlada por placebo doble-ciega, aleatorizada, en donde dosis de 150. mg/día y 300 mg/día de un compuesto de la invención se administraron oralmente en un líquido a pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El compuesto fue (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5r triol, que tiene la estructura: Esta invención además se basa en hallazgos que se obtienen de prueba clínica Fase 1 controlada 1 por placebo doble-ciega, aleatorizada, que comparan formas de dosis líquidas y sólida del compuesto. 5.1 Definiciones A menos de que se indique de otra forma, el término "aproximadamente", cuando se emplea en asociación con un valor numérico, significa que el valor deberá ser considerado que incluye el error (por ejemplo, error estándar) asociado con obtenerlo o derivarlo.
A menos que se indique de otra forma, el. término "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada y/o cíclico que tiene de 2 a 20 (por ejemplo, 2 a 10 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono . Porciones alquenilo representativas incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, ¡ 2-buténilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo,' 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonehilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "alcoxi" significa un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen pero no están limitados a, -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3, y -0(CH2)5CH3.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada y/o cíclica ( "cicloalquilo" ) que tiene de l a 20 (por ejemplo, 1 a 10 o 1 a 4) átomos de carbono. Porciones alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbonos se refiere como "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4 -dimetilpentil , °Ctil , 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Porciones cicloalquilo pueden ser monocíclicas o multicíclicas y ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Ejemplos adicionales de porciones alquilo tienen porciones lineales ramificadas y/o porciones cíclicas (por ejemplo, l-etilo;-4 -metil-ciclohexil) . El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados así como porciones alquenilo y alquinilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquilarilo" o "alquilo-arilo" significa una porción alquilo ligada a una porción arilo. ¡ A menos que se indique de otra forma, el término "alquilheteroarilo" o "alquilo-heteroarilo" significa una porción alquilo ligada a una porción heteroarilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquilheterociclo" o "alquilo-heterociclo" significa; una porción alquilo ligada a una porción heterociclo.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquinilo" significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica, que tienen de 2 a 20 {por ejemplo^ 2 a 20 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluyen al menos un triple enlace carbono-carbono . Porciones alquinilo representativas incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2 -heptinild, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-nonínilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "arilo" significa un anillo aromático o un sistema de anillo aromático o parcialmente aromático compuesto por átomos de carbono e hidrógeno. Una porción arilo puede comprender múltiples anillos ligados o fusionados en conjunto. ; Ejemplos de porciones arilo incluyen pero no están limitados a, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo,; indan, indenilo, naftilo,¦ fenantrenilo, fenilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tétrahidro- naftaleno y tolilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "arilalquilo" o "arilo-alquilo" significa una porción arilo ligada a una porción alquilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "inhibidor dual SGLTl/2" se refiere a un compuesto que tienen una proporción de SGLT1 IC50 a SGLT2 IC50 menor a aproximadamente 75, 50, o 25. · ; j A menos que se indique de otra forma, los ' términos "halógeno" y "halo" abarcan flúor, cloro, bromo e yodo. ¡ A menos que se indique de otra forma, el término "heteroalquilo" se refiere a una porción alquilo (por ejemplo, lineal, ramificada o cíclica) en donde al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado con a heteroátomo (por ejemplo, N, O o S) . ' A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilo" significa una porción arilo en donde al mensos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado: con un heteroátomo (por ejemplo, N, O ó S) . Ejemplos incluyen:: ero no están limitados a, acridinilo, benzimidazpíilo, benzofuranilo, benzoisothiazolilo, benzoisoxazbíilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, j furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, guinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilalquilo" o "heteroarilo-alquilo" significa; úna porción heteroarilo ligada a una porción alquilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos de monocíclicos o policíclicos aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos que comprende de carbono, hidrógeno y al mensos un heteroátomo (por ejemplo, N, O ó S) . Un heterociclo puede comprender múltiples (es decir, dos o más) anillos fusionados o ligados entre sí. Heterociclos incluye heteroarilos . Ejemplos incluyen pero no ¡¡est n limitados a, benzo [1, 3] dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, cinnolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo-alquilo" se refiere a una porción heterociclo ligada a una porción alquilo.
A menos que. se indique de otra forma, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático .
A menos que se indique de otra forma, el término "heterocicloalquiloalquilo" o "heterocicloalquilo-alquilo" se refiere a una porción heterocicloalquilo ligada a una porción alquilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "manejar", "manejo" y "administración" abarca evitar la recurrencia de la enfermedad o desorden especificado en un paciente que ya ha sufrido por la enfermedad o desorden y/o i prolongar el tiempo que permanece en remisión el paciente que ha sufrido de la enfermedad o desorden. Los términos abarcan modular él umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o desorden, o cambiar la forma en que un paciente responde a la enfermedad o desorden.
A menos que se indique de otra forma, la expresión "sales farmacéuticas aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases farmacéuticos aceptables no tóxicos incluyendo ácidos y bases ;inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Sales de adición base farmacéuticas aceptables convenientes incluyen pero 1 nó' "están limitadas a, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, ?,?' -dibenciletilenodiamina, cloropróc ína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, ', (N-metilglucamina) y procaína. Ácidos no tóxicos convenientes incluyen pero no están limitados a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furóico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, y ácido p-toluensulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico . Ejemplos de sales específicas de esta manera incluye sales hidrocloruro y mesilato. Otras son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995) .
A menos que se indique de otra forma, los términos "evitar", "evita" y "prevención" o similares, contemplan una acción que ocurre antes que un paciente empiece a sufrir de la enfermedad o desorden especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o desorden. En otras palabras;, los términos abarcan profilaxis.
A menos que se indique de otra forma, una "cantidad profiláctica efectiva" de un compuesto es un cantidad suficiente para evitar una enfermedad o condición, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición, o evitar su recurrencia. Una "cantidad profiláctica efectiva" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión "cantidad profiláctica efectiva" puede: abarcar: una cantidad que mejora la profilaxis total o mejora en la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
A menos que se indique de otra forma, el término "SGLTl ICS0" es IC50 de un compuesto que se determina utilizando el ensayo de inhibición SGLTl humano in vitro descrito en los Ejemplos, a continuación.
A menos que se indique de otra forma, la exprésión "SGLT2 IC50" es IC50 de un compuesto que se determina utilizando el ensayo de inhibición humano in vi tro J3GLT2 descrito en los Ejemplos, a continuación.
A menos que se indique de otra forma, el término "substituido", cuando se emplea para describir una estructura o porción química, se refiere a un derivado de esa estructura o porción en donde uno o más de sus átomos de hidrógenp se substituye con un átomo, porción química o grupo funcional tal como, pero no limitado a alcohol, aldehido, · aleoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo . ,(por ejemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo) , alquihilo, alquilcarboniloxi ( -0C (0) alquilo) , amida ( -C (0) H-alquilo- o -alquilNHC (0) lquilo) , amidinilo (-C(NH) H-alquilo o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , aroilo, arilo, ariloxi, azo, carbamoilo ( -NHC (0) 0-alquilo- o -0C(0) NH-alquilo) , carbamilo (por ejemplo, C0NH2, así como CONH-alquilo, CONH-arilo, y CO H-arilalquilo) , carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por ejemplo, metoxi, etoxi) , guanidino, halo, haloalquil (por ejemplo, -CC13, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria) , isociáriato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxígeno (es decir, proporcionar un grupo oxo) , fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo, S02NH2) , sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo |; y arilalquilsulfonilo) , sulfóxido, tiol (por ejemplo, sulfhidril, tioéter) y urea ( -NHCONH-alquil- ) . En una modalidad particular, el término substituido se .refiere. ;a un derivado de esa estructura o porción en donde uno o más de sus átomos de hidrógeno se substituye con alcohol,; alcoxi , alquil (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo) , amida (-C(O)NH-alquil- o -alquilNHC (0) alquil ) , amidinil (-C(ÑH)NH-alquilo o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , a'rilo, carbamoilo ( -NHC (0) O-alquil- o -0C (0) H-alquil) , carbamilo (por ejemplo, CONH2, así como CONH-alquilo, CONH-ariío, y CONH-arilalquil) , halo, haloalquilo (por ejemplo, -CC13, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, tiol (por ejemplo, sulfhidril, tioéter) o urea ( -NHCONH-alquil- ) . ! A menos que se indique de otra forma, una "cantidad terapéutica efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico én el tratamiento o manejo de una enfermedad o condición, oj para retardar o reducir al mínimo uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición. Una "cantidad terap'éjútica efectiva" de un compuesto, significa una cantidad de agente ' i terapéutico, sola o en combinación con otras terapias ¿ que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o condición. La expresión cáintidad terapéutica efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita síntomas o causas dé una enfermedad o condición, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. ; j: A menos que se indique de otra forma, · los * términos "tratar", "tratamiento" y "medicación" contemplan ía acción que ocurre mientras que un paciente sufre de la enfermedad o desorden especificado, reduce la severidad de la enfermedad o desorden, o retarda o frena el progreso de la enfermedad o desorden.
A menos que se indique de otra forma, el término "incluye" tiene el mismo significado que "incluye, pero no está limitado a", y el término "incluye" tiene el mismo significado que "incluye, pero no está limitado a". De manera similar, la expresión "tal como" t'iene el mismo significado que la expresión "tal como, pero no limitado a" .
- A menos que se indique de otra forma, uno ó más objetivos inmediatamente precedentes a una serié de pronombres, se habrá de considerar que aplican a cada uno de los pronombres. Por ejemplo, la frase "alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido" tiene el mismo significado que "alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido" .
Habrá de notarse que una porción química que forma parte de un compuesto más grande puede describirse aquí que utiliza un nombre acordado comúnmente cuando existe como una sola molécula o un nombre acordado comúnmente : como su radical. Por ejemplo, a los términos "piridina"! y "piridílo" se otorga el ' mismo significado cuando se utiliza : para describir una porción conectada o enlazada a otras porciones químicas. De esta manera, a las dos frases "XOH, en dcjnde X es piridilo" y "XOH, en donde X es piridina" se les otorga el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4 -ol .
También habrá de notarse que si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo lineas con negritas o punteadas, la estructura o la porción de la estructura habrá de interpretarse que abarca todos los estereoisómeros de la misma. Aún más, cualquier átomo que se muestra en un dibujo con valencias no satisfechas, se considera que se enlaza a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, enlaces químicos, ilustrados con una línea sólida paralela a una línea punteada abarcan tanto enlaces sencillos como dobles (por ejemplo, aromáticos),' si, lo permiten las valencias. 5.2 Compuestos Esta invención es dirige, en parte, a composiciones que comprenden y métodos de utilizan inhibidores duales SGLT1/2 que también son de la fórmula: y sus sales farmacéuticas aceptables, en donde: A es opcionalmente substituido arilo, cicloalquilo o heterociclo; X es 0, S o NR3; cuando X es 0, Ri es 0RiAí SRiA, SORuv, S(_½RiA o N(RIA)2/ cuando X es S, Ri es hidrógeno, 0RiA, SRiA, SORiA, o S02RiA; cuando X es NR3/ RL es ORÍA, SRiA, S0RiAí S02RíA, ó R^; cada RiA es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; R2 es fluoro o OR2A; cada uno de R2A, R2B, y R2c es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, C (O) alquilo, C (O) arilo o arilo; R3 es hidrógeno, C(0)R3A/ C02R3A, CON(R3B)2/ o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; cada R3A es independientemente alquilo o arilo opcionalmente substituido; y cada R3B es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente substituido. Estos compuestos pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, las publicaciones de solicitudes de patentes de los E.U.A. números 20080113922 y 20080221164.
Compuestos particulares son de la fórmula: Algunos son de la fórmula: Algunos son de l Una modalidad de la invención abarca compuestos de la fórmula: y sus sales farmacéuticas aceptables, en donde: A es arilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente substituido; B es arilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente substituido; X es O, S o NR3; Y es O, S, SO, S02, NR4, (C(R5)2)P> (C(iR5)2)q-C(O) - (C(RS)2)Q, (C{R5)a)q-C(0)0-(C(R5)2)q, (C(R5) 2) q-.QC (0) - (C(R5)2)Q, (C(R5)2)Q-C(0)NR4- (C(R5)2)Q, (C (R5) 2) g-NR^C (0) - (C(Rs)2)q, o (C(R5)2)Q-NR4C(0)NR4- (C(R5)2)Q; cuando X es 0,; Ri es ORIA, SRIA, SORIA, S02R1A o N(RiA)2; cuando X es S, R es hidrógeno, ORiA, SRiAí SORiAí o S02RiA; cuando X es NR3, Rx es ORiA, SRiA, SORiA( S02RiA, _ o RiA; cada RiA es independientemente hidrógeno o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; R2 es fluoro o 0R2A; cada uno de R2A, R2B, y &2C es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, C (O) alquilo, C (O) arilo, o arilo; R3: es hidrógeno, C(0)R3A, C02R3A, CON(R3B)2, o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; cada R3A 1 es independientemente alquilo o arilo opcionalmente substituido; 1 I" cada R3B es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente substituido; cada R4 es de forma independiente hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; cada R5 es en forma independiente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, mino, ? ciano, 0R5A, SR5A, o alquilo opcionalmente substituido; cada R5A es independientemente alquilo opcionalmente substituido; p es 0-3; y cada q es independientemente 0-2.
Compuestos particulares son de la fórmula: Algunos son de la fórmula Algunos son de la fórmula: Algunos son de la fórmula : en donde: cada R6 es independientemente hidrógeno, hidró iío, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR6A, 0R6A, SR6A, SOREA, SÓ2R6A, C(0)R6A, C02R6A, C02H, CON(R6A) (R6A) , CONH(R6A) , CONH2, NHC(0)RFIA, NHS02R6A/ o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; cada R6A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; cada ;R7 ; es independientemente hidrógeno, hidroxil, halógeno, ám'ino, ciano, nitro, C=CR7A, 0R7A, SR7A, S0R7A, S02R7A, C(0)R7A, C02R7A, C02H, C0N(R7A) (R7A) , CONH (R7A) , C0NH2, NHC(0)R7A, NHS02R7A, O alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; 1 cada R7A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; m es 1-3; y n es 1-3. j Algunos son de la fórmula: : Algunos son de la fórmula: Una modalidad de la invención abarca compuestos de la fórmula: y sus sales farmacéuticas aceptables, en donde: A es arilo, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente substituido; X es 0 o NR3; R2 es fluoro o 0R2A; cada uno de R2A, 2B y 2C es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, C(0) alquilo, C(0) arilo o arilo; R3 es hidrógeno o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido; R8 es hidrógeno o C(0)R8A; R8A es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido, alcoxi o arilo ; R9A y R9B son cada uno independientemente 0R9C o SR9C, o tomados juntos para proporcionar O, S o NR9C; y cada R9C es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente substituido.
Con respecto a las diversas fórmulas | aquí descritas, como aplica, compuestos particulares de la invención son tales que A es arilo o heterociclo de 6 miembros opcionalmente substituido. En otras, A es heterociclo de 5 miembros opcionalmente substituido. En algunos, A es heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente substituido.
En algunos, B es arilo o heterociclo de 6 miembros opcionalmente substituido. En otras, B es heterociclo de 5 miembros opcionalmente substituido. En otros, B es un heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente substituido.
En algunos, X es O, en otros, X es S, en otros, X es NR3.
En algunos, Y es (C(R4)2)P y, por ejemplo, p es 1.
En algunos, Y es (C (R5) 2) q-C (O) - (C (R5) 2) q y, por ejemplo, cada q es independientemente 0 ó 1.
En algunos, Ri es ORiA. En otros, Ri es SR1A. En otros, Ri es SORiA. En otros, Rx es S02RiA. En otros, Ri es N(RiA)2. En otros, Ri es hidrógeno. En otros, Ri es RiA.
En algunos, R1A es hidrógeno. En otros, R1A es alquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, alquilo inferior opcionalmente substituido) .
En algunos, R2 es flúor. < En otros, R2 es 0R2A.
En algunos, R2A es hidrógeno.
En algunos, R2B es hidrógeno. ; ; |; En algunos, R2C es hidrógeno.
En algunos, R3 es hidrógeno. En otros, R3 es alquilo inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, metilo opcionalmente substituido) .
En algunos, R4 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido.
En algunos, cada R5 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, metilo, etilo, CF3 ) .
En algunos, R6 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, 0R6A o alquilo inferior opcionalmente substituido ; (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo opcionalmente halogenado) . En algunos, R6 es hidrógeno. En algunos, R6 es halógeno (por ejemplo, cloro) . En algunos, R6 es hidroxilo. En algunos, R6 es 0R6A (por ejemplo, metoxi, etoxi):. En algunos, R6 es metilo opcionalmente substituido (por ejemplo, CF3) . í En algunos, R7 es hidrógeno, C=CR7A, 0R7A ó alquilo inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, : metilo, etilo, o isopropilo) . En algunos, R7 es hidrógeno opcionalmente halogenado. En algunos, R7 es C=CR7A y R7A es por ejemplo, arilo o heterociclo monocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, con alquilo inferior o halógeno) . En algunos, R7 es 0R7A (por ejemplo, metoxi, etoxi):. En algunos, R7 es acetilenilo o metilo o etilo opcionalmente substituido .
Compuestos particulares de la invención son de la fórmula : Otros son de la fórmula: Otros son de la fórmula: En compuestos particulares de las fórmulas I (a) -(d) , X es 0. en otros, X es S. En otros, X es NR3 y R3 esj por ejemplo, hidrógeno. En compuestos particulares de las fórmulas 1(a) -(f), RiA es hidrógeno. En otros, R1A es metilo o etilo opcionalmente substituido.
Compuestos específicos de la invención incluyen: (2S,3R,4R,5S,6R) -2- (4-cloro-3- ( -etoxibencil) ""' fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- ( -etoxibencil ) fehil) -6- (metilsulfonil) -tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6 -metoxi- tetrahidro-piran-3 , 4 , 5- triol ; (3S,4R,5R,6S) -6- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] - tetrahidro-piran-2 , 3,4, 5-tetraol ; (2S,3R,4R,5S) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil) -fenil] 6-etoxi- etrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R,4R, 5S, 6S) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil) -fenil] -6-isopropoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil ) -fenil] -6-isopropoxi- etrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -1 fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2- [4 -Cloro- 3- (4 -etoxi-bencil) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; ?- { (2S, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- [ - Cloro- 3 - (4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5- trihidroxi- tetrahidro-piran-2-il } -N-propil-acetamida; (2R,3S,4S,5S) -5- [4-Cloro-3- ( -etoxi-bencil) -fenil] 2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidroxi-pentanal oxima; (3S,4R,5R, 6S) -6- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil) -fen l] 3 , 4 , 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-one oxima; (2S,3R,4R,5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] 5-fluoro-6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4-diol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- ( 4 -hidroxi -bencil) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S,3R,4S,5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S,3S,4S,5R) -2- [4-Cloro-3- (4-hidroxi-bencil) - : fenil] -piperidina-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4 -Cloro- 3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-etanosulfinil-tetrahidro-piran-3, 4 , 5 -triol ; (2S,3R,4R,5S,6R) -2- [4-Cloro-3- ( -etoxi-bencil ) -fenil] -6-etanosulfonil-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2R,3S,4R,5S,6S) -4, 5-diacetoxi-6- [4 -cloro-3- 1 (4etoxi-bencil) -fenil] -2-metilsulfanil -tetrahidro-piran-3-il éster de ácido acético; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) ~! fenil] -6-metanosulfonil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; l-{ (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) --fenil] -3,4, 5 - rihidroxi -piperidin- 1-il } -etanona; , metil éster de ácido (2S, 3S,4S,5R) -2- [4-Cloro÷3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-piperidina-1-carboxílico; alil amida de ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidina- - ; ; ; ;; carboxílico; (2S, 3S,4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) - l-metil-piperidina-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3S, 4R, 5R, 6R) -2- [3- (4 -Etoxi-bencil) -fenil] -6-hidroximatil-l-metil-piperidina-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxib'encií ) fenil) -6-metoxitetrahidro-2H-tiopiran-3 , 4 , 5-triol ; (2S,3S,4R,5R,6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil),-;, fenil] -6-hidroximatil-piperidina-3 , , 5-triol ' (2S, 3S..4R, 5R, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-hidroximatil-l-metil-piperidina-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-¦ ¡ metoxi- tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R,4R, 5S, 6S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (2-hidroxi-etoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (3S, 4R, 5R, 6S) -2-Benciloxi-6- [4 -cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -tetrahidro-piran-3 , , -triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- (4 ' -Etoxi-bifenil-3-il) -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-cloro-3- (4 -etoxi-bencil ) -fenil] -6- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; '' (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (2 -metoxi-etoxi) -tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol (2S, 3R,4R,5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (2-dimetilamino-etoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) - 2- [4 -Cloro-3- (4-etoxi-bencil) fenil] -6-propilsulfanil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] - 6 - imidazol- 1-il- tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; metil éster de ácido { (3S, 4R, 5R, 6S) -6- [4-Clóro-3 (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-pirari-2-iloxi } -acético; (2S, 3R, R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] - 6- (4-metil-piperidin-l-il) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; , (2S, 3R,4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] - 6- (5-metil-tiazol-2-ilamino) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5- triol ; (2S,3R,4R,5S,6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) fenil] -6-fenoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; N-{ (2S,3S,4R,5R,6S) -6- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencíl) -fenil] -3 , , 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-il} -N-metil- i acetamida; (2S, 3S, 4R, 5S, 6S) éster de ácido acéticor4,5-diacetoxi-6- [4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -2-metoxi- ¡ tetrahidro-piran-3 -il ,· (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4 -Cloro-3- (4 -etoxi-fenoxi) - fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; , ¡, (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-metoxi-fenilsulfañil) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4 -metoxi-benzen ' sulfinil) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triql ; ::|: (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-cioro-3- (4-etoxi-bencil)'-fenil] - 6- (3 -hidroxi-propoxi) - tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; i (2S,3R,4R,5S 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil j;{ fenil] -6- (2-hidroxi-etilsulfañil) -tetrahidro-piran-3 ,4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) '- fenil] 6- (2-mercapto-etoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5- triol ; ' (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi -bencil) - fenil] 6- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2 - { 4 -Cloro-3 - [4- (2-metoxi-etoxi) -bencil] -fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 ,4 , 5- triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) * fenil] -6-etilsulfanil-tetrahidro-piran-3 , , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4 -Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; [2-Cloro-5- ( (2S,3R,4R,5S,6S) -3 , 4 , 5- trihidroxi-6 -metoxi-tetrahidro-piran-2-il) -fenil] - (4-etoxi-fenil) -metanona; (2S,3R,4R, 5S,6S) -2- {4 -Cloro-3- [ (4-etoxi-fenil) -hidroxi-metil] - fenil } - 6 -metoxi-tetrahidro-piran-3 , , 5-triol ; (2S, 3R, R, 5S) -2- [3- (4 -Etoxi-bencil) -4 -metil-fenil] -6 -metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- {4-Cloro-3- [4- (2-metilsulfanil-etoxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R,4R, 5S) -2- {4 -Cloro-3- [4- (piridin-4 -iloxi) -bencil] -fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; : (2S,3R,4R, 5S,6S) -2- (4-Cloro-3-{ (4 -etoxi- fenil) -!'[ (Z) -propilimino] -metil} -fenil) -6-metoxi-tetrahidro-piran73 , 4;, 5-triol ; (2S, 3R,4R, 5S) -2- {4-Cloro-3- [4- (tiazol-2-iloxi) -: bencil] -fenil} -6 -metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) - 2 - { 4 -Cloro- 3 - [4- (pirimidin-5-iloxi) -bencil] -fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S,3R,4R,5S) -2- {4-Cloro-3- [4- (2 , 6-dimetoxi- 1 pirimidin-4-iloxi) -bencil] -fenil} -6-metoxi- tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; ; 2-{ (2R,3S,4R,5R,6S) -6- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5- rihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilsulfanil} -acetamida,- (2S, 3R,4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil) -fenil] -6- (furan-2-ilmetilsulfanil) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R,4R( 5S, 6S) -2 - { 4 -Cloro-3 - [ (4 -etoxi-fenil) -; imino-metil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5 -triol ; <2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3- [ ( -Etoxi-fenil) -hidroxi-metil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; Bencil éster de ácido (2S, 3S , 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidina-l'-carboxílico; Alilamida de ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro*3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidina-l-carboxílico; N- (2- { (2R(3S,4R,5R,6S) -6- [4 -Cloro-3- (4 etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilsulfanil} -etil) -acetamida; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cl0r0-3- (4 -etOXi-'bencil) fenil] -6- (2,2, 2-trifluoro-etilsulfanil) - tetrahidro-piran 3,4, 5 -triol; (2S,3R,4R,5S,6S) -2- {4-Cloro-3- [1- (4-etoxi-fenil) -1-hidroxi-etil] -fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; 0-{4- [2-cloro-5- ( (2S , 3R, 4R, 5S) -3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-piran-2-il) -bencil] -fenil} éster de ácido dimetil-tiocarbamico; . (2S,3R,4R,5S,6S) -2-{3- [1- (4-Etoxi-fenil) -etil] 'r fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; ·' (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- [4-cloro-3- (4 -etoxi-bencil) -fenil] -3, 4 , 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-il éster de acido dietil-ditiocarbámico; ; (2S, 3R,4R, 5S, 6S) -2- (4 -Cloro- 3 - { 4 - [ (R) - (tetrahidro-furan-3 -il) oxi] -bencil }- fenil ) - 6 -metoxi- tetrahidro-pirari-3, 4, 5 -triol; ¡ (2S,3R,4R,5S,6R) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil)-' fenil] -6-etanosulfinil- etrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R,4R, 5S) -2-{4-Cloro-3- [4- ( (S) -1-metil- ; pirrolidin-3 - iloxi) -bencil] - fenil } - 6 -metoxi- tetrahid o-'pirán-3, 4, 5-triol; : (2S, 3R, 4R, 5S) -2- {4-Cloro-3- [4- (tetrahidro-piraii-4 -iloxi) -bencil] -fenil] -6 -metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- (4-Cloro-3- {4-hidroxi-3- [14 (2:-i; metilamino-etil) -alil] -bencil } -fenil) -6-metoxi-tetrahidró-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- {4-Cloro-3- [4- (l-metil-piperidin-4 -iloxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi- tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-metanosulfinil- etrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol (2S, 3S, 4S, 5R) -l-Bencil-2- [4 -cloro- 3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -piperidina- , 4 , 5-triol ; (2S,3R,4R;5S)-2-{3-[4- ( 2 -Benciloxi -etoxi ) -bencil] - 4-cloro-fenil} -6-metoxi-tetra idro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S,3R,4R,5S) -2-{3- [4- (2 -Hidroxi-etoxi) -bencil]' -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2 - { 4 -Cloro-3 - [4- (2 -hidroxi-etoxi ) -bencil] -fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; 2-{ (2S,3S,4S,5R) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil) -: fenil] -3,4, 5-trihidroxi-piperidin-l-il} -acetamida; (2S,3S,4S,5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -1-isobutil-piperidina-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfañil) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; Ácido (R) -2-Amino-3- { (2R, 3S , 4R, 5R, 6S) -6- [4 -cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran:-2-ilsulfanil} -propionico; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4 -Cloro-3- (4-etoxi-bencil) fenil] -6-ciclopentilsulfanil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S,3R,4R,5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi -bencil) -;. fenil] -6-ciclohexilsulfañil- tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) ; fenil] -6- (3-metil-butilsulfanil) -tetrahidro-piran-3 , 4,5-triol ; (2S,3R,4R,5S) -2- [3- ( -Etoxi-bencil) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; l-{ (2S,3S,4S,5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-piperidin-l-il} -etanona; Bencil éster de ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidina-l-carboxilico; (2S,3S,4S,5R) -l-Bencil-2- [4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -piperidina-3 , 4 , 5-triol ; 2- { (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-cioro-3- (4-etoxi-bencil) -i fenil] -3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidin-l-il } -acetamida; (2S,3S,4S,5R) -2- [4-Cloro-3- (4 -etoxi-bencil ) - feriil] -1- isobutil-piperidina-3 , 4 , 5-triol; (3S, 4R, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil]<~6-hidroxiraatil-piperidina-3 , 4 , 5-triol; y sus sales farmacéuticas aceptables. ' Un inhibidor SGLT1/2 dual particular ( es (2S, 3R,4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6^- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol, y ; sus' sales farmacéuticas aceptables. Los solicitantes han encontrado que este compuesto tiene una proporción SGLTl IC50 : SGLT2' IC50 de aproximadamente 20. Formas sólidas cristalinas de este compuesto se describen en la Publicación de Splicitud Internacional Número WO 2010/009197, e incluyen formas anhidras 1 y 2. (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4 -etoxibencil ) ' ; fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol anhidro cristalino Forma 1, tiene una endoterma de calorimetría de exploración diferencial (DSC = differential scahning calorimetry) a aproximadamente 124 °C. En este contexto, el término "aproximadamente" significa + 5.0°C. En una modalidad, la forma proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD = X-ray powder diffraction)! que contiene picos en uno o más de aproximadamente 4.0, 8.1, 9.8, 14.0 y/o 19.3 grados 2T. En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 0.3 grados. , , Forma anhidra cristalina 2 tiene una endoterma DSC a aproximadamente 134°C. En este contexto, el término "aproximadamente" significa + 5.0°C. En una modalidad, la forma proporciona un patrón XRPD que contiene picos encuno o más de aproximadamente 4.4, 4.8, 14.5, 14.7, 15.5, 2l.2 , 22.1 y/o 23.8 grados 2T. En este contexto, el término "aproximadamente" significa ± 0.3 grados. : 5.3 Métodos de Uso Esta invención abarca métodos que mejoran la salud cardiovascular y/o metabólica de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo requiere, una cantidad segura y eficaz de un inhibidor SGLTl/2 dual de la invención.
Pacientes que requieren dicha mejora incluyen aquellos que sufren de enfermedades o desordenes tales como aterosclerosis , enfermedad cardiovascular, diabetes (Tipo 1 y 2) , desordenes asociados con hemoconcentración (por ejemplo, hemocromatosis , polycytemia vera), hiperglicemia, hipertensión, hipomagnesemia, hiponatremia, desordenes de lípidos, obesidad, falla renal (por ejemplo, falla renal de etapa 1, 2, ó 3) y Síndrome X. Pacientes particulares sufren de, o están en riesgo de sufrir de diabetes mellitus tipo 2.
En una modalidad de la invención, la administración efectúa una disminución en glucosa en plasma del paciente. En una modalidad, la administración efectúa una tolerancia a glucosa en plasma oral mejorada en el paciente. En una modalidad, la administración reduce el nivel de glucosa en plasma post-prandial del paciente. En una modalidad, la administración reduce el nivel de fructosamina en plasma del paciente. En una modalidad, la administración reduce el nivel de HbAlc del paciente. En una modalidad, la administración reduce la presión en sanguínea del paciente (por ejemplo, sistólica y diastólica) . En una modalidad, la administración reduce el nivel de triglicérido del paciente.
En una modalidad particular, el paciente ' toma de manera concurrente otro agente terapéutico. Otros- agentes terapéuticos incluyen agentes terapéuticos conqcidos útiles en el tratamiento de los desordenes anteriormente mencionados incluyendo: agentes anti-diabéticos; agentes anti-hiperglicémicos ; agentes que reducen lípidos/hipolípidémicos; agentes anti-obesidad; agentes anti-hipertensivüs y supresores del apetito.
Ejemplos de agentes anti-diabéticos convenientes incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina) , inhibidores glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol) , insulinas (incluyendo secretagogo de insulina y sensibilizantes de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida) , sulfonilureas (por ejemplo, glitnepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida, y glipizida) , biguanida/gliburida combinaciones {por ejemplo, Glucovance) , tiazolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona) , alfa agonistas PPAR, agonistas PPAR-gamma, agonistas duales PPAR alfa/gamma, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de proteína de enlace de ácidos grasos (aP2) , péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) ü otros agonistas del receptor GLP-1, e inhibidores dipeptidil peptidasa IV (DPP4) . " Ejemplos de meglitinidas incluyen nateglinida (Novartis) y KAD1229 (PF/Kissei) .
Ejemplos de tiazolidindionas incluyen Mitsubishi MCC-555 (descrita en la Patente de los E.U.A. Número 5,594,016), Glaxo-Welcome GL-262570, englitazona (CP-68722, Pfizer) , darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck), R-Í19702 (Sankyo/ L) , N -2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) .
Ejemplos de agonistas PPAR-alfa, agonistas PPAR-gamma y agonistas duales PPAR alfa/gamma incluyen muraglitizar, peliglitazar, AR-H039242 (Astra/Zeneca) GW-409544 (Glaxo- e1lcome) , G -501516 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) asi como aquellos descritos por Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 y en la Patente de los E.U.A. Número 6,653,314.
Ejemplos de inhibidores aP2 incluyen aquellos descritos en la Solicitud de patente de los E.U.A. Número de Serie 09/391,053, presentada septiembre 7, 1999, y en la Solicitud de patente de los E.U.A. Número de Serie 09/519,079, presentada en marzo 6, 2000, que emplean : dosis como se establece aquí .
Ejemplos de inhibidores DPP4 incluyen sitagliptin (Janiuvia®, Merck) , vildagliptina (Galvus®,; Novartis) , saxagliptina (Onglyza®, BMS-477118) , linagliptina (BI-1356) , dutogliptina (PHX1149T) , gemigliptina (LG Life Sciences) , alogliptina (SYR-322 , Takeda) , aquellos descritos ' en WO99/38501, W099/46272, 099/67279 (PROBIODRUG);, WÓ99/67278 (PROBIODRUG) , y W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1- [ [ [2- [ (5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (¡S) -pirrolidina) (Novartis) como se describe por Hughes ét al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 ácido (teitofil-1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinoline-3-carboxílico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett . 8 (1998) 1537-1540) , 2-cianopirrolididas y 4 -cianopirrolididas , como se describe por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. , Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996), los compuestos descritos en la Solicitud de patente de los E.U.A. Número de Serie 10/899,641, WO 01/868603 y la Patente dé los E.U.A. Número 6,395,767, empleando dosis como se establece en las referencias anteriores.
Ejemplos de agentes anti-hiperglicémicos incluyen péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) , GLP-l(l-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 5,614,492), exenatida (Amilin/Lilly) , LY-315902 (Lilly) , liraglutida (NovoNordisk) , ZP-10 (Zeáland Pharmaceuticals A/S) , CJC-1131 (Conjuchem Inc) , y los compuestos descritos en WO 03/033671.
Ejemplos de agentes que! ; reducen lípidos/hipolipidemicos incluyen inhibidores MTP; inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualerio sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de absorción de: colestérol, inhibidores de co-transportador de Na+/ácidos biliares, reguladores por incremento de actividad de receptor. ¡.LDL, secuestrantes de ácidos biliares, proteína de transferencia de colestérol éster (por ejemplo, inhibidores ; CETP, tales como CP-529414 (Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma) ) , y acido nicotínico y sus derivados.
Ejemplos de inhibidores de MTP incluyen aquellos descritos en la Patente de los E.U.A. Número 5 595, 872, Patente de los E.U.A. Número 5,739,135, Patente de los E;.U.A. Número 5,712,279, Patente de los E.U.A. Número 5,760,246, Patente de los E.U.A. Número 5,827,875, Patente de los E.U.A. Número 5,885,983 y Patente de los E.U.A. Número 5,962,440.
Ejemplos de inhibidores HMG CoA reductasa incluyen mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,231,938, pravastatiña y compuestos relacionados, tal como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,346,227, simvast tina y compuestos relacionados, como se describe en las Patentes de los E.U.A. Números 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de: HMG CoA reductasa, que pueden emplearse aquí, incluyen pero no están limitados a, fluvastatina descrita en la Patente: de los E.U.A. Número 5,354,772, cerivastatina, como se; describe en las Patentes de los E.U.A. Números 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina, como se describe en las Patentes de los E.U.A. Números 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 5, 011,'930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) ) , como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente de los E.U.A. Número 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,613,610, análogos indeno de derivados mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol substituido-l-il) -alquil) piran-2-onas y sus derivados, como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentandioxco 3 -substituido) dicloroacetato, análogos imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3 -carboxi-2 -hidroxi-propan-fosfónico, como se describe en la Patente Francesa Número 2,596,393, derivados de pirrol furano y tiofeno 2,3-disubstituidos, como se describe en la Solicitud de Patente Europea Número 0221025, naftil análogos de mevalonolactona, como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,686,237, octahidronaft lenos , tal como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,499,289, análogos ce'to de mevinolina (lovastatina) , como se describe en la Solicitud de Patente Europea Número 0142146 A2 , y derivados¦ quiiiolifia y piridina, como se describe en las Patentes de los E.¡U.A. Números 5,506,219 y 5,691,322. i" Ejemplos de agentes hipolipidémicós incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina, y ZD-4522.
Ejemplos de compuestos de ácido fosfínico útiles para inhibir HMG CoA reductasa incluyen aquellos descritos en GB 2205837.
Ejemplos de inhibidores de escualeno sintetasa incluyen a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente dé los E.U.A. Número 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al., J . Med . Chem . 1988, Vol . 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyen isoprenoide (fosfinil-metil) fosfonatos, así como otros inhibidores escualeno sintetasa, por ejemplo como se describe en las Patentes de los E.U.A. Números 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S. A., et al., Current Pharmáceütical Design, 2, 1-40 (1996) .
Ejemplos de inhibidores de escualeno sintetasa adicionales adecuados para utilizar aquí incluyen pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Mónteílano et al., J . Med . Chem . , 1977, 20, 243-249, el análogo fairñesi1 difosfato A y análogos prescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey y Volante, J . Am . Chem . Soc . 1976; 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R. . et al., J. A. C . S . , 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T. L. , PhD dissertation, June, 1987:, Dept . Med. Chem. U de Utah, Extracto, Tabla de Contenidos, pp l6r;; 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Ejemplos de derivados de ácido fíbrico que pueden emplearse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezáfibrato, ciprofibrato, clinofibrato y semejantes, probucol, y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 3,674,836, probucol y gemfibrozil se prefieren, secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide) , así como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado etanolamina N- substituido) , imanixil (HOE-402) , tetrahidrolipstatin (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Aj i-nomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , S.andoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados urea disubstituido) , ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados poli (dialilmetilamina) , tal como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,759,923, amina cuaternaria cloruro de poli (dialildimetilamonio) y ionenos, tales como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,027,009, y otros agentes para reducir el colesterol en suero conocidos. ¦ Ejemplos de inhibidor de ACAT que puede emplearse en compuestos de combinación de esta invención ; incluyen aquellos descritos en Drugs de the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, irel) . (1998), 137(1), 77-85; Ghiselli, Gianc rlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; Smith, C. , et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; Krause et al., Editor (s): Ruffolo, Robert R. , Jr. ; Hollinger, Mannfred A. , Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; Sliskovic et al., Curr . Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Stout et al., Chemtraets : Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) .
Ejemplos de agentes hipolipidémicos incluyen reguladores por incremento de actividad receptor LD2 , tales como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Lüd) y LY295427 (Eli Lilly) . ; Ejemplos de inhibidores de absorción de colesterol incluyen SCH48461 (Schering-Plough) , así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . | Ejemplos de inhibidores de co-transportador ileal Na+/ácidos biliares incluyen compuestos como se describé en Drugs de the Future, 24, 425-430 (1999) .
Ejemplos de inhibidores lipoxigenasa incluyen inhibidores de 15 -lipoxigenasa (15 -LO) , tales como derivados de benzimidazol, como se describe en WO 97/12615, 15-LO inhibidores, como se describe en WO 97/12613, isotiazolónas , como se describe en WO 96/38144, e inhibidores 15-LO, como se describe por Sendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Ejemplos de agentes anti-hipertensivos convenientes para utilizar en combinación con compuestos de esta invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos , bloqueador de canal calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mybefradil) , diuréticos : (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, etacrinico ácido tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetamida, triamtreneno, amilorido, espironolactona) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) , antagonistas de receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas de receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las Patentes de los E.U.A. Números 5,612,359 y 6, 043 ; 265) , antagonista Dual ET/AII (por ejemplo, compuestos : descritos en WO 00/01389) , inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores de NEP-AÉE dual) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos;.
Ejemplos agentes anti -obesidad incluyen agonistas beta 3 adrenérgicos, inhibidores de lipasa, inhibidores de reabsorción de serotonina (y dopamina) , fármacos de receptor de tiroide beta, agonistas 5HT2c/ (tales como Arena APD-356) MCHR1 tales como Sinaptica SNAP-7941 y antagonistas Takeda T-226926, agonistas de receptor melanocortina (MC4R) , antagonistas de receptor de hormona que concentra me1 niña (MCHR) (tales como Sinaptico SNAP-7941 y Takeda T-226926) , moduladores de receptor galanina, antagonistas de orexina, antagonistas de CCK, antagonistas de NPI1 o NPI5, moduladores de NPI2 y NPI4 , agonistas de factor de liberación de corticotropina, moduladores de receptor de histamina-3 (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-l , moduladores de receptor de adinopectina, inhibidores de reabsorción de monoamina o agentes de liberación, un factor neurotrófico ciliar (CNTF, tal como AXOKINE por Regeneron) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF = brain-derived neurotrophic factor) , moduladores de receptor de leptina y leptina, antagonistas de receptor de cannabinoide-1 (tal como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay) ) , y/o un agente anoréctico o supresor del apetito.
Ejemplos de agonistas beta 3 adrenérgicos incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) , o 'CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describe en las Patentes de los E.U.A. Números 5,541,204,^ 5 ,77.0 ", 615 , 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064.
Ejemplos de inhibidores de lipasa incluye orlistat y ATL-962 (Alizyme) .
Ejemplos de serotonina inhibidores de reabsorción (y dopoamina) (o agonistas receptores de serotonina) incluyen BVT-933 (Biovitrum) , sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) y axokine (Regeneron) .
Ejemplos de compuestos beta receptores de tirpides incluyen ligandos receptores de tiroides, tales como aquellos descritos en W097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) .
Ejemplos de inhibidores de reabsorción de monoamina, incluyen fenfluramina , dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilórex, sibutramina, dexamfe amina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol .
Ejemplos de agentes anorécticos incluyen dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y mazindol. 5.4 Formulaciones Farmacéuticas Esta invención abarca composiciones farmacéuticas que comprende uno o más inhibidores SGLTl/2 duales de la invención, opcionalmente en combinación con uno o , más segundos ingredientes activos, tales como aquellos descritos anteriormente en la Sección 5.3.
Un inhibidor SGLTl/2 dual particular es (2S,3R,4R,5S,6R) -2- (4-cloro-3- (4 -etoxibencil ) fenil ) -6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol . Formas de dosis que comprenden el compuesto, de preferencia se elaboran utilizando una forma de sólido cristalino, por ejemplo, :forma anhidra cristalina 1 o 2, aquí descrita.
Ciertas composiciones farmacéuticas son formas de dosis unitarias sencillas adecuadas para administración: oral a un paciente. Formas de dosis discretas adecuadas 1 para administración oral incluye tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , comprimidos ovalados, o tabletas con forma de cápsula, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes con sabor) . Estas formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos; con destreza en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) . : Formas de dosis orales típicas se ; preparan al combinar el o los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de formulación farmacéutica convencionales. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis oral más ventajosas.' Si se desea, las tabletas pueden revestirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Estas formas de dosis : pueden prepararse por métodos convencionales de farmacia. } En general, composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan al mezclar de manera uniforme e íntima los ingredientes activos con excipientes y/o diluyentes farmacéuticos aceptables , y después conformar los productos en la presentación deseada, de ser necesario. Desintegrantes pueden incorporarse en formas de dosis sólidas para facilitar rápida disolución. Lubricantes también pueden incorporarse para facilitar la fabricación de formas de dosis (por ejemplo, tabletas) . 6. EJEMPLOS 6.1. Ensayos efe Inhibición Humano In Vitro SGLT2 Co-transportador de sodio/glucosa humano tipo 2 (SGLT2; número de acceso P31639; GI: 400337) se clonó en el vector pIRESpuro2 para expresión de mamífero (constricción: HA-SGLT2-pIRESpuro2) .
Células HEK293 se transíectaron con el vector HA-SGLT2-plRESpuro2 humano y la línea celular estable a granel se selecciona en presencia de 0.5 //g/ml de; puromicina. Células HA-SGLT2 humanas se mantuvieron en medio DMEM que contiene FBS al 10%, GPS al 1% y 0.5 g/ml de puromicina:: Las células HEK293 que expresan el HA-SGLT2 humano se sembraron en placas de 384 pozos (30,000 células/pozo) en medio DMEM que contiene FBS al 10%, GPS al 1% y 0.5 //g/ml de puromicina, después incuban durante la noche a 37°C ; con C02 al 5%. Células después se lavaron con amortiguador de captación (NaCl 140 mM, KC1 2 tnM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, 5 mM Tris, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) , f 7.3). Veinte microlitros de amortiguador de captación con o sin compuestos de prueba se agregan a. las células. Después, 20 microlitros de amortiguador de captación que contiene 14C-AMG (100 nCi) se agregan a las células. Las placas celulares se incubaron a 37°C, C02 ;al 5% por 1-2 horas. Después de lavar las células con amortiguador de captación, fluido de centelleo se agrega (40 microlitros/pozos) y se midió captación de 14C-AMG al contar radioactividad utilizando un aparato scintillation coulter (TopCoulter NXT; Packard Instruments) . 6.2 Ensayos de Inhibición Humano SGLTl In Vxtro Co-transportador de sodio/glucosa humano tipo 1 (SGLTl; número de acceso NP_000334; GI : 4507031) se clonó en el vector plRESpuro2 para expresión de lmatri;ífero (constricción: HA-SGLTl-pIRESpuro2) .
Células HEK293 se transíectaron con el vector HA-SGLTl -pIRESpuro2 humano y la línea celular estable ia granel se seleccionó en presencia de 0.5 /g/ml de puromicina. Células HA-SGLTl humanas se mantuvieron en medio DMEM que contiene FBS al 10%, GPS al 1% y 0.5 g/ml de puromicina.
Las célu as HEK293 que expresan el HA-SGLTl humano se sembraron en placas de 384 pozos (30,000 células/pozos) en medio DMEM que contiene FBS al 10%, GPS al 1% y 0.5 µ g/ml de puromicina, después de incubar durante la noche a 37°C, C02 al 5%. Las células después se lavaron con amortiguador de captación (NaCl 140 mM, KC1 2 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, Tris 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) , pH 7.3). Veinte microlitros de amortiguador de captación con o sin compuestos de prueba se agregaron a las células. Después, 20 microlitros de amortiguador de captación que contiene 1 C-AMG (100 nCi) también se agregaron a las células. Las placas celulares se incubaron a 37 °C, C02 5% por 1-2 horas. Después de lavar las células, con amortiguador de captación, fluido de centelleo se agrega (40 microlitros/pozos) y captación de 14C-AMG se mide al contar radioactividad utilizando un aparato scintillation coúlter (TopCoulter NXT; Packard Instruments) . 6.1. Síntesis de ( (3aS, 5R, 6S , 6aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetil tetrahidrofuro[2,3-d] [l,3]dioxol-5-il) (morfolino)metanona A un matraz de fondo redondo de tres cuellos con 12 L de capacidad con agitador mecánico, tapón de hule con sonda de temperatura y burbujeo de gas se cargan X·- ( - ) -xilosa (504.40 g, 3.360 mol), acetona (5 L, grado reactivo) y polvo de MgS04 anhidro (811.23g, 6.740 mol/2.0 equiv);. La suspensión se ajusta con agitación al ambiente y después H2S04 concentrado (50 mL, 0.938 mol/0.28 equiv) se agregan. " ;' Una lenta exoterma leve se nota (aumento de temperatura, a; 24°C sobre aproximadamente 1 hr) y la reacción se deja que agite a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16.25 horas, TLC siguiere que se ha consumido toda la L-xilosa, con el producto principal que es la bis-acetonida junto con algo de (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hidroximetil) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [2, 3-d] [1, 3] dioxol-6-ol . La mezcla de reacción se filtró y los sólidos recolectados se lavaron dos veces con acetona (500 mL por lavado). El filtrado amarillo de agitación se neutralizó con solución NH4OH concentrada (39 mL) a f = 8.7. Después de agitar por 10 min, los sólidos suspendidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró para dar por resultado intermediario bis-acetonida cruda como un aceite amarillo (725.23 g) . El aceite amarillo se suspendió en 2.5 L de agua con agitación en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 5 L con agitador mecánico, el tapón de hule con sonda de temperatura y burbujeo de . gas . El pH se ajustó de 9 a 2 con HC1 ac . 1 N (142 mL) y agita a temperatura ambiente por 6 h hasta que GC mostró suficiente conversión del intermediario bis-acetonida a (3aS, 5S,;6Rí;6aS) -5- (hidroximetil) -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [l,3]dioxol-6-ol. La reacción se neutralizó por adición de K2HP04 ac ¡ p/p al 50% hasta pH=7. El solvente después se evaporo y etil acetato (1.25L) se agrego para dar una suspensión blanca que se filtra. El filtrado se concentró al vacío para . dar> por resultado un aceite naranja que se disolvió en i L de metil ter-butil éter. Esta solución tuvo KF hasta 0.23% en peso de agua y se concentro para dar por resultado (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5-(hidroximetil) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [2, 3-d] [1, 3] dioxpl-6-ol como un aceite naranja (551.23 g, 86% rendimiento, 96.7% de área pura por GC) . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.22 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 3.51 (dd, J=11.12, 5.81 Hz , 1 H) 3.61: (dd, J=11.12, 5.05 Hz, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.36 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.86 (br. s., 2 H) 5.79 (d, J=3.54 Hz, 1 H) . 13C RMN (101MHz, DMSO-d6) d 26.48, 27.02, 59.30, 73.88, 81.71, 85.48, 104.69, 110.73.
A una solución de (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hidroximetil) -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3 -d] [1, 3] dioxol-6-ol (25. Og, 131 mmol) en acetona (375 mL, 15X) y H20 (125 mL, 5X) se agrega NaHC03 (33.0 g, 3.0 equiv) , NaBr (2.8g, 20 mol%) y TEMPO (0.40g, 2% en mol) a 20°C. La mezcla se enfría a 0-5°C y ácido tricloroisocianúrico sólido (TCCA, 30.5 g, 1.0 equiv) se agrego después en porciones . La suspensión se agito a 20°C por 24h. Metanol (20 mL) se agrega y la mezcla se 'agita a 20 °C por 1 h. Una suspensión blanca se forma en este punto. La mezcla se filtra, lava con acetona (50 mL, 2X) .', El solvente orgánico se retira al vacío y la capa acuosa se extrae con EtOAc (300 mL, 12X x3) y las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar por resultado una mezcla aceitosa con algo de residuo sólido. Acetona (125 mL, 5X) se agrega y la mezcla se filtra. La solución de acetona después se concentró para dar por resultado el ácido deseado ( (ácido 3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2,3-d] [1, 3] dioxole-5-carboxílico) como un sólido amarillo (21. Og, 79%). H R N (metanol-d4) , d 6.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.72 d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 4.38 (d, J '.= 3.2 Hz, 1H) , 1.44 (S, 3H) , 1.32 (s, 3H) .
A una solución de ácido (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1, 3] dioxol-5-carboxílico (5.0g, 24.5 mmol) en THF (100 mL, 20X) se agrega TBTU (11.8g, 1.5 equiv) , N-metilmorfolina. ( MM, 4.1 mL, 1.5 equiv) y la mezcla se agita a 20 °C por 30 min. Morfolina (3.2 mL, 1.5 equiv) después se agrega, y la mezcla de reacción se agita a 20°C por 6 h adicionales. El sólido se separó por filtración y la torta se lavó con THF (10 mL, 2X x2) . La . solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos : EtOAc , de 1:4 a 4:1) para dar por resultado 4.3 g de la morfolino amida deseada (64%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) , d 6.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.11 (br s, 1H) , 4.62 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.9-3.5 (m, 8H) , 1.51 (s,; 3H), 1.35 (s, 311) . 6.2 Síntesis alterna de ( (3aS , 5R, 6S , 6aS) -6-hidroxi÷2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-5-il) (morfolino) me anona Una solución del diol (3aS, 5S, 6R, 6aS) -5- (hidroximetil) -2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 , 3] dioxol-6-ol en acetonitrilo (5.38 kg, al 65% p/p, 3.50 kg activo, 18.40 mol), acetonitrilo (10.5 L) y TE PO (28.4 g, 1% mol) se agregan a una solución de K2HP04 (0.32 kg, 1.84 mol) y KH2P04 (1.25 kg, 9.20 mol) en agua (10.5 L) . A solución de ÑaC102 (3.12 kg, p/p 80%, 27.6 moles, 1.50 eq) en agua (7.0 L) y una solución de K2HP04 (2.89 kg, 0.90 eq) en agua (3.0 L) se prepara con enfriamiento. Blanqueador (3.0L, aproximadamente 6% grado doméstico) se mezcla con la solución K2HP04. Aproximadamente 20% de la solución NaCl02 (1.6 L) y solución de blanqueador/K2HP04 (400 mL, ~1% mol) se agregan. El resto de las dos soluciones se agrega simul áneamente. La mezcla de reacción viró a café roj izo obscuro y se observo una lenta exoterma. La velocidad de adición de la solución NaClÜ2 fue aproximadamente 40 mL/min (3-4 h de adición) y la velocidad de adición para la solución de blanqueador/K2HP0 fue de aproximadamente 10-12 mL/min (10 hr de adición) mientras que se mantiene el lote a 15-25°C. Cargas adicionales de TEMPO (14.3g, 0.5 mol%) se realizaron cada 5-6 hr hasta que la reacción se completó (usualmente dos cargas son suficientes) . Barrido con nitrógeno del espacio superior a un depurador con acuoso se realizó para evitar que el gas verde-amarillento se acumulara en el recipiente. La mezcla de reacción se enfría a < 10°C y neutralizó con Na2S03 (1.4 kg, 0.6 eq) en tres porciones sobre 1 hr. La mezcla de reacción después se acidifico con H3P04 hasta que el pH alcanzó 2.0-2.1 (2-5-2.7 L) a 5-15°C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetonitrilo (10.5 L x 3) . La capa orgánica combinada se concentró al vacío (-100-120 torr) a < 35°C (28-32°C vapor, 45-50°C baño) a bajo volumen (~ 6-7 L) y después lavó por arrastre con acetonitrilo (40 L) hasta que KF de la solución alcanzo < 1% cuando se diluye al volumen de aproximadamente 12-15 L con acetonitrilo. Morfolina {1.61 L, 18.4 mol, 1.0 eq) se agrega sobre 4-6 h y el fango se añejó durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se enfría a 0-5°C y añejo por 3 horas después filtro. La torta filtro se lavó con acetonitrilo (10 L) . Secado bajo flujo de nitrógeno dio 4.13 kg de la sal morfolina de ácido ( (3aS,'5R, 6S, 6:aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1, 3] dioxole-5- ; carboxílico como un sólido blanco (92-94% puro basado en 1H RMN con 1, -dimetoxibenceno como una norma interna), 72-75% rendimiento corregido por pureza. XH RMN (D20) d 5.96 (&, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 3.6 Hz , 1H) , 4.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 3.18 (m, i 2H) , 1.40 (s, 1H) , 1.25 (s, 1H) . 13H RMN (D20) d 174.5, 112.5, 104.6, 84.2, 81.7, 75.0, 63.6, 43.1, 25.6, 25.1.· La sal morfolina de ácido ( (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1, 3] dioxol-5-carboxílico (7.85 kg, 26.9 moles), morfolina (2.40 L: 27.5 moles) y ácido bórico (340 g, 5.49 moles, 0.2 eq) sé agregan a tolueno (31 L) . El fango resultante se degasificó y calentó al reflujo con una trampa de Dean-Stárk 1 bajo nitrógeno por 12 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para retirar insolubles y la torta filtro se lavó con tolueno (5 L) . El filtrado se concentró a aproximadamente 14 L y lavó por arrastre con tolueno (~80 L) para retirar exceso de morfolina. Cuando el volumen final alcanzó -12 L, heptano (14 L) se agregó lentamente a 60-70°C. El fango resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y añejó por 3 h. Después se filtró y lavó con heptano (12 L) y el secado bajo nitrógeno dio un sólido ligeramente rosa (6.26 kg, 97% puro, 98% rendimiento). p.f.: 136°C (DSC). XH RMN (CDC13) , d 6.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.11 (br s, 1H) , 4.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 3.9-3.5 (m, 8H) , 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H) . 13C RMN (metanol-d4) d 26.84, 27.61, 44.24, 47.45, 68.16, 77.14, 81.14, 86.80, 106.87, 113.68, 169.05. 6.3 Síntesis de l-cloro-2- (4-etoxibencil) -4-yodobenceno !: A matraz de fondo redondo de tres cuellos; 2 L con agitador mecánico, tapón de hule con sonda de temperatura y embudo para adición de presión igualada con burbujeador de gas se cargó con ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (199.41 g, 0.706 mol), diclorometano (1.2L, KF = 0.003% en peso de agua) y la suspensión se sometió a agitación a; temperatura ambiente. Después ?,?-dimetilformamida (0.6 mL, 1.1% mol) se agregó seguido por cloruro de oxalilo (63 mL, 0.722 mol ,; 1.02 equiv) que se agregó durante 11 min. La reacción se dejó que se agitara a temperatura, ambiente durante la noche y se volvió una solución. Después de 18.75 horas, adicional cloruro de oxalilo (6 mL, 0.069 mol, 0.10 equiv) se agregó para consumir un material de partida sin reaccionar. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró- al vacío para dar por resultado cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoilo 1 crudo como una espuma amarilla pálida que se lleva a la siguiente etapa .
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos 2 L enchaquetado con agitador mecánico, tapón de hule con sonda de temperatura y embudo de adición con presión compensada con burbujeador de gas se cargó con cloruro de aluminio (97.68 g, 0.733 mol, 1.04 equiv), diclorometano (0.65 L, KF = 0.003% en peso agua) y la suspensión se somete a agitación bajo nitrógeno y enfría a aproximadamente 6°C; ¦ Después etoxibenceno (90 mL, 0.712 mol, 1.01 equiv) se agrega, durante 7 minutos manteniendo la temperatura interna inferior ;9°C. La solución naranja resultante se diluyó con diclorometano (75mL) y se enfrío a -7°C. Después una solución: de cloruro 2-cloro-5-yodobenzoilo (= 0.706 mol) en 350 mL " de diclorometano se agrego durante 13 minutos manteniendo la temperatura interna inferior a +3°C. La mezcla de reacción se calentó ligeramente y mantuvo a +5°C por 2 horas. HPLC análisis sugirió que la reacción se completo y la reacción se neutralizo en 450 mL de HC1 2 N enfriado previamente (~5°C) ac . con agitación en un matraz de fondo redondo enchaquetado. Esta neutralización se realizó en porciones durante 10 min con temperatura interna que permanece inferior a 28 °C. La mezcla bifásica neutralizada se agitó a 20°C por 45 min y la fase orgánica inferio se lavo con HC1 1 N ac . (200 mL) , dos veces con bicarbonato de sodio ac. saturado (200 mL por lavado), y con cloruro de sodio ac . saturado (200 mL) . El extracto de lavado se concentró en un evaporador rotario para dar por resultado (2-cloro-5-yodofenil) (4 -etoxifenil) metanona cruda como un sólido blancuzco (268.93g, 99.0% de área por HPLC a 220 nm, 1.0% de área regioisómero a 200 nm, 98.5% de rendimiento "como está").
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos 1 L enchaquetado con agitador mecánico, tapón de hule con sonda de temperatura y burbujeador de gas se cargó con (2¿-C1';C>:CQ-5-yodofenil) (4 -etoxifenil) metanona cruda (30.13 g, |77.93 mmoles) , acetonitrilo (300mL, KF = 0.004% en peso dé agua) y la suspensión se sometió a agitación bajo nitrógeno y se enfrío a aproximadamente 5°C. Después trietilsilanp (28 mL, 175.30 mmoles, 2.25 equiv) se agregan seguido por trifluoruro de boro-dietileterato (24 mL, 194.46 mmoles, 2.50 equiv) que se agrega durante aproximadamente 30 segundos. : La reacción se calentó al ambiente sobre 30 min y se agitó por 17 hóras.
La reacción se diluyó con metil ter-butil éter (150 mL) seguido por bicarbonato de sodio acuosa saturado (150 mL) se agrega durante aproximadamente 1 minutos. Ligero desprendimiento de gas se notó y la solución bifásica se agitó al ambiente por 45 minutos. La fase orgánica superior se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) , y con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) . El extracto 1 lavado se concentró en un evaporador rotatorio a aproximadamente la mitad de su volumen original y se diluyó con agua (70 mL) . Mayor concentración in vacuo a 45°C se realizó hasta que se formaron gránulos o perlas blanca.S que se dejó que enfriaran al ambiente con agitación. Después de aproximadamente 30 minutos al ambiente, los sqlidos suspendidos se aislaron por filtración, lavaron con agua (30 mL) , y se secaron in vacuo a 45°C. Después de aproximadamente 2.5 horas, esto produjo l-cloro-2- (4-etoxibencil) -4-yodobenceno como un polvo granular blanco ligeramente ceroso (28.28 g, 98.2% de área por HPLC a 220 nm, 97.4% rendimiento "como está"). 6.4 Síntesis de (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) ( (3aS , 5R, 6S , 6aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetil etrahidrofuro [2 , 3-d] [1,3] dioxol-5-il)metanona A una solución de l-cloro-2- (4-etoxibencil) -4-yodobenceno (500 mg, 1.34 mmoles) en THF (5.0 mL) se agregan i-PrMgCl (2.0 M en THF, 1.0 mL, 2.00 mmoles) a .0-5°C, y la mezcla se agitó por 1.5 h a 0-5°C. Una solución de (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi 2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2,3-d] [1 , 3] dioxol-5-il) (morfolino) metanona (146.5 mg, 0.536 mmol) en THF (1.0 mL) se agrega por gotas a 0-5°C y la mezcla se mantiene agitando por lh, calienta a 20°C y agita a 20°C por 2 horas. La reacción se neutraliza con NH4C1 ac . saturado, extrae con MTBE, lava con salmuera. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó' por cromatografía en columna de gel de sílice para dar por resultado la cetona deseada (178 mg, 76%) como un sólido blanco. ?? RMN (CDC13) d 7.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 5.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.37 (s, 3H) . 6.5 Síntesis alterna de (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) ( (3aS , 5R, 6S , 6aS) -6-hidroxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [2 , 3-d] [1 ,3] dioxol-5-il) metanona A un reactor de 20 L equipado con agitador mecánico, controlador de temperatura y entrada ;de nitrógeno se carga en yoduro (3.00 kg, 8.05 moles) y THF (S L, ".4X a la morfolinoamida) a temperatura ambiente y enfría a -5°C. A la solución anterior se agrega por gotas una solución de i- Pr gCl en THF (Aldrich 2 M, 4.39 L, 8.82 moles) a: -5°C durante 3 horas. Esta solución de Grignard se emplea en la formación de cetona a continuación.
A un reactor de 50 L equipado con agitador mecánico, un controlador de temperatura y entrada de nitrógeno se cargó la morfolinoamida (pureza HPLC = 97% en peso, 2.01 kg, 7.34 mol) y THF (11 L, 5.5 X) a temperatura ambiente y agita por 45 minutos a temperatura ambiente, y por 15 minutos a 30°C. La solución homogénea después se; enfría a -25°C. A esta solución se agrega una solución de t-BuMgCl en THF (Aldrich 1 M, 7.32 L, 7.91 moles) a -25°C durante 3 horas . Después la solución de Grignard anterior se agrega a esta solución a -20 durante 41 minutos. La solución resultante además se agita a -20°C antes de neutralizar. La mezcla de reacción se agrega a NHC1 acuoso al 10% en peso (10 L, 5X) a 0°C con agitación vigorosa, y agita por 30 minutos a 0°C. A esta mezcla se agrega lentamente HC1 N (4 L, 2X) a 0°C para obtener una solución clara y agita por 30 minutos a 10°C. Después de separación de fases, , la , capa orgánica se lava con NaCl acuosa al 25% en peso (5 L, 2 ;, 5X) . Después, la capa orgánica se concentró a una solución 3X: bajo las condiciones (200 mbar, temperatura de baño 50°C) . EtOAc (24 L, 12.X) se agrega, y evapora a una solución 3X bajo las condiciones (150 mbar, temperatura de baño 50 °C) . Después de retirar los sólidos por filtración pulida, EtOAc (4 L, 2X) se agregan y concentran a sequedad (150 mbar, temperatura de baño 50 °C) . La torta húmeda después se transfiere a un reactor de 50 L equipado con un agitador mecánico, controlador de temperatura y entrada de nitrógeno. Después de EtOAc se agregan, la suspensión se calentó a 70 °C para obtener una solución homogénea 2.5X. A la solución homogénea resultante se agrega lentamente heptano (5 L, 2.5X) a la misma temperatura. Una solución homogénea se siembra y heptano (15 L, 7.5X) se agrega lentamente a una solución un poco turbia a 70°C. Después de agitar por 0.5 h a 70°C, la suspensión se enfría lentamente a 60°C y agita por 1 h a 60°C. La suspensión se enfria lentamente a temperatura ambiente y agita por 14 h a la misma temperatura.: i; Los cristales se recolectaron y lavaron con heptano (8 L, 4X) , secaron al vacío a 45°C para dar la cetona deseada como sólidos esponjosos (2.57 kg, 100% en peso por !HPLC, rendimiento a ustado-pureza: 81%) . 1 6.6 Síntesis de (2S , 3S , R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triil triacetato A una solución de la cetona (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) - ( (3aS, 5R, 6S, 6aS) -6-hidroxi-2 ,:2 -dimetil tetrahidrofuro [2 , 3-d] [1, 3] dioxol-5-il) metanona (114.7 g, 0.265 mol) en eOH (2 L, 17X) se agregan CeCl3-7H20 (118.5g, 1.2 equiv) y la mezcla se agita a 20°C hasta que todos los sólidos se disolvieron. La mezcla después se enfría a -78°C y NaBH4 (12.03g, 1.2 equiv) se agrega en porciones de manera tal que la temperatura de la reacción no excede -70°C. La mezcla se agita a -78°C por 1 hora, calienta lentamente a 0°C y neutraliza con NH4C1 acuoso saturado (550 mL, 5X) . La mezcla se concentra al vacío para retirar MeOH y después extrae con EtOAc (1.1L, 10X x2) y lava con salmuera (550 mL, 5X) . Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar por resultado el alcohol deseado como un aceite incoloro (crudo, I15g) . A este aceite incoloro se agrega AcOH (650 mL) y H20 (450 mL) y la mezcla se calienta a 100°C y agita por 15 horas. La mezcla después se enfría a temperatura ambiente (20°C) y concentra al vacio para dar un aceite amarillo (crudo, -118 g) . A este aceite crudo se agrega piridina (500 mL) y la mezcla se enfría a 0°C. Después, Ac20 (195 mL, -8.0 equiv) se agrega y la mezcla se calienta a 20°C y agita a 20°C por 2h. La reacción se neutraliza con H20 (500 mL) y diluye con EtOAc (Í000 mL) La capa orgánica se separa y concentra al vacío para retirar EtOAc y piridina. El residuo se diluye con EtOAc (lOOO-mL) y lavaron con NaHS04 acuoso (1N, 500 mL, x2) y salmuera '' (300 mL) . La capa orgánica concentra para dar por resultado el intermediario tetraacetato deseado como una espuma amarilla (~133g) .
A una solución de tetraacetato (133 g, 0.237 mol considerado puro) y tiourea (36.1, 2.0 equiv) en dioxano (530 mL, 4X) se agrega trimetilsilil trifluorometansulfonató (TMSOTf) (64.5 mL, 1.5 equiv) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C por 3.5 horas. La mezcla se enfría a 20 °C y Mel (37 mL, 2.5 equiv) y N, N-diisopropiletilamina (DiPEA) (207 mL, 5.0 equiv) se agregan y la mezcla se agita a 20°C por 3h. La mezcla después se diluye con metil ter-butil éter (MTBE) (1.3 L, 10X) y lava con H20 (650 mL, 5X x2). La capa orgánica se separa y concentra al vacío para dar un sólido amarillo. A este sólido amarillo se agrega MeOH (650 mL, 5X) y la mezcla se vuelve a formar en fango a 60 °C por 2h y después enfría a 0°C y agita a 0°C por 1 hora. La mezcla se filtra y la torta se lava con MeOH (0°C, 70 mL, x3 ) ., La torta se seca al vacío a 45 °C durante la noche para dar el triacetato deseado (2S, 3S, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran -3,4,5-triil triacetato (88 g, 60% en 4 etapas) como un sólido amarillo pálido. XH R N (CDC13) d 7.37 (d, J = 8.0 ??,' ??), 7.20 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 5.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , '5.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.51 (d, J = 9.6 Hz , 1H) , 4.38 (d, J = 9.6 Hz, lh) , 4.04 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.73 (S, 3H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz , 3H) . 6.7 Síntesis alterna de (2S , 3S , 4R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-tri il triacetato A un reactor 50 L bajo atmósfera de nitrógeno, 40 L MeOH se carga, seguido con la cetona (2.50 kg, 5.78 mol) y CeCl3-7H20 (2.16 kg, 1.0 equiv) . Metanol (7.5 L) se agregan como enjuague (totalmente 47.5 L, 19X) . Una solución recientemente preparada de NaBH4 (87.5 g, 0.4 equiv) en NaOH acuoso 1 N (250 mL) se agregan lentamente (35 min) a 15-25°C. La mezcla después se agita por 15 min. Análisis HPLC de la mezcla de reacción mostró aproximadamente una proporción diastereomérica 90:10. La reacción se neutralizó con ", NH4C1 acuoso al 10% en peso (2.5 L, IX) y la mezcla se concentró al vacío a 5X, diluyó con agua (10 L, 4X) y TBE (12.5L, 5X) . La mezcla se enfrió a 10 °C y HC1 acuoso 6 N se agregó hasta que el pH de la mezcla se alcanzó 2.0. Agitación se continuo por 10 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (5L, 2X) . La capa acuosa combinada se extrajo con MTBE (12.5 L, 5X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2.5 L, IX) y concentraron al vabío a 3X. MeCN (15 L, 6X) se agregó. La mezcla se concentro de nuevo a 10 L (4X) y cualquier residuo sólido se retiró por una filtración de pulido. La torta se lavó con cantidad mínima de MeCN.
El filtrado orgánico se transfirió a un reactor 50 L, y una solución H2S04 acuosa al 20% en mol preparada previamente (61.8 mL H2S04 concentrado al 98% y 5 L H2Ó) se agrega. La mezcla se calienta a 80°C por 2 horas y después se enfría por 20°C. La reacción se neutraliza con una solución de K2C03 acuoso saturado (5 L, 2X) y diluye coii MTBE (15 L, 6X) . La capa orgánica se separa, lava con salmuera (5 L, 2X) y concentra al vacío a 5 L (2X) . MeCN (12.5 L, 5X) se agregan y la mezcla se concentra a 7.5 L (3X) .
La anterior solución de MeCN de (3S,4R, 5R, 6S) -6- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) tetrahidro-2H-piran-2 , 3,4,5-tetraol se enfrió a 10°C, se le agrega con dimetilaminopiridina (17.53 g, 2.5 mol%) , seguido por lenta adición del anhídrido acético (3.23 L, 6.0 equiv) y trietilamina (5 L, 2X, 6.0 equiv) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuvo inferior 20°C. [ La reacción después se calentó a 20°C y agita por 1 hora y diluye con MTBE (15 L, 6X) . La mezcla se neutraliza lentamente con agua (7.5 L, 3X) . La capa orgánica se separa y lava con KHC03 acuoso saturado (5L, 2X) , NaHS04 1 N (5 L, 2X) , y salmuera (5 L, 2X) en secuencia.
La capa orgánica se concentró entonces al vacío a 5 L (2X) . MeCN (12.5 L, 5X) se agrega y la¦ solución se concentró a 7.5 L (3X) (KF = 0.08%). Dioxano (12.5 L, 5X) se agrega y la solución se concentra a 7.50 L (3X) (KF = 0.02%) . Cualquier sólido residual se retiró por filtración final--o de pulido, y la torta se lava con una cantidad mínima de dioxano (500 mL) .
Al filtrado anterior se agrega tiourea (880 g, 2.0 equiv) y TMSOTf (1.57 L, 1.5 equiv) . La mezcla de reacción se calienta a 80°C por 3 horas (>97% conversión) . La mezcla se enfría a 20°C y se agregan yoduro de metilo (541 mL, 1.5 equiv) y dietilisopropilamina (3.02 L, 3.0 equiv) y la mezcla se agita a 20°C por 18 horas. Una carga extra de yoduro de metilo (90 mL, 0.25 equiv) se agrega y la mezcla se agita a 20°C por 1 horas. La mezcla después se diluye con TBE (25 L, 10X) y lava con agua (12.5 L, 5X x2) . La capa orgánica se separa y concentra al vacío a ~5 L (2X) . MeOH (12.5 L, 5X) se agregan y la mezcla se concentra a 5X para dar por resultado un fango. La mezcla después se calienta a 60°C por 1 hora y enfría a 0°C y agita a 0°C por l hora. La mezcla se filtra y la torta se lava con MeOH (0°C, 2.5 L, IX x2, 1.0 L, 0.4X) . La torta se seca al vacío a 45 °C durante la noche para dar por resultado el triacetato deseado (1.49 kg, 47% en 4 etapas) como un sólido blancuzco/amarillo pálido. 6.8 Síntesis de (2S , 3R, 4R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-pirah-3 , 4 , 5-^. triol A una fango de (2S, 3S, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3'- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triil triacetato (90.0 g, 0.164 mol) en MeOH (900 mL, 10X) se agregan NaOMe en MeOH (25% en peso, 18 mL, 0.2X) a 20°C y la mezcla se agita a 20°C por 2 horas hasta que todos"" los sólidos desaparecen. La mezcla después se concentra a,.300 mL, se le agrega H20 (1L) y agita por 1 hora. El sólido se filtra y lava con H20 (100 mL, x3) y la torta se seca al vacío a 45°C durante la noche para dar por resultado el metil tiolato deseado (67. Og, 95%). XH RM (CDC13) d 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.35 (d, J = .9.6 Hz, 1H) , 4.15 (d, J := 9.6 Hz, 1H) , 4.10-3.95 (m, 3H) , 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 3.42 (br s, 1H) , 2.95 (br s, 1H) , 2.57 (br s 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 6.9 Preparación de (2S , 3R, 4R,5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5÷-triol Anhidro cristalino Forma 1 Bajo ligera presión positiva de nitrógeno, a un reactor 50 L se cargan MeOH (12 L) y el triacetato (1.70 Kg, 3.09 mol) . Metanol (5L) se agregan como un enjuague. Al fango después se agrega NaOMe en MeOH (25% en peso, 340 mL, 0.2X) en 15 minutos a 20°C y la mezcla se agita! a 20°C;por 2 horas hasta que todos los sólidos desaparecen. A la mezcla se agregan lentamente agua (25.5 L, 15X) en 45 minutos con 5 g de siembra (DSC 123°C). Sólidos se desprenden y la mezcla se agita a 20°C por 1 hora, enfría a 0°C y agita por 30 minutos. El sólido se filtró y lavó con agua (1.7 L, IX, x2) y la torta se secó al vacío a 45°C durante la noche para dar por resultado el compuesto titular (p.f. ¾ 123 °C por pico de DSC; 1.28 Kg, 97.7% rendimiento). 6.10 Preparación de (2S , 3R, 4R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) etrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol Anhidro cristalino Forma 2 Bajo presión de nitrógeno ligeramente positiva, a un reactor 50 L se cargan EK (2-butanona, 4 L) y (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4 -etoxibencil ) fenil) -6- (metil tio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol Forma 1 (1.49 Kg) . MEK (3.45 L) se agregan como un enjuague. La mezcla se calentó a 80°C y heptano (14.9 L, 10X) se agregó lentamente en 1.5 horas. Los sólidos se empiezan a desprenderse y la mezcla se carga heptano (14.9 L, 10X) en 6 h. La mezcla se agita a 80°C por 15 horas. La mezcla se enfria a 20°C en 3 horas y agita a 20°C por 1 hora. Los sólidos se filtraron y la torta se lavó con MEK/heptano (2.5:7.5, v/v, 1.49 L, IX x2) , seco bajo nitrógeno por 12 horas y al vacío a 50°C por 24 horas para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (p.f. * 134 °C por pico DSC; 1.48 Kg, 98% recuperación) . 6.11 Preparación Alterna de (2S , 3R, 4R,5S , 6R) -2- (4-clóro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) etrahidro-2H-piran-3 , , 5-triol Anhidro cristalino Forma 2 A un reactor 250 L se cargan triacetato (10 kg) y metanol (75 kg) . Metóxido de sodio (1.6 kg, solució ai; 30%) se agrega con 5 kg enjuague de metanol. La mezcla se acfita a temperatura ambiente por al menos 2 horas o hasta qué la reacción se completa. Carbón (Darco G-60, 1 kg) se agrega con 5 kg de metanol para enjuague. Esta mezcla se calentó a 40°C por 1 h, enfrió a temperatura ambiente, y filtró a través de celite. La torta se lavó con metanol (10 kg) . Agua (100 kg) se agrega y la mezcla se concentró al vacío. MTBE (200 kg) y agua (50 kg) se agregan y se dividen las fases. La capa orgánica se lavo con agua (100 kg) y concentra al vacío. EK (100 kg) se agrega y la misma cantidad del solvente se destila al vacío. Esta adición de MEK y destilación se repite para secar la solución. Suficiente MEK se agrega para producir una solución de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- ( -cloro- 3- (4 -etoxibencil) fenil) -6- (metil tio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol en 50 L MEK. Esta solución se filtró de pulido y heptano (100 L) se agrega a aproximadamente 80°C. Semillas de Forma 2 (0.1 kg) se agregaron seguido por lenta adición de heptano (100 L) como 80°C. Se continua el calentamiento 8 h más a 80 °C, enfría a 20°C durante al menos 3 horas, mantuvo a está temperatura por al menos 2 horas, filtro y lava con MEK/heptano. La torta se secó a 50 °C al vacío para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (6.6 kg, rendimiento de 86%) . 6.12 Forma de Dosis Oral Sólida de (2S , 3R, 4R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- ( -etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol Tabletas que comprenden el ingrediente farmacéutico activo (API), (2S,3R,4R,5S,6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol, se prepararon a. partir de una mezcla común, descrita a continuación en la tabla 1, que se mezcló y compactó con rodillos en la primer etapa de fabricación.
Tabla 1 - Mezcla Común Incluye exceso de 10% para tomar en cuenta pérdida de procesamiento durante molienda inicial API ( (2S, 3R,4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etocibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol : anhidro cristalino Forma 2) se desaglomeró utilizando un molino cónico equipado con un tamiz 032R. La substancia de fármaco desaglomerada se mezcló con el excipiente intragranular croscarmelosa sodio, dióxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina (Avicel PH 102) por 10 minutos utilizando un mezclador V. La porción intragranular de estearato de magnesio después se agregó a los materiales y mezcló pór dos minutos adicionales. La mezcla intragranular después se pasó a través de un compactador de rodillos para granulación: Las cintas compactadas por rodillos se molieron utilizando un molino cónico equipado con tamiz 79G. Los gránulos molidos después se pasan a través del molino cónico una segunda vez utilizando un tamiz más fino 55R para lograr el tamaño de partículas de gránulo deseadas.
Parte de la celulosa microcristalina (Avicel PH 200) después se pasa a través de un tamiz malla 20 y carga en un mezclador en V. La cantidad apropiada de la mezcla de intragranulación común resultante se pasa a través de un tamiz malla 20 y carga en el mezclador en V. La cantidad necesaria de los excipientes extragranulares crosCarraelosa sodio, dióxido de silicio coloidal, talco y la celulosa microcristalina restante (Avicel PH 200) se pasaron ,a través de un tamiz malla 20 y cargan en el mismo mezclador V y mezclan por 10 minutos. La porción extragranülar; del estearato de magnesio después se agrega al mezclador éri V y mezcla por dos minutos adicionales. Las mezclas finales se comprimieron en tabletas de 50 mg y 150 mg. Los núcleos de tabletas subsecuentemente se revistieron con uria suspensión acuosa de Opadry II Clear para una ganancia en peso aproximada de 3%. Las Tablas 2 y 3 proporcionan formulación de lote para las tabletas de 50 y 150 respectivamente .
Tabla 2 - Formulación de lote para Tabletas de 50 mg * 71.320 mg de Mezcla común resultó en 50 mg de API en el producto final.
Tabla 3 - Formulación de lote para Tabletas de 150 mg * 213.960 mg dé Mezcla común resultó en 150 mg de API en el producto final. 6.13 Farmacología de Forma de Dosis Oral Liquida de (2S,3R, 4R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol Pacientes (n = 36) con diabetes mellitus tipo 2 recibieron una de dos dosis orales de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran -3, 4, 5-triol, suministradas como 150 mg o 300 mg una vez al día, o correspondiente a placebo, por 28 días en solución. Datos peliminares mostraron glucosuria significante y sostenida sobre el periodo de dosificación de 28 días para ambos niveles de dosis cuando se comparan con placebo. Eventos adversos en general fueron leves y se distribuyeron uniformemente a través de todos los grupos de ! dosis incluyendo placebo, y no se observó evidencia de toxicidades limitantes de dosis.
En este estudio pacientes de metformina, se retiran del fármaco 16 días antes del día 0, el día en que la 'dosis empezó primero. Como se muestra en la FIGURA 1, los niveles de glucosa en plasma de los pacientes en el grupo de placebo y en los grupos de tratamiento de 150 mg/día y 300 mg/día, aumentaron durante ese periodo. Ante tratamiento, pacientes en ambos grupos de tratamiento exhibieron una disminución rápida, estadísticamente significante en los niveles de glucosa en plasma.
En el curso del estudio, la tolerancia a glucosa en los pacientes se probó de manera convencional. ' Como se muestra en la FIGURA 2 , pacientes en ambos grupos de tratamiento exhibieron mayor tolerancia a ; glucosa- que aquellos en el grupo de placebo.
La FIGURA 3 muestra el área bajo la curva ' (AUC) de nivel en plasma de glucosa promedio de los pacientes . Después de solo un día de tratamiento, ambos grupos de tratamiento de 150 mg/día y de 300 mg/día exhibieron estadísticamente significantes en sus AUCs dé glucosa en plasma promedio.
Como se muestra en la FIGURA 4, pacientes aleatorizados a los grupos de tratamiento de 150 mg/día y 300 mg/día mostraron mejorada sensibilidad a insulina en comparación con placebo. Está figura proporciona un resumen de los valores de evaluación del modelo homeostáticó del (HOMA = homeostatic model assessment) de los grupos.
Como se ilustra en la FIGURA 5, pacientes eri ambos grupos de tratamiento exhibieron una disminución rápida, estadísticamente significante en niveles de glucosa post-prandial en comparación con placebo.
Fructosamina (albúmina glicada) a menudo se' mide para estimar el control a corto plazo de azúcar en la sangre . La FIGURA 6 muestra el efecto de los compuestos en los niveles de fructosamina en plasma promedio de los pacientes.
La FIGURA 7 muestra el cambio en porciento promedio de los pacientes en niveles de hemoglobina glicada (hemoglobina Ale; HbAlc) . HbAlc es una forma hemoglobina empleada primordialmente para identificar la concentración de glucosa en plasma promedio sobre periodos prolongados de tiempo. Aunque este estudio fue de solo cuatro semanas de duración, pacientes aleatorizados a los grupos de tratamiento 150 mg/día y 300 mg/día exhibieron una disminución marcada en sus niveles promedio HbAlc .
De manera sorprendente, pacientes en lós grupos de tratamiento de 150 mg/día y 300 mg/día también exhibieron presiones sanguíneas diastólica y sistólica promedio disminuidas después de 28 días de dosis en comparación con placebo. Ver FIGURAS 8 y 9. Y como se muestra en la FIGURA 10, las presiones arteriales promedio de pacientes en: ambos grupos de tratamiento también disminuyeron.
Como se muestra a continuación en la Tabla 4, se encontró que la administración del compuesto también redujo los niveles de triglicéridos en suero de los pacientes y logró pérdida de peso: Tabla 4 Estos resultados demuestran que dentro de un periodo de tratamiento de cuatro semanas, pacientes que recibieron el compuesto exhibieron mejora en control de presión sanguínea, reducción en peso y niveles de triglicéridos que estaban asociados con mejoras en parámetros glicémicos. 6.14 Farmacología de Forma de Dosis Oral Sólido de (2S,3R, 4R,5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol Pacientes (n = 12) con diabetes mellitus tipo 2 recibieron una de tres formulaciones orales de 300 mg de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4 -etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol antes del desayuno: como dos tabletas de 150 mg, seis tabletas de 50 mg o 30 mL de solución de 10 mg/mL en una secuencia aleatorizada que implementa un diseño cruzado de Cuadrados Latinos, con un reposo de 5 días entre las dosis.
Las farmacocinéticas de las tres formulaciones fueron comparables y fueron infrecuentes eventos adversos . Cambios en excreción de glucosa urinaria, glucosa en plasma de ayuno (FPG = fasting plasma glucose) , insulina, glucosa postprandial (PPG), péptido YY (PIY) , y péptido tipo glucagón 1 (GLP-1) se midieron los días -1, 1, 6, y .11. Cómo se evidencia por los resultados que se proporcionan a continuación en la Tabla 5, dosis sencillas del ^compuesto mejoraron marcadamente los niveles de FPG y PPG de los pacientes, que estos efectos estuvieron asociados con incrementados niveles de GLP-1 y PIY.
Tabla 5 (continúa) Tabla 5 La Figura 11 además ilustra el efecto de la tableta de 2 x 150 mg, tableta de 6 x 50 mg, y formas de 1 dosis líquidas en los niveles GLP-1 totales de los pacientes, en donde el asterisco indica una diferencia del área-bajo-la-curva de valor de línea base p o de referencia menor a 0.05. Los niveles incrementados efectuados por todas las; tres formas se consideran debidos a inhibición de SGLTl.
Todas las publicaciones (por ejemplo, patentes y solicitudes de patente) anteriormente citadas se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosis sólida que comprendé un API y al menos uno de croscarmelosa sodio o celulosa microcristalina, en donde API es (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5 -triol anhidro cristalino.
2. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque API es (2S,3R,4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol anhidro cristalino Forma 1.
3. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque API es (2S,Í3R,4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4 , 5-triol anhidro cristalino Forma 2.
. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque API está presente en una cantidad de 300 mg o menos.
5. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende dióxido de silicio.
6. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una tableta. 'M
7. La forma de dosis sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caractérizada porque además comprende un segundo agente terapéutico, este segundo agente terapéutico es un agente anti-diabético, agente anti-hiperglicémico, agente reductor de lípidos/hipolipidémico, agentes anti-obesidad, agente 1 anti-hipertensivo o supresor del apetito.
8. La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de DPP-4 (por ejemplo, sitagliptin, dutogliptina) .
9. Un gránulo que comprende un API y al menos uno de croscarmelosa sodio, dióxido de silicio colodial y celulosa microcristalina, en donde API es (2S, 3R, 4R, 5S; 6R) -2- (4 -cloro-3 - (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-;2H-piran-3 , 4 , 5-triol .
10. El gránulo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque API es (2S , 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4 -cloro-3 - (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4,5-triol anhidro cristalino Forma 1.
11. El gránulo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque API es (2S, 3R,4R, 5S, 6R) -:2- (4i-clürd-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3.,.4 , 5-triol anhidro cristalino Forma 2.
12. El uso de una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para mejora de la salud cardiovascular o metabólica del paciente. ·
13. El uso de una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 caracterizado porque para tratar diabetes en un paciente .
14. El use de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el paciente ha tomado o usualmente toma un segundo agente terapéutico, este segundo agente terapéutico es un agente anti-diabético, agente anti- hiperglicémico, agente reductor de lípidos/hipolipidemico, agente anti-obesidad, agente anti-hipertensivo o supresor del ¦ apetito. .
15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el segundo medicamento es una bigüanida (por ejemplo, metformina, fenformina) . >
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