ES2869286T3 - Inhibidores del cotransportador 1 de sodio-glucosa - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo C1-10, cicloalquilo C1-5, o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R1A, cada R1A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5 o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R1B, cada R1B es, independientemente, alquilo C1-4, halo o hidroxilo, n es 0, 1 ó 2, cada R2A es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o acilo, R3 es, independientemente, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alquilo C1-10, o alcoxi C1-10, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3A, cada R3A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5 o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3B, cada R3B es, independientemente, alquilo C1-4, amino, ciano, halo o hidroxilo, R4 es -R4A o -OR4A R4A es: -alquil C1-10-N(R4C)2, -alquil C1-10-N(R4C)C(O)R4C, -alquil C1-10-C(O)N(R4C)2, -alquil C1-10-C(O)N(R4C)-alquil C0-6-alkyl-C(O)R4C, -alquil C1-10-C(O)N(R4C)-alquil C0-6-C(O)N(R4C)2, -alquil C1-10-N(R4C)C(O)-alquil C0-6-N(R4C)2, o -alquil C1-10-N(R4C)C(O)-alquil C0-6-N(R4C)C(O)R4C cada R4C es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona, tiourea, urea, o X1, X1-L1-X2, o X1-L1-X2-L2-X3, en el que cada uno de X1, X2 y X3 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-4, cicloalquilo C1-6, heterociclo de 5 o 6 elementos, o arilo, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4D, y cada uno de L1 y L2 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-6 o heteroalquilo de 1 a 10 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4E, cada R4D es, independientemente, R4E o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más R4E, y cada R4E es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona o urea, para la utilización como un medicamento.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores del cotransportador 1 de sodio-glucosa

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que pueden utilizarse para inhibir el cotransportador 1 de sodio-glucosa (SLGT1, por sus siglas en inglés), composiciones que lo comprenden, y métodos de utilización de las mismas.

2. Antecedentes

La diabetes mellitus de tipo 2 es una enfermedad crónica caracterizada por hiperglucemia causada por la producción hepática de glucosa, una deficiencia en la secreción de insulina y/o resistencia periférica a la insulina. En los últimos años, se ha realizado un esfuerzo considerable por encontrar maneras para tratar la enfermedad. Un enfoque relativamente nuevo es la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa (SLGT), que reduce los niveles de glucosa en sangre mediante la eliminación de la misma del torrente sanguíneo.

Bajo condiciones normales, la glucosa plasmática se filtra en los glomérulos renales y en individuos sanos se reabsorbe prácticamente por completo. Obermeier, M., et al., Drug Metabolism Disposition 38(3):405-414, 406, 2010. Esa reabsorción está mediada por dos cotransportadores de glucosa dependientes de sodio: SGLT1 y SGLT2. SGLT1 se expresa en intestino, corazón y riñón, mientras que SGLT2 se expresa principalmente en el túbulo proximal de la nefrona. Id. Aunque se han descrito compuestos que inhiben ambos transportadores, la investigación se ha centrado en gran medida en encontrar inhibidores selectivos de SGLT2. Lo anterior se debe en parte al resultado de que un transportador de SGLT1 defectuoso en el intestino es responsable de algunos trastornos de mala absorción de glucosa y galactosa, y la creencia de que la inhibición de SGLT1, por lo tanto, se vería acompañada de efectos adversos inaceptables. Id. De esta manera, la mayoría de inhibidores de SGLT actualmente en ensayo clínico, incluyendo dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina, son inhibidores selectivos de SGLT2.

Sin embargo, resultados de algunos ensayos clínicos recientes sugieren que la inhibición de SGLT1 puede proporcionar beneficios que se extienden más allá de los proporcionados meramente por la inhibición de la reabsorción de la glucosa. Ver, p.ej., la solicitud publicada de patente US n° US-2011-0218159. En particular, se cree que la inhibición de SGLT1 puede incrementar los niveles de péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1). Ver, p.ej., Moriya, R., et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297: E1358-E1365, 2009. Varios fármacos bien conocidos de la diabetes, incluyendo la sitagliptina, la vildagliptina y la saxagliptina, funcionan inhibiendo la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4), que es el enzima responsable de la degradación de GLP-1.

3. Descripción resumida de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de nuevos y potentes inhibidores del cotransportador 1 de sodioglucosa (SGLT1). Los inhibidores particulares son inhibidores selectivos de SGLT1. Los inhibidores particulares presentan una baja exposición sistémica.

La presente invención se refiere, en parte, a compuestos de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 es hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo C1-10, cicloalquilo C1-5, o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R1A,

cada R1B es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5 o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R1B,

cada R1B es, independientemente, alquilo C1-4, halo o hidroxilo,

n es 0, 1 o 2 ,

cada R2A es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o acilo,

R3 es, independientemente, halo, hidroxilo o alquilo C1-10, u opcionalmente sustituido alcoxi C1--10, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3A,

cada R3A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5 o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3B,

cada R3B es, independientemente, alquilo C1-4, amino, ciano, halo o hidroxilo,

R4 es -R4A o -Or 4a

R4A es:

- alquil C1-10 N(R4C)2,

- alquil C1-10 N(R4C)C(O)R4C,

- alquil C1-10 C(O)N(R4C)2,

- alquil C1-10 C(O)N(R4C)-CO-6-alquil-C(O)R4C,

- alquil C1-10 C(O)N(R4C)-CO-6-alquil-C(O)N(R4C)2,

- alquil C1-10 N(R4C)C(O)-CO-6-alquil-N(R4C)2, o

- alquil C1-10 N(R4C)C(O)-CO-6-alquil-N(R4C)C(O)R4C,

cada R4C es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidinio, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitrosi, oxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona, tiourea, urea, o X1, X1-L1-X2, o X1-L1-X2-L2-X3, en el que cada uno de X1, X2 y X3 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-4, cicloalquilo C1-6, heterociclo de 5 o 6 elementos, o arilo, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4D, y cada uno de L1 y L2 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-6 o heteroarilo de 1 a 10 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4E, cada R4D es, independientemente, R4E o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4E, y cada R4E es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona o urea, para la utilización como un medicamento.

Los compuestos particulares son de la fórmula:

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos dados a conocer en la presente memoria para la utilización como un medicamento.

4. Breve descripción de las figuras

Determinados aspectos de la presente invención podrán entenderse en referencia a las figuras.

la figura 1A muestra el efecto de cinco compuestos de la invención, administrados a una dosis de 1,0 mg/kg ("mpk") una vez al día durante cuatro días, sobre los niveles de glucosa en sangre de ratones C57/Blk6 macho de 18 semanas de edad tras alimentarlos con una comida que contenía glucosa seis horas después de la dosis final. Las superficies bajo las curvas para cada animal en el experimento se muestran en la figura 1B.

La figura 2 muestra el efecto de los compuestos sobre tGLP-1 plasmático en comparación con el vehículo, para cada ratón.

La figura 3 muestra el efecto de los compuestos sobre la glucosa cecal de los ratones.

La figura 4 muestra la reducción dependiente de la dosis de la excursión de la glucosa tras recibir un reto de glucosa administrado 15 horas después de administrar un compuesto de la invención. El compuesto había sido administrado diariamente durante 22 días en ratones KKay macho de 12 semanas de edad mantenidos con una dieta rica en grasas al 45%.

La figura 5A muestra el efecto de los compuestos sobre los niveles de HbAIc del ratón tras 26 días de administración. La figura 5B muestra el cambio en los niveles de HbAIc de los ratones entre los días 0 y 27. La figura 6 muestra el efecto de los compuestos sobre tGLP-1 postprandial del ratón tras 29 días de administración.

5. Descripción detallada

La presente invención se basa en el descubrimiento de nuevos y potentes inhibidores del cotransportador 1 de sodioglucosa (SGLT1).

5.1. Definiciones

A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada que presenta entre 1 y 20 (por ejemplo, entre 1 y 10 o entre 1 y 4) átomos de carbono. Los grupos alquilo que presentan entre 1 y 4 carbonos se denominan “alquilo inferior”. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Las fracciones cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de fracciones alquilo presentan partes lineales, ramificadas y/o cíclicas (p.ej., 1-etil-4-metil-ciclohexilo). El término “alquilo” incluye hidrocarburos saturados, así como grupos alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilo” se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno. Un grupo arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre sí. Las fracciones arilo particulares comprenden seis a doce átomos de carbono en sus anillos y se denominan "arilo C6-12". Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.

A menos que se indique lo contrario, los términos “halógeno” y “halo” comprenden flúor, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique lo contrario, el término “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Las fracciones heteroalquilo particulares presentan 1 a 4 elementos, 1 a 10 elementos y 4 a 20 elementos, en las que el número de "elementos" es el número de carbonos o heteroátomos que constituyen la cadena (en este caso, 1 a 4, 1 a 10 o 4 a 20, respectivamente). Los ejemplos comprenden fracciones acetato, amina, amida y cetona.

A menos que se indique lo contrario, el término “heteroarilo” se refiere a una fracción arilo en la que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Entre los ejemplos se incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término “heterociclo” se refiere a un anillo monocíclico o policíclico aromático, parcialmente aromático o no aromático, o a un sistema de anillos que comprende carbonos, hidrógenos y por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Un heterociclo puede comprender múltiples anillos (es decir, uno o más) fusionados o unidos entre sí. Entre los heterociclos se incluyen heteroarilos. Entre los ejemplos se incluyen benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "de acción local" se refiere a compuestos que presentan una baja exposición sistémica. Los compuestos de acción local particulares presentan una concentración plasmática máxima (Cmax) inferior a 250, 100, 50 o 10 nM al administrarse por vía oral a una dosis de 10 mg/kg en un ratón, rata o ser humano. La exposición sistémica (p.ej., Cmax) puede medirse mediante métodos bien conocidos de la técnica, incluyendo la cromatografía líquida-espectrometría de masas.

A menos que se indique lo contrario, los términos “controla”, “controlando” y “control” comprenden la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha sufrido la enfermedad o trastorno, y/o el alargamiento del tiempo durante el que un paciente que ha sufrido la enfermedad o trastorno sigue en remisión. Los términos comprenden modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o trastorno, o modificar el modo en que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.

A menos que se indique lo contrario, la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos, y ácidos y bases orgánicos. Entre las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas preparadas a partir de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Entre los ácidos no tóxicos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como los ácidos acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Entre los ácidos no tóxicos específicos se incluyen los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Entre los ejemplos de sales específicas se incluyen, de esta manera, las sales hidrocloruro y mesilato. Otras son bien conocidas de la técnica. Ver, p.ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).

A menos que se indique lo contrario, los términos “prevenir", “previniendo” y “prevención” contemplan una acción que se produce antes de que el paciente empiece a sufrir la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, las expresiones comprenden la profilaxis.

A menos que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente efectiva” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o condición, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "IC50 de SGLT1" es la IC50 de un compuesto determinada utilizando el ensayo in vitro de inhibición de SGLT1 humana indicado en los Ejemplos, posteriormente.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "inhibidor de SGLT1" se refiere a un compuesto que presenta una IC50 de SGLT1 inferior a 100 nM. Los inhibidores de SGLT1 particulares presentan una IC50 de SGLT1 inferior a 50, 25 o 10 nM.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "IC50 de SGLT2" es la IC50 de un compuesto determinada utilizando el ensayo in vitro de inhibición de SGLT2 humana indicado en los Ejemplos, posteriormente.

A menos que se indique lo contrario, el término “sustituido”, al utilizarlo para describir una estructura o fracción química, se refiere a un derivado de dicha estructura o fracción en el que uno o más de sus átomos de hidrógeno se ha sustituido con un átomo, fracción química o grupo funcional, tal como, aunque sin limitación, un alcohol, aldehído, alcoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo y t-butilo), alquinilo, alquilcarboniloxi (-OC(O)alquilo), amida (-C(O)NH-alquilo- o -alquil-NHc(o)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquilo o -C (N ^r )NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria, tal como alquilamino, arilamino y arilalquilamino), aroilo, arilo, ariloxi, azo, carbamoilo (-NHC(O)O-alquilo- o -OC(O)NH-alquilo), carbamilo (por ejemplo, CONH2, así como CONH-alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por ejemplo, metoxi y etoxi), guanidino, halo, haloalquilo (por ejemplo, -CCh, -CF3 y -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxígeno (es decir, para proporcionar un grupo oxo), fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo), sulfóxido, tiol (por ejemplo, sulfihidrilo y tioéter) y urea (-NHCONH-alquilo). En una realización particular, el término sustituido se refiere a un derivado de dicha estructura o fracción en el que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han sustituido con alcohol, alcoxi, alquilo (p.ej., metilo, etilo, propilo o t-butilo), amida (-C(O)NH-alquilo- o -alquil-NHC(O)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquilo o -C(N^r )NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria, tal como alquilamino, arilamino y arilalquilamino), arilo, carbamilo (p.ej., CONH2, así como CONH-alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo), halo, haloalquilo (p.ej., -CCh, -CF3 y -C(CF3)3), heteroalquilo, imina (primaria y secundaria), isocianato, tiol (p.ej., sulfhidrilo y tioéter) o urea (-NHCONH-alquilo-).

A menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de una enfermedad o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad o condición. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” puede comprender una cantidad que mejora globalmente la terapia, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones “trata”, “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción que se produce mientras un paciente sufre una enfermedad o trastorno especificado, reduciendo la severidad de la enfermedad o trastorno, o retrasando o enlenteciendo el avance de la enfermedad o trastorno.

A menos que se indique lo contrario, el término “incluye” presenta el mismo significado que “incluye, aunque sin limitación”, y el término “incluye” presenta el mismo significado que “incluye, aunque sin limitación”. De manera similar, la expresión “tal como” presenta el mismo significado que la expresión “tal como, pero no limitado a".

A menos que se indique lo contrario, uno o más adjetivos inmediatamente antes de una serie de sustantivos deben interpretarse como aplicados a cada uno de los sustantivos. Por ejemplo, la expresión “opcionalmente sustituido alquilo, arilo o heteroarilo” presenta el mismo significado que “alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido”.

Debe indicarse que, en la presente memoria, puede hacerse referencia a una fracción química que forma parte de un compuesto de mayor tamaño utilizando un nombre asignado comúnmente a la fracción en el caso de que exista en forma de molécula individual, o un nombre asignado comúnmente al radical de la misma. Por ejemplo, a los términos “piridina” y “piridilo” se les asigna el mismo significado en el caso de que se utilicen para referirse a un grupo unido a otros grupos químicos. De esta manera, las dos expresiones “XOH, en el que X es piridilo” y “XOH, en el que X es piridina” presentan el mismo significado, y comprenden los compuestos piridín-2-ol, piridín-3-ol y piridín-4-ol.

También debe indicarse que, en el caso de que la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no se encuentre indicada mediante, por ejemplo, negrita o líneas discontinuas, la estructura o la parte de la estructura debe interpretarse que comprende la totalidad de los estereoisómeros de la misma. Además, cualquier átomo mostrado en un dibujo con valencias no satisfechas se considera que se encuentra unido a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos ilustrados con una línea continua paralela a una línea discontinua comprenden enlaces tanto sencillos como dobles (por ejemplo, aromáticos), en el caso de que lo permitan las valencias.

5.2. Compuestos

La presente invención se refiere, en parte, a la utilización de compuestos de fórmula:

y sales, dímeros o trímeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: Ri es hidrógeno o opcionalmente sustituido cicloalquilo C1.10, cicloalquilo C1.5, o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es uno o más R1A; cada R1A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, o opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5, o heterociclo de 5 elementos, la sustitución opcional del cual es con uno o más R1B; cada R1B es, independientemente, alquilo C1-4, halo, o hidroxilo; n es 0, 1, o 2; cada R2 es, independientemente, F o OR2A, en el que cada R2A es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, o acilo; cada R3 es, independientemente, halo, hidroxilo, o opcionalmente sustituido alquilo C1.10 o alcoxi C1.10, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3A; cada R3A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, o opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3B; cada R3B es, independientemente, alquilo C1-4, amino, ciano, halo, o hidroxilo; p es 0, 1, o 2; cada R4 es, independientemente, R4A, -N(R4A)(R4B), -OR4A, -SR4A, -S(O)R4A, o -S(O)2R4A; R4A es opcionalmente sustituido alquilo C4-20 o heteroalquilo de 4 a 20 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4C, y que se une opcionalmente a otra fracción R4A para proporcionar un dímero o trímero; R4^b es hidrógeno o R4^a; cada R4C es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona, tiourea, urea, o X 1, X1-L1-X2, o X1-L1-X2-L2-X3, en el que cada uno de X1, X2 y X3 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-4, cicloalquilo C1-6, heterociclo de 5 o 6 elementos, en los que la sustitución opcional es con uno o más R4D, y cada uno de L1 y L2 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-6 o heteroalquilo de 1 a 10 elementos, en los que la sustitución opcional es con uno o más R4E; cada R4Des, independientemente R4E o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más R4E; cada R4E es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona o urea.

Los compuestos particulares son de la fórmula:

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, compuestos particulares de la invención son monómeros.

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, en compuestos particulares de la invención, R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido (p.ej., metilo, etilo o propilo).

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, en compuestos particulares de la invención, n es 0. En otros, n es 1. En otros, n es 2.

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, en compuestos particulares de la invención, R2 es OR2A. En una realización, por lo menos un R2A es hidrógeno. En una realización, por lo menos un R2A es acilo.

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, en particular compuestos de la invención, R3 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido (p.ej., metilo, etilo o propilo). En otros, R3 es halo (p.ej., cloro). En otros, R3 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido.

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, en particular compuestos de la invención, p es 1.

En referencia a las fórmulas mostradas en la presente memoria, en particular compuestos de la invención, R4 es R4A. En otros, R4 es -OR4A. En una realización, R4A es alquilo C4-10 opcionalmente sustituido. En otra, R4A es heteroalquilo de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido. En realizaciones particulares de la invención, R4A es: -alquil C1-10-N(R4^c)2¡ -alquil C1-10-N(R4^c)C(O)R4^c; -alquil C1-10-C(O)N(R4^c)2; -alquil C1-10-C(O)N(R4o)-alquil C0-6-C(O)R4^c; -alquil C1-10-C(O)N(R4e)-alquil C0-6-^c (^o )ⁿ (^r 4^c)2; -alquil C1-10-N(R4c)C(O)-alquil C0-6-N(R4^c)2; o -alquil C1-10-N(R4c)C(O)-alquil C0-6-N(R4c)C(O)R4C.

Los compuestos particulares de la invención son inhibidores de SGLT1 y presentan una IC50 de SGLT1 inferior a 50, 25 o 10 nM.

Los compuestos particulares de la invención actúan localmente en el intestino y presentan una baja exposición sistémica. La exposición sistémica baja puede proporcionar beneficios, incluyendo menos efectos adversos fuera de diana y una inhibición reducida de SGLT2.

Entre los ejemplos de baja exposición sistémica se incluyen una concentración máxima (Cmax) inferior a 3000 nM al administrarla por vía oral a una dosis de 150 mg/kg; una Cmax inferior a 500 nM al administrarla por vía oral en ratones a una dosis de 50 mg/kg; o una Cmax inferior a 100 nM al administrarla por vía oral en ratones a una dosis de 15 mg/kg. En una realización particular de la invención, un compuesto de la invención presenta una Cmax plasmática inferior a 250, 100, 50 o 10 nM al administrarse por vía oral a una dosis de 10 mg/kg en un ratón, rata o ser humano. La exposición se determina mediante la medición del contenido plasmático de fármaco utilizando cromatografía líquidaespectrometría de masas, una técnica bien conocida de la técnica.

5.3. Síntesis

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos de la técnica, mediante los métodos generales y específicos indicados en la presente memoria, y mediante adaptación o modificación de dichos métodos, que puede ser fácilmente realizada por el experto ordinario en la materia.

El Esquema 1 representa un enfoque general tal como se aplica a un subgrupo particular de compuestos de la invención.

Esquema 1

Otro enfoque

En referencia a los Esquemas 1 y 2, se muestra posteriormente un procedimiento general para la reacción de Heck de un cloruro de arilo, en referencia a un compuesto específico dado a conocer en los Ejemplos:

En la presente memoria, se carga un vial para microondas con triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (7, 1,0 equivalente), sustrato olefina de Heck (3,0 equivalentes), Pd2dba3 (0,2 equivalentes), tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfonio (0,8 equivalentes), diciclohexilmetilamina (3,0 equiv.) y N-metilpirrolidinona (0,1 M). Se calentó la reacción en un microondas a 160°C durante 20 minutos. Se filtró la reacción a través de Celite con exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, solución acuosa saturada de NaHSO4 y solución hipersalina. Se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía flash proporcionó el aducto de Heck.

Se muestra a continuación un procedimiento general para la alquilación de un fenol, en referencia a un compuesto específico dado a conocer en los Ejemplos:

En la presente memoria, a una mezcla de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (33, 1 equivalente) y K2CO3 (5 equivalentes) en DMF bajo nitrógeno se añadió haluro de alquilo (1,5 equivalentes). La reacción se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente; después, se diluyó con Et2O. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice.

Se muestra a continuación un procedimiento general para el acoplamiento HATU de amidas:

En la presente memoria se agrupó sustrato ácido carboxílico (1 equivalente), HATU (1,2 equivalentes) y DIPEA (3 equivalentes) en CH3CN (0,2 M) y se sometieron a agitación durante 1 a 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto deseado después de la liofilización. Se muestra a continuación un procedimiento general para el desplazamiento nucleofílico de aminas de un mesilato de alquilo:

en la presente memoria, se calentó amina (2,5 equivalentes), yoduro sódico catalítico y mesilato de alquilo (1,0 equivalente) a 80°C en isopropanol/CH3CN (1:1 v:v). Tras completarse la conversión, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y se añadió metóxido sódico. La desprotección del acetato se completa típicamente en 30 minutos. Se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto deseado después de la liofilización.

Se muestra un procedimiento general para la formación de urea a partir de amina primaria a continuación:

en este, a una solución de alquilamina (1 equivalente) y cloroformato de 4-nitrofenilo (1,2 equivalentes) en CH2Cl2 se añadió trietilamina (1,4 equivalentes). La reacción se sometió a agitación durante 4 horas y después se añadió amina (R2NH, 1,4 equivalentes) y DIPEA (1,5 equivalentes). La reacción se sometió a agitación durante 90 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con MeOH y se añadió metóxido sódico. La desprotección del acetato se completa típicamente en 30 minutos. Se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto deseado después de la liofilización.

Se muestra un procedimiento general para la formación de guanidina a partir de amina primaria a continuación:

en este, a una solución de alquilamina (1 equivalente, 0,090 mmoles) y nitrato de 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboximidamida (3,6 equivalentes) en CH3CN se añadió DIPEA (4 equivalentes). La reacción se calentó a 70°C durante 2 horas; después, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se trató con metóxido sódico durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto deseado después de la liofilización.

5.4. Métodos de utilización

La presente invención se refiere a métodos de tratamiento o control de enfermedades y trastornos cardiovasculares, enfermedades y trastornos metabólicos, enfermedades y trastornos intestinales, y determinados tipos de cáncer. Una realización de la invención se refiere a métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico, que comprende administrar en el paciente que lo necesita una cantidad segura y eficaz de un inhibidor de SGLT1 de la invención (es decir, un compuesto dado a conocer en la presente memoria). Entre las enfermedades y trastornos cardiovasculares particulares se incluyen aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes (de tipo 1 y 2), trastornos asociados a la hemoconcentración (p.ej., hemocromatosis y policitemia vera), hiperglucemia, hipertensión, hipomagnesemia, hiponatremia, trastornos de los lípidos, obesidad, insuficiencia renal (p.ej., insuficiencia renal de estadio 1, 2 o 3) y síndrome X. Los pacientes particulares sufren de, o están en riesgo de sufrir de, diabetes mellitus de tipo 2.

Otra realización de la invención se refiere a métodos de tratamiento o control de síndrome de intestino irritable con predominio de estreñimiento (SII-E) o estreñimiento crónico en el paciente, que comprende la administración en el paciente que lo necesita de una cantidad segura y eficaz de un inhibidor de SGLT1 de la invención.

Otra realización de la invención se refiere a métodos de tratamiento o control del cáncer en un paciente, que comprenden la administración en el paciente que lo necesita de una cantidad segura y eficaz de un inhibidor de SGLT1 de la invención. Son tipos particulares de cáncer aquellos en los que las células del cáncer muestran una expresión génica de SGLT incrementada. Ver, p.ej., Calvo, M.B., etal., Int. J. Endocrinology, vol. 2010, artículo ID 205357. Entre los ejemplos se incluyen cáncer pancreático y cáncer de pulmón.

Un compuesto de la invención puede administrarse complementariamente con otro fármaco o ingrediente farmacológicamente activo ("agente terapéutico"). En el tratamiento de una enfermedad o trastorno cardiovascular o metabólico, entre los ejemplos de los segundos agentes terapéuticos se incluyen los que es conocido que resultan útiles en su tratamiento, tales como agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes hipolipidémicos/reductores de los niveles de lípidos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensores y supresores del apetito.

Entre los ejemplos de agentes antidiabéticos se incluyen las bisguanidas (p.ej., metformina y fenformina), inhibidores de glucosidasa (p.ej., acarbosa y miglitol), insulinas (incluyendo los secretagogos de insulina y sensibilizadores frente a la insulina), las meglitinidas (p.ej., repaglinida), las sulfonilureas (p.ej., glimepiride, glibúrido, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/glibúrido (p.ej., Glucovance), tiazolidindionas (p.ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) u otros agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4).

Entre los ejemplos de las meglitinidas se incluyen la nateglinida (Novartis) y KAD1229 (PF/Kissei).

Entre los ejemplos de las tiazolidindionas se incluyen MCC-55 de Mitsubishi (dada a conocer en la patente US n° 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer), darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi).

Entre los ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas duales de PPAR alfa/gamma se incluyen muraglitizar, peliglitazar, AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como los dados a conocer en Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847, 1998, documento n°WO 01/21602 y en la patente US n° 6.653.314.

Entre los ejemplos de inhibidores de aP2 se incluyen los dados a conocer en la solicitud de patente US n° de serie 09/391.053, presentada el 7 de sept., 1999, y en la solicitud de patente US n° de serie 09/519,079, presentada el 6 de marzo, 2000, que utiliza dosis tales como las indicadas en la presente memoria.

Entre los ejemplos de inhibidores de DPP-4 se incluyen sitagliptina (Janiuvia®, Merck), vildagliptina (Galvus®, Novartis), saxagliptina (Onglyza®, BMS-477118), linagliptina (BI-1356), ladutogliptina (PHX1149T), gemigliptina (LG Life Sciences), alogliptina (SYR-322, Takeda), los dados a conocer en los documentos n° WO99/38501, n° WO99/46272, n° WO99/67279 (PROBIODRUG), n° WO99/67278 (PROBIODRUG) y n° WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopyridin-2-il)amino]etil]amino]acetyl]-2-ciano-(S)-pyrro- lidine) (Novartis) tal como dan a conocer Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido tryptophyl-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-3-carboxílico (dado a conocer por Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:1537-1540, 1998), 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas, tal como dan a conocer Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 6, n° 22, páginas 1163 a 1166 y 2745 a 2748, 1996; los compuestos dados a conocer en la solicitud de patente US n° de serie 10/899,641, el documento n°WO 01/868603 y la patente US n° 6.395.767, que utilizan las dosis señaladas en las referencias anteriormente indicadas.

Entre los ejemplos de agentes antihiperglucémicos se incluyen el péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (tal como se da a conocer en la patente US n° 5.614.492), exenátide (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), liraglútide (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) y los compuestos dados a conocer en el documento n° WO 03/033671.

Entre los ejemplos de agentes hpolipidémicos/reductores del nivel de lípidos se incluyen los inhibidores de MTP, los inhibidores de HMG-CoA reductasa, los inhibidores de la escualeno sintetasa, los derivados del ácido fíbrico, los inhibidores de ACAT, los inhibidores de lipooxigenasa, los inhibidores de la absorción del colesterol, los inhibidores del cotransportador de Na+/ácidos biliares, los reguladores positivos de la actividad de receptor de LDL, los secuestrantes de ácidos biliares, la proteína de transferencia de éster de colesterol (p.ej., inhibidores de CETP, tales como CP-529414 (Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma)).

Entre los ejemplos de inhibidores de MTP se incluyen los dados a conocer en la patente US n° 5.595.872, la patente US n° n° 5.739.135, la patente US n° n° 5.712.279, la patente US n° n° 5.760.246, la patente US n° n° 5.827.875, la patente US n° n° 5.885.983 y la patente US n° 5.962.440.

Entre los ejemplos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se incluyen la mevastatina y compuestos relacionados, tal como se dan a conocer en la patente US n° 3.983.140, la lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, tal como se dan a conocer en la patente US n° 4.231.938, la pravastatina y compuestos relacionados, tal como se dan a conocer en la patente US n° 4.346.227, la simvastatina y compuestos relacionados, tal como se dan a conocer en las patentes US 4.448.784 y n° 4.450.171. Entre otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, la fluvastatina, dada a conocer en la patente US n° 5.354.772, la cerivastatina, tal como se da a conocer en las patentes US n° 5.006.530 y n° 5.177.080, la atorvastatina, tal como se da a conocer en las patentes US n° 4.681.893, n° 5.273.995, n° 5.385.929 y n° 5.686.104, la atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), tal como se da a conocer en la patente US n° 5.011.930, la visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), tal como se da a conocer en la patente US n° 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados dados a conocer en la patente US n° 5.753.675, análogos pirazol de derivados de mevalonolactona, tal como se dan a conocer en la patente US n° 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, tal como se dan a conocer en la solicitud de patente PCT n° WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)pirán-2-onas y derivados de las mismas, tal como se dan a conocer en la patente US n° 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico sustituido en posición 3), análogos imidazol de mevalonolactona, tal como se dan a conocer en la solicitud de patente PCT n° WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propánfosfónico, tal como se dan a conocer en la patente francesa n° 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, derivados furano y tiofeno, tal como se dan a conocer en la solicitud de patente europea n° 0221025, análogos naftilo de mevalonolactona, tal como se dan a conocer en la patente US n° 4.686.237, octahidronaftalenos, tales como los dados a conocer en la patente US n° 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina), tal como se dan a conocer en la solicitud de patente europea n° 0142146 A2, y derivados quinolina y piridina, tal como se dan a conocer en la patente US n° 5.506.219 y n° 5.691.322.

Entre los ejemplos de agentes hipolipidémicos se incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.

Entre los ejemplos de compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA reductasa se incluyen los dados a conocer en la patente n° GB 2205837.

Entre los ejemplos de inhibidores de la escualeno sintetasa se incluyen a-fosfono-sulfonatos dados a conocer en la patente US n° 5.712.396, las dadas a conocer por Biller et al., J. Med. Chem. vol. 31, n° 10, páginas 1869 a 1871, 1988, incluyendo (fosfinil-metil)fosfonatos de isoprenoide, así como otros inhibidores conocidos de escualeno sintetasa, por ejempo, tal como se da a conocer en las patentes US n° 4.871.721 y n° 4.924.024, y en Biller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40, 1996.

Entre los ejemplos de inhibidores de escualeno sintetasa adicionales adecuados para la utilización en la presente memoria se incluyen los pirofosfatos de terpenoide dados a conocer en P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 20, 243-249, 1977, el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos del pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) tal como dan a conocer Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc. 98, 1291-1293, 1976, fosfinilfosfonatos informados por McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 109, 5544, 1987 y ciclopropanos informados porCapson, T. L., PhD dissertation, Dept. Med. Chem. junio de 1987, U. of Utah, resumen, Índice, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, resumen.

Entre los ejemplos de derivados de ácido fíbrico que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención se incluyen fenofibrato, gemfibrozilo, cloribrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados, tal como se da a conocer en la patente US n° 3.674.836, siendo preferentes el probucol y el gemfibrozilo, secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, cianamida americana CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifrán, neomicina, ácido paminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tales como los dados a conocer en la patente US n° 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) y yonenos, tales como los dados a conocer en la patente US n° 4.027.009, y otros agentes reductores del colesterol sérico conocidos.

Entre los ejemplos de inhibidor de ACAT que pueden utilizarse en compuestos de combinación de la presente invención se incluyen los dados a conocer en Drugs of the Future 24, 9-15, 1999, (Avasimibe); Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137(1), 77-85, 1998; Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. 16(1), 16-30, 1998; Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), 47-50, 1996; Krause et al., editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98, 1995, editorial: CRC, Boca Raton, Fla.; Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. 1(3), 204-25, 1994; Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. 8(6), 359-62, 1995, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Entre los ejemplos de agentes hipolipipdémicos se incluyen reguladores positivos de la actividad de receptor de LD2, tales como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).

Entre los ejemplos de inhibidores de la absorción del colesterol se incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como aquellos dados a conocer en Atherosclerosis 115, 45-63, 1995 y en J. Med. Chem. 41, 973, 1998.

Entre los ejemplos de inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácidos biliares se incluyen compuestos tales como los dados a conocer en Drugs of the Future, 24, 425-430, 1999.

Entre los ejemplos de inhibidores de lipooxigenasa se incluyen los inhibidores de la 15-lipooxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, tal como se dan a conocer en el documento n°WO 97/12615, los inhibidores de 15-LO, tales como los dados a conocer en el documento n°WO 97/12613, isotiazolonas, tales como las dadas a conocer en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, tales como los dados a conocer en Sendobry et al., Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206, 1997, y en Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design,5, 11-20, 1999.

Entre los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para la utilización en combinación con compuestos de la presnete invención se incluyen bloqueantes beta-adrenérgicos, bloqueantes de los canales del calcio (tipo L y tipo T; p.ej., diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diuréticos (p.ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetamida, triamtreneno, amilóride, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (p.ej., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril y lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (p.ej., losartán, irbesartán y valsartán), antagonistas de receptor de ET (p.ej., sitaxsentán, atrasentán y compuestos dados a conocer en las patentes US n° 5.612.359 y n° 6.043.265), antagonista dual ET/All (p.ej., compuestos dados a conocer en el documento n° WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (p.ej., omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.

Entre los ejemplos de agentes antiobesidad se incluyen agonistas beta-3-adrenérgicos, inhibidores de lipasa, inhibidores de la recaptación de serotonina (y dopamina), fármacos de receptor beta tiroideo, agonistas de 5HT2C (tales como Arena APD-356); antagonistas de m Ch r 1, tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas de receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas de receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHR) (tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor liberador de corticotropina, moduladores del receptor 3 de histamina (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina, inhibidores de la recaptación de monoamina o agentes de liberación, factor neurotrófico cililar (CNTF, tal como AXOKINE, de Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), leptina y moduladores del receptor de leptina, antagonistas del receptor de canabinoide 1 (tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay)), y/o agente anoréctico.

Entre los ejemplos de los agonistas beta-3-adrenérgicos se incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros beta-3-agonistas conocidos, tales como los dados a conocer en las patentes US n° 5.541.204, n° 5.770.615, n° 5.491.134, n° 5.776.983 y n° 5.488.064.

Entre los ejemplos de inhibidores de lipasa se incluyen el orlistat y ATL-962 (Alizyme).

Entre los ejemplos de inhibidores de recaptación de la serotonina (y dopamina) (o agonistas de receptor de serotonina) se incluyen bVt -933 (Biovitrium), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) y axokina (Regeneron).

Entre los ejemplos de compuestos de receptor beta tiroideo se incluyen ligandos del receptor tiroideo, tales como los dados a conocer en los documentos n° WO97/21993 (U. Cal SF), n° WO99/00353 (KaroBio) y n° GB98/284425 (KaroBio).

Entre los ejemplos de inhibidores de la recaptación de monoamina se incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

Entre los ejemplos de agentes anorécticos se incluyen dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

5.5 Formulaciones farmacéuticas

La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención opcionalmente en combinación con uno o más segundos ingredientes activos, tales como los indicados anteriormente en la Sección 5.4.

Determinadas composiciones farmacéuticas son formas de dosis unitaria para la administración oral en el paciente. Entre las formas de dosis discretas adecuadas para la administración oral se incluyen tabletas (p.ej., tabletas masticables), pastillas, cápsulas y líquidos (p.ej., jarabes saborizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos bien conocidos por el experto en la materia. Ver, p.ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990).

Las formas de dosificación oral típicas se preparan mediante la combinación del ingrediente o ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente según técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas. Si se desea, pueden recubrirse las tabletas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos convencionales. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la mezcla uniforme e íntima de los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada en caso necesario. Pueden incorporarse desintegrantes en las formas de dosificación sólida para facilitar la disolución rápida. También pueden incorporarse lubricantes para facilitar la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, tabletas).

Los compuestos particulares de la invención pueden unirse a polímeros y/o perlas, que pueden utilizarse para calibrar su administración, metabolismo y/o actividad. Por ejemplo, determinados compuestos pueden unirse mediante R4A a perlas diseñadas para la administración entérica en el paciente.

6. Ejemplos

6.1. Preparación de triacetato de (2S.3S.4R.5S.6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3.4.5-tri¡lo (7)

Preparación de í5-bromo-2-met¡lfen¡l)í4-clorofenil)metanona (2). Se suspendió ácido 2-metil-4-bromobenzoico (1, 26,0 g, 121 mmoles) y cloruro de oxalilo (13,2 ml, 152 mmoles) en 520 ml de CH2Ch. Se añadió gota a gota una cantidad catalítica de DMAP (0,5 ml) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta que la reacción fuese homogénea. Se eliminaron los volátiles al vacío. El material en bruto se disolvió en 200 ml de CH2Ch y se añadió hidrocloruro de WO-dimetilhidroxilamina (23,6 g, 242 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió lentamente trietilamina (55 ml, 399 mmoles). Tras completar la adición de trietilamina, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada al 50% de NaHSÜ4. Se extrajo dos veces la capa acuosa con CH2Ch. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío. La amida de Weinreb resultante (31,3 g, rendimiento de 99%) se utilizó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

Se introdujo la amida de Weinreb (31,3 g, 121 mmoles) en 250 ml de THF seco. Se añadió bromuro de 4-cloromagnesio (1 M en Et2Ü, 182 ml, 182 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se sometió a agitación durante 2 horas. En el caso de que la reacción no se hubiese completado, se añadió reactivo de Grignard adicional hasta que la CL-EM indicó que se había completado la reacción. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de N^Cl/solución hipersalina (1:1, v:v) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío. Se utilizó (5-bromo-2-metilfenil)(4-clorofenil)metanona (2, 37,0 g, rendimiento de 99%) sin purificación adicional en la etapa siguiente.

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,53 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H). CG-EM (CH4-Cl) [M+H]+=309.

Preparación de 4-bromo-2-(4-clorobenc¡l)-1-met¡lbenzene (3). Se disolvió (5-bromo-2-metilfenil)(4-clorofenil)metanona (2 , 37,0 g, 121 mmoles) y trietilsilano (77,3 ml, 484 mmoles) en 300 ml de CH3CN y se enfriaron a 0°C. Se añadió BF3OEt2 (91 ml, 726 mmoles) y la reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Se utilizó la CG-EM para realizar un seguimiento de la reacción. Tras completarla, la reacción se enfrió a 0°C y se desactivó con 500 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con H2O y solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío. Se preparó una suspensión del sólido en bruto en EtOAc al 20%/hexanos y se pasó por un tapón de sílice para eliminar las sales residuales. La concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (22,0 g, rendimiento de 62%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORM-d) 8 ppm 7,22 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,21 - 7,31 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,04 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H). CG-EM (CH4-Cl) [M+H]+=295.

Preparación de (3-(4-clorobenc¡l)-4-met¡lfen¡l)((3aS.5R.6S.6aS)-6-h¡drox¡-2.2-d¡met¡ltetrah¡drofuro[2.3-d1[1.31d¡oxol-5-il)metanona (4). A una solución de (^ a S ^ R ^ S ^ aS^ -h idroxi^^-d im etilte trah idro furo^^-d l^^ld ioxol^-il)(morfolino)metanona (25,3 g, 92,6 mmoles) en THF (200 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de tercbutilmagnesio (1 M en THF, 100 ml, 100 mmoles). La solución se sometió a agitación a 0°C durante 30 minutos. Simultáneamente, una solución de 4-bromo-2-(4-clorobencil)-1-metilbenceno (3, 32,9 g, 111,1 mmoles) en THF (330 ml) bajo nitrógeno se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 48 ml, 120 mmoles) mediante jeringa y se sometió a agitación durante 10 min. La solución de alcóxido de magnesio se transfirió mediante cánula a la solución de aril-litio a -78°C. La reacción se sometió a agitación durante 30 min a -78°C, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 60 min, y se desactivó con 500 ml de una solución 1:1 (v:v) de solución acuosa saturada de N^Cl/solución hipersalina. La capa acuosa se extrajo dos veces con 300 ml de EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se introdujo en 100 ml de EtOAc y se calentó hasta que la mayor parte de los sólidos se habían disuelto. Se añadieron 250 ml de hexanos y el matraz se enfrió en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado blanco se separó mediante filtración y se lavó con EtOAc al 20%/hexanos, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26,09 g, rendimiento de 70%). RMN 1H (400 MHz, c Lo ROFORMO-d) 8 ppm 7,88 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,05 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,08 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 5,28 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,59 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 4,57 (t, J=3,2 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,06 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H). EM (ES+) [M+H]+=403.

Preparación de (3aS.5S.6R.6aS)-5-((S)-(3-(4-clorobenc¡l)-4-met¡lfen¡l)(h¡drox¡)-met¡l)-2.2-d¡met¡ltetrah¡drofuro[2.3-d1[1,31dioxol-6-ol (5). Se suspendió ^ -^ -clorobencil^ -metilfenilX^aS^ R^ S^ aS^ -hidroxi^ ^ -d¡met¡ltetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-5-¡l)metanona (4, 26,1 g, 64,9 mmoles) y CeCh-7 H2O (29,0 g, 77,9 mmoles) en 520 ml de MeOH. Se añadió borohidruro sódico (982 mg, 26,0 mmoles, disueltos en 10 ml de solución acuosa de NaOH 1 N) y los reactivos se solubilizaron lentamente durante aproximadamente 5 minutos. Se añadieron otros 100 mg (2,6 mmoles) de borohidruro sódico para impulsar la reacción hasta su completado. La reacción se sometió a agitación durante 10 minutos y se desactivó con 500 ml de solución acuosa saturada de NHCl4. Se eliminó la mayor parte del MeOH al vacío y los solventes residuales se diluyeron con una solución 1:1 (v:v) de solución acuosa saturada de NH4Cl: solución hipersalina. La capa acuosa se extrajo tres veces con 500 ml de EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional para la etapa siguiente (26,2 g, rendimiento de 99%, >10:1 d.r.). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,14 - 7,31 (m, 5 H), 7,04 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,04 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 5,24 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 4,51 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 4,14 - 4,21 (m, 2 H), 4,04 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 2,77 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 2,20 -2,27 (m, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H). EM (ES+) [M+NH4]+=422.

Preparación de tetraacetato de (3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-2,3,4,5-tetrailo (6) . Se suspendió (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)(hidroxi)-metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (5 , 26,2 g, 64,8 mmoles) en l50 ml de H2O y 150 ml de ácido acético glacial. La reacción se calentó a 100°C durante 7 horas. Se eliminaron los solventes al vacío y el residuo en bruto se sometió a evaporación azeotrópica tres veces con tolueno. El material en bruto se sometió a alto vacío durante la noche y se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

El material en bruto se disolvió en 350 ml de CH3CN. Se añadió trietilamina (57,5 ml, 414 mmoles) y anhídrido acético (46,0 ml, 414 mmoles), seguido de una cantidad catalítica de DMAP (100 mg). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron aproximadamente 200 ml de CH3CN y el resto se diluyó con 600 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada al 50% de NaHSO4. Las capas acuosas ácidas se reextrajeron con 300 ml de EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se sometió a evaporación azeotrópica dos veces con tolueno y una vez con hexanos, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido beige fácilmente transferible (34,0 g, rendimiento de 92%, mezcla de anómeros a y P).

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,09 (s, 1 H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,47 (d, J=3,5 Hz, 1 Ha), 5,89 (d, J=8,3 Hz, 1 HP), 5,59 (t, J=9,8 Hz, 1 Ha), 5,37 (t, J=9,6 Hz, 1 HP), 5,23 -5,31 (m, 1 Ha 1 HP), 5,19 (t, J=9,6 Hz, 1 HP), 5,14 (t, J=9,7 Hz, 1 Ha), 4,82 (d, J=10,1 Hz, 1 Ha), 4,51 (d, J=9,9 Hz, 1 HP), 3,94 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 Ha), 2,20 (s, 3 Ha), 2,19 (s, 3 HP), 2,11 (s, 3 HP), 2,07 (s, 3 HP), 2,06 (s, 3 Ha), 2,04 (s, 3 Ha), 2,03 (s, 3 HP), 1,79 (s, 3 Ha), 1,77 (s, 3 HP). EM (ES+) [M+NH4]+=550.

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (7). Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (19,7 ml, 108,5 mmoles) a una solución de tetraacetato de (3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-2,3,4,5-tetrailo (6, 33,9 g, 63,8 mmoles) y tiourea (9,71 g, 128 mmoles) en 340 ml de dioxano. La reacción se calento a 80°C durante dos horas, en cuyo punto el análisis de CL-Em reveló que la reacción se encontraba detenida. Se añadió TMSOTf adicional (2 ml, 10,8 mmoles) y la reacción se sometió a agitación durante 1 hora a 80°C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo la adición secuencial de yoduro de metilo (11,9 ml, 191 mmoles) seguido de DIPEA (55,6 ml, 319 mmoles), dejando la reacción bajo agitación durante 18 horas. Se añadieron lentamente 500 ml de H2O para desactivar la reacción. La capa acuosa se extrajo dos veces con 300 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHSO4 acuoso saturado y solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se mezcló en suspensión en 300 ml de MeOH. La sonicación resultó en la precipitación de un precipitado beige pálido, que se filtró y se lavó con MeOH frío. Se concentró el filtrado y el procedimiento de suspensión se repitió una vez más y el producto se agrupó con el primer lote. Se aisló el producto en forma de un anómero beta puro en forma de un sólido beige pálido (20,4 g, rendimiento: 60%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,24 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 5,34 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,39 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,86 - 4,00 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H). EM (ES+) [M+NH4]+=538.

6.2. Preparación de N-(1-am¡no-2-met¡l-1-oxopropán-2-¡l)-4-(4-(2-met¡l-5((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fen¡l)butanam¡da (11)

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4-metoxi-4-oxobut-1-en-1-il)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (8). Se cargó un vial para microondas con triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (7, 1,04 g, 2,0 mmoles), but-5-enoato de metilo (600 mg, 6,0 mmoles), Pd2dba3(183 mg, 0,20 mmoles), tetrafluoroborato de tri(tec-butil)fosfonio (235 mg, 0,80 mmoles), diciclohexilmetilamina (1,27 ml, 6,0 mmoles) y N-metilpirrolidinona (10 ml). La reacción se calentó en el microondas a 160°C durante 20 min. La reacción se filtró a través de Celite con un exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, solución acuosa saturada de NaHSO4 y solución hipersalina. Se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 10% a 50% de EtOAc/hexanos) proporcionó aducto de Heck 8 en forma de un sólido amarillo pálido (700 mg, rendimiento: 60%). Se observaron cantidades menores de olefina isomerizada en la RMN 1H. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,28 - 7,31 (m, 2 H), 6,97 - 7,19 (m, 5 H), 6,46 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,25 (dt, J=15,9, 7,1 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,87 - 4,01 (m, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,24 (dd, J=7,1,1,3 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H). EM (ES+) [M+NH4]+=602.

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-meto-4-oxobutil)bencil)-4-metilfenil)-6(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (9). Se disolvió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4-metoxi-4-oxobut-1-en-1-il)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (8, 1,74 g, 3,0 mmoles) en una solución 1:1 (v:v) de THF/MeOH. Se añadió Pd (al 10% húmedo, 174 mg) y la reacción se hidrogenó a 40 psi durante 3 horas. Se llevó a cabo un seguimiento de la reacción mediante RMN 1H. Tras completarse, la reacción se filtró a través de Celite con exceso de MeOH. La eliminación de los solventes al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido amarillo pálido (1,65 g, rendimiento: 94%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,11- 7,20 (m, 2 H), 7,07 (t, J=7,8 Hz, 3 H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 5,33 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,39 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,85 - 4,00 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,93 (quin, J=7,6 Hz, 2 H), 1,75 (s, 3 H). EM (ES+) [M+NH4]+=604.

Preparación de ácido 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanoico (10). Se disolvió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-metoxi-4-oxobutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (9, 1,65 g, 2,81 mmol) en una solución de MeOH/THF/H2O (25 ml, proporción 2:1:2 en vol.). Se añadió hidróxido de litio (674 mg, 28,1 mmoles) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se acidificó a pH=1-2 con NaHSO4 acuoso saturado. La capa acuosa ácida se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió evaporación rotatoria una vez a partir de hexanos, proporcionando el producto en forma de sólido transferible blanco (1,27 g, rendimiento: 99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,99 (s, 1 H), 6,96 - 7,16 (m, 7 H), 5,16 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 5,06 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 4,82 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 4,32 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 2,53 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2.19 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,76 (quin, J=7.6 Hz, 2 H). EM (ES+) [M+NH4]+=464.

Preparación_____ de_____ N-(1-amino-2-metil-1-oxopropán-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanamida (11). Se agrupó ácido 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3.4.5- trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanoico (10, 157 mg, 0,35 mmoles), hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanamida (73 mg, 0,53 mmoles), HATU (161 mg, 0,42 mmoles) y DIPEA (0,15 ml, 1,06 mmoles) en DMF (2 ml) y se sometieron a agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-100% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto del título 11 después de la liofilización (75 mg, rendimiento: 40%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 6,96 - 7,23 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,33 - 3,51 (m, 3 H), 2,59 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,20 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,87 (quin, J=7,6 Hz, 2 H), 1,45 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=531.

6.3. Preparación de N-(2-met¡l-1-(4-met¡lp¡perazín-1-¡l)-1-oxopropán-2-¡l)-4-(4-(2-met¡l)-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5- tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fen¡l)butanam¡da (12)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 11, mediante la utilización de hidrocloruro de 2-amino-2-metil-1-(4-metilpiperazín-1-il)propán-1-ona, proporcionando el producto 12 en forma de la sal bisformato. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8,40 (s, 2 H), 7,11- 7,21 (m, 3 H), 7,02 - 7,11 (m, 4 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,74 (br. s., 4 H), 3,34 - 3,52 (m, 3 H), 2,67 (t, J=4,6 Hz, 4 H), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,19 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,88 (quin, J=7,5 Hz, 2 H), 1,44 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=614.

6.4. Preparación_____ de_____ N-(1-((2-(d¡met¡lam¡no)etil)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropán-2-¡l)-4-(4-(2-met¡l)-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-il)benc¡l)fen¡l)butanam¡da (13)

Se utilizó el mismo procedimiento que el utilizado para la amida 11, mediante la utilización de hidrodoruro de 2-amino-2-metil-1-(4-metilpiperazín-1-il)propán-1-ona, proporcionando el producto 13 en forma de la sal formato. RMN 1H (400 MHz, MeOH-dt) 5 ppm 8,52 (s, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 3 H), 7,03 - 7,12 (m, 4 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,51 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,33 - 3,47 (m, 3 H), 3,07 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,79 (s, 6 H), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,22 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,88 (quin, J=7,5 Hz, 2 H), 1,41 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=602.

6.5. Preparación de (S.R.R.S.R)-N.N'-((met¡lazaned¡¡l)b¡s(propán-3.1-d¡¡l))b¡s(4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-il)benc¡l)fen¡l)butanam¡da) (14)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 11, mediante la utilización de N1-(3-aminopropil)-N1-metilpropán-1,3-diamina (0,5 equivalentes), proporcionando el producto 14 en forma de la sal formato. RMN 1H (400 MHz, MeOH-CÍ4) 5 ppm 8,50 (s, 1 H), 7,15 (q, J=7,8 Hz, 6 H), 7,02 - 7,09 (m, 8 H), 4,38 (d, J=9,6 Hz, 2 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 3,94 (s, 4 H), 3,34 - 3,51 (m, 6 H), 3,21 (t, J=6,6 Hz, 4 H), 2,86 (t, J=7,3 Hz, 4 H), 2,63 (s, 3 H), 2,57 (t, J=7,6 Hz, 4 H), 2,18 (t, J=7,6 Hz, 4 H), 2,20 (s, 6 H), 2,14 (s, 6 H), 1,88 (quin, J=7,6 Hz, 4 H), 1,82 (quin, J=7,3 Hz, 4 H). EM (ES+) [M+H]+=1002.

6.6. Preparación de triacetato de (2S.3S.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(5-am¡nopentil)benc¡l)-4-met¡lfen¡l)-6-(metilt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-3.4.5-tr¡¡lo (16)

Se cargó un vial para microondas con triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (7, 520 mg, 1,0 mmol), pent-4-en-1-ilcarbamato de terc-butilo (555 mg, 3,0 mmoles), Pd2dba3(183 mg, 0,20 mmoles), tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfonio (232 mg, 0,80 mmoles), diciclohexilmetilamina (0,64 ml, 3,0 mmoles) y N-metilpirrolidinona (15 ml). La reacción se calentó en el microondas a 160°C durante 20 min. La reacción se filtró a través de Celite con un exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, solución acuosa saturada de NaHSO4 y solución hipersalina. Se secó con MgSO4y se concentró al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 10% a 50% de EtOAc/hexanos) proporcionó aducto de Heck 15 en forma de un sólido amarillo pálido (360 mg, rendimiento: 54%).

El producto de Heck (15, 360 mg, 0,63 mmoles) se disolvió en 10 ml de MeOH. Se añadió Pd/C (al 10% húmedo, 100 mg) y la reacción se hidrogenó a 50 psi durante 4 horas. Tras completar la conversión, la reacción se filtró por Celite para eliminar el catalizador y se eliminó el solvente al vacío. El residuo en bruto se introdujo en 4 ml de ^c H2CI2 y se añadieron 2 ml de TFA. Tras someter a agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título 16 (260 mg, rendimiento: 85%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 7,49 (br. s., 1 H), 6,94 - 7,22 (m, 2 H), 5,37 (t, J=9,6 Hz, 2 H), 5,12 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,07 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 4,90 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,66 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,81- 3,99 (m, 2 H), 2,62 - 2,80 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,48 -1,61 (m, 4 H), 1,28 - 1,34 (m, 2 H). EM (ES+) [M+H]+=572.

6.7. Preparación de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(5-(b¡s((S)-2.3-d¡h¡drox¡prop¡l)am¡no)pentil)benc¡l)-4-met¡lfen¡l)-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-3,4,5-triol (17)

Se disolvió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-aminopentil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (16, 75 mg, 0,13 mmoles) y (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-carbaldehído (26 mg, 0,20 mmoles) en 1 ml de dicloroetano. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (55 mg, 0,26 mmoles) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío.

El residuo en bruto se añadió a 1 ml de H2O y 1 ml de MeOH. Se añadió hidróxido de litio (26 mg, 1,1 mmoles). Se añadió 1 ml de THF para ayudar a la solubilidad del material de partida. Tras 16 horas, la reacción se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente al vacío.

El producto en bruto se disolvió en 1 ml de MeOH. Se añadió TFA (1 ml) y la reacción se sometió a agitación durante 2 horas, transcurridas las cuales se había producido una reacción despreciable. Se añadió H2O (0,5 ml) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los solventes al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-100% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto del título 17 en forma de la sal bisformato después de la liofilización. RMN 1H (400 MHz, MeOH-^) 5 ppm 8,50 (s, 2 H), 6,98 - 7,21 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,87 - 4,01 (m, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 3,47 - 3,62 (m, 4 H), 3,36 - 3,47 (m, 3 H), 3,02 - 3,25 (m, 4 H), 3,20 (td, J=13,6, 3,0 Hz, 2 H), 2,60 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,59 -1,79 (m, 2 H), 1,67 (quin, J=7,6 Hz, 2 H), 1,39 (sxt, J=7,1 Hz, 2 H). EM (ES+) [M+H]+=594.

6.8. Preparación de 2-met¡l-2-(3-(5-(4-(2-met¡l)-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-trih¡drox¡-6-(met¡l)t¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fen¡l)pent¡l)ure¡do)propanam¡da (18)

A una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-aminopentil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (16, 100 mg, 0,18 mmoles) y cloroformato de 4-nitrofenilo (43 mg, 0,22 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió trietilamina (35 pl, 0,25 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 4 horas y después se añadió hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanamida (17 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (23 pl, 0,27 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 90 min, después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío.

Dicho material se trató con NaOMe (50 pl, al 25% en peso en MeOH, 0,22 mmoles) en MeOH (2 ml) durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 10-70% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto del título 18 en forma de un sólido blanco después de la liofilización. RMN 1H (400 MHz, MeOH-cÍ4) 5 ppm 7.00 - 7.20 (m, 7 H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.34 - 3.50 (m, 3 H), 3.06 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.53 - 1.67 (m, 2 H), 1.48 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 1.43 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.34 (spt, J=7.3 Hz, 1 H). EM (ES+) [M+H]+=574.

6.9. Preparación de 1-(4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡hidro-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenil)but¡l)guan¡d¡na (20)

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-aminobulN)bencN)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (19). Se utilizó el mismo procedimiento que el utilizado para la síntesis de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-aminopentil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (16), mediante la utilización de but-3-en-1-ilcarbamato de terc-butilo como el reactivo para la reacción de Heck.

Preparación_______ de_______ 1-(4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butil)guanidina (20). A una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-aminobutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (19, 50 mg, 0,090 mmoles) y nitratro de 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboximidamida (66 mg, 0,33 mmol) en CH3CN se añadió DIPEA (62 pl, 0,35 mmoles). La reacción se calentó a 70°C durante 2 horas; después, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se trató con unas cuantas gotas de NaOMe (al 25% en peso en MeOH) durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-40% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto del título 20 en forma de la sal formato (22 mg, rendimiento: 43%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8,55 (s, 1 H), 7,00 - 7,24 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,92 - 4,02 (m, 2 H), 3,34 - 3,51 (m, 3 H), 3,17 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 2,62 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,63 -1,73 (m, 2 H), 1,59 (s, 2 H). EM (ES+) [M+H]+=474.

6.10. Preparación de 3-h¡drox¡-2.2-d¡met¡l-N-(4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡l)t¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fen¡l)but¡l)propanam¡da (21)

A una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-aminobutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (19; 55 mg, 0,10 mmoles), ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (18 mg, 0,15 mmoles), HATU (57 mg, 0,15 mmoles) y DlPEA (52 pl, 0,30 mmoles) se agruparon en DMF (1 ml) y se sometieron a agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron con MgSO ⁴ , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se trató con unas cuantas gotas de NaOMe (al 25% en peso en MeOH) durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-40% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto del título 21 en forma de un sólido blanco (22 mg, rendimiento: 41%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-cf4) 5 ppm 6,98 - 7,22 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,90 - 3,99 (m, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,35 - 3,46 (m, 3 H), 3,19 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 2,58 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,18 -2,23 (m, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,60 (s, 2 H), 1,46 - 1,57 (m, 2 H), 1,11 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=532.

6.11. Preparación de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(4-((1-h¡drox¡-2-met¡lpropán-2-¡l)am¡no)but¡l)benc¡l)-4-met¡l)fen¡l))-6-(met¡l)t¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-3.4.5-tr¡ol (24)

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-hidroxibutil)bencil)-4-metilfenil)-6 (metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (22). Se cargó un vial para microondas con triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (7, 520 mg, 1,0 mmol), 3-butenol (0,26 ml, 3,0 mmoles), Pd2dba3 (183 mg, 0,20 mmoles), tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfonio (232 mg, 0,80 mmoles), diciclohexilmetilamina (0,64 ml, 3,0 mmoles) y 10 ml de N-metilpirrolidinona. La reacción se calentó en el microondas a 160°C durante 20 min. La reacción se filtró a través de Celite con un exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, solución acuosa saturada de NaHSO4 y solución hipersalina. Se secó con MgSO4y se concentró al vacío. La cromatografía flash (gradiente de 10% a 80% de EtOAc/hexanos) proporcionó el aducto de Heck (257 mg). Dicho producto purificado se disolvió en 5 ml de una mezcla 1:1 (v:v) de MeOH/THF. Se añadió Pd/C (10% húmedo, 26 mg) y se sometió a 40 psi de presión de hidrógeno durante 5 horas. La reacción se filtró a través de Celite con exceso de MeOH y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título 22 (247 mg, rendimiento: 44%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,11- 7,18 (m, 2 H), 7,09 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 6,95 - 7,06 (m, 3 H), 5,33 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,20 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J=9,7 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,93 (d, J=4,5 Hz, 2 H), 3,66 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 2,61 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,64 - 1,73 (m, 2 H), 1,56 - 1,64 (m, 2 H). EM (ES+) [M+NH4]+=576.

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4-(4-((metilsulfonil)oxi)butil)-bencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (23). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (41 pl, 0,53 mmoles) y trietilamina (80 pl, 0,58 mmoles) a una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-hidroxibutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (22 , 247 mg, 0,44 mmoles) en 5 ml de CH2Cl2 y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó con HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con H2O y solución hipersalina, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto 23 (279 mg, rendimiento: 99%), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,14 (s, 2 H), 7,02 - 7,11 (m, 3 H), 7,00 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 5,33 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J=9,6 Hz, 1 H), 4,48 - 4,56 (m, 1 H), 4,39 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,24 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 3,93 (d, J=3,8 Hz, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,62 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,15 -2,20 (m, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,70 - 1,81 (m, 4 H). EM (ES+) [M+NH4]+=654.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-hidroxi-2-metilpropán-2-il)amino)butilbencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triol (24) . Se calentó 2-amino-2-metilpropán-1-ol (23 mg, 0,25 mmoles), yoduro sódico catalítico y triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4-(4-((metilsulfonil)oxi)butil)bencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (65 mg, 0,10 mmoles) a 80°C en 0,5 ml de isopropanol/CH3CN (1:1 v:v) durante 64 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 2 ml de MeOH y se añadió NaOMe (al 25% en peso en MeOH, 0,5 ml). Se completó la desprotección con acetato en 30 min. Se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante H^p L^c prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-100% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto en forma de la sal bisformato (17 mg, rendimiento: 34%) tras la liofilización. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8,53 (s, 2 H), 7,01-7,25 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,90 - 4,02 (m, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,35 - 3,48 (m, 3 H), 2,87 - 2,97 (m, 2 H), 2,65 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,59 - 1,78 (m, 4 H), 1,27 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=504.

6.12. Preparación de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(4-((1.3-dihidrox¡-2 (h¡drox¡met¡l)propán-2-il)am¡no)but¡l)benc¡l)-4-met¡lfen¡l)-6-(met¡lt¡o)tetrahidro-2H-p¡rán-3.4.5-tr¡ol (25)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 24, mediante la utilización de 2-amino-2-(hidroxil-metil)propano-1,3-diol, proporcionando el producto 25 en forma de la sal bisformato. RMN 1H (400 MHz, MeOH-cf4) 5 ppm 8,53 (s, 2 H), 6,98 - 7,23 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,94 - 4,03 (m, 2 H), 3,69 (s, 6 H), 3,34 - 3,50 (m, 3 H), 3,03 -3,13 (m, 2 H), 2,58 -2,69 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,12 -2,18 (m, 3 H), 1,70 (m, 4 H). [M+H]+=537.

6.13. Preparación de 1-((4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡droxi-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenil)but¡l)am¡no)c¡clopentanocarboxam¡da (26)

Se utilizó el mismo procedimiento que el utilizado para la amina 24, mediante la utilización de 1-aminociclopentanocarboxamida, proporcionando el producto 26 con 0,5 equivalentes de ácido fórmico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-^) 5 ppm 8,52 (s, 0,5 H, formato), 6,98 - 7,22 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,91 - 4,01 (m, 2 H), 3,34 - 3,51 (m, 3 H), 2,50 - 2,68 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,10 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 1,73 - 1,87 (m, 6 H), 1,63 - 1,72 (m, 2 H), 1,58 (d, J=7,1 Hz, 2 H). EM (ES+) [M+H]+=543.

6.14. Preparación de 1-((4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡droxi-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenil)but¡l)am¡no)c¡clopentanocarboxam¡da (27)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amina 24, mediante la utilización de 3-amino-2,2-dimetilpropanamida, proporcionando el producto 27 con 1,5 equivalentes de ácido fórmico. RMN 1H (400 MHz, MeOH-cÍ4) 5 ppm 8,52 (s, 1,5 H, formato), 7,00 - 7,22 (m, 7 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,35 - 3,52 (m, 3 H), 2,95 - 3,06 (m, 4 H), 2,65 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,64 - 1,78 (m, 4 H), 1,30 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=531.

. Preparación de derivados tetrazol (30 y 31)

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-3-cianoprop-1-en-1-il)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (28). Se cargó un vial para microondas con triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-clorobencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (7, 208 mg, 0,40 mmol), but-3-enenitrilo (0,10 ml, 1,2 mmoles), Pd2dba3 (37 mg, 0,040 mmoles), tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfonio (46 mg, 0,16 mmoles), diciclohexilmetilamina (0,25 ml, 1,2 mmoles) y 2 ml de N-metilpirrolidinona. La reacción se calentó en el microondas a 160°C durante 20 min. La reacción se filtró a través de Celite con un exceso de EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, solución acuosa saturada de NaHSO4 y solución hipersalina. Se secó con MgSO4y se concentró al vacío. La cromatografía flash (gradiente de 10% a 80% de EtoAc/hexanos) proporcionó el aducto de Heck 28 (140 mg, rendimiento: 64%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,11- 7,20 (m, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,70 (dt, J=15,9, 1,6 Hz, 1 H), 6,01 (dt, J=15,8, 5,7 Hz, 1 H), 5,33 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 5,21 (t, J=9,7 Hz, 1 H), 5,12 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,39 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,95 (d, J=3,5 Hz, 2 H), 3,28 (dd, J=5,8, 1,8 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H). EM (ES+) [M+NH4]+=567.

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(2H-tetrazol-5-il)propil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (29). Se disolvió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-3-cianoprop-1-en-1-il)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (28, 140 mg, 0,25 mmol) en 6 ml de MeOH. Se añadió Pd/C (10% húmedo, 14 mg) y se sometió a 40 psi de presión de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite con un exceso de MeOH y se concentró al vacío. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional (120 mg, rendimiento: 87%). EM (ES+) [M+NH4]+=569.

Se introdujeron 60 mg de dicho producto hidrogenado (0,108 mmoles) en tolueno (1,1 ml, 0,1 M). Se añadió trimetilsililazida (43 pl, 0,324 mmoles) y óxido de dibutilestaño (8 mg, 0,0324 mmoles). La reacción se calentó a 90°C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se desactivó con H2O. Se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. A continuación, la cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 5% a 80% de EtOAc/hexanos, seguido de 10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó tetrazol 29 (32 mg, rendimiento: 50%). EM (ES+) [M+NH4]+=597.

Preparación______ de______ 2-(5-(3-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)propil)-2H-tetrazol-2-il)-1-(4-metilpiperazín-1-il)etanona (30) y 2-(5-(3-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)propil)-1H-tetrazol-1-il)-1-(4-metilpiperazín-1-il)etanona (31). Se agrupó triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(2H-tetrazol-5-il)propil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (29, 32 mg, 0,0537 mmoles) con 2-cloro-1-(4-metilpiperazín-1-il)etanona (14 mg, 0,0644 mmoles) y trietilamina (22 pl, 0,161 mmoles) en 0,5 ml de CH3CN. La reacción se sometió a agitación a 60°C durante 18 h, proporcionando una mezcla de dos regioisómeros. La reacción se diluyó con H2O, se filtró y se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 5% a 100% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min). Los regioisómeros se separaron limpiamente. Los residuos de los productos respectivos se trataron con metóxido sóxido (0,10 ml, al 25% en peso en MeOH) en MeOH (2 ml) bajo nitrógeno durante 30 min. La reacción se concentró al vacío y las reacciones se purificaron mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 5% a 100% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min) y se liofilizaron, proporcionando los regioisómeros de tetrazol alquilado 30 y 31 (4,3 mg y 3,1 mg, respectivamente, en forma de las sales bisformato). Se confirmó la regioquímica a partir de las correlaciones NOESY.

Tetrazol 1,2-disustituido 30: RMN 1H (400 MHz, MeOH-^) 5 ppm 8,39 (s, 2 H, formato), 7,01- 7,21 (m, 8 H), 5,45 (s, 2 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,60 (q, J=4,8 Hz, 4 H), 3,33 - 3,50 (m, 3 H), 2,79 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,68 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,62 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 2,53 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,09 (quin, J=7,6 Hz, 2 H). EM (ES+) [M+H]+=611.

Tetrazol 1,3-disustituido 31: RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8,38 (s, 2 H), 6,99 - 7,20 (m, 7 H), 5,74 (s, 2 H), 4,38 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,65 (t, J=5,3 Hz, 4 H), 3,33 - 3,49 (m, 3 H), 2,88 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,60 - 2,69 (m, 4 H), 2,57 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,10 - 2,14 (m, 3 H), 2,07 (quin, J=7,3 Hz, 2 H). EM (ES+) [M+H]+=611.

6.16. Preparación de triacetato de (2S.3S.4R.5S.6R)-2-(3-(4-h¡drox¡benc¡l)-4-met¡lfenil)-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-pirán-3.4.5-tri¡lo (37)

Preparación de (4-(benciloxi)fenil)(5-bromo-2-metilfenil)metanol (33) . A una solución de 4-benciloxibromobenceno (2,63 g, 10 mmoles) en THF (50 ml) a -78°C bajo nitrógeno se añadió lentamente n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 4,4 ml, 11 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 30 minutos. Se añadió lentamente 5-bromo-2-metilbenzaldehído (32, 1,99 g, 10 mmoles) en THF (4 ml más 1 ml de enjuague). Se dejó que la reacción se calentase lentamente a aproximadamente 0°C durante 2 horas; después, se desactivó con NH4Cl acuoso saturado, se diluyó con éter, se lavó con H2O y solución hipersalina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 0% a 25% de EtOAc/hexanos), proporcionando 3,12 g (rendimiento: 82%) del compuesto del título 33 en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORM-d) 5 ppm 7,80 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 4 H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H), 7,18 - 7,24 (m, 2 H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,88 - 6,97 (m, 2 H), 5,89 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,06 (d, J=3,5 Hz, 1 H); EM (ES+) [M-OH]+ = 365, 367.

Preparación de (4-(benciloxi)fenil)(5-bromo-2-metilfenil)metanol (34) . A una solución de (4-(benciloxi)fenil)(5-bromo-2-metilfenil)metanol (33, 3,12 g, 8,2 mmoles) y trietilsilano (1,6 ml, 9,8 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió lentamente BF3OEt2 (1,4 ml, 11,4 mmoles). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche, seguido de desactivación con solución acuosa saturada de NaHCO3y agitación durante 30 minutos. La reacción se diluyó con éter, se lavó con solución acuosa saturada adicional de NaHCO3y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 0% a 10% de EtOAc/hexanos), proporcionando 2,71 g (rendimiento: 91%) del producto 34 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, ClOrOFORMO-cí) 5 ppm 7,30 - 7,49 (m, 5 H), 7,27 (dd, J=8,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,98 - 7,09 (m, 3 H), 6,86 - 6,97 (m, 2H), 5,05 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H); EM (ES+) [M+NH4]+ = 384, 386.

Preparación de (3-(4-(benciloxi)bencil)-4-metilfenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d1[1,31dioxol-5-il)metanona (35). A una solución de 2-(4-(benciloxi)bencil)-4-bromo-1-metilbenceno (34, 2,71 g, 7,4 mmoles) en THF (37 ml) bajo nitrógeno a -78°C se añadió lentamente n-butil-litio (3,3 ml de solución 2,5 M en hexanos, 8,1 mmoles) y la reacción se sometió a agitación durante 30 min. Simultáneamente, a una solución de ((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)(morfolino)metanona (2,02 g, 7,4 mmoles) en THF (37 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de terc-butilmagnesio (8,1 ml de solución 1 M en THF, 8,1 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 20 min; después, se añadió lentamente mediante cánula a la solución de aril-litio a -78°C. Se dejó que la reacción se calentase gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de desactivación con NH4Cl acuoso saturado, dilución con EtOAc, lavado con H2O y solución hipersalina (con reextracción), secado sobre MgSO4 y concentración al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando 2,44 g (rendimiento: 70%) del producto 35 en forma de una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-C) 5 ppm 7,86 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 7,27 - 7,49 (m, 6 H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,86 - 6,96 (m, 2 H), 6,09 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 5,32 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,60 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 4,53 - 4,58 (m, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,03 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); EM (ES+) [M+H]+ = 475.

Preparación de tetraacetato de (3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-(benciloxi)bencil)-4-metil)tetrahidro-2H-pirán-2,3,4,5-tetrailo (36). A una solución de (3-(4-(benciloxi)bencil)-4-metilfenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanona (35, 2,44 g, 5,1 mmoles) y CeCl37H2O (2,30 g, 6,2 mmoles) en MeOH a 0°C se añadió lentamente borohidruro sódico (78 mg, 2,1 mmoles en 1 ml de NaOH acuoso 1 M). La reacción se sometió a agitación durante 15 min a 0°C y durante 15 min a temperatura ambiente; después, se desactivó con NH4Cl acuoso saturado. La reacción se concentró parcialmente al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y dos veces con solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando 2,4 g de diol en forma de un sólido blanco.

Dicho material se trató con AcOH/H2O 1:1 (20 ml) a 100°C bajo nitrógeno durante 22 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se sometió a evaporación azeotrópica dos veces con tolueno y se sometió a alto vacío. El residuo, junto con DMAP (61 mg, 0,5 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 (25 ml) bajo nitrógeno a 0°C y se añadió trietilamina (6,2 ml, 45 mmoles), seguido de anhídrido acético (3,8 ml, 40 mmoles). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas; después, se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado (60 ml), se sometió a agitación durante 50 min y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando 2,80 g (rendimiento: 90%) de una mezcla 1:1 de anómeros a:p del producto 36 en forma de una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,29 - 7,47 (m, 5 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 - 6,94 (m, 2 H), 6,46 (d, J=3,5 Hz, 0,5 H), 5,87 (d, J=8,3 Hz, 0,5 H), 5,57 (t, J=10,1 Hz, 0,5 H), 5,35 (t, J=9,6 Hz, 0,5 H), 5,21- 5,30 (m, 1 H), 5,18 (t, J=9,6 Hz, 0,5 H), 5,12 (t, J=9,9 Hz, 0,5 H), 4,80 (d, J=10,1 Hz, 0,5 H), 4,48 (d, J=9,9 Hz, 0,5 H), 3,83 - 3,97 (m, 2 H), 2,21 (s, 1,5 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10 (s, 1,5 H), 2,07 (s, 1,5 H), 2,05 (s, 1,5 H), 2,03 (s, 1,5 H), 2,02 (s, 1,5 H), 1,76 (s, 1,5 H), 1,74 (s, 1,5 H); EM (ES+) [M+NH4]+ = 622.

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6 (metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (37). Se hidrogenó triacetato de (3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-(benciloxi)bencil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-2,3,4,5-tetrailo (36, 5,29 g, 8,8 mmoles) sobre Pd al 10%/C (al 50%, húmedo) (0,93 g, 0,44 mmoles) en THF (44 ml) bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 1 hora. La reacción se filtró a través de Celite, se concentró al vacío, se sometió a evaporación azeotrópica dos veces con tolueno y se sometió a alto vacío para secarla a fondo. El fenol resultante se transfirió a la etapa siguiente sin purificación adicional. Se agrupó con tiourea (2,01 g, 26 mmoles) y se disolvió en dioxano (44 ml). Se añadió TMSOTf (4,8 ml, 26 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (2,2 ml, 35 mmoles), seguido de DIP^eA (12 ml, 70 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante la noche; después, se desactivó con NaHSO4 acuoso saturado (150 ml), se sometió a agitación vigorosa durante 2 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando 3,88 g (rendimiento: 88%) del producto 37 en forma de una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,10 - 7,19 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,68 - 6,77 (m, 2 H), 5,33 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 5,21 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,82 - 3,96 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H); EM (ES+) [M+NH4]+ = 520.

6.17. Preparación de triacetato de (2S.3S.4R.5S.6R)-2-(4-cloro-3-(4-h¡drox¡bencil)fen¡l)-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-pirán-3.4.5-tri¡lo (38)

Se preparó fenol 38 de una manera análoga a triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (37). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7.36 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,73 - 6,78 (m, 2 H), 5,32 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 5,19 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,04 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,51 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,37 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 3,95­ 4,07 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H); EM (ES+) [M+NH4]+ = 540.

.18. Preparación de N-(2-met¡l)-1-(4-met¡lp¡perazín-1-il)-1-oxopropán-2-¡l-4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-,4,5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrahidro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenox¡)butanam¡da (40)

Preparación de ácido 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metilhio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenoxi)butanoico (39) . A la mezcla de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triiilo (37, 2,01 g, 4,0 mmoles) y K2^c O3 (2,76 g, 20 mmoles) en DMF (8 ml) bajo nitrógeno se añadió 4-yodobutanoato de metilo (0,81 ml, 6,0 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente; después, se diluyó con Et2O. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando 2,18 g (rendimiento: 90%) del éster en forma de una espuma blanca.

Dicho material se trató con LiOH (29 ml, 1 M aq., 29 mmoles) en MeOH (14 ml) y THF (29 ml) bajo nitrógeno a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en NaHSO4 acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con H2O y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 1,71 g (rendimiento: 100%) de ácido 39. ^r Mⁿ 1H (400 MHz, MeOH-cÍ4) 5 ppm 7,10 - 7,21 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,76 - 6,85 (m, 2 H), 4,38 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,97 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,34 - 3,50 (m, 3 H), 2,47 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H); MS (ES-) [M-H]- = 461.

Preparación de N-(2-metil-1-(4-metilpiperazín-1-il)-1-oxopropán-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenoxi)butanamida (40) . Se agrupó ácido 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenoxi)butanoico (39, 1,47 g, 3,2 mmoles), 2-amino-2-metil-1-(4-metilpiperazín-1-il)propán-1-ona (1,07 g, sal 2 HCl, 4,1 mmoles), HATU (1,45 g, 3,8 mmoles) y DIPEA (2,2 ml, 13 mmoles) en CH3CN (32 ml) y se sometieron a agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la reacción se añadió DMAP (39 mg, 0,32 mmoles), DIPEA (3,3 ml, 19 mmoles) y anhídrido acético (1,5 ml, 16 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 1 hora; después, se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se sometió a agitación durante 1 hora y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 2% a 10% de MeOH/CH2Cl2), proporcionando 2,27 g (rendimiento: 94%) del triacetato en forma de una espuma amarilla.

Dicho material se trató con metóxido sódico (0,55 ml, al 25% en peso en MeOH, 2,4 mmoles) en MeOH (30 ml) bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante tapón C18 (0-25-75% de MeOH/H2O) y se liofilizó, proporcionando 1,40 g (rendimiento: 74%) del compuesto del título 40 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOH-cÍ4) 5 ppm 7,09 - 7,21 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,96 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,65 (br. s., 4 H), 3,34 - 3,50 (m, 3 H), 2,39 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,34 (br. s., 4 H), 2,203 (s, 3 H), 2,198 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,97 - 2,07 (m, 2 H), 1,42 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 630.

6.19. Preparación de 1-(4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenox¡)butanam¡do)c¡clopentanocarboxam¡da (41)

Se agrupó ácido 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenoxi)butanoico (39, 46 mg, 0,10 mmoles), 1-aminociclopentanocarboxamida (26 mg, 0,20 mmoles), HATU (57 mg, 0,15 mmoles) y DIPEA (52 pl, 0,30 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se sometieron a agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 20-60% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min) y se liofilizó, proporcionando 35 mg (rendimiento: 61%) de amida 41 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOH-dt) 5 ppm 7,10 - 7,19 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,81 (m, J=8,6 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,96 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,34 - 3,50 (m, 3 H), 2,41 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,12 - 2,22 (m, 8 H), 2,04 (quin, J=6,9 Hz, 2 H), 1,93 (dt, J=12,8, 5,1 Hz, 2 H), 1,64 -1,75 (m, 4 H); EM (ES+) [M+H]+ = 573.

6.20. Preparación de 4-(4-(2-cloro-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡droxi-2-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenoxi)-N-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropán-2-¡l)butanam¡da (42)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 41, mediante la utilización de 2-amino-2-metilpropán-1-ol, proporcionando el producto 42. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 7.36 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7,29 (m, 2 H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,79 - 6,86 (m, 2 H), 4,38 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,98 - 4,09 (m, 2 H), 3,96 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,44 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 3,33 -3,39 (m, 2 H), 2,35 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,96 - 2,08 (m, 2 H), 1,25 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 554.

6.21. Preparación de 2-met¡l-2-(2-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)bencil)fenox¡)acetam¡do)propanam¡da (43)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 41, mediante la utilización de 2-amino-2-metilpropanamida, proporcionando el producto 43. RMN 1H (400 MHz, MeOH-^) 5 ppm 7,12 - 7,21 (m, 3 H), 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,86 - 6,94 (m, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 3,35 - 3,50 (m, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,55 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 519.

6.22. Preparación de 1-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropán-2-il)-3-(2-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrahidro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenox¡)et¡l)urea (45)

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-aminoetoxi)bencil-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (44) . Se agrupó triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (37, 0,50 g, 1,0 mmol), (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (0,62 g, 3,0 mmoles) y K2CO3 (0,64 g, 5,0 mmoles) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno y se sometieron a agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo adicional (0,62 g, 3,0 mmoles) y la reacción se sometió a agitación durante 3 días adicionales. La reacción se diluyó con Et2O, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando 0,37 g (rendimiento: 58%) del producto alquilado en forma de una espuma blanca.

Una parte de dicho material (0,34 g, 0,53 mmoles) se trató con Tfa (0,5 ml) en CH2Cl2 (4,5 ml) durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHcO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 0,30 g (rendimiento: 100%) de amina 44 en forma de una espuma parda. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,10 -7,17 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,79 - 6,84 (m, 2 H), 5,33 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,21 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,11 (t, J=9,7 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,03 (t, J=5,2 Hz, 2 H), 3,84 - 3,95 (m, 2 H), 3,16 (t, J=5,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H); EM (ES+) [M+H]+ = 546.

Preparación_______ de_______ 1-(1-hidroxi-2-metilpropán-2-il)-3-(2-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenoxi)etil)urea (45) . A una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-aminoetoxi)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (44, 55 mg, 0,10 mmoles) y cloroformato de 4-nitrofenilo (24 mg, 0,12 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió trietilamina (19 pl, 0,14 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 4 horas y después se añadió 2-amino-2-metilpropán-1-ol (19 pl, 0,20 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 90 min, después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío.

Dicho material se trató con metóxido sódico (23 pl, al 25% en peso en MeOH, 0,10 mmoles) en MeOH (1 ml) durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 10-70% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando 21 mg (rendimiento: 40%) de urea 45 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 7,10 - 7,19 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,79 - 6,86 (m, 2 H), 4,38 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,95 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,33 - 3,49 (m, 5 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,24 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 535.

6.23 Preparación de 1-(2-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3-4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)benc¡l)fenox¡)et¡l)quanid¡na (46)

A una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-aminoetoxi)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (44, 31 mg, 0,057 mmoles) y nitratro de 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboximidamida (23 mg, 0,11 mmoles) en CH3Cn se añadió DIPEA (30 pl, 0,17 mmoles). La reacción se calentó a 60°C durante 4 horas; después, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se trató con unas cuantas gotas de NaOMe (al 25% en peso en MeOH) durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 10-40% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando urea 46 (9 mg, rendimiento: 34%) en forma de la sal formato. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 7,11-7,20 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,81-6,89 (m, 2 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 4,08 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 3,58 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 3,34 - 3,48 (m, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H); EM (ES+) [M+H]+=462.

6.24. Preparación de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(3-((1-h¡drox¡-2-met¡lpropán-2-¡l)am¡no)propox¡)benc¡l)-4-met¡lfen¡l)-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-3.4.5-tr¡ol (49)

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(benciloxi)propoxi)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (47). Se agrupó triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (37, 2,01 g, 4,0 mmoles), ((3-bromopropoxi)metil)benceno (1,41 ml, 8,0 mmoles) y Bu4NI (148 mg, 0,40 mmoles) y K2CO3 (2,76 g, 20 mmoles) en DMF (8 ml) bajo nitrógeno y se sometieron a agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con Et2O, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando el producto alquilado 47 en forma de un sólido vítreo (2,36 g, rendimiento: 91%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,28 - 7,36 (m, 5 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,97 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 5,33 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,21 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 4,48 - 4,54 (m, 3 H), 4,38 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,06 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 3,83 - 3,96 (m, 2 H), 3,66 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3H) 2,04 - 2,12 (m, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H); EM (ES+) [M+NH4]+=668.

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4-(3-((metilsulfonil)oxi)propoxi)bencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (48). Se hidrogenó triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(benciloxi)propoxi)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (47, 2,36 g, 3,6 mmoles) sobre Pd al 10%/C (al 50%, húmedo, 0,38 g, 0,18 mmoles) en THF (36 ml) bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0%-70% de EtOAc/hexanos), proporcionando el alcohol correspondiente en forma de un sólido blanco (1,90 g, rendimiento: 93%).

Dicho material se disolvió en CH2Cl2 (34 ml) bajo nitrógeno. Se añadió trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,1 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 2 horas. Se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl acuoso 1 M, H2O y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el mesilato 48 en forma de una espuma blanca (2,20 g, rendimiento: 100%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,10 -7,18 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,99 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,75 - 6,85 (m, 2 H), 5,33 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 5,21 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 5,12 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,45 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 4,06 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 3,83 - 3,96 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 - 2,28 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H); EM (ES+) [M+NH4]+ = 656.

Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-((1-hidroxi-2-metilpropán-2-il)amino)propoxi)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triol (49). Se disolvió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4-(3-((metilsulfonil)oxi)propoxi)bencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (48, 1,23 g, 1,9 mmoles) y 2-amino-2-metilpropán-1-ol (0,52 g, 5,8 mmoles) en alcohol isopropílico (3,9 ml) y CH3CN (3,9 ml) bajo nitrógeno. La reacción se calentó durante la noche a 90°C y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0% a 10% [NH4O^h al 10%/MeOH]CH2Cl2), proporcionando 1,04 g del azúcar protegido, en forma de un sólido blanco.

Dicho material se disolvió en MeOH (16 ml) bajo nitrógeno y se trató con NaOMe (0,19 ml, al 25% en peso en MeOH, 0,8 mmoles) durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante un tapón C18 (0-25-80% de MeOH/H2O). El material se purificó nuevamente mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 250 mm, 5-80% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), se disolvió en H2O y se liofilizó, proporcionando la sal formato del aminoalcohol 49 en forma de un sólido blanco (710 mg, rendimiento: 68%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 7,11 - 7,21 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,86 (m, J=8,6 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,06 - 4,15 (m, 3 H), 3,88 - 3,98 (m, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,34 - 3,50 (m, 3 H), 3,18 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,08 - 2,18 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 506.

6.25. Preparación de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(3-((3-(d¡met¡lam¡no)-2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no)propox¡)benc¡l)-4-met¡lfen¡l)-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-3.4.5-tr¡ol (50)

Se disolvió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-Metil-3-(4-(3-((metilsulfonil)oxi)propoxi)bencil)fenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (48, 1,28 g, 2,0 mmoles) y N1,N1,2,2-tetrametilpropán-1,3-diamina (0,64 ml, 4,0 mmoles) en alcohol isopropílico (4 ml) y CH3CN (4 ml) bajo nitrógeno. La reacción se calentó durante la noche a 90°C y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió MeOH (8 ml) y metóxido sódico (0,69 ml, al 25% en peso en MeOH, 3,0 mmoles) y la reacción se sometió a agitación durante 2 horas, después se neutralizó con ácido acético y se concentró al vacío. El residuo se purificó dos veces mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 250 mm, 5-60% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min, y columna C18 de 30 x 100 mm, 5-92% de MeOH/H2O (con ácido fórmico al 0,1%), 45 ml/min) y se liofilizó, proporcionando la sal formato del producto 50 en forma de un sólido blanco (0,52 g, rendimiento: 44%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 7,11 - 7,20 (m, 3 H), 7,08 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,08 - 4,15 (m, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 3,34 - 3,49 (m, 3 H), 3,20 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,62 (s, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H) 2,10 - 2,18 (m, 2 H), 1,05 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 547.

6.26. Preparación de 2.2-d¡met¡l-3-((3-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3-4.5-trih¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-il)benc¡l)fenox¡)prop¡l)-am¡no)propanam¡da (51)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amina 50, mediante la utilización de 3-amino-2,2-dimetilpropanamida, proporcionando el producto 51. El material se purificó mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-60% de CHsCN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min) y se liofilizó, proporcionando la sal formato en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 7,11- 7,21 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 6,88 (m, J=8,3 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,05 - 4,16 (m, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 3,35 - 3,53 (m, 3 H), 3,23 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 3,07 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 -2,24 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,33 (s, 6 H); EM (ES+) [M+H]+=533.

6.27. Preparación de 1-((2-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3-4.5-tr¡h¡drox¡-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)bencil)fenox¡)et¡l)am¡no)c¡clopentanocarboxam¡da (52)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amina 50, mediante la utilización de 1-aminociclopentanocarboxamida, proporcionando el producto 52. RMN 1H (400 MHz, MeOH-ck) 5 ppm 7,11- 7,21 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,85 (m, J=8,6 Hz, 2 H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,06 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,94 (s, 2 H), 3,34 - 3,54 (m, 3 H), 2,92 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,06 - 2,13 (m, 2 H), 1,75 -1,83 (m, 6 H); EM (ES+) [M+H]+ = 531.

6.28. Preparación de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(3-(4-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)benc¡l)-4-metilfen¡l)-6-(met¡lt¡o)tetrah¡dro-2H-pirán-3.4.5-triol (53)

A una solución de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hidroxibencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (37, 50 mg, 0,10 mmoles) en EtOH (1 ml) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (1,4 pl, 0,010 mmoles) y glicidol (10 pl, 0,15 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante la noche; después se recargó con trietilamina y glicidol y se calentó a 90°C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y solución hipersalina (con reextracción), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material se purificó dos veces mediante HPLC prep. (columna C18 de 30 x 100 mm, 20-60% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), y se liofilizó, proporcionando el diol 53 en forma de un sólido blanco (12 mg, rendimiento: 27%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-ck) 5 ppm 7,10 - 7,19 (m, 3 H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,81- 6,88 (m, 2 H), 4,39 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,89 - 4,05 (m, 5 H), 3,59 - 3,71 (m, 2 H), 3,35 -3,49 (m, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H); EM (ES+) [M+NH4]+ = 468.

6.29. Síntesis de 2-am¡no-2-metil-1-(4-met¡lp¡perazín-1-¡l)propán-1-ona (55)

Se sometieron a agitación ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (Boc-Aib-OH, 54, 10,0 g, 49,2 moles), EDCHCl (11,3 g, 59,0 mmoles), HOBt (9,97 g, 73,8 mmoles) y DIPEA (25,6 ml, 148 mmoles) en 250 ml de THF hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadió N-metil-piperazina (10,9 ml, 98,4 mmoles) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con 300 ml de EtOAc y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación, la capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se eliminó el solvente al vacío. Dicho material en bruto se disolvió en 300 ml de CH3CN. Se añadió HCl (4 N en dioxano, 49 ml, 196 mmoles) durante 10 minutos. La reacción se sometió a agitación durante 8 h, tiempo durante el que el producto formó un precipitado blanco. Se filtró el producto, se lavó con CH2Cl2 y se secó bajo alto vacío durante la noche, proporcionando el producto 55 en forma de sal bis-hidrocloruro (10,4 g, rendimiento: 82%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,30 (br, s,, 3 H), 4,35 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 3,52 (br, s,, 2 H), 3,41 (d, J=11,1 Hz, 2 H), 3,01 (q, J=11,1 Hz, 2 H), 2,77 (d, J=3,5 Hz, 3 H), 1,56 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=186.

6.30. Preparación de (1-am¡noc¡clopentil)(4-met¡lp¡perazín-1-¡l)metanona (56)

56

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 55, partiendo de ácido 1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico, proporcionando el producto 56. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 ppm 11,56 (br. s., 1 H), 8,32 (br. s., 3 H), 3,41 (d, J=11,6 Hz, 4 H), 3,05 (q, J=10,6 Hz, 2 H), 2,76 (d, J=4,3 Hz, 3 H), 2,10 -2,22 (m, 2 H), 1,81- 2,02 (m, 8 H). EM (ES+) [M+H]+=212.

6.31. Preparación de 2-am¡no-2-met¡l-N-(1-met¡lp¡per¡dín-4-¡l)propanam¡da (58)

Se sometió a agitación ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-metilpropanoico (Z-Aib-OH, 57, 25,0 g, 105 moles), EDCHCl (24,2 g, 126 mmoles), HOBt (21,2 g, 157 mmoles) y DIPEA (54,9 ml, 315 mmoles) en 500 ml de THF hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadió N-metil-piperidín-4-amina (15,9 ml, 126 mmoles) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con 600 ml de EtOAc y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación, la capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se eliminó el solvente al vacío. Dicho material en bruto se disolvió en 150 ml de THF y 150 ml de MeOH. Se añadió Pd/C (al 10%, húmedo, 2,92 g) y la reacción se sometió a agitación bajo presión de hidrógeno atmosférica durante 8 h. La reacción se filtró a través de Celite con exceso de MeOH; se eliminaron los solventes al vacío y el sólido amarillo pálido resultante se secó bajo alto vacío durante la noche, proporcionando el producto 57 en forma de la base libre (17,4 g, rendimiento: 85%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,54 (br. s., 1 H), 3,62 - 3,77 (m, 1 H), 2,75 (d, J=11,6 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,11 (t, J=10,9 Hz, 2 H), 1,89 (dq, J=12,6, 3,8 Hz, 2 H), 1,48 (qd, J=11,5, 3,5 Hz, 2 H), 1,30 - 1,39 (m, 6 H). [M+H]+=200.

6.32. Preparación de 2-am¡no-N-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-2-met¡lpropanam¡da (59)

Se utilizó el mismo procedimiento que para la amida 57, mediante la utilización de N,N-dimetiletano-1,2-diamina, proporcionando el producto 59. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,78 (br, s,, 1 H), 3,31 (q, J=6,1 Hz, 2 H), 2,42 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 1,68 (br. s., 2 H), 1.36 (s, 6 H). [M+H]+=174.

6.33. Preparación de N-(1-((2-(d¡met¡lam¡no)etil)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropán-2-¡l)-4-(4-(2-met¡l-5-((2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5-tr¡h¡drox¡-6-((S)-met¡lsulf¡n¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-il)benc¡l)fen¡l)butanam¡da (61)

^{Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-metoxi-4-oxobuti} r ^{)bencil)-4-metilfenil)-6-((S)-}metilsulfinil)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (60) . Se añadió ácido peracético (al 32% en HOAc diluido, 0,12 ml, 0,512 mmoles) a una solución de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-metoxi-4-oxobutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triyltriacetate (9, 100 mg, 0,170 mmoles) en 1 ml de HOAc y 2 ml de CH3CN a 0°C. La reacción se sometió a agitación durante 20 min a 0°C. La reacción se desactivó con NaOH acuoso 1 N; después se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío, proporcionando una mezcla diastereomérica 2:1 de sulfóxidos 60 (60 mg, rendimiento: 58%) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d, mezcla 2:1 de diastereómeros en S, designados como Ha mayor y Hb menor) 5 ppm 7,11- 7,17 (m, 2 H), 7,05 - 7,09 (m, 2 H), 6,97 - 7,02 (m, 3 H), 5,59 (t, J=9,3 Hz, 1 Hb), 5,46 (t, J=9,3 Hz, 1 Hb), 5,41 (t, J=9,6 Hz, 1 Ha), 5,21 (t, J=9,9 Hz, 1 Ha), 5,17 (t, J=9,3 Hz, 1 Hb), 5,13 (t, J=9,9 Hz, 1 Ha), 4,50 (t, J=10,4 Hz, 1 Ha), 4,48 (d, J=9,9 Hz, 1 Ha), 4,46 (d, J=10,1 Hz, 1 Hb), 4,31 (d, J=10,1 Hz, 1 Hb), 3,93 (m, 2 Hb), 3,92 (m, 2 Ha), 3,66 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 Ha), 2,64 (s, 3 Hb), 2,61 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 Ha), 2,08 (s, 3 Hb), 2,02 (s, 3 Hb), 2,01 (s, 3 Ha), 1,93 (quin, J=7,3 Hz, 2 H), 1,75 (s, 3 Ha), 1,74 (s, 3 Hb). EM (ES+) [M+H]+=603.

Preparación de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropán-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-((S)-metilsulfinil)-tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanamida (61). Se suspendieron los sulfóxidos 60 (60 mg, 0,10 mmoles) en 2,5 ml de una mezcla 2:2:1 de MeOH/H2O/THF. Se añadió LiOH (24 mg, 1,0 mmol). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h, tiempo durante el que el material de partida entró en solución. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHSO4. Dicha capa ácida se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío. Dicho residuo en bruto se disolvió en 1 ml de CH3CN. Se añadió EDCHCl (31 mg, 0,16 mmoles), HOBt (31 mg, 0,16 mmoles) y DIPEA (50 pl, 0,30 mmoles) y se sometieron a agitación durante 10 minutos. Se añadió 2-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-propanamida (30 mg, 0,17 mmoles) en 0,5 ml de CH3CN. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reacción, se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-95% de MeOH/ácido Fórmico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el sulfóxido 61 en forma de la sal formato (23 mg, rendimiento: 35%) en forma de una mezcla diastereomérica 2:1 de sulfóxidos. RMN 1H (400 MHz, M eO H d, mezcla 2:1 de diastereómeros en S, designados como Ha mayor y Hb menor) 5 ppm 8.54 (br. s, 1 H, formato), 7,14 - 7,19 (m, 3 H), 7,04 - 7,10 (m, 4 H), 4,47 (d, J=9,6 Hz, 1 Ha), 4,28 (d, J=9,1 Hz, 1 Hb), 4,26 (d, J=9,3 Hz, 1 Ha), 4,12 (d, J=9,9 Hz, 1 Hb), 3,97 (s, 3 Hb), 3,96 (s, 3 Ha), 3,82 (t, J=9,6 Hz, 1 Hb), 3,68 (t, J=9,1 Hz, 1 Ha), 3,60 (t, J=9,0 Hz, 1 Hb), 3,58 (t, J=8,8 Hz, 1 Ha), 3,45 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 Ha 1 Hb), 2,91 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 2,73 (s, 3 Ha), 2,64 (s, 6 H), 2,61 (s, 3 Hb), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 Ha), 2,21 (s, 3 Hb), 2,21 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,87 (quin, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,41 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=618.

6.34. Preparación N-(1-((2-(d¡met¡lam¡no)etil)am¡no)-2-met¡l-1-oxopropán-2-¡l)-4-(4-(2-met¡l-5-

Preparación de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-metoxi-4-oxobutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (62). Se disolvió urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 48 mg, 0,512 mmoles) y anhídrido ftálico (151 mg, 1,02 mmoles) en 1,5 ml de CH3CN y 0,3 ml de MeOH. Se añadió triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-Metoxi-4-oxobutil)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triilo (9 , 100 mg, 0,170 mmoles) disuelto en 2 ml de CH3CN. La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se cargó con UHP (12 mg, 0,128 mmoles) y anhídrido ftálico (38 mg, 0,255 mmoles) adicionales y se sometieron a agitación durante 1 h. Tras la conversión completa de la sulfona, la reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso saturado. Dicha capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío, proporcionando la sulfona 62 (95 mg, rendimiento: 92%) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 6,93 - 7,04 (m, 3 H), 5,57 (t, J=9,7 Hz, 1 H), 5,41 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 5,17 (t, J=9,7 Hz, 1 H), 4,49 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 2,62 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,94 (quin, J=7,5 Hz, 2 H), 1,75 (s, 3 H). EM (ES+) [M+H]+=619.

Preparación de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropán-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanamida (63) . Se suspendió la sulfona 62 (95 mg, 0,15 mmoles) en 5 ml de una mezcla 2:2:1 de MeOH/H2O/THF. Se añadió LiOH (37 mg, 1,53 mmol). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h, tiempo durante el que el material de partida entró en solución. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHSO4. Dicha capa ácida se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminaron los solventes al vacío. Dicho residuo en bruto se disolvió en 1,5 ml de CH3CN. Se añadió EDCHCl (43 mg, 0,22 mmoles), HOBt (43 mg, 0,22 mmoles) y DIpea (75 pl, 0,30 mmoles) y se sometió a agitación durante 10 min. Se añadió 2-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metilpropanamida (30 mg, 0,45 mmoles) en 0,5 ml de CH3CN. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras completar la reacción, se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-95% de MeOH/ácido fórmico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando el compuesto del título 63 en forma de la sal formato (30 mg, rendimiento: 30%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 8,54 (br. s., 1 H, formato), 7,12 - 7,22 (m, 3 H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 4,52 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 4,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,88 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 3,56 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 3,45 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,41 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,89 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 2,64 (s, 6 H), 2,61 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 2,21 (t, J=8,0 Hz, 5 H), 2,14 - 2,29 (m, 3 H), 1,88 (quin, J=7,5 Hz, 2 H), 1,41 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=634.

6.35. Preparación de sulfóxido/N-óxido (64) y sulfona/N-óxido (65)

A una solución de N-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropán-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanamida (13, 30 mg, 0,050 mmoles) en 0,5 ml de CH2Cl2 se añadió ácido m-cloroperbenzoico (22 mg, 0,125 mmoles). La reacción se sometió a agitación durante 5 minutos y se eliminó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 de 30 x 100 mm, 5-100% de CH3CN/formato amónico acuoso 10 mM, 45 ml/min), proporcionando los productos oxidados 64 (16 mg, rendimiento: 50%) y 65 (3 mg, rendimiento: 9%).

Óxido de N,N-dimetil-2-(2-metil-2-(4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-((S)-metilsulfinil)tetrahidro-2H pirán-2-il)bencil)fenil)butanamido)propanamido)ethanamina (64, mezcla 2:1 de diastereómeros en S, designados como Ha mayor y Hb menor): RMN 1H (400 MHz, MeOH-d⁴) 8 ppm 8,46 (s, 2 H, formato), 7,14 - 7,26 (m, 3 H), 7,04 -7,10 (m, 4 H), 4,46 (d, J=9,6 Hz, 1 Ha), 4,27 (d, J=9,6 Hz, 1 Hb), 4,26 (d, J=9,6 Hz, 1 Ha), 4,12 (d, J=9,9 Hz, 1 Hb), 3,97 (s, 3 Hb), 3,96 (s, 3 Ha), 3,82 (t, J=9,1 Hz, 1 Hb), 3,68 (t, J=9,1 Hz, 1 Ha), 3,59 (t, J=8,9 Hz, 1 Hb), 3,58 (t, J=8,9 Hz, 1 Ha), 3,43 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 3,41 (t, J=9,1 Hz, 1 Ha + 1 Hb solapantes), 3,20 (s, 6 H), 2,72 (s, 3 Ha), 2,62 (s, 3 Hb), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 Ha), 2,22 (s, 3 Hb), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,86 (quin, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,41 (s, 6 H), EM (ES+) [M+H]+=634.

Óxido de N,N-dimetil-2-(2-metil-2-(4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-2-il)bencil)fenil)butanamido)propanamido)ethanamina (65): RMN 1H (400 MHz, MeOH-d⁴) 8 ppm 8,41 (s, 1 H, formato), 7,12 - 7,23 (m, 3 H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 4,52 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,28 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,88 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 3,64 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 3,56 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 3,45 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 3,41 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 3,23 (s, 6 H), 2,93 (s, 3 H), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,20 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,87 (quin, J=7,6 Hz, 2 H), 1,41 (s, 6 H). EM (ES+) [M+H]+=650.

6.36. Compuestos adicionales

Se prepararon numerosos compuestos adicionales de la invención mediante la utilización de procedimientos análogos a los indicados anteriormente. Dichos compuestos se incluyen en la Tabla 1. Las columnas tituladas "SGLT1" y "SGLT2" proporcionan las mediciones de IC⁵⁰ de SGLT1 y SGLT2 obtenidas tal como se indica posteriormente, en las que *** se refiere a un valor inferior a 0,01 pM; ** se refiere a un valor inferior a 0,1 pM; * se refiere a un valor inferior a 1 pM; y - se refiere a un valor no medido o de pM en exceso.

Tabla 1

6.37. Ensayo in vitro de inhibición de SGLT1 humana

El cotransportador de tipo 1 humano de sodio/glucosa (SGLT1, número de acceso NP_000334; GI: 4507031) se clonó en el vector pIRESpuro2 para la expresión en mamífero (constructo: HA-SGLT1-pIRESpuro2).

Se transfectaron células HEK293 con el vector HA-SGLT1-pIRESpuro2 humano y la línea celular estable en masa se seleccionó en presencia de 0,5 pg/ml de puromicina. Las células HA-SGLT1 humanas se mantuvieron en medio DMEM que contenía FBS al 10%, GPS al 1% y 0,5 pg/ml de puromicina.

Las células HEK293 expresantes de HA-SGLT1 humano se sembraron en placas de 384 pocillos (30.000 células/pocillo) en medio DMEM que contenía FBS al 10%, GPS al 10% y 0,5 pg/ml de puromicina; después, se incubaron durante la noche a 37°C, con 5% de CO ² . A continuación, las células se lavaron con tampón de incorporación (NaCl 140 mM, KCl 2 mM, CaCh 1 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, Tris 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), pH 7,3). Se añadieron a las células veinte microlitros de tampón de incorporación con o sin los compuestos de ensayo. A continuación, también se añadieron a las células 20 microlitros de tampón de incorporación que contenía 14C-AMG (100 nCi). Las placas celulares se incubaron a 37°C, 5% de CO ² durante 1 a 2 horas. Tras el lavado, las células con tampón de incorporación, se añadió líquido de centelleo (40 microlitros/pocillo) y se midió la incorporación de 14C-AMG mediante recuento de la radioactividad utilizando un contador Coulter de centelleo (TopCoulter NXT; Packard Instruments).

6.38. Ensayo in vitro de inhibición de SGLT2 humana

El cotransportador de tipo 2 humano de sodio/glucosa (SGLT2, número de acceso P31639; GI: 400337) se clonó en el vector pIRESpuro2 para la expresión en mamífero (constructo: HA-SGLT2-pIRESpuro2).

Se transfectaron células HEK293 con el vector HA-SGLT2-pIRESpuro2 humano y la línea celular estable en masa se seleccionó en presencia de 0,5 pg/ml de puromicina. Las células HA-SGLT2 humanas se mantuvieron en medio DMEM que contenía FBS al 10%, GSP al 1% y 0,5 pg/ml de puromicina.

Las células HEK293 expresantes de HA-SGLT2 humano se sembraron en placas de 384 pocillos (30.000 células/pocillo) en medio DMEM que contenía FBS al 10%, GPS al 1% y 0,5 pg/ml de puromicina; después, se incubaron durante la noche a 37°C, con 5% de CO2. A continuación, las células se lavaron con tampón de incorporación (NaCl 140 mM, KCl 2 mM, CaCh 1 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, Tris 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), pH 7,3). Se añadieron a las células veinte microlitros de tampón de incorporación con o sin los compuestos de ensayo. A continuación, también se añadieron a las células 20 microlitros de tampón de incorporación que contenía 14C-AMG (100 nCi). Las placas celulares se incubaron a 37°C, 5% de CO2 durante 1 a 2 horas. Tras el lavado, las células con tampón de incorporación, se añadió líquido de centelleo (40 microlitros/pocillo) y se midió la incorporación de 14C-AMG mediante recuento de la radioactividad utilizando un contador Coulter de centelleo (TopCoulter NXT; Packard Instruments).

6.39. Tolerabilidad y farmacología

Se determinó la tolerabilidad y farmacología in vivo de los compuestos de la invención utilizando ratones C57/Blk6 macho de 18 semanas de edad. Los ratones se cambiaron a dieta baja en grasas al 10% (DBG, d12450bI) desde alimento normal y se alojaron individualmente durante una semana antes del estudio. A continuación, los ratones fueron asignados aleatoriamente a los grupos siguientes según su peso corporal.

Los ratones recibieron vehículo o compuesto mediante sonda oral a razón de 1 mg/kg y en un volumen de 10 ml/kg una vez al día durante 4 días. Se monitorizó diariamente el peso corporal, el consumo de alimento y la presencia de diarrea. A las 6 horas de la última dosis, se recogió sangre de los ratones mediante sangrado retroorbital para la glucosa basal. A continuación, los ratones recibieron una comida que contenía glucosa, preparada mediante la suspensión de 50 g de polvos de dieta baja en grasas (DBG) (10% de kcal en forma de grasas; dieta D12450B, Research Diets, New Brunswick, NJ) en 60 ml de agua. Los ratones, conscientes, recibieron mediante sonda oral 20 ml/kg de dicha suspensión, junto con 5 ml/kg de dextrosa al 50%, que les proporcionó 9,2 g/kg de glucosa, 2,5 g/kg de proteína y 0,6 g/kg de grasa.

Se recogió sangre 10, 30 y 60 minutos después de la comida para estimar la excursión postprandial de glucosa. Se midió la glucosa en sangre utilizando un glucómetro Accu-Check Aviva (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) según el protocolo recomendado por el fabricante. La figrua 1A muestra el efecto de 1,0 mg/kg ("mpk") de compuestos A-E sobre los niveles sanguíneos de glucosa de los ratones, en comparación con el vehículo, como función del tiempo después del reto posterior a la comida. Las superficies bajo las curvas para cada animal en el experimento se muestran en la figura 1B.

A los 60 minutos del reto de comida, se recogió sangre adicional para el análisis del péptido 1 de tipo glucagón (tGLP-1). Para esta medición, se preparó plasma mediante la centrifugación de las muestras de sangre a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Se analizó tGPL-1 mediante ELISA (kit ELISA total de péptido 1 de tipo glucagón, n° de catálogo EZGLP1T-36K, Millipore, St. Charles, MO) siguiendo el protocolo recomendado por Millipore. La figura 2 muestra el efecto de los compuestos sobre tGLP-1 plasmático en comparación con el vehículo, para cada ratón.

Se recogió el contenido cecal para el análisis de la glucosa inmediatamente después de la recolección de la última muestra de sangre. Dicho análisis se llevó a cabo mediante la adición de cinco ml de agua MilliQ fría a 1 gramo de contenido cecal. A continuación, se homogeneizó la mezcla durante 1 minuto utilizando un Mini Beadbeater (Biospec Products, Bartlesville, OK). El homogenado se centrifugó a 4°C durante 25 minutos a la velocidad de 3750 rpm. Se recogió el sobrenadante. Se analizó la glucosa cecal con el autoanalizador Cobas Integra 400 (Roche Diagnostics). La figura 3 muestra los resultados de dicho análisis para cada ratón.

6.40. Efectos sobre ratones diabéticos KKAy

Se adquirieron ratones KKay de 12 semanas de edad de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Se cambiaron a dieta rica en grasas al 45% (DRG, dieta D12451IÍ, Research Diets) y se alojaron individualmente durante una semana antes del estudio. Los ratones fueron asignados aleatoriamente a los grupos siguientes según sus niveles de HbAIc y pesos corporales:

en donde el Compuesto C es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-((1-hidroxi-2-metilpropán-2-il)amino)propoxi)bencil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-pirán-3,4,5-triol.

Los ratones recibieron vehículo o Compuesto C una vez al día a las 17:00 durante 36 días. El peso corporal y el consumo de alimentos se monitorizaron diariamente. El día 22, se recogió sangre antes del reto de glucosa para la glucosa basal. A continuación, los ratones recibieron una dosis de bolo de glucosa (2 g/kg, 10 ml/kg). Se recogió sangre 30, 60 y 120 minutos después del reto de glucosa para estimar la excursión de la glucosa. Se analizó la glucosa en sangre con el autoanalizador Cobas Integra 400 (Roche Diagnostics). La figura 4 muestra la reducción dependiente de la dosis en la excursión de la glucosa a las 15 horas de administrar el Compuesto C, en donde t=0 es el tiempo en que se administró el bolo de glucosa.

El día 26 después de la administración, se recogió sangre para HbAIc. Se midió HbAIc utilizando un medidor fabricado por Bayer siguiendo el protocolo recomendado por Bayer. Tal como se muestra en la figura 5A, los ratones tratados con Compuesto C mostraron una reducción dependiente de la dosis significativa de HbAIc. La figura 5B muestra el cambio en los niveles de HbAIc de los ratones entre los días 0 y 27.

El día 29, los ratones recibieron nuevamente un bolo de glucosa (2 g/kg, 10 ml/kg). Se recogió la sangre a los 60 minutos del reto de glucosa y se analizó para tGLP-1. Para esta medición, se preparó plasma mediante la centrifugación de las muestras de sangre a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Se analizó tGPL-1 mediante ELISA (kit ELISA total de péptido 1 de tipo glucagón, n° de catálogo EZGLP1T-36K, Millipore, St. Charles, MO) siguiendo el protocolo recomendado por Millipore. Tal como se muestra en la figura 6, se observó un incremento significativo de tGLP-1 postprandial en el grupo de 4,5 mpk (p<0,5).

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R¹ es hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo C^1-10, cicloalquilo C^1-5, o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R1A,

cada R1A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5 o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R¹ B,

cada R¹ B es, independientemente, alquilo C^1-4, halo o hidroxilo,

n es 0, 1 ó 2,

cada R2A es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o acilo,

R3 es, independientemente, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alquilo C1-10, o alcoxi C1-10, en el que la sustitución opcional es con uno o más R3A,

cada R³ A es, independientemente, amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxilo, u opcionalmente sustituido alcoxi C1-4, cicloalquilo C1-5 o heterociclo de 5 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R³ B,

cada R3B es, independientemente, alquilo C1-4, amino, ciano, halo o hidroxilo,

R⁴ es -R⁴ A o -OR⁴ A

R⁴ A es:

-alquil C1-10-N(R4c)2,

-alquil C1-10-N(R4c)C(O)R4c,

-alquil C1-10-C(O)N(R4C)2,

-alquil C1-10-c(O)N(R4C)-alquil C0-6-alkyl-C(O)R4C,

-alquil C^1-10-c(O)N(R⁴ c)-alquil C0-6-C(O)N(R4^c)2,

-alquil C^1-10-N(R⁴ c)C(O)-alquil C0-6-ⁿ (R4^c)2, o

-alquil C^1-10-N(R⁴ c)c(O)-alquil C0-6-n (R4c)c (O)R4c

cada R4C es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona, tiourea, urea, o X1, X1-L1-X2, o X1-L1-X2-L2-X3, en el que cada uno de X1, X2 y X3 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C^1-4, cicloalquilo C^1-6, heterociclo de 5 o 6 elementos, o arilo, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4D, y cada uno de L1 y L2 es, independientemente opcionalmente sustituido alquilo C1-6 o heteroalquilo de 1 a 10 elementos, en el que la sustitución opcional es con uno o más R4E,

cada R4D es, independientemente, R4E o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más R4E, y cada R⁴ E es, independientemente, amino, amido, azo, carbonilo, carboxilo, ciano, formilo, guanidino, halo, hidroxilo, imido, imino, isotiocianato, nitrilo, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, tial, tiocianato, tiona o urea, para la utilización como un medicamento.

2. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.

3. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el n es 0.

4. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el R3 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, halo o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido.

5. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, que es de fórmula:

6. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1 o 5, en el R1 es alquilo C1-4.

7. Compuesto para

8. Compuesto para

9. Compuesto para

oxopropán-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)bencil)fenil)butanamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para la utilización como un medicamento.

11. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 10, en el que el medicamento está destinado a la utilización en el tratamiento de un paciente en riesgo de sufrir diabetes mellitus de tipo 2.