TWI636058B - 鈉及葡萄糖共同轉運蛋白１之抑制劑 - Google Patents

鈉及葡萄糖共同轉運蛋白１之抑制劑 Download PDF

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Abstract

本文揭示鈉及葡萄糖共同轉運蛋白1(SGLT1)之抑制劑、包含該等抑制劑之組合物及使用該等抑制劑治療諸如糖尿病之疾病及失調症之方法。特定化合物具有以下化學式： 其中各種取代基在本文中界定。

Description

鈉及葡萄糖共同轉運蛋白1之抑制劑
本發明係關於可用於抑制鈉及葡萄糖共同轉運蛋白1(sodium glucose cotransporter 1；SLGT1)之化合物、包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物之方法。
第2型糖尿病係以由肝臟葡萄糖產生、胰島素分泌缺乏及/或週邊胰島素抗性所引起的高血糖為特徵的慢性疾病。近年來，對於發現治療該疾病的方法已作出相當大的努力。一種相對較新的方法為抑制鈉及葡萄糖共同轉運蛋白(SLGT)，此方法藉由從血液中移除葡萄糖來降低血糖水平。
在正常情況下，血漿葡萄糖在腎小球中經過濾且在健康個體中幾乎被完全再吸收。Obermeier,M.等人，Drug Metabolism Disposition 38(3)：405-414,406(2010)。再吸收由兩個鈉依賴型葡萄糖共同轉運蛋白：SGLT1與SGLT2調節。SGLT1在腸道、心臟及腎臟中表現，而SGLT2主要在腎元之近端小管中表現。儘管已描述抑制兩種轉運蛋白之化合物，但是研究已大部分聚焦於發現選擇性SGLT2抑制劑方面。此部分歸因於發現腸道內的缺陷SGLT1轉運蛋白是一些葡萄糖 及半乳糖吸收障礙失調症的原因，及歸因於認為抑制SGLT1將因此伴有不可接受的副作用。因此，當前臨床試驗中的大多數SGLT抑制劑(包括dapagliflozin、canagliflozin及empagliflozin)係選擇性SGLT2抑制劑。
儘管如此，近期臨床試驗結果顯示，SGLT1之抑制可提供之益處遠遠超過僅藉由抑制葡萄糖再吸收來提供的彼等益處。請參看例如，美國專利申請公開案第US-2011-0218159號。詳言之，咸信抑制SGLT1可增加類胰高血糖素肽-1(glucagon-like peptide-1；GLP1)水平。請參看例如，Moriya,R.等人，Am J Physiol Endocrinol Metab 297：E1358-E1365(2009)。眾多熟知的糖尿病藥物(包括sitagliptin、vildagliptin及saxagliptin)藉由抑制二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV；DPP-4)而起作用，而二肽基肽酶IV係導致GLP-1降解的酶。
本發明係基於對鈉及葡萄糖共同轉運蛋白1(SGLT1)之新穎且有效的抑制劑之發現。特定抑制劑為SGLT1之選擇性抑制劑。特定抑制劑具有低全身性暴露量(systemic exposure)。
本發明係部分關於包含具有以下化學式之化合物的組合物及使用該化合物之方法： 及關於上述化合物中之藥學上可接受之鹽、二聚體或三聚體，其中：R1為氫或可選取代(optionally substituted)C1-10-烷基、C1-5-環烷基或5員雜環，且可選取代係用一或更多個R1A取代；每個R1A獨立為胺基、酯、醯胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵基、羥基或可選取代C1-4-烷氧基、C1-5-環烷基或5員雜環，且可選取代係用一或更多個R1B取代；每個R1B獨立為C1-4-烷基、鹵基或羥基；n為0、1或2；每個R2獨立為F或OR2A，其中每個R2A獨立為氫、C1-4-烷基或醯基；每個R3獨立為鹵基、羥基或可選取代C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，且可選取代係用一或更多個R3A取代；每個R3A獨立為胺基、酯、醯胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵基、羥基或可選取代C1-4-烷氧基、C1-5-環烷基或5員雜環，且可選取代係用一或更多個R3B取代；每個R3B獨立為C1-4-烷基、胺基、氰基、鹵基或羥基；p為0、1或2；每個R4獨立為R4A、-N(R4A)(R4B)、-OR4A、-SR4A、-S(O)R4A或-S(O)2R4A；R4A為可選取代C4-20-烷基或4-20員雜烷基，且可選取代係用一或更多個R4C取代，及該可選取代C4-20-烷基或4-20員雜烷基可選地附接於另一R4A部分以提供二聚體或三聚體；R4B為氫或R4A；每個R4C獨立為胺基、醯胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲醯基、胍基、鹵基、 羥基、亞胺醯基(imido)、亞胺基(imino)、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝醯基(nitroxy)、氧基、硫基(sulfanyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基(sulfonyl)、硫醛(thial)、硫氰酸、硫酮、硫脲、尿素或X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3，其中X1、X2及X3之各者獨立為可選取代芳基、C1-6-環烷基或5員或6員雜環，且可選取代係用一或更多個R4D取代，及L1及L2之各者獨立為可選取代C1-6-烷基或1-10員雜烷基，且可選取代係用一或更多個R4E取代；每個R4D獨立為R4E或C1-6-烷基，用一或更多個R4E可選取代；每個R4E獨立為胺基、醯胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲醯基、胍基、鹵基、羥基、亞胺醯基、亞胺基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝醯基、氧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、硫醛、硫氰酸、硫酮或尿素；且m為1、2或3。
特定化合物具有以下化學式：
一些化合物具有以下化學式：
本發明係進一步關於包含本文所揭示之化合物的藥學組合物，及使用該等化合物及組合物治療及/或處理心血管 疾病及失調症、代謝疾病及失調症、腸道疾病及失調症以及某些類型癌症之方法。
可參看圖式理解本發明之某些態樣。
第1A圖圖示本發明之五種化合物對血糖水平之效果，對18週的雄性C57/Blk6小鼠每次投予1.0mg/kg(「mpk」)之劑量，每日一次，連續四天，在投予最後劑量六小時後餵食含有葡萄糖的食物，然後量測該等小鼠之血糖水平。在第1B圖中圖示實驗中每只動物的曲線下面積。
第2圖圖示與載體相比化合物對每只小鼠血漿tGLP-1的效果。
第3圖圖示化合物對小鼠盲腸葡萄糖的效果。
第4圖圖示在投予本發明之化合物15小時後接受投予的葡萄糖攻擊(challenge)後葡萄糖擺幅中的依賴劑量之減少。已連續22天向保持45%高脂飲食的12週的雄性KKay小鼠每天投予該化合物。
第5A圖圖示在投藥26天后化合物對小鼠HbA1c水平的效果。
第5B圖圖示在第0天與第27天之間小鼠HbA1c水平的變化。
第6圖圖示在投藥29天后化合物對小鼠餐後tGLP-1的效果。
本發明係基於對鈉及葡萄糖共同轉運蛋白1(SGLT1) 之新穎且有效的抑制劑之發現。
5.1. 定義
除非另有指示，否則術語「烷基」意謂具有1至20(例如，1至10或1至4)個碳原子之直鏈或支鏈烴。具有1至4個碳之烷基部分稱為「低碳數烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基及十二基。環烷基部分可為單環或多環，且實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛烷基。烷基部分之額外實例具有直鏈、支鏈及/或環部分(例如，1-乙基-4-甲基-環己基)。術語「烷基」包括飽和烴以及烯基及炔基部分。
除非另有指示，否則術語「芳基」意謂芳香環或由碳及氫原子組成的環系。芳基部分可包含鍵合或稠合在一起的多個環。特定芳基部分在環內包含六至十二個碳原子，且稱為「C6-12-芳基」。芳基部分之實例包括蒽基、薁基、聯苯基、茀基、茚滿、茚基、萘基、菲基、苯基、1,2,3,4-四氫-萘及甲苯基。
除非另有指示，否則術語「鹵素」及「鹵基」含有氟、氯、溴及碘。
除非另有指示，否則術語「雜烷基」表示烷基部分，其中烷基之碳原子中的至少一者已置換為雜原子(例如，N、O或S)。特定雜烷基部分係1-4員、1-10員及4-20員，其中「員」之數目係組成該鏈之碳或雜原子之數目(在此情況 中，分別為1-4、1-10或4-20)。實例包含乙酸鹽、胺、醯胺及酮部分。
除非另有指示，否則術語「雜芳基」意謂芳基部分，其中芳基之碳原子中的至少一者已置換為雜原子(例如，N、O或S)。實例包括吖啶基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並喹唑啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、呔嗪基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、間二氮苯基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基及三嗪基。
除非另有指示，否則術語「雜環」表示芳族或非芳族單環或多環或由碳、氫及至少一個雜原子(例如，N、O或S)組成的環系。雜環可包含稠合或鍵合在一起之多個(亦即，兩個或兩個以上)環。雜環包括雜芳基。實例包括苯並[1,3]間二氧雜戊烯基、2,3-二氫-苯並[1,4]二氧嗪基、口辛啉基、咪唑基、呋喃基、乙內醯脲基、嗎啉基、氧環丁烷基、環氧乙基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四唑基及戊丙醯胺基。
除非另有指示，否則術語「局部作用」表示化合物具有弱全身性暴露量。當將10mg/kg之劑量口服投予小鼠、大鼠或人類時，特定局部作用化合物具有小於250、100、50或10nM之最大血漿濃度(Cmax)。可藉由技術中熟知的方法量測全身暴露量(例如，Cmax)，該等方法包括液相層析質譜分 析法。
除非另有指示，否則術語「manage(處理)」、「managing(處理)」及「management(處理)」含有防止特定疾病或失調症在已罹患該疾病或失調症之患者身上復發及/或加長已罹患該疾病或失調症之患者的病癥緩解時間之意。該等術語含有調節疾病或失調症之閾值、發展及/或持續時間，或改變患者對疾病或失調症的反應方式之意。
除非另有指示，否則術語「藥學上可接受之鹽」表示從藥學上可接受之無毒的酸或鹼中製備的鹽，該等酸或鹼包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼。適宜的藥學上可接受之鹼添加鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製取之金屬鹽或由離胺酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因製取之有機鹽。適宜的無毒酸包括(但不限於)無機酸及有機酸，諸如醋酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、反丁烯二酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、溴氫酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對-甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、溴氫酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。特定鹽之實例因此包括氫氯酸鹽及甲磺酸鹽。在技術中熟知其他鹽類。請參看例如，Remington之Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing,Easton PA： 1990)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Mack Publishing,Easton PA：1995)。
除非另有指示，否則術語「防止(prevent)」、「防止(preventing)」及「防止(prevention)」涵蓋患者開始罹患特定疾病或失調症前發生之動作，該動作將抑制或減輕該疾病或失調症之嚴重程度。換言之，該等術語含有預防之意。
除非另有指示，否則化合物之「預防有效劑量」係指足以防止疾病或病症之劑量或者防止與該疾病或病症相關的一或更多個症狀之劑量，或防止該疾病或病症復發之劑量。化合物之「預防有效劑量」意謂在單獨使用或配合其他藥劑使用的情況下之治療劑之劑量，該劑量可在疾病預防中提供預防益處。術語「預防有效劑量」可含有改進整體預防或增強另一預防藥劑之預防功效之劑量之意。
除非另有指示，否則術語「SGLT1 IC50」係指使用下文實例中所描述之活體外人類SGLT1抑制檢定決定的化合物之IC50。
除非另有指示，否則術語「SGLT1抑制劑」表示具有小於100nM之SGLT1 IC50的化合物。特定SGLT1抑制劑具有小於50、25或10nM之SGLT1 IC50。
除非另有指示，否則術語「SGLT2 IC50」係指使用下文實例中所描述之活體外人類SGLT2抑制檢定決定的化合物之IC50。
除非另有指示，否則術語「取代」在用於描述化學結構或部分時表示彼結構或部分之衍生物，其中該結構或部 分之一或更多個氫原子係用原子、化學部分或官能基取代，諸如(但不限於)醇、醛、烷氧基、烷醯基氧基、烷氧羰基、烯基、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、第三丁基)、炔基、烷基羰氧基(-OC(O)烷基)、醯胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)、胺(一級、二級和三級，諸如烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基)、芳醯基、芳基、芳氧基、偶氮基、胺甲醯基(-NHC(O)O-烷基或-OC(O)NH-烷基)、胺甲醯基(例如，CONH2以及CONH-烷基、CONH-芳基及CONH-芳基烷基)、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、羧酸氯、氰基、酯、環氧化物、醚(例如，甲氧基、乙氧基)、胍基、鹵基、鹵基烷基(例如，-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)、雜烷基、半縮醛基、亞胺(一級和二級)、異氰酸酯、異硫氰酸酯、酮、腈、硝基、氧(亦即，以提供氧基)、磷酸二酯、硫、磺醯胺基(例如，SO2NH2)、碸、磺醯基(包括烷基磺醯基、芳基磺醯基及芳基烷基磺醯基)、亞碸、硫醇(例如，氫硫基(sulfhydryl)、硫醚)及尿素(-NHCONH-烷基-)。在特定實施例中，術語取代表示彼結構或部分之衍生物，其中該結構或部分之一或更多個氫原子係用以下物質取代：醇、烷氧基、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、第三丁基)、醯胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)、胺(一級、二級和三級，諸如烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基)、芳基、胺甲醯基(-NHC(O)O-烷基或-OC(O)NH-烷基)、胺甲醯基(例如，CONH2以及CONH-烷基、CONH-芳基及CONH-芳基烷基)、鹵基、鹵基烷基(例 如，-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)、雜烷基、亞胺(一級和二級)、異氰酸酯、異硫氰酸酯、硫醇(例如，氫硫基、硫醚)或尿素(-NHCONH-烷基-)。
除非另有指示，否則化合物之「治療上有效量」係指在疾病或病症之治療或處理中足以提供治療效果之劑量或足以延遲或最小化與該疾病或病症相關的一或更多個症狀之劑量。化合物之「治療上有效量」意謂在單獨使用或配合其他治療使用的情況下之治療劑之劑量，該劑量可在疾病或病症之治療或處理中產生治療益處。術語「治療上有效量」可含有改進整體治療、減輕或避免疾病或病症之症狀或病因或者增強另一治療劑之治療功效之劑量之意。
除非另有指示，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」涵蓋患者正罹患特定疾病或失調症時發生之動作，該動作將減輕該疾病或失調症之嚴重程度或者阻礙或減緩疾病或失調症之進展。
除非另有指示，否則術語「包括(include)」與「包括但不限於」同義，且術語「包括(includes)」與「包括但不限定於」同義。類似地，術語「諸如」與術語「諸如但不限於」同義。
除非另有指示，否則一系列名詞前的一或更多個形容詞解釋為用於每個名詞。舉例而言，用語「可選取代烷基、芳基或雜芳基」與「可選取代烷基、可選取代芳基或可選取代雜芳基」同義。
應注意，本文可使用作為單個分子存在時符合的常 用名或符合本質的常用名來描述形成較大化合物的一部分之化學部分。舉例而言，當用於描述附接於其他化學部分之部分時，術語「吡啶」與「吡啶基」同義。因此，兩個用語「XOH，其中X為吡啶基」與「XOH，其中X為吡啶」同義，且含有化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇及吡啶-4-醇。
亦應注意，若未用(例如)粗體或虛線指示結構或結構的一部分之立體化學，則該結構或該結構的一部分將被解讀為含有所有立體異構體。此外，圖式中所圖示的具有不滿足原子價的任何原子假定為附接於足夠的氫原子以滿足原子價。另外，若原子價容許，用平行於一虛線的一實線描繪之化學鍵含有單鍵及雙鍵(例如，芳族)兩者。
5.2. 化合物
本發明係部分關於包含具有以下化學式之化合物的組合物及使用該化合物之方法： 及關於上述化合物中之藥學上可接受之鹽、二聚體或三聚體，其中：R1為氫或可選取代C1-10-烷基、C1-5-環烷基或5員雜環，且可選取代係用一或更多個R1A取代；每個R1A獨立為胺基、酯、醯胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵基、羥基或可選取代C1-4-烷氧基、C1-5-環烷基或5員雜環，且可選取代係用一 或更多個R1B取代；每個R1B獨立為C1-4-烷基、鹵基或羥基；n為0、1或2；每個R2獨立為F或OR2A，其中每個R2A獨立為氫、C1-4-烷基或醯基；每個R3獨立為鹵基、羥基或可選取代C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，且可選取代係用一或更多個R3A取代；每個R3A獨立為胺基、酯、醯胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵基、羥基或可選取代C1-4-烷氧基、C1-5-環烷基或5員雜環，且可選取代係用一或更多個R3B取代；每個R3B獨立為C1-4-烷基、胺基、氰基、鹵基或羥基；p為0、1或2；每個R4獨立為R4A、-N(R4A)(R4B)、-OR4A、-SR4A、-S(O)R4A或-S(O)2R4A；R4A為可選取代C4-20-烷基或4-20員雜烷基，且可選取代係用一或更多個R4C取代，及該可選取代C4-20-烷基或4-20員雜烷基可選地附接於另一R4A部分以提供二聚體或三聚體；R4B為氫或R4A；每個R4C獨立為胺基、醯胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲醯基、胍基、鹵基、羥基、亞胺醯基、亞胺基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝醯基、氧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、硫醛、硫氰酸、硫酮、硫脲、尿素或X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3，其中X1、X2及X3之各者獨立為可選取代芳基、C1-6-環烷基或5員或6員雜環，且可選取代係用一或更多個R4D取代，及L1及L2之各者獨立為可選取代C1-6-烷基或1-10員雜烷基，且可選取代係用一或更多個R4E取代；每個R4D獨立為R4E或C1-6-烷基，用一或更多個R4E可選取代；每個R4E獨立為胺基、醯胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲醯基、胍基、鹵基、羥基、亞胺醯基、亞胺基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝醯基、 氧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、硫醛、硫氰酸、硫酮或尿素；且m為1、2或3。
本發明之一個實施例含有具有以下化學式之化合物： 及上述化合物之藥學上可接受之鹽。特定化合物具有以下化學式：
參看本文所示之化學式，本發明之特定化合物係單體。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，R1為可選取代C1-4-烷基(例如，甲基、乙基、丙基)。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，n為0。在其他化合物中，n為1。在其他化合物中，n為2。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，R2為OR2A。在一個實施例中，至少一個R2A為氫。在一個實施例中，至少一個R2A為醯基。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，R3為可選取代C1-4-烷基(例如，甲基、乙基、丙基)。在其他化合物中，R3為鹵基(例如，氯基)。在其他化合物中，R3為可選取代C1-4-烷氧基。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，p為1。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，R4為R4A。在其他化合物中，R4為-OR4A。在一個實施例中，R4A為可選取代C4-10-烷基。在另一實施例中，R4A為可選取代4-10員雜烷基。在本發明之特定實施例中，R4A為：-C1-10-烷基-N(R4C)2；-C1-10-烷基-N(R4C)C(O)R4C；-C1-10-烷基-C(O)N(R4C)2；-C1-10-烷基-C(O)N(R4C)-C0-6-烷基-C(O)R4C；-C1-10-烷基-C(O)N(R4C)-C0-6-烷基-C(O)N(R4C)2；-C1-10-烷基-N(R4C)C(O)-C0-6-烷基-N(R4C)2；或-C1-10-烷基-N(R4C)C(O)-C0-6-烷基-N(R4C)C(O)R4C。
參看本文所示之化學式，在本發明之特定化合物中，至少一個R4C為X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3。在一個實施例中，X1、X2及/或X3為可選取代芳基。在另一實施例中，X1、X2及/或X3為可選取代C1-6-環烷基。可選取代C1-6-環烷基之實例為環戊烷甲醯胺基。在另一實施例中，X1、X2及/或X3為可選取代5員或6員雜環。可選取代5員或6員雜環之實例包括1H-咪唑基-5(4H)-酮、1-(2-(二甲胺基)乙基)-4,4-二甲基-1H-咪唑基-5(4H)-酮、四唑、哌嗪(piperizine)及1-甲基哌嗪。
本發明之特定化合物為SGLT1抑制劑，且具有小於50、25或10nM之SGLT1 IC50。
本發明之特定化合物在消化道內局部作用，且具有低全身性暴露量。低全身性暴露量可提供多種益處，包括減少與治療目標無關的副作用及減小的SGLT2之抑制效果。
低全身性暴露量之實例包括：當將150mg/kg之劑量口服投予小鼠時小於3000nM之最大濃度(Cmax)；當將50mg/kg之劑量口服投予小鼠時小於500nM之Cmax；或當將15mg/kg之劑量口服投予小鼠時小於100nM之Cmax。在本發明之特定實施例中，當將10mg/kg之劑量口服投予小鼠、大鼠或人類時，本發明之化合物具有小於250、100、50或10nM之血漿Cmax。藉由使用液相層析質譜分析法(此項技術中熟知之技術)量測血漿藥物含量來決定暴露量。
5.3. 合成
可藉由此項技術中已知之方法、藉由本文所描述之大體及特定方法及藉由該等方法之改進或修改製備本發明之化合物，可由彼等熟習此項技術者輕易完成該等方法。
方案1表示應用於本發明之化合物之特定支組之一種一般途徑。
方案1
另一種一般途徑由方案2表示：
參看方案1及方案2，參考實例中所揭示之特定化合物，芳基氯之赫克(Heck)反應的一般過程如下所示：
此處，微波瓶充有(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7,1.0當量)、赫克烯烴基質(3.0當量)、Pd2dba3(0.2當量)、三(第三丁基)磷四氟硼酸酯(0.8當量)、二環己基甲胺(3.0當量)及N-甲基吡咯啶酮(0.1M)。將該反應在160℃微波中加熱20分鐘。用矽藻土過濾掉該反應中過量的EtOAc。用H2O、NaHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。用MgSO4乾燥該有機層，並在真空中濃縮。急驟層析法產生赫克加合物。
參考實例中所揭示之特定化合物，苯酚烷化的一般過程如下所示：
此處，在氮氣下將烷基鹵(1.5當量)添加到DMF中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(33，1當量)及K2CO3(5當量)之混合物中。將該反應在室溫下攪拌隔夜，然後用Et2O稀釋。有機層經NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物。
HATU醯胺耦合的一般過程一般過程如下所示：
此處，將羧酸基質(1當量)、胺(1.5當量)、HATU(1.2當量)及DIPEA(3當量)在CH3CN(0.2M)中組合及在室溫下攪拌1-16小時。用NaHCO3飽和水溶液中止該反應，並用EtOAc萃取兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由預備HPLC純化殘餘物以在凍乾後提供所欲化合物。
烷基甲磺酸鹽之胺親核性取代的一般過程如下所示：
此處，在異丙醇/CH3CN(1：1 v：v)中將胺(2.5當量)、催化性碘化鈉及烷基甲磺酸鹽(1.0當量)加熱至80℃。在完成轉換後，將該反應冷卻至室溫，用MeOH稀釋，及添加甲氧化鈉。乙酸鹽脫保護通常在30分鐘內完成。在真空中移除揮發物且藉由預備HPLC純化粗殘餘物以在凍乾後提供所欲化合物。
自一級胺形成尿素的一般過程如下所示：
此處，將三乙胺(1.4當量)添加到CH2Cl2中的烷基胺(1當量)及4-硝基苯基氯甲酸酯(1.2當量)之溶液中。將該反應攪拌4小時，然後添加胺(R2NH，1.4當量)及DIPEA(1.5當量)。將該反應攪拌90分鐘，然後用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。用MeOH稀釋粗殘餘物及添加甲氧化鈉。乙酸鹽脫保護通常在30分鐘內完成。在真空中移除揮發物且藉由預備HPLC純化粗殘餘物以在凍乾後提供所欲化合物。
自一級胺形成胍的一般過程如下所示：
此處，將DIPEA(4當量)添加到CH3CN中的烷基胺(1當量，0.090mmol)及3,5-二甲基-1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺硝酸鹽(3.6當量)之溶液中。將該反應在70℃加熱2小時，然後冷卻至室溫及在真空下濃縮。在MeOH中溶解殘餘物及用甲氧化鈉處理該殘餘物1小時。在真空下濃縮該反應且藉由預備HPLC純化粗殘餘物以在凍乾後提供所欲化合物。
5.4. 使用方法
本發明含有治療或處理心血管疾病及失調症、代謝疾病及失調症、腸道疾病及失調症以及某些類型癌症之方法。
本發明之一個實施例含有治療心血管或代謝疾病或 失調症之方法，該等方法包含將安全且有效劑量之本發明之SGLT1抑制劑(亦即，本文所揭示之化合物)給藥至需要該抑制劑的患者。特定心血管疾病及失調症疾病包括動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心臟衰竭、糖尿病(第1型與第2型)、與血濃縮相關的失調症(例如，血色沉著症、真性紅細胞增多症)、高血糖、高血壓、低血鎂症、低鈉血症、脂質失調症、肥胖症、腎衰竭(例如，第1階段、第2階段或第3階段腎衰竭)及綜合症X。特定患者已罹患第2型糖尿病或處於罹患第2型糖尿病的風險中。
本發明之另一實施例含有治療或處理患者便秘型大腸急躁症(constipation-predominant irritable bowel syndrome；IBS-C)或慢性便秘之方法，該等方法包含將安全且有效劑量之本發明之SGLT1抑制劑給藥至需要該抑制劑的患者。
本發明之另一實施例含有治療或處理患者癌症之方法，該等方法包含將安全且有效劑量之本發明之SGLT1抑制劑給藥至需要該抑制劑的患者。特定類型癌症係癌細胞顯示增強SGLT基因表現之彼等癌症。請參看例如，Calvo,M.B.等人，Int.J.Endocrinology，第2010卷，論文ID 205357。實例包括胰腺癌及肺癌。
在本發明之某些實施例中，本發明之化合物與另一藥物或藥理學活性成份(「治療劑」)配合給藥。在心血管或代謝疾病或失調症之治療中，第二治療劑之實例包括對治療有用的彼等已知治療劑，諸如抗糖尿病藥劑；抗高血糖藥劑；降血脂/脂質藥劑；抗肥胖藥劑；抗高血壓藥劑及食欲抑 制劑。
抗糖尿病藥劑之實例包括雙胍類(例如，二甲雙胍、苯乙雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇)、胰島素類(包括胰島素分泌促進劑及胰島素增敏劑)、美格替耐(例如，諾和隆)、磺醯脲類(例如，格列美脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲及格列吡嗪)、雙胍/格列本脲組合(例如，庫魯泛斯(Glucovance))、噻唑烷二酮類(例如，曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮)、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑、PPAR α/γ雙重促效劑、糖原磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結合蛋白抑制劑(aP2)、類胰高血糖素肽-1(glucagon-like peptide-1；GLP-1)或GLP-1受體之其他促效劑及二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV；DPP-4)抑制劑。
美格替耐之實例包括那格列奈(Novartis)及KAD1229(PF/Kissei)。
噻唑烷二酮類之實例包括Mitsubishi的MCC-555(在美國專利第5,594,016號中揭示)、Glaxo-Welcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)、達格列酮(CP-86325,Pfizer)、伊沙列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。
PPAR-α促效劑之實例、PPAR-γ促效劑及PPAR α/γ雙重促效劑包括莫格他唑、peliglitazar、AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、 GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及由Murakami等人於Diabetes 47，1841-1847(1998)，WO 01/21602中及在美國專利第6,653,314號中所揭示的彼等促效劑。
aP2抑制劑之實例包括在1999年9月7日提交申請之美國申請案第09/391,053號及在2000年3月6日提交申請之美國申請案第09/519,079號中所揭示之彼等抑制劑，使用劑量如本文所述。
DPP-4抑制劑之實例包括西他列汀(Janiuvia®,Merck)、維格列汀(vildagliptin)(Galvus®,Novartis)、沙格列汀(Onglyza®,BMS-477118)、利拉利汀(BI-1356)、dutogliptin(PHX1149T)、gemigliptin(LG Life Sciences)、阿格列汀(SYR-322,Takeda)、在WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)及WO99/61431(PROBIODRUG)中所揭示的彼等抑制劑、由Hughes等人於Biochemistry,38(36),11597-11603,1999中所揭示之NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基]胺基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯-啶)(Novartis)、TSL-225(色胺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(由Yamada等人於Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540中所揭示)、由Ashworth等人於Bioorg.& Med.Chem.Lett.，第6卷，第22號，第1163-1166頁及第2745-2748頁(1996)所揭示之2-氰基吡咯啶及4-氰基吡咯啶、在美國申請案第10/899,641號、WO 01/868603及美國專利第6,395,767號中所揭示之化合物，使用劑量如上文參考所述。
抗高血糖藥劑之實例包括類胰高血糖素肽-1(GLP-1)、GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)(如美國專利第5,614,492號所揭示)、艾塞那肽(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、利拉魯肽(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)及WO 03/033671中所揭示之化合物。
降血脂/脂質降低藥劑之實例包括MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、Na+/膽汁酸共同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活動之向上調節劑、膽汁酸錯隔劑、膽固醇酯轉移蛋白質(例如，諸如CP-529414(Pfizer)及JTT-705(Akros Pharma)之CETP抑制劑)以及菸鹼酸及菸鹼酸衍生物。
MTP抑制劑之實例包括在美國專利第5,595,872號、美國專利第5,739,135號、美國專利第5,712,279號、美國專利第5,760,246號、美國專利第5,827,875號、美國專利第5,885,983號及美國專利第5,962,440號中所揭示的彼等抑制劑。
HMG CoA還原酶抑制劑之實例包括美國專利第3,983,140號中所揭示之美伐他汀及相關化合物、美國專利第4,231,938號中所揭示之洛伐他汀(美維諾林))及相關化合物、美國專利第4,346,227號中所揭示之普伐他汀及相關化合物、美國專利第4,448,784號及第4,450,171號中所揭示之斯伐他汀及相關化合物。本文可使用之其他HMG CoA還原酶抑制劑 包括(但不限於)：美國專利第5,354,772號中所揭示之氟伐他汀；美國專利第5,006,530號及第5,177,080號中所揭示之西立伐他汀；美國專利第4,681,893號、第5,273,995號、第5,385,929號及第5,686,104號中所揭示之阿托伐他汀；美國專利第5,011,930號中所揭示之阿托伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(NK-104))；美國專利第5,260,440號中所揭示之visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))；及美國專利第5,753,675號中所揭示之相關他汀化合物；美國專利第4,613,610號中所揭示之甲羥戊酸內酯衍生物之吡唑類似物；PCT申請案第WO 86/03488號中所揭示之甲羥戊酸內酯衍生物之茚類似物；美國專利第4,647,576號中所揭示之6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物；Searle的SC-45355(3-取代戊二酸衍生物)二氯乙酸鹽；PCT申請案第WO 86/07054號中所揭示之甲羥戊酸內酯之咪唑類似物；法國專利第2,596,393號中所揭示之3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物；歐洲專利申請案第0221025號中所揭示之2,3-雙取代吡咯、呋喃及噻吩衍生物；美國專利第4,686,237號中所揭示之甲羥戊酸內酯之萘基類似物；諸如美國專利第4,499,289號中所揭示之八氫萘；歐洲專利申請案第0142146 A2號中所揭示之美維諾林(洛伐他汀)之酮類似物；以及美國專利第5,506,219號及第5,691,322號中所揭示之喹啉及吡啶衍生物。
降血脂藥劑之實例包括普伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀及ZD-4522。
對抑制HMG CoA還原酶有用的次膦酸化合物之實例包括GB 2205837中所揭示之彼等化合物。
角鯊烯合成酶抑制劑之實例包括美國專利第5,712,396號中所揭示之α-膦醯基-磺酸鹽；由Biller等人在J.Med.Chem.1988，第31卷，第10號，第1869-1871頁中所揭示之彼等抑制劑，包括類異戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯；以及其他已知角鯊烯合成酶抑制劑，例如在美國專利第4,871,721號與美國專利第4,924,024號中及在Biller,S.A.等人的Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中所揭示之角鯊烯合成酶抑制劑。
適合於本文使用的額外角鯊烯合成酶抑制劑之實例包括：由P.Ortiz de Montellano等人在J.Med.Chem.，1977，20，243-249中所揭示之萜類焦磷酸鹽；由Corey及Volante在J.Am.Chem.Soc.1976，98，1291-1293中所揭示之法呢基二磷酸類似物A及原角鯊烯焦磷酸鹽(PSQ-PP)類似物；由McClard,R.W.等人在J.A.C.S.，1987，109，5544中所報告之氧膦基膦酸酯；及由Capson,T.L.在猶他大學藥物化學系1987年6月博士論文之摘要、目錄、第16頁、第17頁、第40-43頁、第48-51頁、小結中所報告之環丙烷。
可與本發明之化合物組合使用的纖維酸衍生物之實例包括：美國專利第3,674,836號中所揭示之非諾貝特、吉非羅齊、安妥明、苯紮貝特、環丙貝特、克利貝特及類似者、普羅布可及相關化合物，普羅布可與吉非羅齊較佳；膽汁酸錯隔劑，諸如消膽胺、考來替潑及DEAE-Sephadex(Secholex， Policexide)；以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(HOE-402)、四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin；THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、胺基環糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊環衍生物)、亞油甲氨(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082與CL-283,546(雙取代尿素衍生物)、菸鹼酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新黴素、對-胺基柳酸、阿司匹靈、聚(二烯丙基甲基胺)衍生物，諸如美國專利第4,759,923號中所揭示；季胺聚(二烯丙基二甲基氯化銨)及紫羅烯，諸如美國專利第4,027,009號中所揭示；以及其他已知降血清膽固醇藥劑。
可與本發明之化合物組合使用的ACAT抑制劑之實例包括在以下文獻中所揭示之彼等抑制劑：Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；Ghiselli,Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；Smith,C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；Krause等人，編輯：Ruffolo,Robert R.,Jr.；Hollinger,Mannfred A.,Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，發行者：CRC，Boca Raton，Fla.；Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂藥劑之實例包括LD2受體活動之向上調節 劑，諸如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及LY295427(Eli Lilly)。
膽固醇吸收抑制劑之實例包括SCH48461(Schering-Plough)以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)及J.Med.Chem.41，973(1998)中所揭示之彼等抑制劑。
回腸Na+/膽汁酸共同轉運蛋白抑制劑之實例包括Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所揭示之化合物。
脂肪氧合酶抑制劑之實例包括15-脂肪氧合酶(15-LO)抑制劑，諸如WO 97/12615中所揭示之苯並咪唑衍生物，WO 97/12613中所揭示之15-LO抑制劑，WO 96/38144中所揭示之異噻唑酮，及由Sendobry等人在Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206與Cornicelli等人在Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20中所揭示之15-LO抑制劑。
適宜與本發明之化合物組合使用的抗高血壓藥劑之實例包括β腎上腺素阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(L型及T型；例如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、胺氯地平及mybefradil)、利尿劑(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋喃苯胺酸、姆索明(musolimine)、布美他尼、三安其尼(triamtrenene)、胺氯吡脒、螺內酯)、前腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西羅那普(ceranopril)、西拉柔普(cilazopril)、地拉普利、噴托 普利、奎那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如，西他生坦、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利第5,612,359號與第6,043,265號中所揭示之化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如，WO 00/01389中所揭示之化合物)、中性肽鏈內切酶(neutral endopeptidase；NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，奧帕曲拉(omapatrilat)及格莫曲拉(gemopatrilat))及硝酸鹽。
抗肥胖藥劑之實例包括β 3腎上腺素促效劑、脂肪酶抑制劑、血清素(及多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體β藥物、5HT2C促效劑(諸如Arena APD-356)、MCHR1拮抗劑(諸如Synaptic SNAP-7941及Takeda T-226926)、黑皮質素受體(MC4R)促效劑、黑色素聚集激素受體(MCHR)拮抗劑(諸如Synaptic SNAP-7941及Takeda T-226926)、甘丙肽受體調節劑、食欲肽拮抗劑、CCK促效劑、NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2與NPY4調節劑、促皮質素釋放因子促效劑、組織胺受體-3(H3)調節劑、11-β-HSD-1抑制劑、脂連蛋白(adinopectin)受體調節劑、單胺再攝取抑制劑或釋放劑、睫狀神經營養因子(CNTF，諸如由Regeneron生產的AXOKINE)、BDNF(腦源性神經營養因子)、瘦素(leptin)及瘦素受體調節劑、大麻鹼-1受體拮抗劑(諸如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))及/或減食欲藥劑。
β 3腎上腺素促效劑之實例包括 AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其他已知β 3促效劑，如美國專利第5,541,204號、第5,770,615號、第5,491,134號、第5,776,983號及第5,488,064號中所揭示。
脂肪酶抑制劑之實例包括羅氏鮮及ATL-962(Alizyme)。
血清素(及多巴胺)再攝取抑制劑(或血清素受體促效劑)之實例包括BVT-933(Biovitrum)、諾美婷、托吡酯(Johnson & Johnson)及axokine(Regeneron)。
甲狀腺受體β化合物之實例包括甲狀腺受體配位體，諸如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)及GB98/284425(KaroBio)中所揭示之彼等配位體。
單胺再攝取抑制劑之實例包括氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯苯丁胺、氯苯丁胺酯、鄰氯苯丁胺、匹西雷司、諾美婷、右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺及氯苯咪吲哚。
減食欲藥劑之實例包括右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺及氯苯咪吲哚。
5.5. 藥學調配物
本發明含有藥學組合物，該等藥學組合物包含本發明之化合物與一或更多種第二活性成份(諸如在上文第5.4節中所描述之彼等活性成份)可選組合。
某些藥學組合物係單一劑型，適合於患者口服給藥。適合於口服給藥的分立劑型包括錠劑(例如，咀嚼型錠 劑)、膠囊片、膠囊及液體(例如，調味糖漿)。此類劑型含有預定劑量之活性成份且可藉由熟習此項技術者所熟知的藥學方法製備。請參看例如，Remington之Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing，Easton PA：1990)。
藉由將緊密摻合物中的一或更多種活性成份與至少一種賦形劑根據習知藥學混配技術組合來製備典型口服劑型。由於便於給藥，錠劑及膠囊代表了最具優勢的口服單位劑型。若需要，可藉由標準水溶液或非水溶液技術塗覆錠劑。此類劑型可藉由習知藥學方法製備。大體而言，藉由將活性成份與液體媒劑、磨碎的固體媒劑或上述兩種媒劑均勻且緊密地摻合，然後視需要將產物製成所欲形狀來製備藥學組合物及劑型。可在固體劑型中併入崩解劑以促進快速溶解。亦可併入潤滑劑以促進劑型(例如，錠劑)之製造。
本發明之特定化合物可結合為聚合體及/或珠粒，該等聚合體及/或珠粒可用於校準本發明之特定化合物之輸送、代謝及/或活動。舉例而言，某些化合物可經由R4A結合為珠粒，用於腸道輸送給患者。
6. 實例
6.1. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7)之製備
(5-溴-2-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2)之製備。2-甲基-4-溴苯甲酸(1，26.0g，121mmol)及乙二醯氯(13.2mL，152mmol)懸浮在520mL之CH2Cl2中。逐滴添加催化劑量之DMAP(0.5mL)，並在室溫下攪拌該反應直至該反應變得均勻。在真空中移除揮發物。在200mL之CH2Cl2中溶解粗料，並添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(23.6g，242mmol)。將該反應冷卻至0℃且緩慢添加三乙胺(55mL，399mmol)。在完成三乙胺添加後，將該反應加溫至室溫及隔夜攪拌。用50%的NaHSO4飽和水溶液中止該反應。用CH2Cl2萃取水溶液層兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。使用所得Weinreb醯胺(31.3g，99%產出率)而無需在下一步驟中進一步提純。
Weinreb醯胺(31.3g，121mmol)在250mL之乾THF中被溶解。在室溫下添加4-氯基鎂溴化物(Et2O中1M，182mL，182mmol)，並將該反應攪拌2小時。若反應未完成，添加額外的格林納試劑直至LCMS指示反應完成。用NH4Cl飽和水溶液/鹽水(1：1 v：v)之溶液中止該反應及用EtOAc萃取兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。使用(5-溴-2-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2，37.0g，99%產出率)而無需在下一步驟中進一步提純。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(d,J=8.3Hz,2 H),7.53(dd,J=8.1,2.0Hz,1 H),7.46(d,J=8.3Hz,2 H),7.42(d,J=2.0Hz,1 H),7.18(d,J=8.1Hz,1 H),2.26(s,3 H).GCMS(CH4-CI)[M+H]+=309.
4-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-甲苯(3)之製備。在300mL之CH3CN中溶解(5-溴-2-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2，37.0g，121mmol)及三乙基矽烷(77.3mL，484mmol)，並將溶液冷卻至0℃。添加BF3OEt2(91mL，726mmol)，並將該反應加熱至60℃保持2小時。使用GCMS監測該反應。在反應完成後，將該反應冷卻至0℃且用500mL的NaHCO3飽和水溶液中止反應。用EtOAc萃取水相兩次。組合的有機層經H2O及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。在20%的EtOAc/己烷中將粗固體研磨成漿，並通過矽石插塞以移除殘餘鹽類。濾液濃縮提供標題化合物為白色固體(22.0g，62%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22(d,J=2.0Hz,1 H),7.21-7.31(m,3 H),7.04(d,J=8.3Hz,2 H),7.04(d,J=8.1Hz,2 H),3.91(s,2 H),2.17(s,3 H).GCMS(CH4-CI)[M+H]+=295.
(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-5-基)甲酮(4)之製備。在0℃氮氣下將第三丁基鎂氯化物(在THF中1M，100mL，100mmol)添加至THF(200mL)中的((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-5-基)(嗎啉基)甲酮(25.3g，92.6mmol)之溶液中。在0℃攪拌此溶液30分鐘。同時，在氮氣下將THF(300mL)中的4-溴-2-(4-氯苯甲基)-1-甲苯(3，32.9g，111.1mmol)之溶液冷卻至-78℃。經由注射器逐滴添加正-丁基鋰(在己烷中2.5M，48mL，120mmol)，並攪拌10分鐘。在-78℃經由插管 將烷氧化鎂溶液轉移至芳基鋰溶液中。將該反應在-78℃攪拌30分鐘，允許加溫至室溫及攪拌60分鐘，用500mL之NH4Cl飽和水溶液/鹽水之1：1(v：v)溶液中止。用300mL之EtOAc萃取水溶液層兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。在100mL之EtOAc中溶解粗殘餘物及加熱直至大部分固體溶解。添加250mL之己烷且在冰浴中冷卻燒瓶兩小時。過濾出白色沉澱物，並用20%的EtOAc/己烷洗滌，從而提供標題化合物為白色固體(26.09g，70%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.88(dd,J=7.8,1.8Hz,1 H),7.76(d,J=1.5Hz,1 H),7.29(d,J=8.1Hz,1 H),7.26(d,J=8.3Hz,2 H),7.05(d,J=8.3Hz,2 H),6.08(d,J=3.8Hz,1 H),5.28(d,J=2.8Hz,1 H),4.59(d,J=3.5Hz,1 H),4.57(t,J=3.2Hz,1 H),4.01(s,2 H),3.06(d,J=4.0Hz,1 H),2.30(s,3 H),1.37(s,3 H).MS(ES+)[M+H]+=403.
(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)(羥基)-甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-6-醇(5)之製備。(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-5-基)甲酮(4，26.1g，64.9mmol)及CeCl3‧7H2O(29.0g，77.9mmol)懸浮在520mL之MeOH中。添加氫硼化鈉(982mg，26.0mmol，溶解於10mL之1N NaOH水溶液中)且該等反應物在約5分鐘內緩慢溶解。添加另一100mg(2.6mmol)之氫硼化鈉以推進反應完成。將該反應攪拌10分鐘，並用500mL之NH4Cl飽和水溶液中止。在真空 中移除大部分MeOH且用NH4Cl飽和水溶液：鹽水之1：1(v：v)溶液稀釋剩餘溶劑。用500mL之EtOAc萃取水溶液層三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。使用粗產物而無需在下一步驟中進一步提純(26.2g，99%產出率，>10：1 d.r)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.14-7.31(m,5 H),7.04(d,J=8.3Hz,2 H),6.04(d,J=3.8Hz,1 H),5.24(t,J=3.4Hz,1 H),4.51(d,J=3.8Hz,1 H),4.14-4.21(m,2 H),4.04(d,J=1.5Hz,1 H),3.97(s,2 H),2.77(d,J=3.0Hz,1 H),2.20-2.27(m,3 H),1.46(s,3 H),1.33(s,3 H).MS(ES+)[M+NH4]+=422.
(3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(6)之製備。(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)(羥基)-甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-6-醇(5，26.2g，64.8mmol)懸浮在150mL的H2O及150mL的冰醋酸中。將該反應加熱至100℃保持7小時。在真空中移除溶劑且粗殘餘物自甲苯共沸三次。粗料在高真空中隔夜放置且在下一步驟中使用而無需進一步提純。
在350mL之CH3CN中溶解粗料。添加三乙胺(57.5mL，414mmol)及乙酸酐(46.0mL，414mmol)，再添加催化劑量之DMAP(100mg)。在室溫下攪拌該反應1小時。在真空中移除約200mL之CH3CN且用600mL之EtoAc稀釋剩餘物。用50%的NaHSO4飽和水溶液洗滌有機層兩次。用300mL之EtOAc反萃取酸性水溶液層。組合的有機層經鹽水洗滌， 用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物自甲苯共沸兩次且自己烷共沸一次，以提供標題化合物為易於轉移的米色固體(34.0g，92%產出率，α及β異構體之混合物)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(d,J=8.3Hz,2 H),7.13-7.21(m,2H),7.09(s,1 H),7.01(d,J=8.3Hz,2 H),6.47(d,J=3.5Hz,1 Hα),5.89(d,J=8.3Hz,1 Hβ),5.59(t,J=9.8Hz,1 Hα),5.37(t,J=9.6Hz,1 Hβ),5.23-5.31(m,1 Hα+1 Hβ),5.19(t,J=9.6Hz,1 Hβ),5.14(t,J=9.7Hz,1 Hα),4.82(d,J=10.1Hz,1 Hα),4.51(d,J=9.9Hz,1 Hβ),3.94(s,2 H),2.21(s,3 Hα),2.20(s,3 Hα),2.19(s,3 Hβ),2.11(s,3 Hβ),2.07(s,3 Hβ),2.06(s,3 Hα),2.04(s,3 Hα),2.03(s,3 Hβ),1.79(s,3 Hα),1.77(s,3 Hβ).MS(ES+)[M+NH4]+=550.
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7)之製備。將三甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽(19.7mL，108.5mmol)添加至340mL之二噁烷中的(3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(6，33.9g，63.8mmol)及硫脲(9.71g，128mmol)之溶液中。將該反應加熱至80℃保持兩小時，在此點處LCMS分析顯示反應處於停頓狀態。添加額外TMSOTf(2mL，10.8mmol)且在80℃將該反應攪拌1小時。將該反應冷卻至室溫。執行甲基碘(11.9mL，191mmol)及DIPEA(55.6mL，319mmol)之相繼添加，允許該反應攪拌18小時。緩慢添加500mL之H2O以中止該反應。用300mL之EtOAc萃取水溶液層兩次。組合的有機層經NaHSO4 飽和水溶液及鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。在300mL之MeOH中將粗固體研磨成漿。超聲波處理產生淡米色沉澱物之沉澱，用冷MeOH過濾及洗滌該沉澱物。濃縮濾液且再重複一次研磨成漿的過程以提供及與第一批組合。隔離作為純β異構體的產物為淡米色固體(20.4g，60%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(d,J=8.6Hz,2 H),7.10-7.18(m,2 H),7.05(s,1 H),7.00(d,J=8.6Hz,2 H),5.34(dd,J=9.6Hz,1 H),5.21(dd,J=9.6Hz,1 H),5.12(dd,J=9.6Hz,1 H),4.53(d,J=9.9Hz,1 H),4.39(d,J=9.9Hz,1 H),3.86-4.00(m,2 H),2.19(s,3 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.76(s,3 H).MS(ES+)[M+NH4]+=538.
6.2. N-(1-胺基-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(11)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4-甲氧基-4-氧丁-1-烯-1-基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5- 三基三醋酸酯(8)之製備。微波瓶充有(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7，1.04g，2.0mmol)、甲基丁基-5-烯酯(600mg，6.0mmol)、Pd2dba3(183mg，0.20mmol)、三(第三丁基)磷四氟硼酸鹽(235mg，0.80mmol)、二環己基甲胺(1.27mL，6.0mmol)及N-甲基吡咯啶酮(10mL)。將該反應在160℃微波中加熱20分鐘。用矽藻土過濾掉該反應中過量的EtOAc。用H2O、NaHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。用MgSO4乾燥該有機層，並在真空中濃縮。矽膠急驟層析法(梯度10-50% EtOAc/己烷)提供赫克加合物8為淡黃固體(700mg，60%產出率)。在1H NMR中觀察到異構化烯烴之微小劑量。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28-7.31(m,2 H),6.97-7.19(m,5 H),6.46(d,J=15.9Hz,1 H),6.25(dt,J=15.9,7.1Hz,1 H),5.33(dd,J=9.6Hz,1 H),5.21(dd,J=9.6Hz,1 H),5.12(dd,J=9.6Hz,1 H),4.52(d,J=9.6Hz,1 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),3.87-4.01(m,2 H),3.72(s,2 H),3.24(dd,J=7.1,1.3Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.75(s,3 H).MS(ES+)[M+NH4]+=602.
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(9)之製備。在1：1(v：v)THF/MeOH溶液中溶解(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4-甲氧基-4-氧丁-1-烯-1-基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(8，1.74g，3.0mmol)。添加Pd/C(10%濕基(wet)，174 mg)且在40psi下氫化該反應3小時。藉由1H NMR監測該反應。在反應完成後，用矽藻土過濾掉該反應中過量的MeOH。在真空中移除溶劑以提供產物為淡黃固體(1.65g，94%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.11-7.20(m,2 H),7.07(t,J=7.8Hz,3 H),6.99(d,J=8.1Hz,2 H),5.33(dd,J=9.6Hz,1 H),5.21(dd,J=9.6Hz,1 H),5.12(dd,J=9.6Hz,1 H),4.52(d,J=9.9Hz,1 H),4.39(d,J=9.9Hz,1 H),3.85-4.00(m,2 H),3.67(s,3 H),2.61(t,J=7.6Hz,2 H),2.33(t,J=7.5Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.18(s,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.93(quin,J=7.6Hz,2 H),1.75(s,3 H).MS(ES+)[M+NH4]+=604.
4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(10)之製備。在MeOH/THF/H2O溶液(25mL，2：1：2體積比率)中溶解(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(9，1.65g，2.81mmol)。添加氫氧化鋰(674mg，28.1mmol)且在室溫下攪拌該反應1小時。用NaHSO4飽和水溶液將該反應酸化至pH=1-2。用EtOAc萃取酸性水溶液層三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。將粗產物自己烷向下旋轉蒸發(rotovapped)一次以提供產物為白色可轉移固體(1.27g，99%產出率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.99(s,1 H),6.96-7.16(m,7 H),5.16(d,J=5.8Hz,1 H),5.06(d,J=4.3Hz,1 H),4.82(d,J=5.6Hz,1 H), 4.32(d,J=9.6Hz,1 H),4.04(d,J=9.1Hz,1 H),3.90(s,2 H),2.53(t,J=7.3Hz,2 H),2.19(t,J=7.3Hz,2 H),2.17(s,3 H),2.03(s,3 H),1.76(quin,J=7.6Hz,2 H).MS(ES+)[M+NH4]+=464.
N-(1-胺基-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(11)之製備。在DMF(2mL)中組合4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酸(10，157mg，0.35mmol)、2-胺基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(73mg，0.53mmol)、HATU(161mg，0.42mmol)及DIPEA(0.15mL，1.06mmol)，並在室溫下攪拌2小時。用NaHCO3飽和水溶液中止該反應，並用EtOAc萃取兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由預備(preparative)HPLC(C18 30x100mm柱體，5-100% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以在凍乾後提供標題化合物11(75mg，40%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 6.96-7.23(m,7 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.33-3.51(m,3 H),2.59(t,J=7.6Hz,2 H),2.20(t,J=7.6Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3 H),1.87(quin,J=7.6Hz,2 H),1.45(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=531.
6.3. N-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(12)之製備
使用與製備醯胺11相同的過程，使用2-胺基-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽，以提供產物12為雙甲酸鹽。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.40(s,2 H),7.11-7.21(m,3 H),7.02-7.11(m,4 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.1Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.74(br.s.,4 H),3.34-3.52(m,3 H),2.67(t,J=4.6Hz,4 H),2.60(t,J=7.6Hz,2 H),2.47(s,3 H),2.19(t,J=7.6Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),1.88(quin,J=7.5Hz,2 H),1.44(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=614.
6.4. N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(13)之製備
使用與製備醯胺11相同的過程，使用2-胺基-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽，以提供產物13為甲酸鹽。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.52(s,1 H),7.12-7.21(m,3 H),7.03-7.12(m,4 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H), 4.13(d,J=9.3Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.51(t,J=5.6Hz,2 H),3.33-3.47(m,3 H),3.07(t,J=4.8Hz,2 H),2.79(s,6 H),2.60(t,J=7.6Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.22(t,J=7.6Hz,2 H),2.14(s,3 H),1.88(quin,J=7.5Hz,2 H),1.41(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=602.
6.5. (S,R,R,S,R)-N,N'-((甲基氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基))雙(4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺)(14)之製備
使用與製備醯胺11相同的過程，使用N1-(3-胺基丙基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺(0.5當量)提供產物14作為甲酸鹽。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.50(s,1 H),7.15(q,J=7.8Hz,6 H),7.02-7.09(m,8 H),4.38(d,J=9.6Hz,2 H),4.12(d,J=9.1Hz,2 H),3.94(s,4 H),3.34-3.51(m,6 H),3.21(t,J=6.6Hz,4 H),2.86(t,J=7.3Hz,4 H),2.63(s,3 H),2.57(t,J=7.6Hz,4 H),2.18(t,J=7.6Hz,4 H),2.20(s,6 H),2.14(s,6 H),1.88(quin,J=7.6Hz,4 H),1.82(quin,J=7.3Hz,4 H).MS(ES+)[M+H]+=1002.
6.6. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-胺基戊基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(16)之製備
微波瓶充有(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7，520mg，1.0mmol)、第三丁基戊-4-烯-1-基胺基甲酸酯(555mg，3.0mmol)、Pd2dba3(183mg，0.20mmol)、三(第三丁基)磷四氟硼酸(232mg，0.80mmol)、二環己基甲胺(0.64mL，3.0mmol)及N-甲基吡咯啶酮(15mL)。將該反應在160℃微波中加熱20分鐘。用矽藻土過濾掉該反應中過量的EtOAc。用H2O、NaHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。用MgSO4乾燥該有機層，並在真空中濃縮。矽膠急驟層析法(梯度10-50% EtOAc/己烷)提供赫克加合物15為淡黃固體(360mg，54%產出率)。
在10mL之MeOH中溶解赫克產物(15，360mg，0.63mmol)。添加Pd/C(10%濕基，100mg)且在50psi下氫化該反應4小時。在完成轉化後，用矽藻土過濾該反應以移除催化劑，並在真空中移除溶劑。在4mL之CH2Cl2中溶解粗殘餘物且添加2mL之TFA。在室溫下攪拌3小時後，用NaHCO3飽和水溶液中止該反應，並用EtOAc萃取三次。組合的有機 萃取物經鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供標題化合物16(260mg，85%產出率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.49(br.s.,1 H),6.94-7.22(m,2 H),5.37(t,J=9.6Hz,2 H),5.12(t,J=9.6Hz,1 H),5.07(t,J=9.6Hz,1 H),4.90(d,J=9.6Hz,1 H),4.66(d,J=9.6Hz,1 H),3.81-3.99(m,2 H),2.62-2.80(m,4 H),2.18(s,3 H),2.10(s,3 H),2.05(s,3 H),1.95(s,3 H),1.71(s,3 H),1.48-1.61(m,4 H),1.28-1.34(m,2 H).MS(ES+)[M+H]+=572.
6.7. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-(雙((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)戊基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(17)之製備
在1mL之二氯乙烷中溶解(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-胺基戊基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(16，75mg，0.13mmol)及(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛(26mg，0.20mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(55mg，0.26mmol)，並在室溫下隔夜攪拌該反應。用NaHCO3飽和水溶液中止該反應，並用EtOAc萃取水相三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。
在1mL的H2O及1mL的MeOH中溶解粗殘餘物。 添加氫氧化鋰(26mg，1.1mmol)。添加1mL之THF以幫助起始材料溶解。在16小時後，用H2O稀釋該反應及用EtOAc萃取三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。
在1mL之MeOH中溶解粗產物。添加TFA(1mL)且將該反應攪拌2小時，可忽略在此時之後發生的反應。添加H2O(0.5mL)且在室溫下隔夜攪拌該反應。在真空中移除溶劑。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-100% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以在凍乾後提供標題化合物17作為雙甲酸鹽。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.50(s,2 H),6.98-7.21(m,7 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.87-4.01(m,2 H),3.95(s,2 H),3.47-3.62(m,4 H),3.36-3.47(m,3 H),3.02-3.25(m,4 H),3.20(td,J=13.6,3.0Hz,2 H),2.60(t,J=7.5Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),1.59-1.79(m,2 H),1.67(quin,J=7.6Hz,2 H),1.39(sxt,J=7.1Hz,2 H).MS(ES+)[M+H]+=594.
6.8. 2-甲基-2-(3-(5-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)戊基)脲基)丙醯胺(18)之製備
將三乙胺(35μL，0.25mmol)添加至CH2Cl2(4mL)中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-胺基戊基)苯甲基)-4-甲基苯 基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(16，100mg，0.18mmol)及4-硝基苯基氯甲酸酯(43mg，0.22mmol)之溶液中。將該反應攪拌4小時，然後添加2-胺基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(17mg，0.25mmol)及DIPEA(23μL，0.27mmol)。將該反應攪拌90分鐘，然後用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。
用MeOH(2mL)中的NaOMe(50μL，MeOH中25重量%，0.22mmol)將此材料處理2小時。在真空下濃縮該反應，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-70% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以在凍乾後提供10mg之標題化合物18為白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.00-7.20(m,7 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.95(s,2 H),3.34-3.50(m,3 H),3.06(t,J=6.9Hz,2 H),2.57(t,J=7.6Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),1.53-1.67(m,2 H),1.48(quin,J=7.3Hz,2 H),1.43(s,3 H),1.42(s,3 H),1.34(spt,J=7.3Hz,1 H).MS(ES+)[M+H]+=574.
6.9. 1-(4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁基)胍(20)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-胺基丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(19)之製備。使用與(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(5-胺基戊基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(16)之合成相同的過程，使用第三丁基丁-3-烯-1-基胺基甲酸酯作為赫克反應之試劑。
1-(4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁基)胍(20)之製備。將DIPEA(62μL，0.35mmol)添加至CH3CN中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-胺基丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(19，50mg，0.090mmol)及3,5-二甲基-1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺硝酸鹽(66mg，0.33mmol)之溶液中。在70℃加熱該反應2小時，然後冷卻至室溫及在真空下濃縮。在MeOH中溶解殘餘物且用數滴NaOMe(MeOH中25重量%)將該殘餘物處理1小時。在真空下濃縮該反應，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-40% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供標題化合物20作為甲酸鹽(22mg，43%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.55(s,1 H),7.00-7.24(m,7 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.92-4.02(m,2 H),3.34-3.51(m,3 H),3.17(t,J=6.8Hz,2 H),2.62(t,J=7.3Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),1.63-1.73(m,2 H),1.59(s,2 H).MS(ES+)[M+H]+=474.
6.10. 3-羥基-2,2-二甲基-N-(4-(4-(2-甲基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁基)丙醯胺(21)之製備
在DMF(1mL)中組合(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-胺基丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(19，55mg，0.10mmol)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸(18mg，0.15mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)及DIPEA(52μL，0.30mmol)之溶液，並在室溫下攪拌4小時。用NaHCO3飽和水溶液中止該反應，並用EtOAc萃取兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。在MeOH中溶解殘餘物且用數滴NaOMe(MeOH中25重量%)將該殘餘物處理1小時。在真空下濃縮該反應，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-40% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供標題化合物21為白色固體(22mg，41%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 6.98-7.22(m,7 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.1Hz,1 H),3.90-3.99(m,2 H),3.49(s,2 H),3.35-3.46(m,3 H),3.19(t,J=6.9Hz,2 H),2.58(t,J=7.5Hz,2 H),2.18-2.23(m,3 H),2.14(s,3 H),1.60(s,2 H),1.46-1.57(m,2 H),1.11(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=532.
6.11. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(24)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-羥基丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(22)之製備。20mL微波瓶充有(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7，520mg，1.0mmol)、3-丁烯醇(0.26mL，3.0mmol)、Pd2dba3(183mg，0.20mmol)、三(第三丁基)磷四氟硼酸鹽(232mg，0.80mmol)、二環己基甲胺(0.64mL，3.0mmol)及10mL之N-甲基吡咯啶酮。將該反應在160℃微波中加熱20分鐘。用矽藻土過濾掉該反應中過量的EtOAc。用H2O、NaHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。用MgSO4乾燥該有機層，並在真空中濃縮。急驟層析法(梯度10-80% EtOAc/己烷)提供赫克加合物(257mg)。在5mL之1：1(v：v)MeOH/THF混合物中 溶解此純化產物。添加Pd/C(10%濕基，26mg)及經歷40psi氫壓5小時。用矽藻土過濾掉該反應中過量MeOH及在真空中濃縮以提供標題化合物22(247mg，44%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.11-7.18(m,2 H),7.09(d,J=8.1Hz,2 H),6.95-7.06(m,3 H),5.33(dd,J=9.6Hz,1 H),5.20(dd,J=9.6Hz,1 H),5.10(dd,J=9.7Hz,1 H),4.52(d,J=9.9Hz,1 H),4.38(d,J=9.9Hz,1 H),3.93(d,J=4.5Hz,2 H),3.66(t,J=5.9Hz,2 H),2.61(t,J=7.3Hz,2 H),2.22(s,3 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.74(s,3 H),1.64-1.73(m,2 H),1.56-1.64(m,2 H).MS(ES+)[M+NH4]+=576.
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-甲基-3-(4-(4-((甲基磺醯基)氧基)丁基)-苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(23)之製備。將甲磺醯基氯化物(41μL，0.53mmol)及三乙胺(80μL，0.58mmol)添加至5mL CH2Cl2中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-羥基丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(22，247mg，0.44mmol)之溶液中，並在室溫下攪拌2小時。用1N HCl水溶液中止該反應。用EtOAc萃取水溶液層兩次。組合的有機層經H2O及鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供產物23(279mg，99%產出率)，該產物將在下一步驟中使用而無需進一步提純。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.14(s,2 H),7.02-7.11(m,3 H),7.00(d,J=7.8Hz,2 H),5.33(dd,J=9.6Hz,1 H),5.21(dd,J=9.6Hz,1 H),5.12(dd,J=9.6Hz,1 H),4.48-4.56(m,1 H),4.39(d,J=9.9Hz,1 H), 4.24(t,J=6.1Hz,1 H),3.93(d,J=3.8Hz,2 H),2.99(s,3 H),2.62(t,J=7.2Hz,2 H),2.22(s,3 H),2.15-2.20(m,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.70-1.81(m,4 H).MS(ES+)[M+NH4]+=654.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(24)之製備。在0.5mL之異丙醇/CH3CN(1：1 v：v)中將2-胺基-2-甲基丙-1-醇(23mg，0.25mmol)、催化碘化鈉及(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-甲基-3-(4-(4-((甲基磺醯基)氧基)丁基)-苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(65mg，0.10mmol)加熱至80℃保持64小時。將該反應冷卻至室溫，用2mL之MeOH稀釋，並添加NaOMe(MeOH中的25重量%，0.5mL)。在30分鐘內完成乙酸酯脫保護。在真空中移除揮發物，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-100% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化粗殘餘物以在凍乾後提供產物為雙甲酸鹽(17mg，34%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.53(s,2 H),7.01-7.25(m,7 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.1Hz,1 H),3.90-4.02(m,2 H),3.50(s,2 H),3.35-3.48(m,3 H),2.87-2.97(m,2 H),2.65(t,J=6.9Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.15(s,3 H),1.59-1.78(m,4 H),1.27(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=504.
6.12. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基)胺基)丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(25)之製備
使用與製備胺24相同的過程，使用2-胺基-2-(羥基-甲基)丙烷-1,3-二醇，以提供產物25為雙甲酸鹽。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.53(s,2 H),6.98-7.23(m,7 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.13(d,J=9.1Hz,1 H),3.94-4.03(m,2 H),3.69(s,6 H),3.34-3.50(m,3 H),3.03-3.13(m,2 H),2.58-2.69(m,2 H),2.20(s,3 H),2.12-2.18(m,3 H),1.70(m,4 H).[M+H]+=537.
6.13. 1-((4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁基)胺基)環戊烷甲醯胺基(26)之製備
使用與製備胺24相同的過程，使用1-胺基環戊烷甲醯胺，以提供產物26與0.5當量之甲酸。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.52(s,0.5 H，甲酸鹽)，6.98-7.22(m,7 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.3Hz,1 H),3.91-4.01(m,2 H),3.34-3.51(m,3 H),2.50-2.68(m,4 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),2.10(d,J=7.3Hz,2 H),1.73-1.87(m,6 H),1.63-1.72 (m,2 H),1.58(d,J=7.1Hz,2 H).MS(ES+)[M+H]+=543.
6.14. 1-((4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁基)胺基)環戊烷甲醯胺基(27)之製備
使用與製備胺24相同的過程，使用3-胺基-2,2-二甲基丙醯胺，以提供產物27與1.5當量之甲酸。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.52(s,1.5 H，甲酸鹽)，7.00-7.22(m,7 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.13(d,J=9.3Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.35-3.52(m,3 H),2.95-3.06(m,4 H),2.65(t,J=6.4Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),1.64-1.78(m,4 H),1.30(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=531.
6.15. 四唑衍生物(30及31)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-3-氰基丙-1-烯-1-基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(28)之製備。5mL微波瓶充有(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-氯苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(7，208mg，0.40mmol)、丁-3-烯腈(0.10mL，1.2mmol)、Pd2dba3(37mg，0.040mmol)、三(第三丁基)磷四氟硼酸酯(46mg，0.16mmol)、二環己基甲胺(0.25mL，1.2mmol)及2mL之N-甲基吡咯啶酮。將該反應在160℃微波中加熱20分鐘。用矽藻土過濾掉該反應中過量的EtOAc。用H2O、NaHSO4飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。用MgSO4乾燥該有機層，並在真空中濃縮。急驟層析法(梯度10-80% EtOAc/己烷)提供赫克加合物28(140mg，64%產 出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24-7.31(m,2 H),7.11-7.20(m,2 H),7.02-7.09(m,3 H),6.70(dt,J=15.9,1.6Hz,1 H),6.01(dt,J=15.8,5.7Hz,1 H),5.33(t,J=9.3Hz,1 H),5.21(t,J=9.7Hz,1 H),5.12(t,J=9.6Hz,1 H),4.52(d,J=9.9Hz,1 H),4.39(d,J=9.9Hz,1 H),3.95(d,J=3.5Hz,2 H),3.28(dd,J=5.8,1.8Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.16(s,3 H),2.09(s,3 H),2.01(s,3 H),1.75(s,3 H).MS(ES+)[M+NH4]+=567.
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(29)之製備。在6mL的MeOH中溶解(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-3-氰基丙-1-烯-1-基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(28，140mg，0.25mmol)。添加Pd/C(10%濕基，14mg)及經歷40psi氫壓5小時。用矽藻土過濾掉該反應中過量的MeOH，並在真空中濃縮。使用粗產物而無需進一步提純(120mg，87%產出率)。MS(ES+)[M+NH4]+=569.
在甲苯(1.1mL，0.1M)中溶解60mg之此氫化產物(0.108mmol)。添加三甲基矽烷基疊氮化物(43μL，0.324mmol)及二丁基錫氧化物(8mg，0.0324mmol)。將該反應加熱至90℃保持18小時。將該反應冷卻至室溫及用H2O中止。用EtOAc萃取水溶液層兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。矽膠急驟層析法(梯度5-80% EtOAc/己烷，然後10% MeOH/CH2Cl2)提供四唑29(32mg，50%產出率)。MS(ES+)[M+NH4]+=597.
2-(5-(3-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丙基)-2H-四唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(30)及2-(5-(3-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丙基)-1H-四唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(31)之製備。將(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(29，32mg，0.0537mmol)與0.5mL之CH3CN中的2-氯基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(14mg，0.0644mmol)及三乙胺(22μL，0.161mmol)組合。將該反應在60℃攪拌18小時，提供兩個幾何異構物之混合物。該反應經H2O稀釋，過濾及藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-100% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化。明顯分離該等幾何異構物。在氮氣下用MeOH(2mL)中的甲氧化鈉(0.10mL，MeOH中的25重量%)將各別產物殘餘物處理30分鐘。在真空下濃縮該反應，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-100% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化反應及凍乾以提供烷基化四唑幾何異構物30及31(分別提供4.3mg及3.1mg作為雙甲酸鹽)。藉由NOESY相互關係證實幾何異構化學成分。
1,2-雙取代四唑30：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.39(s,2 H，甲酸鹽)，7.01-7.21(m,8 H),5.45(s,2 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.1Hz,1 H),3.97(s,2 H),3.60(q,J=4.8Hz,4 H),3.33-3.50(m,3 H),2.79(t,J=7.5 Hz,2 H),2.68(t,J=7.5Hz,2 H),2.62(t,J=5.1Hz,2 H),2.53(t,J=5.1Hz,2 H),2.41(s,3 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H),2.09(quin,J=7.6Hz,2 H).MS(ES+)[M+H]+=611.
1,3-雙取代四唑31：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm8.38(s,2 H),6.99-7.20(m,7 H),5.74(s,2 H),4.38(d,J=9.3Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.65(t,J=5.3Hz,4 H),3.33-3.49(m,3 H),2.88(t,J=7.5Hz,2 H),2.60-2.69(m,4 H),2.57(t,J=5.1Hz,2 H),2.41(s,3 H),2.21(s,3 H),2.10-2.14(m,3 H),2.07(quin,J=7.3Hz,2 H).MS(ES+)[M+H]+=611.
6.16. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37)之製備
(4-(苄氧基)苯基)(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(33)之製備。在-78℃氮氣下將正丁基鋰(己烷中2.5M，4.4mL，11mmol)緩慢添加至THF(50mL)中的4-苄氧基溴苯(2.63g，10mmol)之溶液中。將該反應攪拌30分鐘。緩慢添加THF(4mL加上1mL沖洗)中的5-溴-2-甲基苯甲醛(32，1.99g，10mmol)。允許用2小時將該反應緩慢加溫至約0℃，然後用NH4Cl飽和水溶液中止該反應，用醚稀釋，用H2O及鹽水洗 滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(梯度0-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供3.12g(82%產出率)之標題化合物33為清油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.80(d,J=2.3Hz,1 H),7.36-7.47(m,4 H),7.29-7.36(m,2 H),7.18-7.24(m,2 H),6.99(d,J=8.1Hz,1 H),6.88-6.97(m,2 H),5.89(d,J=3.5Hz,1 H),5.06(s,2 H),2.12(s,3 H),2.06(d,J=3.5Hz,1 H)；MS(ES+)[M-OH]+=365,367.
(4-(苄氧基)苯基)(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(34)之製備。在0℃氮氣下將BF3OEt2(1.4mL，11.4mmol)緩慢添加至CH2Cl2(40mL)中的(4-(苄氧基)苯基)(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(33，3.12g，8.2mmol)及三乙基矽烷(1.6mL，9.8mmol)之溶液中。在室溫下隔夜攪拌該反應，此後用NaHCO3飽和水溶液中止反應及攪拌30分鐘。該反應經醚稀釋，用額外NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(梯度0-10% EtOAc：己烷)純化殘餘物以提供2.71g(91%產出率)之產物34為白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30-7.49(m,5 H),7.27(dd,J=8.0,2.1Hz,1 H),7.22(d,J=2.0Hz,1 H),6.98-7.09(m,3 H),6.86-6.97(m,2 H),5.05(s,2 H),3.88(s,2 H),2.19(s,3 H)；MS(ES+)[M+NH4]+=384,386.
(3-(4-(苄氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-5-基)甲酮(35)之製備。在-78℃氮氣下將正丁基鋰(己烷中3.3mL之2.5M溶液，8.1mmol)緩慢添加至THF(37 mL)中的2-(4-(苄氧基)苯甲基)-4-溴-1-甲苯(34，2.71g，7.4mmol)之溶液中，並將該反應攪拌30分鐘。同時，在0℃氮氣下將第三丁基鎂氯化物(THF中8.1mL之1M溶液，8.1mmol)添加至THF(37mL)中的((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-5-基)(嗎啉基)甲酮(2.02g，7.4mmol)之溶液中。將該反應攪拌20分鐘，然後在-78℃藉由插管緩慢添加至芳基鋰溶液中。允許用3小時將該反應逐漸加溫至室溫，然後用NH4Cl飽和水溶液中止，用EtOAc稀釋，用H2O及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供2.44g(70%產出率)之產物35為白色泡沫。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.86(dd,J=7.8,1.8Hz,1 H),7.75-7.80(m,1 H),7.27-7.49(m,6 H),7.04(d,J=8.6Hz,2 H),6.86-6.96(m,2 H),6.09(d,J=3.5Hz,1 H),5.32(d,J=2.8Hz,1 H),5.04(s,2 H),4.60(d,J=3.5Hz,1 H),4.53-4.58(m,1 H),3.98(s,2 H),3.03(d,J=4.3Hz,1 H),2.31(s,3 H),1.56(s,3 H),1.36(s,3 H)；MS(ES+)[M+H]+=475.
(3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-(苄氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(36)之製備。在0℃將氫硼化鈉(78mg，在1mL 1M NaOH水溶液中2.1mmol)緩慢添加至MeOH中的(3-(4-(苄氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃[2,3-d][1,3]二氧雜戊烯-5-基)甲酮(35，2.44g，5.1mmol)及CeCl3‧ 7H2O(2.30g，6.2mmol)之溶液中。將該反應在0℃攪拌15分鐘及在室溫下攪拌15分鐘，然後用NH4Cl飽和水溶液中止。在真空下部分地濃縮該反應，用EtOAc稀釋，用H2O洗滌及用鹽水洗滌兩次(利用反萃取)，用Na2SO4乾燥及在真空下濃縮，以提供2.4g之二醇為白色固體。
在100℃氮氣下用1：1 AcOH/H2O(20mL)將此材料處理22小時。將該反應冷卻至室溫，在真空下濃縮，用甲苯共沸兩次，並放置於高真空中。在0℃氮氣下，在CH2Cl2(25mL)中溶解殘餘物及DMAP(61mg，0.5mmol)，並添加三乙胺(6.2mL，45mmol)，接著添加乙酸酐(3.8mL，40mmol)。將該反應在室溫下攪拌18小時，然後用NaHCO3飽和水溶液(60mL)中止，攪拌50分鐘，並用EtOAc萃取兩次。組合的有機萃取物經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供2.80g(90%產出率)之產物36之α：β異構體之1：1混合物，為白色泡沫。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.29-7.47(m,5 H),7.10-7.18(m,2 H),7.06(s,1 H),6.98(d,J=8.6Hz,2 H),6.83-6.94(m,2 H),6.46(d,J=3.5Hz,0.5 H),5.87(d,J=8.3Hz,0.5 H),5.57(t,J=10.1Hz,0.5 H),5.35(t,J=9.6Hz,0.5 H),5.21-5.30(m,1 H),5.18(t,J=9.6Hz,0.5 H),5.12(t,J=9.9Hz,0.5 H),4.80(d,J=10.1Hz,0.5 H),4.48(d,J=9.9Hz,0.5 H),3.83-3.97(m,2 H),2.21(s,1.5 H),2.20(s,3 H),2.10(s,1.5 H),2.07(s,1.5 H),2.05(s,1.5 H),2.03(s,1.5 H),2.02(s,1.5 H),1.76(s,1.5 H),1.74(s,1.5 H)；MS(ES+) [M+NH4]+=622.
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37)之製備。在大氣壓力下的氫氣中用THF(44mL)中的10% Pd/C(50%濕基)(0.93g，0.44mmol)氫化(3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-(苄氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(36，5.29g，8.8mmol)1小時。該反應經矽藻土過濾，在真空下濃縮，用甲苯共沸兩次及放置於高真空中以徹底乾燥。將所得苯酚送至下一步驟而無需進一步提純。苯酚與硫脲(2.01g，26mmol)組合及在二噁烷(44mL)中溶解。添加TMSOTf(4.8mL，26mmol)。將該反應在80℃加熱3小時，然後冷卻至室溫。添加甲基碘(2.2mL，35mmol)，接著添加DIPEA(12mL，70mmol)。隔夜攪拌該反應，然後用NaHSO4飽和水溶液(150mL)中止，用力攪拌2小時，用EtOAc稀釋，用H2O及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供3.88g(88%產出率)之產物37為白色泡沫。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.10-7.19(m,2 H),7.03(s,1 H),6.94(d,J=8.6Hz,2 H),6.68-6.77(m,2 H),5.33(t,J=9.3Hz,1 H),5.21(t,J=9.6Hz,1 H),5.12(t,J=9.6Hz,1 H),4.59(s,1 H),4.52(d,J=9.9Hz,1 H),4.38(d,J=9.9Hz,1 H),3.82-3.96(m,2 H),2.21(s,3 H),2.18(s,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.75(s,3 H)；MS(ES+)[M+NH4]+=520.
6.17. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯基-3-(4-羥苄基)苯 基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(38)之製備
用與製備(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37)相似的方式製備苯酚38。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.36(d,J=8.3Hz,1 H),7.18(dd,J=8.3,2.3Hz,1 H),7.07(d,J=2.3Hz,1 H),7.03(d,J=8.6Hz,2 H),6.73-6.78(m,2 H),5.32(t,J=9.3Hz,1 H),5.19(t,J=9.6Hz,1 H),5.04(t,J=9.6Hz,1 H),4.77(s,1 H),4.51(d,J=9.9Hz,1 H),4.37(d,J=9.9Hz,1 H),3.95-4.07(m,2 H),2.16(s,3 H),2.09(s,3 H),2.01(s,3 H),1.73(s,3 H)；MS(ES+)[M+NH4]+=540.
6.18. N-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丁醯胺(40)之製備
4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基 -6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丁酸(39)之製備。在氮氣下將甲基4-碘基丁酸脂(0.81mL，6.0mmol)添加至DMF(8mL)中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37，2.01g，4.0mmol)及K2CO3(2.76g，20mmol)之混合物中。將該反應在室溫下攪拌隔夜，然後用Et2O稀釋。有機層經NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析法(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供2.18g(90%產出率)之酯為白色泡沫。
在60℃氮氣下用MeOH(14mL)及THF(29mL)中的LiOH(29mL，1M水溶液，29mmol)將此材料處理1小時。將該反應冷卻至室溫，注入1M NaHSO4水溶液中，並用EtOAc萃取。有機萃取物經H2O及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮以提供1.71g(100%產出率)之酸39。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.10-7.21(m,3 H),7.04(d,J=8.6Hz,2 H),6.76-6.85(m,2 H),4.38(d,J=9.3Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.97(t,J=6.2Hz,2 H),3.92(s,2 H),3.34-3.50(m,3 H),2.47(t,J=7.3Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3 H),1.98-2.08(m,2 H)；MS(ES-)[M-H]-=461.
N-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丁醯胺(40)之製備。在CH3CN(32mL)中組合4-(4-(2-甲基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丁酸(39，1.47g，3.2mmol)、2-胺基-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(1.07g，2 HCl鹽，4.1mmol)、HATU(1.45g，3.8mmol)及DIPEA(2.2mL，13mmol)，並在室溫下攪拌隔夜。將DMAP(39mg，0.32mmol)、DIPEA(3.3mL，19mmol)及乙酸酐(1.5mL，16mmol)添加至該反應。將該反應攪拌1小時，然後用NaHCO3飽和水溶液中止，攪拌1小時及用EtOAc萃取兩次。組合的有機相經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度2-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物以產出2.27g(94%產出率)之三醋酸酯為黃色泡沫。
在氮氣下用MeOH(30mL)中的甲氧化鈉(0.55mL，MeOH中25重量%，2.4mmol)將此材料處理18小時。在真空下濃縮該反應，藉由C18插塞(0-25-75% MeOH/H2O)純化殘餘物及凍乾，以提供1.40g(74%產出率)之標題化合物40為白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.09-7.21(m,3 H),7.04(d,J=8.6Hz,2 H),6.77-6.84(m,2 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.96(t,J=6.2Hz,2 H),3.92(s,2 H),3.65(br.s.,4 H),3.34-3.50(m,3 H),2.39(t,J=7.6Hz,2 H),2.34(br.s.,4 H),2.203(s,3 H),2.198(s,3 H),2.14(s,3 H),1.97-2.07(m,2 H),1.42(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=630.
6.19. 1-(4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丁醯胺基)環戊烷甲醯胺基(41)之製備
在DMF(0.5mL)中組合4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丁酸(39，46mg，0.10mmol)、1-胺基環戊烷羧醯胺(26mg，0.20mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)及DIPEA(52μL，0.30mmol)，並在室溫下攪拌隔夜。該反應經EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，20-60% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化材料及凍乾以提供35mg(61%產出率)之醯胺41為白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.10-7.19(m,3 H),7.04(d,J=8.6Hz,2 H),6.81(m,J=8.6Hz,2 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.96(t,J=6.2Hz,2 H),3.92(s,2 H),3.34-3.50(m,3 H),2.41(t,J=7.5Hz,2 H),2.12-2.22(m,8 H),2.04(quin,J=6.9Hz,2 H),1.93(dt,J=12.8,5.1Hz,2 H),1.64-1.75(m,4 H)；MS(ES+)[M+H]+=573.
6.20. 4-(4-(2-氯基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-丁醯胺(42)之製備
使用與製備醯胺41相同的過程，使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇，以提供產物42。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.36(d,J=8.8Hz,1 H),7.20-7.29(m,2 H),7.10(d,J=8.6Hz,2 H),6.79-6.86(m,2 H),4.38(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.6Hz,1 H),3.98-4.09(m,2 H),3.96(t,J=6.3Hz,2 H),3.56(s,2 H),3.44(t,J=8.6Hz,1 H),3.33-3.39(m,2 H),2.35(t,J=7.5Hz,2 H),2.13(s,3 H),1.96-2.08(m,2 H),1.25(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=554.
6.21. 2-甲基-2-(2-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)乙醯胺基)丙醯胺(43)之製備
使用與製備醯胺41相同的過程，使用2-胺基-2-甲基丙醯胺，以提供產物43。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.12-7.21(m,3 H),7.09(d,J=8.6Hz,2 H),6.86-6.94(m,2 H),4.45(s,2 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(d,J=9.1Hz,1 H),3.95(s,2 H),3.35-3.50(m,3 H),2.20(s,3 H),2.15(s,3 H),1.55(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=519.
6.22. 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(2-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)乙基)尿素(45)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-胺基乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(44)之製備。在氮氣下的DMF(2mL)中組合(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37，0.50g，1.0mmol)、第三丁基(2-溴乙基)胺基甲酸酯(0.62g，3.0mmol)及K2CO3(0.64g，5.0mmol)，並在室溫下攪拌隔夜。添加額外的第三丁基(2-溴乙基)胺基甲酸酯(0.62g，3.0mmol)且將該反應額外攪拌3天。該反應經Et2O稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供0.37g(58%產出率)之烷基化產物為白色泡沫。
在CH2Cl2(4.5mL)中用TFA(0.5mL)將此材料的一部分(0.34g，0.53mmol)處理2小時。在真空下濃縮該反應。粗殘餘物經EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利 用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥及在真空下濃縮，以提供0.30g(100%產出率)之胺44為棕褐色泡沫。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.10-7.17(m,2 H),7.02(s,1 H),6.99(d,J=8.8Hz,2 H),6.79-6.84(m,2 H),5.33(t,J=9.6Hz,1 H),5.21(t,J=9.6Hz,1 H),5.11(t,J=9.7Hz,1 H),4.52(d,J=9.9Hz,1 H),4.38(d,J=9.9Hz,1 H),4.03(t,J=5.2Hz,2 H),3.84-3.95(m,2 H),3.16(t,J=5.2Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.17(s,3 H),2.09(s,3 H),2.01(s,3 H),1.76(s,3 H)；MS(ES+)[M+H]+=546.
1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(2-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)乙基)尿素(45)之製備。將三乙胺(19μL，0.14mmol)添加至CH2Cl2(1mL)中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-胺基乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(44，55mg，0.10mmol)及4-硝基苯基氯甲酸酯(24mg，0.12mmol)之溶液中。將該反應攪拌4小時，然後添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(19μL，0.20mmol)。將該反應攪拌90分鐘，然後用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。
用MeOH(1mL)中的甲氧化鈉(23μL，MeOH中25重量%，0.10mmol)將此材料處理2小時。在真空下濃縮該反應，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，10-70% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供21mg(40%產出率)之尿素45為白色固體。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.10-7.19(m,3 H),7.04(d,J=8.8Hz,2 H),6.79-6.86(m,2 H),4.38(d,J=9.6Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.95(t,J=5.3Hz,2 H),3.93(s,2 H),3.52(s,2 H),3.33-3.49(m,5 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3 H),1.24(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=535.
6.23. 1-(2-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)乙基)胍(46)之製備
將DIPEA(30μL，0.17mmol)添加至CH3CN中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-胺基乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(44，31mg，0.057mmol)及3,5-二甲基-1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺硝酸鹽(23mg，0.11mmol)之溶液中。將該反應在60℃加熱4小時，然後冷卻至室溫及在真空下濃縮。在MeOH中溶解殘餘物且用數滴NaOMe(MeOH中25重量%)將該殘餘物處理1小時。在真空下濃縮該反應，並藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-40% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供尿素46(9mg，34%產出率)，為甲酸鹽。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.11-7.20(m,3 H),7.07(d,J=8.6Hz,2 H),6.81-6.89(m,2 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H), 4.12(d,J=9.1Hz,1 H),4.08(t,J=4.9Hz,2 H),3.94(s,2 H),3.58(t,J=5.1Hz,2 H),3.34-3.48(m,3 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3H)；MS(ES+)[M+H]+=462.
6.24. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(49)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(47)之製備。在氮氣下的DMF(8mL)中組合(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37，2.01g，4.0mmol)、((3-溴基丙氧基)甲基)苯(1.41mL，8.0mmol)、Bu4NI(148mg，0.40mmol)及K2CO3(2.76g，20mmol)，並在室溫下攪拌隔夜。該反應經Et2O稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供烷基化產物47為玻璃狀固體(2.36g，91%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28-7.36(m,5 H),7.10-7.18(m,2 H), 7.03(s,1 H),6.97(d,J=8.6Hz,2 H),6.77-6.84(m,2 H),5.33(t,J=9.6Hz,1 H),5.21(t,J=9.6Hz,1 H),5.12(t,J=9.6Hz,1 H),4.48-4.54(m,3 H),4.38(d,J=9.9Hz,1 H),4.06(t,J=6.3Hz,2 H),3.83-3.96(m,2 H),3.66(t,J=6.2Hz,2 H),2.21(s,3 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3H)2.04-2.12(m,2 H),2.01(s,3 H),1.75(s,3 H)；MS(ES+)[M+NH4]+=668.
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-甲基-3-(4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙氧基)苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(48)之製備。在大氣壓力下的氫氣中用THF(36mL)中的10% Pd/C(50%濕基，0.38g，0.18mmol)氫化(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(47，2.36g，3.6mmol)18小時。該反應經矽藻土過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-70% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供對應醇為白色固體(1.90g，93%產出率)。
在氮氣下的CH2Cl2(34mL)中溶解此材料。添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，然後添加甲磺醯基氯化物(0.32mL，4.1mmol)。將該反應攪拌2小時。該反應經EtOAc稀釋，用1M的HCl水溶液、H2O及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgsO4乾燥，過濾及在真空下濃縮，以提供甲磺酸鹽48為白色泡沫(2.20g，100%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.10-7.18(m,2 H),7.03(s,1 H),6.99(d,J=8.6Hz,2 H),6.75-6.85(m,2 H),5.33(t,J=9.3Hz,1 H),5.21(t,J=9.6Hz,1 H),5.12(t,J=9.6Hz,1 H),4.52(d,J=9.9Hz,1 H),4.45(t, J=6.1Hz,2 H),4.39(d,J=9.9Hz,1 H),4.06(t,J=5.9Hz,2 H),3.83-3.96(m,2 H),3.00(s,3 H),2.20(s,3 H),2.18-2.28(m,2 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3 H),2.01(s,3 H),1.76(s,3 H)；MS(ES+)[M+NH4]+=656.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(49)之製備。在氮氣下的異丙醇(3.9mL)及CH3CN(3.9mL)中溶解(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-甲基-3-(4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙氧基)苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(48，1.23g，1.9mmol)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(0.52g，5.8mmol)。將該反應在90℃加熱隔夜，然後冷卻至室溫。該反應經EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10%[10% NH4OH/MeOH]CH2Cl2)純化殘餘物以提供1.04g之受保護糖為白色固體。
在氮氣下的MeOH(16mL)中溶解此材料且用NaOMe(0.19mL，MeOH中25重量%，0.8mmol)處理2小時。在真空下濃縮該反應，並藉由C18插塞(plug)(0-25-80% MeOH/H2O)純化殘餘物。藉由預備HPLC(C18 30x250mm柱體，5-80% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)再次純化材料，在H2O中溶解及凍乾，以提供胺基醇之甲酸鹽49為白色固體(710mg，68%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.11-7.21(m,3 H),7.07(d,J=8.6Hz,2 H), 6.86(m,J=8.6Hz,2 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.06-4.15(m,3 H),3.88-3.98(m,2 H),3.55(s,2 H),3.34-3.50(m,3 H),3.18(t,J=7.5Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3 H),2.08-2.18(m,2 H),1.32(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=506.
6.25. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-((3-(二甲胺基)-2,2-二甲丙基)胺基)丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(50)之製備
在氮氣下的異丙醇(4mL)及CH3CN(4mL)中溶解(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-甲基-3-(4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙氧基)苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(48，1.28g，2.0mmol)及N1,N1,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺(0.64mL，4.0mmol)。將該反應在90℃加熱隔夜，然後冷卻至室溫。添加MeOH(8mL)及甲氧化鈉(0.69mL，MeOH中25重量%，3.0mmol)，且將該反應攪拌2小時，然後用乙酸中和，並在真空下濃縮。藉由預備HPLC(C18 30x250mm柱體，5-60% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘與C18 30x100mm柱體，5-92% MeOH/H2O(與0.1%甲酸一起)，45mL/分鐘)純化殘餘物兩次及凍乾，以提供甲酸鹽產物50為白色固體(0.52g，44%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.11-7.20(m,3 H),7.08(d,J=8.6Hz,2 H), 6.86(d,J=8.6Hz,2 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.08-4.15(m,3 H),3.94(s,2 H),3.34-3.49(m,3 H),3.20(t,J=6.8Hz,2 H),3.04(s,2 H),2.62(s,2 H),2.32(s,6 H),2.19(s,3 H),2.15(s,3 H)2.10-2.18(m,2 H),1.05(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=547.
6.26. 2,2-二甲基-3-((3-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)丙基)胺基)丙醯胺(51)之製備
使用與製備胺50相同的過程，使用3-胺基-2,2-二甲基丙醯胺，以提供產物51。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-60% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化材料及凍乾以提供甲酸鹽產物為白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.11-7.21(m,3 H),7.06(d,J=8.1Hz,2 H),6.88(m,J=8.3Hz,2 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.05-4.16(m,3 H),3.94(s,2 H),3.35-3.53(m,3 H),3.23(t,J=6.9Hz,2 H),3.07(s,2 H),2.20(s,3 H),2.16-2.24(m,2 H),2.14(s,3 H),1.33(s,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=533.
6.27. 1-((2-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯氧基)乙基)胺基)環戊烷甲醯胺基(52)之製備
使用與製備胺50相同的過程，使用1-胺基環戊烷甲醯胺，以提供產物52。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.11-7.21(m,3 H),7.06(d,J=8.3Hz,2 H),6.85(m,J=8.6Hz,2 H),4.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.12(d,J=9.3Hz,1 H),4.06(t,J=4.9Hz,2 H),3.94(s,2 H),3.34-3.54(m,3 H),2.92(t,J=4.8Hz,2 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3 H),2.06-2.13(m,2 H),1.75-1.83(m,6 H)；MS(ES+)[M+H]+=531.
6.28. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(53)之製備
在氮氣下將三乙胺(1.4μL，0.010mmol)及縮水甘油(10μL，0.15mmol)添加至EtOH(1mL)中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-羥苄基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(37，50mg，0.10mmol)之溶液中。將該反應在80℃加熱隔夜，然後再次充有三乙胺及縮水甘油，並在90℃加熱5小時。將該反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水(利用反萃取) 洗滌，用MgSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，20-60% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化材料兩次及凍乾以提供二醇53為白色固體(12mg，27%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.10-7.19(m,3 H),7.05(d,J=8.8Hz,2 H),6.81-6.88(m,2 H),4.39(d,J=9.3Hz,1 H),4.12(d,J=9.1Hz,1 H),3.89-4.05(m,5 H),3.59-3.71(m,2 H),3.35-3.49(m,3 H),2.20(s,3 H),2.14(s,3 H)；MS(ES+)[M+NH4]+=468.
6.29. 2-胺基-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(55)之合成
在250mL之THF中攪拌2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(Boc-Aib-OH，54，10.0g，49.2mol)、EDC‧HCl(11.3g，59.0mmol)、HOBt(9.97g，73.8mmol)及DIPEA(25.6mL，148mmol)直至所有固體溶解。添加N-甲基-哌嗪(10.9mL，98.4mmol)且將該反應在室溫下攪拌18小時。用300mL之EtOAc稀釋混合物及用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。然後有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。在300mL之CH3CN中溶解此粗料。用10分鐘添加HCl(二噁烷中4N，49mL，196mmol)。將該反應攪拌8小時，在此期間該產物形成白色沉澱物。該產物經過濾，用CH2Cl2洗滌，並在高真空乾燥隔夜，以提供產物55 為雙鹽酸鹽(10.4g，82%產出率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.30(br.s.,3 H),4.35(d,J=13.6Hz,2 H),3.52(br.s.,2 H),3.41(d,J=11.1Hz,2 H),3.01(q,J=11.1Hz,2 H),2.77(d,J=3.5Hz,3 H),1.56(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=186.
6.30. (1-胺基環戊基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(56)之製備
使用與製備醯胺55相同的過程，從1-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸開始，以提供產物56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.56(br.s.,1 H),8.32(br.s.,3 H),3.41(d,J=11.6Hz,4 H),3.05(q,J=10.6Hz,2 H),2.76(d,J=4.3Hz,3 H),2.10-2.22(m,2 H),1.81-2.02(m,8 H).MS(ES+)[M+H]+=212.
6.31. 2-胺基-2-甲基-N-(1-甲基呱啶-4-基)丙醯胺(58)之製備
在500mL之THF中攪拌2-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-甲基丙酸(Z-Aib-OH，57，25.0g，105mol)、EDC‧HCl(24.2g， 126mmol)、HOBt(21.2g，157mmol)及DIPEA(54.9mL，315mmol)直至所有固體溶解。添加N-甲基呱啶-4-胺(15.9mL，126mmol)且將該反應在室溫下攪拌18小時。用600mL之EtOAc稀釋混合物及用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次。然後有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。在150mL之THF及150mL之MeOH中溶解此粗料。添加Pd/C(10%濕基，2.92g)並在大氣氫壓下將該反應攪拌8小時。用矽藻土過濾掉該反應中過量MeOH，在真空中移除溶劑，且在高真空下將所得淡黃固體乾燥隔夜，以提供產物57為游離鹼(17.4g，85%產出率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.54(br.s.,1 H),3.62-3.77(m,1 H),2.75(d,J=11.6Hz,2 H),2.27(s,3 H),2.11(t,J=10.9Hz,2 H),1.89(dq,J=12.6,3.8Hz,2 H),1.48(qd,J=11.5,3.5Hz,2 H),1.30-1.39(m,6 H).[M+H]+=200.
6.32. 2-胺基-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基丙醯胺(59)之製備
使用與製備醯胺57相同的過程，使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，以提供產物59。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78(br.s.,1 H),3.31(q,J=6.1Hz,2 H),2.42(t,J=6.2Hz,2 H),2.25(s,6 H),1.68(br.s.,2 H),1.36(s,6 H).[M+H]+=174.
6.33. N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-((S)-甲亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(61)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-((S)-甲亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(60)之製備。將過乙酸(在稀釋HOAc中32%，0.12mL，0.512mmol)在0℃添加至1mL之HOAc及2mL之CH3CN中的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(9，100mg，0.170mmol)之溶液中。將該反應在0℃攪拌20分鐘。用1N的NaOH水溶液中止該反應，然後用EtOAc萃取兩次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，以提供亞碸60(60mg，58%產出率)之2：1非對映體混合物，該混合物被送至下一步驟而無需進一步提純。1H NMR(400MHz，氯仿-d，在S處的非對映體之2：1混合物，指定為主要Ha及微量Hb)δ ppm 7.11-7.17(m,2 H),7.05-7.09(m,2 H),6.97-7.02(m,3 H),5.59(t,J=9.3Hz,1 Hb),5.46(t,J=9.3Hz,1 Hb),5.41(t,J=9.6Hz,1 Ha),5.21(t, J=9.9Hz,1 Ha),5.17(t,J=9.3Hz,1 Hb),5.13(t,J=9.9Hz,1 Ha),4.50(t,J=10.4Hz,1 Ha),4.48(d,J=9.9Hz,1 Ha),4.46(d,J=10.1Hz,1 Hb),4.31(d,J=10.1Hz,1 Hb),3.93(m,2 Hb),3.92(m,2 Ha),3.66(s,3 H),2.67(s,3 Ha),2.64(s,3 Hb),2.61(t,J=7.8Hz,2 H),2.33(t,J=7.3Hz,2 H),2.23(s,3 H),2.09(s,3 Ha),2.08(s,3 Hb),2.02(s,3 Hb),2.01(s,3 Ha),1.93(quin,J=7.3Hz,2 H),1.75(s,3 Ha),1.74(s,3 Hb).MS(ES+)[M+H]+=603.
N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-((S)-甲亞磺醯基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(61)之製備。亞碸60(60mg，0.10mmol)懸浮在2.5mL之MeOH/H2O/THF之2：2：1混合物中。添加LiOH(24mg，1.0mmol)。將該反應在室溫下攪拌4小時，在此時間之後起始材料變為溶液。用NaHSO4飽和水溶液中止該反應。用EtOAc萃取此酸性層三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。在1mL之CH3CN中溶解此粗殘餘物。添加EDC‧HCl(31mg，0.16mmol)、HOBt(31mg，0.16mmol)及DIPEA(50μL，0.30mmol)，並攪拌10分鐘。添加0.5mL之CH3CN中的2-胺基-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基-丙醯胺(30mg，0.17mmol)。將該反應在室溫下攪拌隔夜。在反應完成後，在真空中移除溶劑。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-95% MeOH/10mM甲酸水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供亞碸61為甲酸鹽(23mg，35%產出 率)作為亞碸之2：1非對映體混合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4，在S處的非對映體之2：1混合物，指定為主要Ha及微量Hb)δ ppm 8.54(br.s,1 H，甲酸鹽)，7.14-7.19(m,3 H),7.04-7.10(m,4 H),4.47(d,J=9.6Hz,1 Ha),4.28(d,J=9.1Hz,1 Hb),4.26(d,J=9.3Hz,1 Ha),4.12(d,J=9.9Hz,1 Hb),3.97(s,3 Hb),3.96(s,3 Ha),3.82(t,J=9.6Hz,1 Hb),3.68(t,J=9.1Hz,1 Ha),3.60(t,J=9.0Hz,1 Hb),3.58(t,J=8.8Hz,1 Ha),3.45(t,J=5.6Hz,2 H),3.39-3.47(m,1 Ha+1 Hb),2.91(t,J=5.1Hz,2 H),2.73(s,3 Ha),2.64(s,6 H),2.61(s,3 Hb),2.60(t,J=7.6Hz,2 H),2.22(s,3 Ha),2.21(s,3 Hb),2.21(t,J=7.6Hz,2 H),1.87(quin,J=7.3Hz,2 H),1.41(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=618.
6.34. N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲基磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(63)之製備
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲基磺醯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三 醋酸酯(62)之製備。在1.5mL之CH3CN及0.3mL之MeOH中溶解尿素過氧化氫(Urea hydrogen peroxide；UHP，48mg，0.512mmol)及鄰苯二甲酸酐(151mg，1.02mmol)。添加在2mL之CH3CN中溶解的(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(9，100mg，0.170mmol)。將該反應在室溫下攪拌16小時。將該反應添充額外的UHP(12mg，0.128mmol)及鄰苯二甲酸酐(38mg，0.255mmol)，並攪拌1小時。在完全轉化至碸後，用NaHCO3飽和水溶液中止反應。用EtOAc萃取此水溶液層三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，以提供碸62(95mg，92%產出率)，碸62被送至下一步驟而無需進一步提純。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.11-7.20(m,2 H),7.08(d,J=8.1Hz,2 H),6.93-7.04(m,3 H),5.57(t,J=9.7Hz,1 H),5.41(t,J=9.3Hz,1 H),5.17(t,J=9.7Hz,1 H),4.49(d,J=9.7Hz,1 H),4.52(d,J=9.7Hz,1 H),3.93(m,2 H),3.67(s,3 H),2.92(s,3 H),2.62(t,J=7.5Hz,2 H),2.33(t,J=7.5Hz,2 H),2.24(s,3 H),2.09(s,3 H),2.02(s,3 H),1.94(quin,J=7.5Hz,2 H),1.75(s,3 H).MS(ES+)[M+H]+=619.
N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲基磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(63)之製備。碸62(95mg，0.15mmol)懸浮在5mL之MeOH/H2O/THF之2：2：1混合物中。添加LiOH(37mg，1.53mmol)。將該反應 在室溫下攪拌4小時，在此時間之後起始材料變為溶液。用NaHSO4飽和水溶液中止該反應。用EtOAc萃取此酸性層三次。組合的有機層經鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑。在1.5mL之CH3CN中溶解此粗殘餘物。添加EDC‧HCl(43mg，0.22mmol)、HOBt(43mg，0.22mmol)及DIPEA(75μL，0.30mmol)，並攪拌10分鐘。添加0.5mL之CH3CN中的2-胺基-N-(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基丙醯胺(30mg，0.45mmol)。將該反應在室溫下攪拌隔夜。在反應完成後，在真空中移除溶劑。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-95% MeOH/10mM甲酸水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供標題化合物63為甲酸鹽(30mg，30%產出率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.54(br.s,1 H，甲酸鹽)，7.12-7.22(m,3 H),7.10(d,J=8.0Hz,2 H),7.06(d,J=8.0Hz,2 H),4.52(d,J=9.5Hz,1 H),4.28(d,J=9.5Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.88(t,J=9.2Hz,1 H),3.56(t,J=8.9Hz,1 H),3.45(t,J=5.3Hz,2 H),3.41(t,J=9.3Hz,1 H),2.93(s,3 H),2.89(t,J=5.3Hz,2 H),2.64(s,6 H),2.61(t,J=7.8Hz,2 H),2.21(t,J=8.0Hz,5 H),2.14-2.29(m,3 H),1.88(quin,J=7.5Hz,2 H),1.41(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=634.
6.35. 亞碸/N-氧化物(64)與碸/N-氧化物(65)之製備
將間氯過苯甲酸(22mg，0.125mmol)添加至0.5mL之CH2Cl2中的N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺(13，30mg，0.050mmol)之溶液中。將該反應攪拌5分鐘並在真空中移除溶劑。藉由預備HPLC(C18 30x100mm柱體，5-100% CH3CN/10mM甲酸銨水溶液，45mL/分鐘)純化殘餘物以提供氧化產物64(16mg，50%產出率)及產物65(3mg，9%產出率)。
N,N-二甲基-2-(2-甲基-2-(4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-((S)-甲亞磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙胺氧化物(64，在S處的非對映體之2：1混合物，指定為主要Ha及微 量Hb)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.46(s,2 H，甲酸鹽)，7.14-7.26(m,3 H),7.04-7.10(m,4 H),4.46(d,J=9.6Hz,1 Ha),4.27(d,J=9.6Hz,1 Hb),4.26(d,J=9.6Hz,1 Ha),4.12(d,J=9.9Hz,1 Hb),3.97(s,3 Hb),3.96(s,3 Ha),3.82(t,J=9.1Hz,1 Hb),3.68(t,J=9.1Hz,1 Ha),3.59(t,J=8.9Hz,1 Hb),3.58(t,J=8.9Hz,1 Ha),3.43(t,J=6.1Hz,2 H),3.41(t,J=9.1Hz,1 Ha+1 Hb重疊)，3.20(s,6 H),2.72(s,3 Ha),2.62(s,3 Hb),2.60(t,J=7.6Hz,2 H),2.23(s,3 Ha),2.22(s,3 Hb),2.20(t,J=7.6Hz,2 H),1.86(quin,J=7.6Hz,2 H),1.41(s,6 H).MS(ES+)[M+H]+=634.
N,N-二甲基-2-(2-甲基-2-(4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲基磺醯基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺基)丙醯胺基)乙胺氧化物(65)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.41(s,1 H，甲酸鹽)，7.12-7.23(m,3 H),7.09(d,J=7.8Hz,2 H),7.05(d,J=7.8Hz,2 H),4.52(d,J=9.6Hz,1 H),4.28(d,J=9.6Hz,1 H),3.96(s,2 H),3.88(t,J=9.2Hz,1 H),3.64(t,J=5.7Hz,2 H),3.56(t,J=9.0Hz,1 H),3.45(t,J=5.7Hz,2 H),3.41(t,J=9.1Hz,1 H),3.23(s,6 H),2.93(s,3 H),2.60(t,J=7.6Hz,2 H),2.23(s,3 H),2.20(t,J=7.6Hz,2 H),1.87(quin,J=7.6Hz,2 H),1.41(s,6H).MS(ES+)[M+H]+=650.
6.36. 額外化合物
使用類似於上文所述之彼等過程的過程製備本發明之眾多額外化合物。彼等化合物包括在表1中。標題為 「SLGT1」與「SGLT2」兩列提供如下文所述獲得之人類SGLT1 IC50與SGLT1 IC50量測，其中：「***」表示小於0.01μM之值；「**」表示小於0.1μM之值；「*」表示小於1μM之值；及「--」表示未量測或超過μM之值。
6.37. 活體外人類SGLT1抑制檢定
人類鈉/葡萄糖共同轉運蛋白類型1(SGLT1；存取登記號NP_000334；GI：4507031)經複製至pIRESpuro2載體用於哺乳動物表現(結構：HA-SGLT1-pIRESpuro2)。
用人類HA-SGLT1-pIRESpuro2載體轉染HEK293細胞且在0.5μg/mL之嘌呤黴素參與下選擇成塊(bulk)穩定的細胞株。人類HA-SGLT1細胞維持在含有10% FBS、1% GPS及0.5μg/mL之嘌呤黴素的DMEM培養基中。
在含有10% FBS、1% GPS及0.5μg/mL之嘌呤黴素的DMEM培養基中的384處孔板(30,000個細胞/孔)內接種表現人類HA-SGLT1之HEK293細胞，然後在37℃下5%的CO2中培養隔夜。然後用攝取緩衝液(140mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、5mM Tris、 1mg/mL牛血清白蛋白(bovine serum albumin；BSA)，pH 7.3)洗滌細胞。在有測試化合物或沒有測試化合物的情況下將20微升之攝取緩衝液添加至細胞。然後，亦將含有14C-AMG(100 nCi)的20微升之攝取緩衝液添加至細胞。將細胞板在37℃下5%的CO2中培養1-2小時。在用攝取緩衝液洗滌細胞後，添加閃爍流體(40微升/孔)且藉由使用閃爍計數儀(TopCoulter NXT；Packard Instruments)計數放射性來量測14C-AMG攝取。
6.38. 活體外人類SGLT2抑制檢定
人類鈉/葡萄糖共同轉運蛋白類型2(SGLT2；存取登記號P31639；GI：400337)經複製至pIRESpuro2載體用於哺乳動物表現(結構：HA-SGLT2-pIRESpuro2)。
用人類HA-SGLT2-pIRESpuro2載體轉染HEK293細胞且在0.5μg/mL之嘌呤黴素參與下選擇成塊穩定的細胞株。人類HA-SGLT2細胞維持在含有10% FBS、1% GPS及0.5μg/mL之嘌呤黴素的DMEM培養基中。
在含有10% FBS、1% GPS及0.5μg/mL之嘌呤黴素的DMEM培養基中的384處孔板(30,000個細胞/孔)內接種表現人類HA-SGLT2之HEK293細胞，然後在37℃下5%的CO2中培養隔夜。然後用攝取緩衝液(140mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、5mM Tris、1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)，pH 7.3)洗滌細胞。在有測試化合物或沒有測試化合物的情況下將20微升之攝取緩衝液添加至細胞。然後，將含有14C-AMG(100 nCi)的20微升之攝 取緩衝液添加至細胞。將細胞板在37℃下5%的CO2中培養1-2小時。在用攝取緩衝液洗滌細胞後，添加閃爍流體(40微升/孔)且藉由使用閃爍計數儀(TopCoulter NXT；Packard Instruments)計數放射性來量測14C-AMG攝取。
6.39. 可容許性(tolerability)及藥理學
使用18週的雄性C57/Blk6小鼠決定本發明之化合物之活體內可容許性及藥理學。將小鼠由正常飲食轉為10%低脂飲食(LFD，D12450Bi)，並在研究前個別關養一週。然後根據體重將小鼠隨機分為以下群組：
小鼠接受口部胃管灌食1mg/kg之載體或化合物，每日一次，量為10mL/kg，連續4天。每日監測體重、飼料消耗量及腹瀉情況。在最後劑量的6小時後，藉由眶後放血從小鼠身上採集血液用作基線葡萄糖。然後為小鼠提供含葡萄糖食物，藉由在60mL水中懸浮50g之低脂飲食(LFD)粉末(10%千卡作為脂肪；飼料D12450B，Research Diets，New Brunswick，NJ)來製備。藉由口部胃管灌食使得有意識的小鼠接受20mL/kg之此懸浮液及5mL/kg之50%右旋糖，使得該懸浮液具有9.2g/kg葡萄糖、2.5g/kg蛋白質及0.6g/kg脂肪。
在進食10分鐘、30分鐘及60分鐘後採集血液，以評估餐後葡萄糖偏移。使用根據由製造商推薦之協定之Accu-Chek Aviva血糖儀(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN) 量測血糖。第1A圖圖示與載體相比在小鼠餐後受攻擊後隨時間函數變化的1.0mg/kg(「mpk」)之化合物A-E對小鼠之血糖水平的效果。在第1B圖中圖示實驗中每只動物的曲線下面積。
在餐後攻擊60分鐘後，採集額外血液用於總類胰高血糖素肽-1(tGLP-1)分析。針對此量測，藉由以1000rpm在4℃離心分離血樣10分鐘來製備血漿。藉由根據由Millipore推薦之協定之ELISA(類胰高血糖素肽-1，Total ELISA Kit，目錄#_EZGLP1T-36K，Millipore，St.Charles，MO)來分析tGPL-1。第2圖圖示與載體相比化合物對每只小鼠的血漿tGLP-1之效果。
在採集最終血樣後立即採集盲腸內容物用於葡萄糖分析。藉由添加5mL之冷MilliQ水至1公克之盲腸內容物中來執行此分析。然後使用Mini Beadbeater(Biospec Products,Bartlesville,OK)將混合物均勻化1分鐘。以3750rpm之速度在4℃離心分離均勻混合物25分鐘。採集上澄液。藉由Cobas Integra 400 Autoanalyzer(Roche Diagnostics)分析盲腸葡萄糖。第3圖圖示對於每只小鼠的分析結果。
6.40. 對KKAy糖尿病性小鼠的效果
十二週的雄性KKay小鼠購自The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)。將該等小鼠轉為45%高脂飲食(HFD；飼料D12451i，Research Diets)，並在研究前個別關養一週。然後根據HbA1c水平及體重將小鼠隨機分為以下群組：
其中化合物C為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)丙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
小鼠在每日下午5：00接受載體或化合物C一次，連續36天。每日監測體重及飼料消耗量。在第22天時，在受葡萄糖攻擊前採集血液用作基線葡萄糖。然後為小鼠提供單次劑量之葡萄糖(2g/kg，10mL/kg)。在受葡萄糖攻擊30分鐘、60分鐘及120分鐘後採集血液，以評估葡萄糖偏移。藉由Cobas Integra 400 Autoanalyzer(Roche Diagnostics)分析血糖。第4圖圖示在投予化合物C 15小時後葡萄糖偏移中的劑量依賴減少，其中時間t=0為投予葡萄糖散體之時間。
在投藥第26天后，採集血液用於HbA1c。使用根據由Bayer推薦之協定之Bayer製造的測量計量測HbA1c。如第5A圖所示，用化合物C治療的小鼠顯示出在HbA1c方面明顯的劑量依賴減小。第5B圖圖示在第0天與第27天之間小鼠HbA1c水平的變化。
在第29天時，小鼠再次接受葡萄糖散體(2g/kg，10 mL/kg)。在受葡萄糖攻擊60分鐘後採集血液及用於tGLP-1分析。藉由以1000rpm在4℃離心分離血樣10分鐘來製備血漿。藉由根據由Millipore推薦之協定之ELISA(類胰高血糖素肽-1，Total ELISA Kit，目錄#_EZGLP1T-36K，Millipore，St.Charles，MO)來分析tGPL-1。如第6圖所示，在4.5 mpk群組(p<0.5)中觀察到餐後tGLP-1明顯增加。
上文所引用之全部專利公開案(例如，專利及專利申請案)以全文引用之方式併入本文。

Claims (20)

  1. 一種化合物，該化合物具有以下化學式：
    Figure TWI636058B_C0001
    或上述化合物之藥學上可接受之鹽，其中：R1為氫或可選取代的(optionally substituted)C1-10-烷基，其中以一或更多個R1A進行可選取代；每個R1A獨立為胺基、酯、醯胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵基、羥基或可選取代的C1-4-烷氧基、C1-5-環烷基或5員雜環，其中以一或更多個R1B進行可選取代；每個R1B獨立為C1-4-烷基、鹵基或羥基；n為0、1或2；每個R2獨立為F或OR2A，其中每個R2A獨立為氫、C1-4-烷基或醯基；每個R3獨立為鹵基、羥基或可選取代的C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，其中以一或更多個R3A進行可選取代；每個R3A獨立為胺基、酯、醯胺、硫醇、羧酸、氰基、鹵基、羥基或可選取代的C1-4-烷氧基、C1-5-環烷基或5員雜環，其中以一或更多個R3B進行可選取代；每個R3B獨立為C1-4-烷基、胺基、氰基、鹵基或羥基；p為0、1或2；每個R4獨立為R4A、-N(R4A)(R4B)、-OR4A、-SR4A、-S(O)R4A或-S(O)2R4A；R4A為-C1-10-烷基-N(R4C)2；-C1-10-烷基-N(R4C)C(O)R4C；-C1-10-烷基-C(O)N(R4C)2；-C1-10-烷基-C(O)N(R4C)-C0-6-烷基-C(O)R4C；-C1-10-烷基-C(O)N(R4C)-C0-6-烷基-C(O)N(R4C)2；-C1-10-烷基-N(R4C)C(O)-C0-6-烷基-N(R4C)2；或-C1-10-烷基-N(R4C)C(O)-C0-6-烷基-N(R4C)C(O)R4C；R4B為氫或R4A；每個R4C獨立為胺基、醯胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲醯基、胍基、鹵基、羥基、亞胺醯基(imido)、亞胺基(imino)、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝醯基(nitroxy)、氧基、硫基(sulfanyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基(sulfonyl)、硫醛(thial)、硫氰酸、硫酮、硫脲、尿素或X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3，其中X1、X2及X3之各者獨立為可選取代的芳基、C1-6-環烷基或5員或6員雜環，其中以一或更多個R4D進行可選取代，且L1及L2之各者獨立為可選取代的C1-6-烷基或1-10員雜烷基，其中以一或更多個R4E進行可選取代；每個R4D獨立為R4E或以一或更多個R4E可選取代的C1-6-烷基；每個R4E獨立為胺基、醯胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲醯基、胍基、鹵基、羥基、亞胺醯基、亞胺基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝醯基、氧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、硫醛、硫氰酸、硫酮或尿素；以及m為1、2或3。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R1為可選取代的C1-4-烷基。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中n為0。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中R2為OR2A。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中至少一個R2A為氫。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中R3為可選取代的C1-4-烷基。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中R3為鹵基。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中R3為可選取代的C1-4-烷氧基。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中p為1。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R4為R4A。
  11. 如請求項1所述之化合物，其中R4為-OR4A。
  12. 如請求項1所述之化合物，其具有以下化學式：
    Figure TWI636058B_C0002
  13. 如請求項12所述之化合物，其具有以下化學式：
    Figure TWI636058B_C0003
  14. 如請求項13所述之化合物，其中R1為C1-4-烷基。
  15. 如請求項13所述之化合物，其中R3為甲基。
  16. 如請求項13所述之化合物，其中R4為R4A。
  17. 如請求項13所述之化合物，其中R4為-OR4A。
  18. 如請求項14所述之化合物，其係N-(1-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁醯胺：
    Figure TWI636058B_C0004
    或其藥學上可接受之鹽。
  19. 一種藥學組合物，包含上述請求項中任一項之化合物及藥學上可接受之賦形劑或稀釋劑。
  20. 一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或如請求項19所述之藥學組合物在製造用於治療或處理疾病或失調症的藥物之用途，其中該疾病或失調症為心血管或代謝疾病或失調症。
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