TW530055B - Atropisomers 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones - Google Patents

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530055 A7 B7____ 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於以下所述之通式I a所示3 -雜芳基-4 ( 3 Η ) -喹唑啉酮類之單鍵旋轉受限之構形異構物’ 及其藥學上可接受鹽類，以及治療神經退行性及C N S -外傷有關疾病的藥學組成物與方祷。 . 單鍵旋轉受限之構形異構物是爲光學活性之同質異構 化合物，亦即，每一異構物不重疊於其鏡像上，且當予以 分離時，此等化合物極化等量之光線，唯其方向相反。單 鍵旋轉受限之構形異構物與對映體之差異在於它不具有單 一不對稱原子。單鍵旋轉受限之構形異構物係爲一種當分 子內之單鍵旋轉由於分子其他部份之立體交互作用而受阻 或大大減緩且單鍵兩端之取代基係不對稱時所產生的構形 異構物。有關單鍵旋轉受限之構形異構物的詳細說明可見 方令 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (第 4 版，1 992年）及 Oki，Top. Stereochem., 14，1 -8 1 (1 983)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物係提供喹唑啉酮類之單鍵旋轉受限的異 構化合物可被分離且所分離出之異構物具有不同的 AMP A受體掊抗物（antagonist )活性之首度證據。（ AMP A受體是谷氨酸鹽受體之亞種，其特徵在於它們結 合α -胺基一 3 —羥基一 5 -甲基一 4 一異噁唑丙酸（ A Μ P A )的能力，其係激態胺基酸之突觸後神經傳遞素 受體)° Colebrook e t al., Can. J. Chem,，5 3，343 1 -4, ( 1 975 )硏究喹唑啉酮類中芳基C - N鍵結之受阻旋轉，但未 ί 予以分離或者建議旋轉異構體可被分離出。美國專利申請 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -4- 530055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（2 ) 案60/017 ，738/1996年5月15日申請且 名稱爲、'Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)_Quinazolinones” ) 以及美國專利申請案6〇/017 ，737 (1996年 5 月 1 5 日申請且名稱爲^〇乂612,3-0151^8山1^(1-(5,6)-Heteroarylfused^Pyrimidin-Oones，"，二.申請案全文倂爲本 案之參考資料）論及消旋的喹唑啉酮類及嘧啶酮類。出人 意料之外地，本發明人已發現一種喹唑啉酮異構物（以立 體交互作用而產生的取代基空間位置爲限）具有所有的 AMPA受體拮抗物（antagoiust)活性。 激態胺基酸（諸如谷氨酸與門冬胺酸）充作中樞神經 系統中激態突觸後傳遞素之主要媒介物的角色已熟爲人知 〇 W a t k i n s & E v a n s，A η η · R e v. P h a r m a c ο 1 · Τ ο X i c ο 1.，2 1， 1 65 (1 98 1 ); Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 ( 1 989); Watkins, Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans. Pharm. Sci·，11，25 ( 1 990)。這 些胺基酸主要經由激態胺基酸受體而作用於突觸傳遞作用 中。這些胺基酸亦參與多種其他生理過程，其諸如運動控 制，呼吸；心血管調節，知覺器官的知覺作用，以及認識 力。 激態胺基酸分爲二大類。直接偶合至神經元細胞膜內 陽離子通道開口之受體稱爲 ''離子移變（1〇n〇tr〇p1C) 〃 。 此類受體再細分成至少三副類，其係藉由選擇性拮抗劑（ agonist) N -甲基—D —門冬胺酸鹽（NMDA) ，α — I 胺基—3 —羥基一 5 -甲基異噁唑一 4 一丙酸（AMPA 請 先 閱 讀 背 之 注 意 項

頁 訂 泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5- 530055 A7 B7 五、發明説明（3 ) )，以及紅藻胺酸（κ A )的去極化作用予以定義。第二 大類係爲G -蛋白質或第二信使一連接之 > 代謝移變（ m e t a b 〇 t r i p i c ) 〃激態胺基酸受體。此一大類在受到激動劑 奎斯噁酸鹽（quisqualate)，鵝膏覃胺酸鹽，或反式一 1 一 胺基環戊烷- 1 ，3 -二羧酸活化時會增強突觸後細胞內 之磷酸肌醇化物水解作用（phosphoinosoitide hydrolysis) 。上述兩二大類受體似乎不僅媒介激態狀況下之正常突觸 傳導作用，而且參與突觸傳導全部過程，效率發展及變化 期間內突觸連接的調節。Schoepp，Bockaert，and Sladeczek. Trends in Pharmacol. Sci·，11，508 (1 990); McDonald and Johnson，Brain Research Reviews，15，41 (1990)。 激態胺基酸受體之過度或不適當刺激會藉由熟爲人知 的激發毒性（excit〇toxicity )機轉導致神經元細胞之損壞或 喪失。此一過程業經證實在多種症狀中媒介神經元退化作 用。前述神經元退化作用之藥物結果使得這些退行性神經 過程之中止具有重要的治療效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 激態胺基酸激發毒性業已應用於多種神經疾病之致病 生理學中。此一激發毒性業已應用於急性與慢性神經退行 性疾病（包括因心臟繞道手術與移植而引起之大腦短缺， 中風，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷，阿茲海默氏疾病 ’亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s Chorea )，肌萎縮性側索 硬化’癲癎，A I D S -引起之痴呆症出生前後的缺氧， 缺氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟，窒息，淹死，哽塞 ’觸電或藥物或酒精過量所致之疾病），心跳停止，低血 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6- 530055 A/ B7 五、發明説明（4 糖性神經傷害， 物引起之帕金森 能不足所致之其 經性疾病包括肌 斷症候群（諸如 ，古柯鹼及菸鹼 慢性疼痛，搐搦 一般咸信使用神 可治療這些疾病 傷害的程度。激 麻醉藥。 多種硏究業 面性缺血模式之

眼球傷害及視網膜 氏疾病）的致病生 他神經性疾病需要 肉，痙攣，偏頭痛 ，酒精中毒及藥寒 癮），阿片耐力， ，視網膜病變，耳 經保護劑（諸如， 和/或減低伴隨這 態胺基酸受體（E 病變，以及原發性與藥 理學中。因谷氨酸鹽官 神經調節。這些其他神 ，尿失禁，精神病，戒 (其包括阿片（opiate) 焦慮，嘔吐，腦水腫， 鳴及遲發性運動困難。 AMPA受體拮抗物） 些疾病而引起的神經性 AA)拮抗劑亦可用爲 已證實AM P A受體拮抗物具備局部或全 神經保護作用。據記載競爭性A Μ P A受 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 舄 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 體拮抗物NBQX (2，3 —二羥基—6 —硝基一7 -胺 基磺醯基苯並〔f -〕喹噁啉）可有效避免全面或局部絕 血傷害。Sheardown el al_^, Science, 247, 57 1 (1900)； Buchan el al., Neuroreport, 2, 473 ( 1 99 1 ); Lepeillet et_ aj_^ ，Brain Research，571/115 (1992)。非競爭性 AM PA 受 體拮抗物G K Y I 5 2 4 6 6業經證明在家鼠全面性絕 血模式中係爲有效的神經保護劑。LaPeillet 51 aj_^, Brain Research，571，1 1 5 ( 1 992)。這些硏究強力地建議腦部絕血 中之延遲神經性傷害涉及至少部份地藉由A Μ P A受體活 化作用所媒介之谷氨酸鹽激發毒性。j因此，A Μ P A受體 拮抗劑可經證實可用爲神經保護劑以及改善人類大腦絕血 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 53〇〇55 A7 B7 五、發明説明（5 ) ' 4 5 - y z神經性演變。 ： . r 發明總論： 、s 本發明係關於下式所示單鍵旋轉受限之構形異構物及 其藥學上可接受鹽類·· .

la 式中： _一 ''A，<B和D 〃示氮原子或一 CH —，唯其先決條件 爲僅有一個、、A 〃 ， '、B 〃或、、D 〃可爲氮原子；其中， n*l — 4之整數且其中，每一 R5示可支助另一鍵結之a A ’ B，D 〃環上之任何碳原子上的取代基，唯其先決條 / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 件爲其中一個R5必需連·接於環之星號碳原子的鄰位上；其 中’每一 R5可各別選自：（Ci — Ce)烷基，鹵原子， 三氟甲基，胺基一（CH2)m —，（Ci—Ce)烷基胺基 ~~ ( C Η 2 ) m — » 一（Cl— C6)院基—胺基—（CH2 )m—，（Ci—Ce)烷氧基，羥基（Ci—Cs)烷基— ’ （Cl — C6)院基一〇一（Cl— C6)院基一，一 CN ，羥基一（CH2) m —，（c!— c6)烷基—（〇='c) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 530055 A7 B7 五、發明説明（6 ) 〜 —◦一（Ci— c6)烷基一，（Ci — c6，）·院基-〇—（ 9 〇 = C) 一 〇 — (Cl— 〇6 院基），，（Gl— 院基）一 (O^C) — 〇 一 ，H — ( C — 〇 ) 一 （C Η、2 ) m —’ (

Cl—C6)院基一（C = 〇）一 （CH2) m — ’ H〇一（ c 二〇）一，（Ci— c6)烷基 T〇一.（C^o) —( CH2)m—，NH2 -（◦ = 〇）一（CH2)m — ’ ( • Cl— C6)院基一NH — (C = 〇）.一 （CH2)m —，以 及二（Ci-Ce)烷基一N — (C = 〇）一（CH2)m — •，且其中，m示0 — 4之整數； R2示P h2所示苯基或5或6節雜環；其中，前述6 節雜環之通式係如下所示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

14 15

其中，〃示氮原子；其中，前述環位置、K〃 ， " L / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〃及'' Μ 〃可分別選自碳原子與氮原子，唯其先決條件爲 i ) K 〃 ， 、、L 〃和Μ 〃中僅有一個可爲氮原子以及 ϋ )當Κ 〃 ， 、、L· 〃或、、Μ 〃示氮原子時，則R 1 5，

Ri6或R17不存在；其中，前述5節雜環係如下通式所示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -9- 530055 A7 B7 五、發明説明（7 )

其中，前述''T"示一CH — ’ N，NJI，〇或S ;其中 ，前述環位置'' Ρ 〃及'' Q 〃可分別選自碳原子，氮原子 ，氧原子及硫原子；唯其先決條件爲僅有一個a Ρ 〃 ，" Q 〃或''T 〃可爲氧原子或硫原子且至少一個tp〃 ，" Q 〃或T 〃必要爲雜原子； 其中，前述P h 2示以下通式所示之基： (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 太 R12

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3示氫原子，鹵原子，一CN，一 N〇2，一 CF3 if ，（Cl — C6)院基或（Cl — C 6)院氧基； / R9示氫原子，鹵原子，CF3，（Ci— C6)烷基， 其任意經1 — 3個鹵原子取代，（Ci—Cs)烷氧基，其 任意經1 一 3個鹵原子取代，（C i 一 C 6 )烷硫基，胺基 —(C Η 2 ) s — ? ( C 1 — C 6 )院基—NH— (CH2) s —，_. ( C 1 — C 6 )院基—N — ( C H 2 ) s —，( C 3 ~ C7)環烷基一NH— (CH2) s —，H2N- (C = 〇） t ί —(C H 2 ) s —， （Ci— C6)院基一 HN — ( C — 0 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 53〇〇55

i'發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2) s — ’ 二（Ci— C6)院基—N — (C = 0) 〜（CH2) s —，（c3— C7)環烷基- NH — (C = 〇 )〜（CH2)S-R13〇-（CH2)s -，

Rl3〇— (C = 〇）一（CH2) s — ，H (0=C)— N H - ( C H 2 ) s - » (Ci 一 C6)烷基一（〇 = C) — 〜（CH2) s —， （Cl— C6)院基一（〇 = C) 一 N〜(C H 2 ) s -，H (〇 = C) - N - ( C H 2 ) s -，

1 I (Ci〜C6)烷基 （Ci—Ce)烷基 H〜（C = 〇）一（CH2)S —， （Ci — Ce)烷基一( C〜〇）一，經基，經基一（Cl—C6)院基一，（Cl 〜C6)烷基一〇—（Ci—Ce)烷基一，或一 CN ; R 1 示氫原子或鹵原子； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 1 1和R 1 4係分別選自氫原子，鹵原子，C F 3，（ Cl〜C6)烷基，其任意經1 一 3個鹵原子取代；（Ci 〜C6)烷氧基，其任意經1 一 3個鹵原子取代；（Ci — Ce)烷硫基，胺基—（CH2)P -，（Ci— Ce)烷基 — NH — (CH2) P —，二（Ci— c6)烷基—N —( CH2)P —，（c3— C7)環烷基—NH — (CH2)p 一，胺基—（Ci— C6)烷基—NH — (CH2)p —，( Ci— C6)烷基一 NH — (Ci— C6)烷基—NH -（ CH2) p -，二（Cl— C6)院基—N — (Cl 一 C 6 ) 烷基—NH — (CH2) p —，二（Ci — c6)烷基一 N — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-11 - 530055 A7 B7 五、發明説明（9

c /IV NI 基 烷 NJ 6c Ηc /ίν C /IV- N 2 Η

C

C 基 烷 \Jy 〇

Η C

C /IV \ly \ly Ηc 2 \ly Η 2 n He c c ( I I ) 〇 ρ Ρ 二

c R

C

c C 6 6 基 烷 基 烷

N N c c κίν 〇 〇

C 基 2 烷Η 環 C /1\

cI H N

R 〇-c rv

Hc /IV )Hc c II ( 〇 _ ( 丨 c /(VI 〇 2 1 c

H 〇 c

N

Hc 2 2 c c 基 o 烷c , I 一 基 基烷 烷} c

Hc /IVI NI \)yc- 〇I H c 〇H〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

c H c 基 烷 c rv NI 基 烷 6c 1 2 c Η (c Γν 基 烷 6c c /iv 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c c 基 烷 C 一(οI 〇 IIc r\ c 基 烷

Ηc /IV 基 胺 2 Ηc /INI 〇I N)y 〇-c- 基 烷 \)/ 6c c c c /(\I H NI 基 烷 \ly 〇-c /l\I 基 烷 \)y 6c 〇 c c c 〇 Ηc c κ(\ cI NI 基 烷 6c 6 1 c 〇I 〇-c /(\I 基 烷 〇- c /IVI 〇I 基 烷 \Jy 6 c c /IVI H NI 基 烷

Hc /(\ Η c 基 胺 Η c c /VI 〇- 基 烷 6c c /(VI NI 基 烷 NJ 6cI 1Ac 二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 12 - 530055 A7 _ B7 五、發明説明（10 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _c6)院基—〇—（c 二〇）一（CH2) p — ，經基， 羥基〜（Ci— c6)烷基—，羥基—（Ci—Ce)院基— NH — ( C Η 2 ) p - > (Ci— C6)烷基 _〇—（Cl — C6)院基—，一 CN，_U定—（CH2) p —，u 比略院— (CH2) p — ’以及3 — D比略啉一（CH2) p—，其中， 前述哌啶—（CH2) p —，吡咯烷—（ch2) P —與3-口比略啉一（C Η 2 ) p -之_ π定，吼略院與吼略啉部份可於 任一可支助另一鍵結之環碳原子上經取代，其宜經〇 一 2 個取代基所取代，且其取代基係各別選自鹵原子，C F 3， (Ci — Ce)烷基，其任意經1 — 3個鹵原子取代；（

Ci — Ce)烷氧基，其係經1 一 3個鹵原子取代，（Ci —c6)烷硫基，胺基一（CH2) p —，（Ci—Ce)烷 基一 NH— (CH2) p —，二（Ci-Ce)烷基一N —( C Η 2 ) ρ — ’ ( C 3 — C7)環院基—ΝΗ - ( C Η 2 ) p —’胺基—（Ci— C6)院基—NH — (CH2) ρ — ’ （ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ci— C6)烷基- NH — (Ci — C6)烷基一 NH —( CH2) P —，二（Cl— C6)院基—N -（Cl 一 C6) 院基一NH— (CH2) p —，（Ci — C6)院基一〇一（ Ci — C6)院基—’ __^ (Ci— C6)院基—N — (Ci — C6)院基一N— (CH2) p —，H2N —（C = 〇）一（

I (Cl~C6)院基 CH2)p —， （Ci — c6)烷基一HN— (c 二〇）一（ CH2) p —，二（Ci—Ce)烷基一N— (C = 〇）一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 530055 A7 B7 五 、發明説明（ 11 ) C Η 2 ) Ρ — 5 (C 3 一 C 7 )環院基一 Ν Η - -(C 二 〇） ( C Η 2 )Ρ — ，R 1 3 0 一（C Η 2 ) Ρ — 1 二（C ] [-C ) 院基— Ν — (C = 〇） 一（C Η 2 ) Ρ — ’ (C 3 - -C 7 環 烷基- Ν Η -(c =〇 )一（ C Η 2 )Ρ — ，R 1 3 〇一 CH2) p — ，R13〇一 （C = 〇）一（CH2) p —， H (〇 = C) 一 〇一，H (〇 = C) _〇一 (C i - C 6 ) 烷基一，H(〇 = C)-NH-(CH2)P —， ( C i - C6)院基一（O^C) — NH — (CH2) p — ’ 一 CH〇，H — （C = 〇）一 （CH2)p—， ( C 1 - C 6 )院基一（C = 〇）一，（Ci— C6)院基一（〇 = c) 一 N -（CH2) p -，H (〇 = C) - N —（CH2) p —

I I (Cl—C6)院基 （Cl— C6)院基 ，H〇一（Ci— C6)烷基一N — (CH2)p —， ( C 1

I (Cl— C6)院基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —c6)烷基一（C = 〇）一〇一NH— (CH2) P -， 胺基一（Cl— C6)院基一（C = 〇）一〇 — (CH2) p —，（Ci— c6)烷基—NH — (Ci — c6)烷基—（C =〇）一〇一（CH2) P —，二（（Ci— C6)烷基一N —(Ci— C6)烷基一（C = 〇）一〇一(CH2) P —， 羥基，羥基—（Ci—C6)烷基一，羥基一（Ci — C6) 烷基—NH— (CH2) p —，以及—CN ; R12示氫原子，一CN或鹵原子； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 14 - 530055 A7 B7 _ 五、發明説明（12 ) R13 不氫原子，（Cl— C6)院基，（Cl 一 C6) 太兀基一 （（3==0) — ， （Ci—C6)院基一〇一（c = 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )—，（Ci— C6)烷基—NH — (Ci-Ce)烷基，二 (Ci — c6)烷基—N — (Ci — c6)烷基—，（Ci — C6)院基一NH —（C = 〇）一或二（Ci— C6)院基 一 N -（C = 〇）—；

Rl5示氫原子，—CN，（Ci— C6)烷基，鹵原子 ，CF3，—CH〇 或（Ci— C6)烷氧基； R16示氫原子，—CN，（Ci— c6)烷基，鹵原子 ，CF3，一 CH〇或（Ci— C6)烷氧基；

Rl7示氫原子，—CN，（Ci—Ce)烷基，胺基— (Ci — C6)烷基—，（Ci— C6)烷基—NH —（¢^ —Ce)烷基—，二（Cl— C6)烷基—N — (Ci — C6 )烷基一，鹵原子，CF3，_CH0或（Ci—C6)烷 氧基；每一p各別示〇一4之整數； s示0—4之整數； 其中，粗線符號鍵結示可選擇的雙鍵。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦關於通式I化合物之藥學上可接受酸加成鹽 。用以製備前述本發明鹼化合物之藥學上可接受酸加成鹽 之酸類是爲形成無毒性酸加成鹽者，亦即，包含藥學上可 接受之鹽類，其諸如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝 酸鹽，硫酸鹽，酸式硫酸鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，醋酸 鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酸式 酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽， 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-15 - 530055 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 蔗糖鹽，苯酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽， 對一甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽〔亦即，1 ，1 - 一甲叉一 雙一（2_羥基—3 -萘酸鹽）〕。 本發明亦關於通式I所示之鹼加成鹽類。可供用以製 備通式I所示酸性化合物之藥學上可接受鹼的化學鹼係爲 與前述化合物形成無毒性鹼鹽者。前述無毒性鹼鹽包括， 但不限於由前述藥學上可接受陽離子者，前述陽離子諸如 鹼金屬陽離子（例如，鉀離子及鈉離子）以及鹼土金屬陽 離子（例如，鈣離子與鎂離子），銨離子或水溶性胺鹽（ 諸如’ N —甲基葡萄糖胺（meglumine)，及低院醇銨鹽以 及其他藥學上可接受有機胺之鹼鹽。 通式I所示較理想化合物是爲式中，R 3示氫原子，鹵 基或（Cl — C6)院基之化合物。 其他較理想之通式la化合物是爲式中，〃示氮 原子而A 〃與、、D 〃示碳原子且R5示氫原子，鹵原子， —CN，CF3，或（Ci—Ce)烷基，宜爲R5示氯基或 甲基’更宜爲R5示位於星號碳原子鄰位上之取代基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較理想之通式I a化合物（式中，R2示雜芳基）是爲 式中’前述雜芳基是爲任意經取代之6節雜環（其中，、、 K " ’ '' L 〃和'' Μ 〃示碳原子（亦即，吡啶一 2 —基） ，或> Κ 〃和L 〃示碳原子而、、Μ 〃示氮原子（亦即， 嘧啶- 2 -基），或前述雜芳基示任意經取代之5節雜環 ，其中，Τ 〃示氮原子，Ρ 〃示硫原子而、、Q 〃示碳 原子（亦即，1 ，3 -噻唑—4 —基），或、、Τ 〃示氮原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-16 - 530055 A7 B7 五、發明説明（14 ) 子或硫原子，、、Q 〃示氮原子或硫原子而、、P 〃示碳原子 (亦即，1 ，3 —噻唑一 2 —基）或、、T 〃示氧原子且、、 P 〃和、、Q 〃分別示碳原子（亦即，呋喃一 2 -基）的化 合物。 通式I a所示之較理想化合物（式中，R 2示任意經取 代之δ節雜環，其中，、、：Κ 〃 ， 、、：L 〃和、、Μ 〃示碳原子 (亦即，吡啶一 2 —基））是爲式中，R 1 4示氫原子， 一 CHO，氯基，氟基，甲基，（Ci— Ce)院基—ΝΗ —(CH2) p —，二（Ci — Ce)烷基—N -（CH2) p —’吡咯烷—（CH2) p -或氰基；R17示氫原子， 一 CHO，氯基，氟基，甲基，（Ci— Ce)院基一 NH —(Ci—Ce)烷基，二（Ci—Ce)烷基一 N -（Ci 一 C6)烷基，或氰基；或Ri5或Rl6各別示氫原子， 一 CH〇’氯基，氣基’甲基或氰基的化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式I a所示之較理想化合物（式中，R 2示任意經取 代5節雜環，其中，、、τ 〃示氮原子，、、P 〃示硫原子且 V'Q 〃不碳原子（亦即，1，3 —噻卩坐一 4 一基）是爲式 中，R14，R15或R16各別示氫原子，氯基，氟基，甲 基或氰基的化合物。 較理想之通式I a所示化合物（式中，R 2示任意經取 代5節雜環，其中，、、T 〃示氮原子或硫原子，、、q 〃示 硫原子或氮原子且、、P 〃示碳原子，（亦即，1 ，3 一嚷 唑一 2 -基）是爲式中，Ri4和Ri5各別示氫原子，氯原 子’氟原子，甲基或氰基之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 17 530055 A7 B7 五、發明説明（15) 特定之較理想通式I a化合物實例包括： (S) — 6 —氟基—2 —〔2 —（2 —氟/基—苯基） —乙烯基〕一 3 — (2 —甲基一吡啶一3 —基）—3H — d奎唑啉一 4 一酮； (S) —2 — {2 —〔6 —氟基一3 — (2 —甲基一 吡啶一 3 —基）一 4 —氧（代）—3 ，4 —二羥基—_哗 啉一 2 —基〕乙烯基} 一苯甲腈； (S) — 2 — {2 —〔6 —氟基一3 — (2 —甲基吡 啶一 3 —基）一 4 一氧（代）一二氫喹唑啉一 2 —基〕一 乙儲基}苯甲腈； (S) — 2 — {2 —〔3 — (2 —氯基—吡啶—3 — 基）一6 —氟基一 4 一氧（代）一 3 ，4 一二氫喹唑啉一 2—基〕一乙烯基}苯甲腈； (S) — 2 — {2 —〔6 —氯基一3 — (2 —甲基一 吡啶—3 —基）—4 一氧（代）—3 ，4 一二氫一喹唑啉 —2 —基〕一乙烯基} 一 4 一甲基一苯甲腈； (S) — 2 — {2 —〔3 — (2 —甲基一吡啶一3 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）—4 —氧（代）一 3，4 一二氫一 奎11 坐啉一 2 —基〕 一乙儲基}苯甲腈； (S) — 6 —氟基一 3 —（2 —甲基一吡啶一3 —基 )—2 —〔2 —（2 —噻唑一 4一 基）一乙烯基〕一3H 一喹唑啉一 4 一酮； (S) — 6 —氟基—3 — (2 -甲基一吡啶一3 —基 )一 2 —〔2 — (2 —甲基一噻唑一 4 —基）一乙烯基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-18 - 530055 A7 B7 五、發明説明（16 ) —3H -喹唑啉—4 一酮； (S) — 6 —氟基一3 — (2 —甲基一吡啶一3 —基 )—2 —〔2 — (4 —甲基一噻唑一 2 —基）一乙烯基〕 一3H-喹唑啉一4一酮； (S) — 2 —〔2— (5 — —^乙胺基甲基一2 —氟基 一苯基）—乙儲基〕—6 —氟基一 3 — (2 -甲基—卩比B定 —3 -基）一 3H -喹唑啉一 4 一酮；以及 (S) — 6 —氣基—2 —〔2 -（2 —氟基—5 — 口比 咯烷一 1 一基甲基一苯基）一乙烯基〕一 3 -（2 —甲基 一口比D定一 3 —基）—3H — d奎哗琳一4 一嗣。 其他之本發明化合物包括： (S) —3 — (2 - 氯基—批 π定一 3 —基）—2—〔 2 —（2 —氟基—苯基）一乙烯基〕—3H — d奎唑啉—4 -酮； (S) —3 — (2 —氯基一 DtfcD定一 3 —基）—6 —氯 基一2 —〔2 —（6 —甲基一苯基一2 —乙基）一乙烯基 〕一 3 Η —喹唑啉—4 —酮； (S) — 3 — (2 -氯基一吼卩定—3 -基）—6 —氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 2 —〔2 —(氟基一苯基）一乙燦基〕—3Η —卩奎口坐 啉一 4 —酮； (S) — 6 —氯基—2 —〔2 -（2 -氟基—苯基） 一乙烯基〕一3 —（2 —甲基一吡啶一 3 —基）一3Η — 喹唑啉一 4 一酮； (S) — 6 —氯基—2 —〔2 — (2 —氟基—苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-19 - 530055 A7 B7 五、發明説明（彳7 ) 一乙烯基〕一3 —（3 —甲基一 1—氧（代）一吡啶一4 —基）一 3H —喹唑啉一 4 —酮； (S) — 3 — {2 —〔3 — (2 —氯基—定—3 — 基）一 6 —氟基—4 一氧（代）—3 ，4 —二氫一喹唑啉 —2 —基〕一乙嫌基}苯甲醒； (S) — 3— {2 —〔3— (2 —氯基—吡啶—3 — 基）一 4 —氧（代）一3，4 —二羥基一喹唑啉—2 —基 〕一乙烯基}苯甲醛； (S) — 3-（2 -氯基比卩定—3 -基）—6 —氟 基一 2 —〔 2 —（3 -羥基甲基一苯基）一乙烯基〕一 3H — d奎唑啉—4 一酮； (S) — 3 — (2 —氯基一吼 π定—3 - 基）—2 — { 2 -〔3 — (1 ，4 一二氧雜一 8 —氮雜—螺旋〔4 · 5 〕一癸一8 —基甲基）苯基〕一乙烯基} 一 6 —氟基一 3H —喹唑啉一 4 —酮； (S) — 3 — (2 —氯基一吼卩定一 3 —基）—6 —氣 基—2 — {2 —〔3 -（4 —吡咯烷—1 一基一哌啶一 1 一基甲基）苯基〕一乙烯基} — 3H — d奎唑啉一 4 一酮； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) — 2 — {2 —〔3 — (2 —氯基—吡啶一3 — 基一 6 —氟基—4 一氧（代）—3，4 一二氫一喹唑啉— 2 —基〕一乙儲基}苯甲腈； (S) — 2 — {2 —〔3 — (2 —氯基—吼 π定—3 — 基）一 4 一氧（代）_3，4 一二氫一喹唑啉—2 —基〕 一乙嫌基}苯甲腈； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-20 - 530055 A7 五、發明説明（18 ) (S) — 2 — {2 —〔2 — (2 —氟基一苯基）乙儲 基〕—3 — (2 —甲基一吡啶一 3 —基）一3H —喹唑啉 —4 —酮； (S) — 3 — (2 —氯基—吼 η定—3 —基）—6 - Μ 基一2 —〔 2 —羥基一苯基〕乙烯基〕一 3Η —喹唑啉一 4 —酮； (S) — 6 —氟基一 3 —（2 —甲基—吡啶—3 —基 )一 2 —〔2 —（2 —甲基一嚷卩坐一4 —基）一乙基〕一 3Η —喹唑啉一4 一酮； (S) — 6 —氟基一 3 -（2 —氯基一批n定一 3 —基 )—2 —〔 2— (2 —二甲胺基一甲基噻唑一4 —基）乙 烯基〕—3Η —喹唑啉—4 一酮； (S) — 2 —〔2 -（5 -二乙胺基甲基一 2 —氟基 一苯基）—乙烯基〕一 6 —氟基一 3— (4 —甲基吡啶一 3 -基）一 3Η —喹唑啉—4 —酮； (S) — 4 一二乙胺基甲基一2 — {2 —〔6 —氟基 一 3 —（4 一甲基—吡啶一3 —基）一4 —氧（代）一 3 ，4 一二氫一喹唑啉一 2 -基〕—乙烯基}苯甲腈； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) — 2 —〔2 — (5 —二乙胺基甲基一2 —氟基 一苯基）一乙儲基〕一 6 -氟基一 3 —（3 —甲基卩比嗪一 2 —基）一 3Η —喹唑啉—4 一酮； (S) — 6 —氟基一 3 —（2 —甲基一吡啶—3 —基 )一 2 —〔2 —（2 —二甲胺基一甲基噻唑一4 —基）一 乙烯基〕一 3Η —喹唑啉一 4 —酮； 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 21 - 530055 A7 __ B7 五、發明説明（19 ) (S) — 6 —氟基一 3 — (2 —甲基一吡啶—3 —基 )一 2 —〔2 —（2 —甲基一噁唑一 4 一基）—乙烯基〕 一 3 Η -喹唑啉一 4 —酮； (S) — 6 -氟基—3 — (2 —氯基一吡啶—3 —基 )—2 —〔2 —（2 —噻 d坐—4 —基）一乙嫌基〕—3Η 一喹唑啉一 4 一酮； (S) — 6 —氟基一 3 —（4 一甲基一吡啶—3 —基 )一 2 —〔2 — (4 —甲基一噻唑一 2 一基）—乙烯基〕 —3 Η — d奎π坐啉—4 —酮； (S) — 3 —（2 -氯基一吡啶一 3 -基）一 6 —氟 基一 2 —〔2 — (2 —羥基一苯基）一乙烯基〕—3Η — 喹唑啉—4 一酮；以及 (S) —6 —氟基—2 —〔2 -（2 一 氟基一 5 —吡 咯烷一1 一基甲基一苯基）一乙基〕一 3 —（2 —甲基吡 啶—3 —基）—3Η —喹唑啉—4 一酮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於一種治療或預防哺乳類之選自下列疾病 的藥學組成物，前述疾病係爲因心臟繞道手術及移植所引 起之大腦短缺，中風，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷， 阿茲海默氏疾病，亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s Chorea) ，肌萎縮性側索硬化，癲癎，A I D S -引起之痴呆症， 出生前後的缺氧，缺氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟， 窒息’淹死，哽塞，觸電或藥物或酒精過量所致之疾病） ，心跳停止，低血糖性神經傷害，阿片耐力（opiate tolerance)，戒斷症候群（諸如，酒精及藥物癮，其包括阿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 •22- 530055 A7 B7 五、發明説明（20 ) 片，古柯鹼及菸鹼癮），原發性與藥物引起之帕金森氏疾 病及腦水腫，以及肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病， 搐搦，慢性或急性疼痛，眼球傷害，視網膜病，視網膜神 經變性病，耳鳴，焦慮，嘔吐及遲發性運動困難，其包括 治療或預防前述疾病有效數量之通式I a化合物以及藥學 上可接受之載體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於一種治療或預防哺乳類之疾病的方法， 前述疾病係選自：因心臟繞道手術及移植所引起之大腦短 缺，中風，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷，阿茲海默氏 疾病’予丁頓氏舞蹈症（Huntington’s Chorea)，肌萎縮性 側索硬化，癲癎，A I D S —引起之痴呆症，出生前後的 缺氧，缺氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟，窒息，淹死 ’哽塞，觸電或藥物或酒精過量所致之疾病），心跳停止 ’低血糖性神經傷害，阿片耐力（opiate tolerance)，戒斷 症候群（諸如，酒精及藥物癮，其包括阿片，古柯鹼及菸 鹼癮）’原發性與藥物引起之帕金森氏疾病及腦水腫，以 及肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢性或急 性疼痛，眼球傷害，視網膜病，視網膜神經變性病，耳鳴 ’焦慮’喔吐及遲發性運動困難，其包括投服治療或預防 前述疾病有效數量之通式I a所示化合物至需要治療或預 防的哺乳類。 本發明亦關於一種治療或預防哺乳類之疾病的方法， 前述疾病係選自··因心臟繞道手術及移植所引起之大腦短 缺，中風，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷，阿茲海默氏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-23 - 530055 A7 ____ B7 五、發明説明（21 ) 疾病，亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s Chorea)，肌萎縮性 側索硬化，癲癎，A I D S -引起之痴呆症，出生前後的 缺氧，缺氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟，窒息，淹死 ’哽塞，觸電或藥物或酒精過量所致之疾病），心跳停止 ，低血糖性神經傷害，阿片耐力（opiate tolerance )，戒斷 症候群（諸如，酒精及藥物癮，其包括阿片，古柯鹼及菸 鹼癮），原發性與藥物引起之帕金森氏疾病及腦水腫，以 及肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢性或急 性疼痛，眼球傷害，視網膜病，視網膜神經變性病，耳鳴 ，焦慮，嘔吐及遲發性運動困難，其包括AMPA受體拮 抗有效數量之通式I a所示化合物以及藥學上可接受之載 體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於一種治療或預防哺乳類之疾病的藥學組 成物，前述疾病係選自：因心臟繞道手術及移植所引起之 大腦短缺，中風，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷，阿茲 海默氏疾病，亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s Chorea)，肌 萎縮性側索硬化，癲癎，A I D S —引起之痴呆症，出生 前後的缺氧，缺氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟，窒息 ，淹死，哽塞，觸電或藥物或酒精過量所致之疾病），心 跳停止，低血糖性神經傷害，阿片耐力（opiate tolerance) ，戒斷症候群（諸如，酒精及藥物癮，其包括阿片，古柯 鹼及菸鹼癮），原發性與藥物引起之帕金森氏疾病及腦水 腫，以及肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢 性或急性疼痛，眼球傷害，視網膜病，視網膜神經變性病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—"-24- — 530055 Α7 Β7 五、發明説明（22) ，耳鳴，焦慮，嘔吐及遲發性運動困難’其包括投服 AM P A受體拮抗有效數量之通式I a所示化合物至需要 治療或預防的哺乳類。 以下通式I a和I b中之粗線代表該粗原子與其所連 接之基團係爲立體上受阻礙的，以致位在喹唑啉酮環平面 以上或以下之正交位置上。 此一立體阻礙係因阻止連接喹唑啉酮環與包含， B及D 〃之環的單鍵自由旋轉的旋轉能量障礙所致。此一 旋轉能量障礙使得鄰接星號碳原子之R 5取代基不能繞著口奎 唑啉核旋轉。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 在通式I a化合物中，原子'' A和B 〃與其上之取代 基是立體受阻的以致當該環與乙烯基出現於喹唑啉酮環之 右側時，其係位於喹唑啉酮環平面以上之正交位置上。通 式I a化合物乃具有（S )立體化學性質。在通式I b化 合物（通式I a化合物之鏡像且如下所示）中，原子〜A ，B和D 〃係立體受阻礙的以致當乙烯基出現於喹唑啉酮 環左側時，係存在_唑啉酮環平面以上之正交位置上。通 式I b化合物係具有（R )立體化學性質。通式〗a化合 物實際上具有所有的AMPA受體拮抗活性而通式Ib化 合物實際上缺乏A Μ P A受體拮抗活性。 本發明之詳細說明： 通式I化合物可由製程1之方法製成，在反應製程及 以下討論中，除非另外指明，否則A，B，D，K，L， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐）-25 - 530055 A7 B7 五、發明説明（23 ) Μ ’ P，Q，T， R 2 R 1 2，R 1 3，R 1 4 , R m ， p和s係如以 上通 式

Rl6，Rl7，ph2，n, 所定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-26 - 530055 A7 B7 五、發明説明（24 > 製程Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27- 530055 A7 B7 五、發明説明（25

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 530055 A7 B7 五、發明説明（26 製程3

3 R

2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29- 530055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27) 製程1係關於由通式V化合物製備通式I a或I b化 合物。通式V化合物是市面上買得到的或者可由一般熟悉 此藝之士所習知的方法製成。 通式V化合物可與乙醯氯或乙酸酐，在鹼存在下，在 反應惰性溶劑中反應而轉化成通式IV所·示乙醯胺。適當溶 劑包括二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃及二噁烷，宜爲二 氯甲烷。適當鹼包括三烷胺（諸如，三乙胺及三丁胺）， 二甲胺基吡啶及碳酸鉀，宜爲三乙胺。前述反應之溫度係 在約0 °C至約3 5 °C範圍內，反應歷時約1小時至約χ 〇 小時’宜在約2 5 °C下進行約3小時。 通式IV所示乙醯胺再與脫水劑，在催化劑存在下，在 乾燥反應惰性溶劑中環化反應成通式瓜化合物。適當之脫 水劑包括乙酸酐，五氧化磷，二環己基碳化二醯亞胺，及 乙酿氯’宜爲乙酸酐。適當之催化劑包括乙酸鈉或鉀，乙 酸’對-甲苯磺酸，或三氟化硼乙醚酸鹽，宜爲乙酸鈉。 適當溶劑包括二噁烷，甲苯，雙（2 —甲氧基乙基）醚（ diglyme )，或四氯乙烷，宜爲二噁烷。前述反應之溫度係 在約8 0 °C至約1 1 〇 °c範圍內進行約1小時至約2 4小 時’宜在約1 〇 〇 °C下進行約3 - 1 0小時。 或者’通式V化合物可與乙酸酐，在酸催化劑存在下 ’在溶劑中反應而直接轉化成通式瓜化合物。適當之酸催 化劑包括乙酸，硫酸，或對一甲苯磺酸，宜爲乙酸。適當 之溶劑包括乙酸，甲苯或二甲苯，宜;爲乙酸。前述反應之 溫度是在約2 0。(：至約1 5 0 °C下進行約1 0分鐘至約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） ----------·;批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -30- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530055 Α7 Β7 五、發明説明（28) 〜 ' · „ 1 〇小時，宜在約1 2 0 °C下進行約2 — 5 /],、時。 通式m化合物（由以上反應之一形成者）與下式所示 ·， 餐 之胺： 、 -(R、

H^N

VIII 在極性質子性溶劑中，在酸催化劑存在下反應而形成通式 Π化合物。適當之酸催化劑包括乙酸，對-甲苯磺酸或硫 酸’宜爲乙酸。適當之極性質子性溶劑包括乙酸，甲醇， 乙醇或丙醇，宜爲乙酸。前述反應之溫度爲約2 ot至約 1 1 7 t：下進行約1小時至約2 4小時，宜在約1 1 7 t 下進行約6小時。 或者是，通式IV化合物可與脫水劑，通式观所示化合 物以及鹼，在反應惰性溶劑中反應而直接轉化成通式Π化 if 合物。適當之脫水劑包括三氯化磷，氧氯化磷，五氯化磷 / 或硫醯氯，宜爲三氯化磷。適當之鹼包括吡啶，甲苯胺， 二甲胺基吡啶，三乙胺或N -甲基嗎啉，宜爲吡啶。適當 溶劑包括甲苯，環己院，苯或二甲苯，宜爲甲苯。在某些 丨€況下’當混合反應物是液體時，反應可在純態下進行。 前述反應之溫度是在約5 0 °C至約1 5 0 X：下進行約1小 時至約2 4小時，宜在約1 1 〇 °c下進行約4小時。 通式Π化合物係與通式r 2 c Η ◦所示醛，在催化劑及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210XΜ公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -31 - 530055 Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 脫水劑存在下，在適當溶劑中反應。適當之催化劑包括氯 化鋅，乙酸鈉，氯化鋁，氯化錫，或三氯化硼乙醚化物， 宜爲氯化鋅或乙酸鈉。適當之脫水劑包括乙酸酐，甲烷磺 酸，三氟乙酸酐或丙酸酐，宜爲乙酸酐。適當之極性溶劑 包括乙酸，二噁烷，二甲氧基乙病或丙•酸。前述反應之溫 度係在約6 0 °C至約1 0 0 X：下進行約3 0分鐘至約2 4 小時，宜在約1 0 0 °C下進行約3小時。 通式I化合物（其中，虛線代表碳-碳單鍵）可由對 應化合物（其中，虛線代表碳-碳雙鍵），使用熟悉此藝 之士習知之標準技術，氫化反應而製成。例如，雙鍵之還 原反應可使用氫氣（Η 2 )，利用催化劑（諸如，碳上之鈀 (Pd/C)，硫酸鋇上之鈀（Pd/BaS〇4)，碳上 之鉑（Pt/C)，或三（三苯基膦）氯化铑（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Winkinson’s催化劑），在適當溶劑（諸如，甲醇，乙醇， THF，二噁烷或乙酸乙酯）中，在約1至約5大氣壓力 及約1 0 °C至約6 0 °C溫度下進行，其係如Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis· Paul Rylander， Academic Press Inc·，San Diego，1 979，31-63頁中所述。以 下列條件爲較理想：鈀/碳，乙酸乙酯，在2 5 °C及1 5 一 2 0 p s i之氫氣壓力下。此一方法亦供藉由使用2h2 或3 Η 2取代1 Η 2，在以上製程中引入氫同位素（亦即，氘 及氖）。 通式I化合物可利用高壓液體層析法（Η P L C )， 使用光學對掌活性Η P L C管柱，並用適當溶劑洗提而分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -32- 530055 A7 B7 五、發明説明（30 ) 離成通式I a和I b化合物。一般熟悉此藝之士了解有多 種儀器，管柱及洗提液可用以分離各別之單鍵旋轉受限之 構形異構物。適當之Η P L C儀器包括LC SpiderLing' Wa ters 4000®，Hewlett Packard 1 050® 以及 Analytical Grade Th ermo Separation Products HPLCo 竭當之·Η P L C 〆 s 係依 照一般熟悉此藝之士習知之方法構築。前述構件固定地包 括泵，注射部份及偵測器。適當之光學對掌活性管柱可由 市面上購得預先塡充好的或者可由一般熟悉此藝之士塡充 而得。適當之光學對掌活性管柱包括光學對掌活性0 A， 〇D，〇G，AD 及 A S 管柱，其可由 Chiral Technologies Inc., 7 30 Springdale Drive, P〇 Box 564，Exton, PA 1 934 1購得。一般熟悉此藝之士知道許多其他光學對掌活性 管柱（從其他賣主購得）適用以分離本發明之異構物。亦 可買到不同珠粒大小之塡充物質。製備級分離之適當珠粒 大小爲直徑約2 0微米。分析級分離用之適當珠粒大小爲 直徑約1 0微米。 通式I a化合物（其中，存在有一鹼性基團）亦可藉 由使用對掌異構性純酸，在適當溶劑中解析而形成可分離 之非對映立體異構物。適當之對掌異構性純酸包括樟腦磺 酸，酒石酸（及其衍生物），扁桃酸及乳酸。適當之溶劑 包括醇類（諸如，乙醇，甲醇及丁醇），甲苯，環己烷， 乙醚及丙酮。 或者，通式V化合物可依製程2中所述之方法轉化成 ! 通式Π化合物。如此形成之通式Π化合物可根據製程1之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33- 530055 A7 B7 五、發明説明（31 ) 方法轉化成通式I化合物。關於製程2，通式V化合物係 與偶合劑，通式VD1所示胺，以及鹼，在反應惰性溶劑中反 應而形成通式VI化合物。活化羧基官能基之適當偶合劑實 例是爲二環己基碳化二醯亞胺，N — 3 —二甲胺基丙基一 N / —乙基碳化二醯亞胺，2 — Z氧基.一 1 一乙氧基羰基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物係藉由與乙 溶劑中反應而 曱烷，四氫呋 烷基胺類（諸 酸鉀、宜爲三 °C下進行約1 3小時。 物藉由與三苯 惰性溶劑中反 吼D定，三乙胺 啶。適當之溶 宜爲二噁烷。

一 1 ，2 —二氫喹啉（EED )，及二乙基磷醯氰化物。適 D M A P )，羥基苯並三唑（ 二甲胺基吡啶。偶合係在惰性 進行。適當之溶劑包括乙腈， 基甲醯胺。較理想之溶劑是爲 通常爲約一 3 0 °C至約8 0 °C 通式VI化合 下，在反應惰性 之溶劑包括二氯 適當之鹼包括三 甲胺基吡啶及碳 約0 °C至約3 5 3 0 °C下進行約 通式W化合 羧酸鹽，在反應 。適當之鹼包括 4 一二甲胺基吡 呋喃及二噁烷， Q )，羰基二咪唑（CDI 當之鹼包括二甲胺基吡啶（ Η B r )，或三乙胺，宜爲 溶劑，宜爲非質子性溶劑中 二氯甲烷，二氯乙烷及二甲 二氯甲烷。前述反應之溫度 ，宜爲約0至約2 5 °C。 醯氯或乙酸酐，在鹼之存在 轉化成通式W化合物。適當 喃及氯仿，宜爲二氯甲烷。 如，三乙胺及三丁胺），二 乙胺。前述反應之溫度是在 小時至約1 0小時，宜在約 基膦，鹼，及二烷基偶氮基 應而被環化成通式Π化合物 及4 一二甲胺基吡啶，宜爲 劑包括二甲基甲醯胺，四氫

I 前述反應之溫度是在約2 5 請 先 閲 讀 背 fir 之 注 意 事 項 再 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34- 530055 Α7 五、發明説明（32 ) γ ， °C至約1 2 5 °C範圍內進行約1小時至約2 ^小時，宜在 約1 0 0 °C下進行約8 - 1 5小時。盍式Π化*合物可依照 % 製程1中所述之方法轉化成通式I化合物。 通式 Π 化合物亦可依照Miyashita，e t a 1.，Heterocycles, ϋ，1，691_699 (I996)中所述之方法製成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在製程3中，通式Π化合物與鹼（如，鋰代二異丙醯 胺），在極性非質子性溶劑（諸如，四氫呋喃）中反應而 轉化成對應之通式\1化合物。溶液係在約- 1 〇 〇 °C至約 0°C下，宜爲約—7 8°C下攪拌約1 5分鐘至約1小時， 宜爲約3 0分鐘。如此形成之陰離子性產物與通式 R2 C Η 0所示醛之四氫呋喃溶液反應。可將醛溶液加至陰 離子溶液中正常加入）或者可將陰離子溶液加至醛溶液中 (逆加入）。雖然兩種方法均可用以製造通式VDI化合物產 物，但以逆加入爲宜。所得反應混合物在約- 1 〇 〇 °C至 約一 7 8 °C下，宜在約一 7 8 °C下，·攪拌約1 5分鐘至約 1小時，宜爲約3 0分鐘，然後，再讓其熱至周溫。在製 程3中之反應2中，通式vm化合物/藉由與脫水劑（諸如， 三氟乙酸酐），在乾燥反應惰性溶劑（諸如，二噁烷，甲 苯，雙（2 —甲氧基乙基）醚或二氯乙烷，宜爲二噁烷） 中反應而轉化成對應之通式I化合物。反應混合物在約〇 °C至約5 0 t，宜爲室溫之溫度下攪拌約1小時至約1 4 小時，宜爲約1 2小時。 通式I化合物（其中，虛線代表i碳一碳單鍵）可藉由 ί 使用熟悉此藝之士習知之標準技術氫化對應化合物（其中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟ'〆297公釐） 530055 A7 B7 ^ 五、發明説明（33 ) / ， ，虛線代表碳-碳雙鍵）而製成Z例如，雙fe之還原反應 可利用氫氣（Η 2 )，使用催化劑（諸知，鈀/碳（p d / c )，鈀/硫酸鋇（P d / B a S〇4 )，鉑/碳（p t / C )，或三（三苯基膦）氯化铑（Wilkinson、催化劑）） ，在適當溶劑，（諸如，甲醇，乙醇，T .H F，二噁烷或乙 酸乙酯）中，在約1 一 5大氣壓力及約10°C至約60°C 下進行，其係如 Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis· Paul Rylander, Academic Press Inc。，San Diego, 1979，3卜63頁中所述。下列條件爲宜：P d/C，乙酸乙 酯，25°C及15 — 20ps i氫氣壓力下。此一方法亦 供藉由在以上製程中使用2H2或3H2取代1 H2而引入氫 同位素（亦即，氖，氤）。 當R2是雜芳基時，熟悉此藝之士了解雜芳基係選自吡 u定—2 —基，1 ，3 —吡嗪一 4 —基，1 ，4 —吡嗪—3 —基，1 ，3 —吡嗪一 2 —基，吡咯一2 —基，1 ，3 — 咪唑—4 一基，1 ，3 —咪唑一2 —基，1，3，4 —三 唑—2 —基，1 ，3二噁唑—4 基，1 ，3 —噁唑一 2 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一基，1 ，3 —噻唑—4 —基，1 ，3 -噻唑—2 —基， 1 ’ 2，4 一 噁二唑—3 -基，1 ，2，4 一噁二唑一 5 一基，呋喃—2 —基，1 ，3 -噁唑一 5 —基，以及1 ， 3 ，4 一噁二唑一 2 -基，其中，前述雜芳基可爲多達最 多3個之取代基取代於可形成另一鍵結之任一原子上。 除非另外指明，以上任一反應之壓力並無特別限制。 一般而言，反應可在約1至約3大氣壓力，宜在約周壓（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530055 A7 B7 ^ -Λ -- - - — —— - ______ v. 五、發明説明（34) y 約1大氣壓力）進下。 · 通式I a化合物（本質上爲鹼性/可與各#種無機酸及 % 有機酸形成多種不同的鹽類。雖然前述鹽類必%藥學上可 供投服至動物，但是通常，實際上宜先從藥學上不可接受 鹽類之反應混合物分離出通式I化合物，，然後，再藉由使 用鹼試劑處理而簡單地轉化成解離鹼化合物，隨後，再轉 化該解離鹼成爲藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼化 合物的酸加成鹽類易藉由使用實際上等量之經選擇無機或 有機酸，在含水溶劑介質中或在適當有機溶劑（諸如，甲 醇或乙醇）中處理該鹼化合物而製成。小心地蒸發溶劑則 得到所要之固體。 製備本發明鹼化合物之藥學上可接受酸加成鹽類所用 之酸類係爲形成無毒性酸加成鹽類（亦即，包含藥學上可 接受陰離子之鹽類，諸如，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸 鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或酸式硫酸鹽，·磷酸鹽或酸式磷酸鹽 ，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽 ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或酸式酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來％鹽，富馬酸鹽，葡萄 酸鹽，蔗糖酸鹽，苯酸鹽，甲烷磺酸鹽及雙羥萘酸鹽〔亦 即’ 1 ，1 / 一亞甲基—雙（2 —羥基一3 —萘酸鹽）〕 〇 本質爲酸性之通式I a化合物可與多種藥學上可接受 之陽離子形成鹼鹽。前述鹽類之實例包括鹼金屬或鹼土金 屬鹽而特別是，鈉及鉀鹽。這些鹽類i均利用傳統技術製成 。可用爲製備本發明之藥學上可接受鹼鹽用試劑之化學鹼 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530055 A7 B7 <彳 五、發明説明（35 ) 产 係爲與本文中所述通式I a酸性化合物形成k毒性鹼鹽者 。這些無毒性鹼鹽包括源自諸如鈉，命，鈣及%鎂，等之藥 學上可接受陽離子者。這些鹽類易藉由使用包’含所需之藥 學上可接受陽離子的水溶液處理對應之酸性化合物而製成 。或者是，它們亦可藉由混合酸性化合.物之低烷醇溶液及 所需之鹼金屬烷氧化物，然後，依照如同以上之相同方式 ，蒸發所得溶液至乾而製成。在任一情況下，宜使用計量 當量之試劑以確保達到所需終產物之最大產物產率。 通式I a所示化合物及其藥學上可接受之鹽類（下文 中，亦稱之爲 '"本發明之活性化合物〃）係可供用以治療 神經退行性及C N S -外傷相關之疾病而爲有效A Μ P A 受體拮抗物及拮抗劑。本發明之活性化合物因而可用以治 療或預防因心臟繞道手術及移植所引起之大腦短缺，中風 ，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷，阿茲海默氏疾病，亨 丁頓氏舞蹈症（Huntington’s Chorea)，肌萎縮性側索硬化 ，癲癎，A I D S —引起之痴呆症，出生前後的缺氧，缺 氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟/，窒息，淹死，哽塞， 觸電或藥物或酒精過量所致之疾病），心跳停止，低血糖 性神經傷害，阿片耐力（opiate tolerance)，戒斷症候群（ 諸如，酒精及藥物癮，其包括阿片，古柯鹼及菸鹼癮）， 原發性與藥物引起之帕金森氏疾病及腦水腫，以及肌肉痙 攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢性或急性疼痛， 眼球傷害，視網膜病，視網膜神經變:性病，耳鳴，焦慮， ί 嘔吐及遲發性運動困難。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I----*--Ί :裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 530055 A7 _ B7 吃？ 五、發明説明（36 ) > , 本發明化合物對AMP A受體拮抗作用i體內及體外 活性可利用一般熟悉此藝之士可採用έ方法測Γ定。測定本 發明化合物活性之一種方法是利用對亞戊基四％ ( Ρ 丁 Ζ )一引起之發作的抑制作用。另一種測定本發明化合物活 i性的方法是利用A Μ Ρ Α受體活化一引起之4 5 C a + 2吸收 的阻斷作用。 對亞戊基四唑（P T Z ) -引起之發作的抑制作用之 詳細測定方法如下。本發明化合物對鼹鼠之因亞戊基四唑 (P T Z )所引起發作的抑制活性可依以下步驟測定。此 一分析係檢視化合物阻斷因P T Z所產生之發作與死亡的 能力。所得測定値是對陣攣性及強直性發作，以及死亡之 潛力。I D 5 Q / s係根據保護百分比而測得。 來自Charles River的C D - 1雄性鼹鼠（剛到時，重量 爲1 4 一 16克而在測試時，重量爲25 - 35克）係供 用爲這些實驗之對象。鼹鼠在實驗前至少係以每籠1 3隻 餵養於標準實驗條件下（L : / 7 a . m . : 7 p . m . 照光循環）。直到測試前均讓其自函取食及喝水。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ；--1··;裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有化合物均以1 0 / k g之體積投服。藥物載體 依化合物溶解度而定，但典型地使用食鹽水，蒸餾水，或 E : D : S/5 : 5 : 9 0 (5% 爾穆爾佛爾（emulphor) ’ 5 %DMS〇，以及9 0%食鹽水）作爲注射載體進行 師选 。 鼹鼠經投服測試化合物或載體腹膜內，皮下或經口投 服）且每組5隻放入樹脂玻璃籠子內。注射後之預計時間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 530055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \ A7 B7 < 五、發明説明（37) / 下，再將P Τ Z注射（腹膜內1 2 0 m g / g )至鼹鼠 並放入各別之樹脂玻璃籠子內。在此Λ 5分鐘""測試期間所 % 得到之測定値是爲：（1 )陣攣性發作之潛力^ ( 2 )強 直性發作之潛力，以及（3)死亡之潛力。治療組與用載 體治療之組利用 Kruskal-Wallis A,nova 與 Mann-Whitney U 測試（Statview )。每次測定後計算每一組之保護百分比（ 未出現發作或死亡之實驗對象數目，以3 0 0秒之評比表 不）。I D5。 s係利用普洛比（probit)分析法（Biostat )測定。 另一種測定化合物活性的方法係爲測定化合物對鼹鼠 運動協調的影響力。此一活性可依以下步驟測定。 使用來自Charles River的雄性鼹鼠（剛到時，重量爲 I 4 一 1 6克而在測試時，重量爲2 3_ 3 5克）作爲實 驗對象。鼹鼠係在實驗前至少7天以每籠1 3隻餵養於標 準實驗條件（L:D/7 a · m · · · 7 P.m·照光 循環）。直到測試前，讓If鼠自油取食及飮水。 所有化合物均以1 0 m£ / k g ^之體積投服。藥物載體 係依化合物溶解力而定’但典型地，使用食鹽水，蒸態水 ，或E :D : S/5 : 5 : 90 (5%爾穆爾佛爾（ emulphor) ，5%DMS〇，及9 0%食鹽水）作爲注射載 體而進行篩選。 在這些硏究中使用之裝置包括一組5片之1 3 · 3 4 X 1 3 · 3 4公分鐵絲網孔方形板，〒係懸掛在 II · 4 3公分之鋼柱上，而該柱則連接至高架於實驗台 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530055 A7 B7 < -> 五、發明説明（38 ) /

上3 8 · 1公分高處的1 6 5 · Γ公分柱上1這些鐵絲網 孔方形板可正反面翻轉。 •’ V 鼹鼠經投服測試化合物或載體（腹膜內’ <皮下或經口 投服）且每組5隻放入樹脂玻璃中。在這些注射後之預定 時間時，將鼹鼠放在鐵絲網孔方形板頂.部上並突然拉動而 使其倒掛著。在1分鐘測試時間內，若它們從板上掉落時 ，則評定爲0，若它們倒掛在板上，.則評定爲m 1 ’或 者，若它們爬至頂部上，則評定爲2。使用Kruskal-Wallis 及Mann-Whitney U測試法（Statview)比較治療組與載體 治療組。 一種測定A Μ P A受體活化引起之4 5 C a + 2吸收作用 的詳細方法係如下所述。 神經元的一級培養液 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小腦粒狀神經元之一級培養液係如Parks, T.N.，Arnnan ,L.D., Alasti, N., and Nemeth, ^E.F., Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Medi4ted Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552，1 3-22 ( 1 99 1 )中所述製成。根據此一 方法，小腦係由8天大之C D家鼠取出，切成1 m m小片 並於3 7 °C下，在包含0 · %胰蛋白酶之不含鈣離子-鎂 離子之Tyrode’s溶液中孵養1 5分鐘。再使用細口徑巴斯特 (Pasteur)吸移管碾製。細胞懸浮液再於經聚一 D -賴胺 酸塗覆之9 6分格組織培養平板上，以每分格1 0 5細胞製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " 530055 A7 B7 ^ 五、發明説明（39) ·-/ / 成平皿培養板。介質包含少必要介質（ΜΕ。），該介質 包括Earle’s鹽類，1 0 %經熱去活化之&台牛血'#( Fetal %

Bovine Serum) ，2 mM L —穀胺醯胺，2 KmM 葡萄糖 ，青黴素一鏈黴素（1 0 0單位/ m£)及2 5 mM KC 1 。24小時後，介質用包贪10w Μ胞嘧啶阿拉伯 糖苷之新鮮介質取代以抑制細胞分離。培養液必需在6 - 8 D I V下使用。 ΑΜΡΑ受體活化作用引起之45C a 2 +吸收 藥物對AMPA受體活化作用引起之45C a 2 +吸收的 作用力大小可於家鼠之小腦粒狀細胞培養液中測得。在 9 6分格平皿培養板中之培養液在無血淸之介質內先孵養 約3小時後，再於無M g + 2之平衡鹽類溶液（以m Μ爲單 位：120NaCl ，5KC1 ，0，33NaH2P〇4 1 · 8CaCl2，22 · 0 葡萄糖及 1〇 · 〇 HEPES，pH=7 · 4)中孵養10分鐘，前述平衡 溶液包含0 · 5mM' DTT，ΐΛ)//Μ甘胺酸及2X最 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

後濃度之藥物。反應係藉由迅速加入等體積之包含1 〇 〇 μ M A Μ Ρ Α受體激動劑卡因酸及4 5 C a 2 + (最後比活 性爲2 5 0 C i/mmo 1 )的平衡鹽類溶液而開始。在 2 5°C下1 0分鐘後，藉由抽取包含45C a 2 +之溶液並於 包含未加入鈣離子及0·5mM的冰冷平衡鹽類溶液中洗 滌細胞5次而中止反應。細胞再於〇 · 1 % Triton-XlOO 中毈養過夜而使之溶解，然後，測定溶解產物中的放射活 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530055 A7 B7 五、發明説明（40 ) ， , 性。所有本發明化合物經測得其Γ C 5。均小5 0 0 η Μ 〇 / •‘ 本發明之組成物可依傳統方式，使用1或<多種藥學上 可接受載體調製而成。因此，本發明之活性化合物可經調 製成經口，經頰，經皮，經鼻內，非經腸（例如，靜脈內 I 一 ’肌內或皮下）或經直腸投服或調製成適供吸入或吹入方 式投服的形態。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲供口服之用’藥學組成物可利用傳統方法，與藥學 上可接受之賦形劑（諸如’結合劑（例如，預膠凝之玉米 澱粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；塡料（ 例如，乳糖，微晶狀纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（例如， 硬脂酸鎂，滑石粉或二氧化矽）；崩散劑（例如，馬鈴薯 澱粉或澱粉葡康酸鈉）；或濕化劑（例如，月桂基硫酸鈉 )一起製成’例如，片劑或膠囊形態。片劑可再利用此藝 中習知之方法予以包覆。口服之液態製劑可爲，例如，溶 液’糖漿或懸浮液形態，或者它們可以使用前，再與水或 其他適當載體組合的乾式產物形態/存在。前述液態製劑可 藉由傳統方式，用藥學上可接受之添加劑製成，前述添加 劑諸如懸浮劑（例如，山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或經氯 化之可食用脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠） ;非水性載體（例如，杏仁油，油性酯類或乙醇）；以及 防腐劑（例如，對-羥基苯酸甲酯或丙酯或山梨酸）。 爲供經頰投服，組成物可依傳統i方式調製成片劑或錠

I 劑形態。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530055 A7 B7 < 五、發明説明（41 ) ^ 爲供經皮投服，組成物可以諸如美國專利1 5004610或5364630號（7其分別公告於 19 9 1年4月2曰及1994年1 1月15‘曰）中所述 之傳統方式調製成貼布，霜劑，軟膏或離子透入法的形態 〇 本發明1之活性化合物可經調製成注射之非經腸方式投 服，其包括使用傳統之導管插入技術輸液。注射用組成物 可以包含添加防腐劑之單位劑型（例如，在安瓿中或多重 劑量容器中）存在。組成物可爲懸浮液，溶液或在油性或 水性載體內之乳劑形態，且其可能包含調合劑（諸如，懸 浮劑，安定劑和/或分散劑）。或者，活性成份可爲使用 前，再與適當載體（例如，惰性無熱原水）重組之粉末形 態。

本發明之活性化合物亦可經調製成經直腸之組成物， 其諸如栓劑或保留灌腸，例如，包含傳統之栓劑底質（諸 如，可可脂或其他甘油化物）。V 經濟部中央標準局員工消費合作社印嘗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲供經鼻投服或吸入投服，本廢明之活性化合物利於 以溶液或懸浮液形態而由病人擠壓或泵取之泵式噴霧容器 給藥或爲使用適當推進劑（例如，二氯二氟甲烷，三氯一 氟甲烷，二氯四氟乙烷’二氧化碳或其他適當氣體）之高 壓容器或霧化器供藥之氣溶膠噴霧劑。在高壓氣溶膠情況 下’劑量單位可藉由提供定量閥而決定。高壓容器或霧化 器可包含活性化合物之溶液或懸浮液。吸入器或吹入器中 ! 所用之膠囊及藥筒（例如’由明膠製成）可經調製成包含 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公襲) " " - 530055 A7 ____B7 ^ 五、發明説明（42 ) ， / 本發明化合物與適當粉末底質（諸如，乳糖鼓澱粉）之粉 末混合物。 ·， 、、 \ 經口’非經腸或經頰投服至一般成人以供<治療以上提 及疾病（例如，中風）之本發明活性化合物的建議劑量是 爲每單位齊j|量〇 · 〇]_ — 2〇mg/k.g活性成份，其可 以每天投服，例如，1 — 4次。 治療一般成人之上述疾病（例如，中風）所用氣溶膠 組成物宜經設計以使氣溶膠之每一計量劑量或、噴出〃包 含2 0#g至1 000/zg本發明化合物。含氣溶膠之每 天總劑量將在1 0 0 // g至1 〇mg範圍內。可以每天投 服幾次（例如，2、3、4或8次），每次給予，例如， 1、 2或3劑量。 下列實例說明本發明化合物之製備。使用商售試劑而 未進一步純化。熔點未經校正。除非另外指明，否則所有 NMR資料係在含氘氯仿（CDC 13)中，在250， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 3 0 〇或4 0 0MHz下記錄並以百萬分之份數（5)表 示且參考來自樣品溶劑之氘鎖定信/號。所有無水反應爲方 便起見’係在含有乾燥溶劑之乾燥玻璃器具中，在惰性氣 圍下進行。除非另外指明，否則所有反應均使用磷攪拌棒 加以攪拌。除非另外指明，所有質譜係使用化學衝擊條件 進行。周溫或室溫係指2 0 - 2 5 t。 實例1 (S) — 6 —氟基一 3 (2 —甲基一d比D定一 3 -基）一2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530055 A7

D圭嗤琳〜4 —酮甲烷磺酸鹽以及（R/ — 6 —%基 (2〜甲基—吡啶一 3_基）—2〜〔2_ (q 一甲基— 土唑4 一基）乙烯基〕_3H — d奎唑啉_4 一酮甲烷磺 酸鹽—丨 ^ t

， I 將消旋的（6) —氟基一 3 —（2 —甲基一吡啶一 3 —基）—2 —〔2 —（2—甲基〜噻唑一 4 一基）—乙烯 基〕〜3H — D奎唑啉一 4 —酮（〇 · 〇g〇g)溶入 〇 · 1%二乙胺/異丙醇（60mL)(最後濃度x · 5 mg/mL)中並加至製備級HPLC管柱（5X50 cm Chiralcel AD)上且用8 5 / 1 5/0庚烷/異丙醇 / 一乙fee洗提（流速爲l〇〇mi/min)。洗提液用 2 6 5 // Μ紫外線偵測控制。收集二部份，第一成份集中 在6 0分鐘洗提時間處而第二成份集中於7 5分鐘洗提時 間處。全部洗提時間爲9 0分鐘。混合洗提時間爲6 0分 鐘之4次循環所得洗提液並濃输而得油性褐色固體。用乙 醚/己烷碾磨固體而得0 · 1 7 5^g褐色粉末。此一粉末 幾乎溶入磁攪拌過之乙酸乙酯（1 5m£)中且用1 N乙酸 乙酯中之甲烷磺酸（0 · 462mC，〇 · 462mm〇1 )處理。鹽類立即開始沉澱。攪拌混合物6小時，於此時 收集產物，用乙酸乙酯淸洗，再加以乾燥而得〇 · 1 4 4 g ( + ) — 6 —贏基—3 -（2 —甲基一卩比d定一3 —基） —2 —〔2— (2 —甲基—噻唑一 4 一基）乙烯基〕一 3 η 一喹唑啉一 4 一酮甲烷磺酸鹽，淡黃色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） I ^ 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530055 A7 ___ B7 岭

- " ' __Ι· ......... 丨丨， I 五、發明説明（44 ) -/ / 熔點：1 4 5 - 1 4 6 °c。（熔解物質平衡及再度 固化。持續加熱而得2 1 2 5t之第二气熔解範圍） 。產物亦具備：NMR(CH4 d 4 ) 5 v' 9·〇2(dd，J = 1.5’6Hz，lH)，

I 8 e 69(d4，J = 1.5，8.3Iiz，lH)， 8· 17(dd，J=6，8.2Hz，lH)， 8-〇l(d，J = 15Hz，i η.)， 7· 92 — 7.85 (m，2H), 7 · 76(s，lH)， 7· 72(dt，J=3’8.7Hz，lH)， 6. 58(d’J = 15Hz，iH)， 2 · 6 8 ( s，3 H )， 2 · 6 7 ( s，3 H )， 2· 63(s，3H) :〔a〕D=r+i8.9。 (c 二 0.18，甲醇中）。 . 來自四次循環中，相同洗提時間（7 5分鐘）的洗提 物經濃縮及轉化而依相同方式得到_院擴酸鹽， 經濟部中夬橾隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇· 144g 之（―）—6 —氟基一 3— (2 —甲基—吡 啶一 3 —基）—2 —〔2 — (2 —甲基一噻唑一 4 一基） 一乙烯基〕—3H -喹唑啉一 4 一酮甲烷磺酸鹽，淡黃色 固體；〔a〕D = — 18.3。 （c = 〇.i75，甲醇中 )。所有其他物理特性均和單鍵旋轉,受限制之構形異構物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530055 A7 B7 々五、發明説明（45 ) *-/實例2 — 7 : ·實例2 - 7係依類似實例1之方法7製備。 -----；--1-lpr:t-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 530055 A7 B7 * ·,> 五、發明説明（72 ) / ^

啶一 3 —基）一 2 —〔2— (2」甲基一噻扭―4 —基） 乙基〕- 3H -喹唑啉—4 —酮，白色'固體。W 點熔 8 7 7 7 7 7 2 6 \)/ h rHR ， Μ ζ Ν Η ; 5 OC ’ 3 5 LO 1± 1 II I J IX ， 5 d 1 d • · ( Η •SI zΗ 5, 8 3-I J Hv d 6 8 5II J d d /(V 3 7 3II J t d rv 9 4 z zΗ H 9 8

H \)y h H rH zH 8 5 ΊΧ -I J d d x(v rH 4 zH 8 5II _-i d d /IVo 3

\lyH -------；--裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 3 2 2 H 1 s /(Vo 7

H 2mmy s 9 IX m xrv 7 6 s /IV 9 5 Λ7 x)yΗ H 2 3 、-5口 2 H 3 s /(V 8 2 / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -ΤΙΓ

Claims (1)

1. 530腕 | 年 A8 B8 C8 D8 7、申請專利範圍 附件2A 第87 1 027 1 3號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國92年2月26日修正 1 · 一種以下通式所示之單鍵旋轉受限之構形異構物 (atropisomer )： 0 、D

   (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每一、A，B和D 〃示氮原子或—CH -，唯其先決條件 爲僅有一個'' A 〃 ’ '' B 〃或、D 〃爲氮原子，·其中，n 示1 一 4之整數且其中，每一 R5示可支助另一鍵結之 ，：B，D 〃環上之任何碳原子上的取代基，唯其先決條件 爲其中一個R5必需連接於環之星號碳原子的鄰位上；其中 ，每一 R5可各別選自：（Ci — C4)烷基及鹵原子； R2爲可被鹵素、二（Ci — C6)烷胺基（C1TC4 )烷基、羥基—（Cx — C4)烷基、—CN、 ( C 1 - C 4 )烷基、一 CH〇、羥基、六氫吡啶一 1 一基（Ci — C4 )烷基（該六氫吡啶環上可被吡咯烷- 1 -基取代）、或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 530055 A8 B8 C8 _ D8 々、申請專利範圍 Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 吡咯烷一 1 一基（Ci— C4)烷基所取代之苯基，或爲可 被二（Ci— C6)烷胺基（Ci — Cd)烷基或（Ci — C4)烷基取代之噻吩基，或可被（Ci — C4)烷基取代 之吡啶基或呋喃基； R 3示氫原子或鹵原子； 其中，虛線符號鍵結示雙鍵； 以及此類化合物之藥學上可接受的鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，、B々 示氮原子，、A 〃和、D 〃示碳原子。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R 5示氯 基或甲基。 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中，η示1 且R5示星號碳原子鄰位上之取代基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R 2爲可 被氟原子，氯原子，—CN，羥基，—CHO，甲基，或 二（Ci — Ce)烷基—N — (Ci — C4)烷基所取代之苯 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R 2爲可 被二（Ci— C6)烷胺基（Ci— C4)烷基或（Ci — C4)烷基取代之噻吩基，或可被（Ci—Ca)烷基取代 之吡啶基或呋喃基。 7 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R 2爲可 被二（Ci— C6)烷胺基（C: — C4)烷基或（Ci — C4)烷基取代之噻吩基，或可被（Ci—C4)烷基取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -2- 530055 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 之吡啶基或呋喃基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，前述化 合物係選自： (S) — 6 -氟基—2 —〔2— (2 -氟基一苯基） —乙烯基〕—3 — (2 -甲基—吡啶一 3 —基）—3H-d奎唑啉一 4 —酮； (S) — 2— {2 — 〔6 —氟基—3 — (2 —甲基— 口比B定一 3 —基）一4 —氧（代）一 3 ’ 4 一 —^經基—口奎口坐 琳一 2 —基〕乙傭基丨一苯甲膳； (S) — 2— {2 — 〔6 —氟基一3 — (2 —甲基吡 啶一 3 -基）一 4 —氧（代）—3，4 —二羥基喹唑啉— 2 -基〕一乙燒基丨苯甲臆； (S) — 2 — {2 —〔3 — (2 —氯基—11 比陡—3 — 基）—6 —氟基—4 一氧（代）—3，4 一二羥基喹唑啉 一 2 —基〕一乙讎基丨苯甲臆； (S) — 2— {2 — 〔6 —氟基一3 — (2 —甲基一 哦啶一 3 —基）—4 一氧（代）—3 ，4 —二羥基—口奎唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 琳一2 —基〕一乙燃基} — 4 —甲基一苯曱臆； (S) — 2 —〔2 — (5 — —*乙胺基甲基—2 —氛基 一苯基）一乙烯基〕一 6 -氟基一 3 - （2 —甲基吡啶― 3 —基）—3H — 奎哗琳—4 —嗣； (S ) — 6 —氟基一 2 -〔2 -（2 - 氯基一 5 — 口比 咯烷—1—基甲基—苯基）一乙烯基〕—3 - （2 —甲基 吼陡一 3 —基）一 3 Η — 口奎口坐琳一 4 —酉同。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 530055 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 · 一種治療或預防哺乳類疾病的藥學組成物，前述 疾病係選自··因心臟繞道手術及移植所引起之大腦短缺， 中風，大腦絕血，脊髓外傷，頭部外傷，阿茲海默氏疾病 ，亨丁頓氏舞蹈症（Huntington、Choi.ea)，肌萎縮性側索 硬化，癲癎’ A I D S -引起之痴呆症，出生前後的缺氧 ，缺氧（諸如因絞勒，手術，吸入濃烟，窒息，淹死，哽 塞，觸電或藥物或酒精過量所致之疾病），心跳停止，低 血糖性神經傷害，阿片耐力（opiate tolerance )，戒斷症 候群（諸如，酒精及藥物癮，其包括阿片，古柯鹼及菸鹼 癮）’原發性與藥物引起之帕金森氏疾病及腦水腫，以及 肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，精神病，搐搦，慢性或急性 疼痛，眼球傷害，視網膜病，視網膜神經變性病，耳鳴， 焦慮’嘔吐及遲發性運動困難，其包括治療或預防前述疾 病有效數量之如申請專利範圍第1項之化合物以及藥學上 可接受之載體。 1 0 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該 有效量爲AMP A受體拮抗有效數量。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼------訂— ΙΦΙ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐） -4- 530055 丨卿正 ; 桶无 附件三（A) :: 第87102713號專利申請案中文補充資料 民國9 0年2月呈 AMP A受體活化作用引起之45C a 2+吸收的抑制作用 化合物 1〇50 (S)-2[2-(5-二乙基胺基甲基-2-氟苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲 某-吼陡哇 醒 1.3nM (S)-6-氟-2-[2-(2-氟-5-吡咯院-1-基甲基-苯基)-乙烯基]士(2-甲 基-吡啶-3-基)-3H-口奎唑啉-4-酮 4·9ηΜ (S)-6-氟-3-(2-甲基-卩比啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯 基]-3H-卩奎唑啉-4-酮 22·0ηΜ