DE60313301T2 - Verfahren zur herstellung von n1-(2'-pyridyl)-1,2-propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n1-(2'-pyridyl)-1,2-propandiaminsulfamidsäure und ihre verwendung zur herstellung von biologisch aktiven piperazinen Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Verfahren zur Herstellung von N-Arylpiperazinen und Zwischenprodukten dafür.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Piperazine der Formel A
    Figure 00010001
    wobei R ein niedriges Alkyl, Ar ein nicht substituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl und Q ein Wasserstoff, CO-(niedriges)Alkyl, CO-Cycloalkyl oder CO-Aryl ist und * ein chirales Zentrum bezeichnet, sind potente 5HT1A-Rezeptorbindungsagenzien. Das U.S. Patent Nr. 6.127.357 lehrt Piperazinderivate, die zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) von Nutzen sind. Enantiomere solcher Piperazine können verschiedene Bindungsfähigkeiten für 5HT1A-Rezeptoren aufweisen. Ihr Wirkungsvermögen, ihre Selektivität und metabolischen Effekte können daher unterschiedlich sein. Das Dokument WO 9703982 lehrt, dass gewisse Enantiomere solcher Piperazine eine verbesserte 5HT1A-Bindungsaffinität und biologische Nützlichkeit aufweisen. Ein effizientes, operationell einfaches, kostengünstiges und sicheres alternatives Verfahren zur Herstellung der optisch bevorzugten Piperazine ist daher wünschenswert.
  • Das Dokument WO 9533725 lehrt eine Methode zur Synthetisierung einiger chiraler Piperazine der Formel A durch Alkylierung des entsprechenden 1-Arylpiperazins mit einem enantiomer reinen 2-(5-Methyl-2,2-Dioxido-1,2,3-Oxathiazolidin-3-yl)Pyridin. Das Dokument WO 9533725 lehrt auch nukleophile Ringöffnungen von Sulfamidaten mit 1-Arylpiperazin und die Öffnung mit verschiedenen primären und sekundären Aminen ist durch L. T. Boulton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999, 1421-1429, bekannt.
  • Das Dokument WO 97/37655 und Cignarella et al., Farmaco Ed. Sci.; 31; 1976; 194, 196 erörtern die Zubereitung und Reaktion von N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Propandiamin.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Alkandiaminsulfamidsäure der Formel II oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon dar, das die Reaktion einer Verbindung der Formel I oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon mit NH2R' umfasst
    Figure 00020001
    wobei R aus der aus C1-C3 Alkyl bestehenden Gruppe und R' aus der aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C7 Acyl, C5-C10 Aryl, C6-C11 Aroyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)Alkyl, di-(C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C6)Alkyl, (C5-C10)Aryl(C1-C6)Alkyl und di-(C5-C10)Aryl-(C1-C6)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Die Erfindung umfasst weiter die Verbindung der Formel II und optische Isomere davon.
  • Die Erfindung schließt auch Verfahren ein, die einen oder mehrere der folgenden Reaktionsschritte umfassen, die gleichermaßen auf das alternative Enantiomer oder racemische Mixturen der dargestellten Verbindungen anwendbar sind:
    Die Verbindung der Formel II kann hydriert werden, um R' in H zu konvertieren, wenn es nicht schon H ist, und dann unter Verwendung einer Säure hydrolysiert werden, um die Verbindung der Formel III zu bilden
    Figure 00030001
  • Entweder die Verbindung der Formel II, wobei R' = H, oder die Verbindung der Formel III kann mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel V zu bilden
    Figure 00030002
    wobei Ar ein Dihydrobenzodioxinyl oder Benzodioxinyl oder Phenyl ist, optional substituiert durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Methoxy, Halomethyl, Dihalomethyl und Trihalomethyl ausgewählt sind, und L eine geeignete Abgangsgruppe wie Halo (insbesondere Chlor oder Brom), Tosylat, Mesylat oder p-Bromphenylsulfonyloxy ist.
  • Die Verbindung der Formel V kann mit einer aus Aroylchlorid, Aroylbromid und Aroylanhydrid ausgewählten Aroylverbindung in Gegenwart einer Base behandelt werden, um eine Verbindung der Formel VI zu bilden
    Figure 00040001
    wobei Aryl eine aromatische C6-C12 Gruppe darstellt, die optional substituiert ist durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus der aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Haloalkyl-, Dihaloalkyl-, Trihaloalkyl-, Nitril- und Amidosubstituenten bestehenden Gruppe ausgewählt sind, von denen ein jeder nicht mehr als sechs C-Atome besitzt.
  • Ein Ziel dieser Erfindung besteht darin, eine neuartige Zwischenverbindung der Formel II vorzuschlagen, die für die Zubereitung von N-Arylpiperazinen von Nutzen ist.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht darin, ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von N-Arylpiperazinen und Zwischenverbindungen dafür vorzuschlagen.
  • Ein anderes Ziel dieser Erfindung besteht darin, ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II vorzuschlagen.
  • Weitere Ziele und Vorteile dieser Erfindung werden den Fachleuten der Technologie durch die Würdigung der nachstehend ausgeführten detaillierten Beschreibung der Erfindung und der angehängten Ansprüche deutlich.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine bevorzugte Ausführung dieser Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Arylpiperazinen unter Verwendung von N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Propandiaminsulfamidsäure, insbesondere von N-Arylpiperazin mit der Formel VI, worin Aryl 4-Cyanophenyl ist. Eine andere bevorzugte Ausführung dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Propandiaminsulfamidsäure, einer neuartigen, einfach zu isolierenden festen Zwischenverbindung für die Zubereitung von N-Arylpiperazinen und neuartiger Derivate davon, die für die Zubereitung von N-Arylpiperazinen ebenfalls von Nutzen sind.
  • Gewisse Verbindungen der erfindungsgemäßen Verfahren enthalten ein asymmetrisches C-Atom, das zu enantiomeren Formen der Verbindungen führt. Die Erfindung soll dahingehend verstanden werden, dass sie die Enantiomere davon, einschließlich der racemischen Mixturen, mit erfasst. Verbindungen, die einen basischen Stickstoff besitzen, können Komplexe mit vielen verschiedenen (sowohl protischen als auch nicht protischen) Säuren bilden. Die Erfindung umfasst auch annehmbare Salzformen davon, die sich aus der zusätzlichen Reaktion mit entweder anorganischen oder organischen Säuren ergeben. Anorganische Säuren wie die Salzsäure (HCl), Bromwasserstoffsäure (HBr), Iodwasserstoffsäure (HI), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Stickstoffsäure sind brauchbar ebenso wie organische Säuren wie die Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalensulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Benzolsulfonsäure.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung dieser Erfindung wird eine Verbindung der Formel IV, wobei Ar Dihydrobenzodioxinyl ist, durch Dialkylierung eines Anilins in Gegenwart eines Überschusses an Chlorethanol gefolgt von der Umwandlung des resultierenden Hydroxylanteils in eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. Cl, Br, Mesylat oder Tosylat, zubereitet:
    Figure 00050001
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel IV, wobei Ar Dihydrobenzodioxinyl ist, durch Dialkylierung eines Anilins mit Alkylhaloacetat gefolgt von einer Reduktion zubereitet.
  • Figure 00060001
  • Bei einer bevorzugten Ausführung vorliegender Erfindung wird eine Verbindung der Formel I, wobei R = CH3, mit Ammonium geöffnet bei Inversion des Stereozentrums, um N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Propandiaminsulfamidsäure als einen leicht isolierten Feststoff zu ergeben. Bei anderen Ausführungen wird das Sulfamidat der Formel I mit Aminen wie dem Benzylamin oder Benzhydrylamin geöffnet, um die entsprechenden Sulfamidsäuren zu ergeben. Die resultierende Verbindung kann dann unter Hydrierungsbedingung hydriert werden, um eine Sulfamidsäure zu ergeben. Eine solche Ausführung ist nachstehend dargestellt:
    Figure 00060002
    wobei R' Benzhydryl oder Benzyl ist.
  • Nach einem weiteren bevorzugten Aspekt dieser Erfindung wird N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Propandiaminsulfamidsäure an ein Dimesylat gekoppelt, um ein Piperazin zu bilden:
    Figure 00060003
    wobei * ein asymmetrisches Kohlenstoff-Stereozentrum bezeichnet.
  • Der Sulfamidsäureanteil kann auch beim Kopplungsschritt mit dem Dimesylat zur Bildung des Piperazins als eine Schutzgruppe fungieren. Die Chiralität der Piperazinverbindung bleibt während der synthetischen Sequenz intakt.
  • Diese Erfindung schlägt ein Verfahren unter Verwendung der N1-(2'-Pyridyi)-1,2-Propandiaminsulfamidsäure vor, das bei der Synthese optisch aktiver N,N'-disubstituierter Piperazine auf aus einem Schritt bestehende stereoselektive und konvergierende Weise von Nutzen ist. Die optisch aktiven N,N'-disubstituierten Piperazine weisen eine Aktivität als 5HT1A(Serotonin)Rezeptorantagonisten auf.
  • Bei der Verbindung der Formel IV kann L irgendeine geeignete Abgangsgruppe sein. Fachleuten der Technologie wird es leicht möglich sein zu bestimmen, welche Gruppen in der Praxis der Erfindung geeignet sind. Beispiele solcher geeigneter Abgangsgruppen umfassen Chlor-, Brom-, Mesylat-, Tosylat- und p-Bromphenylsulfonyloxygruppen.
  • Wird die Gegenwart einer Säure, Base oder eines Lösemittels bei der Reaktion vorliegender Erfindung benötigt, können alle geeigneten, in der Technologie bekannten Säuren, Basen oder Lösemittel verwendet werden. Fachleuten der Technologie wird es leicht möglich sein, geeignete Lösemittel, Säuren und Basen für die Verwendung in der Praxis dieser Erfindung zu identifizieren.
  • Folgende Beispiele werden dargestellt, um einige erfindungsgemäße Ausführungen zu veranschaulichen, dürfen jedoch nicht als Einschränkung des Umfangs dieser Erfindung ausgefegt werden. Die Reagenzien und Lösemittel des einzelnen Schritts sind nur zu Veranschaulichungszwecken angegeben und können durch Reagenzien und Lösemittel ersetzt werden, die den Fachleuten der Technologie bekannt sind. BEISPIEL 1: Benzhydrylaminöffnung des Sulfamidats
    Figure 00080001
  • Zu einer Lösung des Sulfamidats der Formel I (R = Methyl) (8,0 g, 37 mmol) in Acetonitril (64 ml) wird Aminodiphenylmethan (8,1 g, 44 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird bei Raumtemperatur unter Ar für 2 Tage gerührt, dann auf 55 °C während zusätzlicher 8 Stunden erhitzt. Die resultierende Suspension wird filtriert, mit Et2O (40 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 12 g (82%) oben genannter Verbindung der Formel VII als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
    Rr = 0,31 (10:1 CHCl3:CH3OH);
    1H NMR (DMSO) δ 9,77 (bs, 1H, OH), 7,15-8,0 (m, 13H), 6,7-6,8 (m, 1H), 5,81 (bs, 1H, NH), 4,1-4,3 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,3 (d, J = 4,8 Hz, 2H);
    13C NMR (DMSO) δ 155,2, 146,5, 137,4, 136,4, 129,4, 129,3, 129,2, 129,0, 128,8, 128,1, 127,8, 127,7, 127,5, 127,5, 126,3, 116,0, 114,8, 62,4, 57,3, 53,2, 50,1, 14,4;
    IR (KBr): νmax 3432, 3057, 3010, 2931, 2836, 2663, 2508, 2330, 1599, 1565, 1500, 1474, 1433 cm–1;
    CHN (errechnet) C 63,48 H 5,79 N 10,57,
    CHN (beobachtet) C 63,38 H 5,74 N 10,52;
    Schmelzpunkt = 203,5-208 °C. BEISPIEL 2: Hydrieren zur Sulfamidsäure
    Figure 00080002
  • Eine Mixtur einer benzhydrylgeschützten Sulfamidsäure der Formel VII (5,0 g, 12 mmol) und 10% Pd/C (2,1 g) in EtOH (100 ml) wird bei Raumtemperatur unter einem H2-Ballon gerührt. Nach 2 Tagen wird die Reaktionsmixtur durch ein Celite-Bett filtriert, mit heißem EtOH (100 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert, um 1,98 g (72%) der Verbindung der Formel VIII als gebrochen weißen Feststoff zu liefern. 1H NMR (DMSO) δ 8,17 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,5-7,9 (m, 5H), 6,82 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,8 Hz, 5,7 Hz, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 1,18 (d, J = 5,1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO) δ 156,1, 146,8, 136,9, 115,7, 114,6, 50,1, 47,9, 16,7; IR (KBr): νmax 3426, 3137, 3073, 2980, 2518, 1629, 1588, 1520, 1465, 1432, 1366, 1286, 1234, 1197, 1146, 1117, 1063, 1042 cm–1; CHN (errechnet) C 41,6 H 5,62 N 18,2, CHN (beobachtet) C 41,1 H 5,49 N 17,7; Schmelzpunkt = 175,5-179 °C. BEISPIEL 3: Ammoniumöffnung des Sulfamidats
    Figure 00090001
  • Eine Mixtur des Sulfamidats der Formel I (R = Methyl) (22 g, 0,11 mol) in einer 2 N Ammonium-in-EtOH-Lösung (216 ml, 0,432 mol) wird bei Raumtemperatur unter N2 für 2 Tage gerührt. Diese Mixtur wird dann bis zu ¼ ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Die Mixtur wird filtriert, mit Et2O (50 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 17 g (72%) der Sulfamidsäure der Formel VIII als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. BEISPIEL 4: Hydrolyse der Sulfamidsäure
    Figure 00090002
  • Eine Lösung der Sulfamidsäure der Formel VIII (0,97 g, 4,2 mmol) in 3 N HCl (10 ml) wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmixtur zu einem pH-Wert von 13 bis 14 mit 6 N NaOH (5 ml) basifiziert und mit Et2O (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 0,49 g (78%) N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Propandiamin als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H NMR (CD3OD) δ 7,8-8,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 6,5-6,7 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 3H). BEISPIEL 5: Kopplung von Sulfamidsäure und Dimesylat
    Figure 00100001
  • Zu einer Lösung des Dimesylats der Formel X (30,5 g, 84 mmol) in wasserfreiem DMF (240 ml) werden Sulfamidsäure VIII (16,2 g, 70 mmol), Kaliumcarbonat (31,0 g, 224 mmol) und Lithiumbromid (12,8 g, 147 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird in einem 80-83 °C Ölbad für 18 Stunden unter N2 erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in eine Mixtur von 3 N HCl (400 ml) und CHCl3 (200 ml) gegossen. Diese Mixtur wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, bevor die beiden Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird mit CHCl3 (2 × 75 ml) gewaschen, um die weniger polaren Unreinheiten zu entfernen, dann bis zu einem pH-Wert von ~ 14 mit 5 N NaOH (250 ml) basifiziert. Die basische wässrige Schicht wird dann mit CHCl3 (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 filtriert, im Vakuum konzentriert, um 23 g (92%) der Verbindung der Formel XI als braunen Sirup zu ergeben.
  • BEISPIEL 6: Zubereitung einer A-Piperazinverbindung
  • Zu einer Lösung des Dimesylats der Formel X (57 mg, 0,14 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) werden Aminopyridin (20 mg, 0,13 mmol), Kaliumcarbonat (52 mg, 0,38 mmol) und Lithiumbromid (26 mg, 0,30 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wird für 15 Stunden unter N2 zum Reflux erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor sie durch ein Celite-Pad filtriert wird. Der Pad wird dann mit Acetonitril gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 52 g (105%) des Piperazins XI als gelbes Öl zu ergeben (92 Flächen-% durch GC/MS). BEISPIEL 7: Zubereitung des Piperazindihydrochlorids
    Figure 00110001
  • Zu Piperazin XI (23 g, 65 mmol) wird eine 1 M Lösung HCl in EtOH (125 ml, 125 mmol) zugefügt. Diese Mixtur wird im Vakuum konzentriert, dann in CH3OH (25 ml) erneut gelöst. Et2O (15 ml) wird langsam zugefügt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur bilden sich gebrochen weiße Feststoffe. Der Feststoff wird filtriert, mit kaltem EtOH (5 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um 4,6 g des Dihydrochlorids der Verbindung XI als gebrochen weißen Feststoff zu liefern. Die Mutterlauge wird beiseite gestellt. Nach weiteren 5 Tagen bildet sich weiterer Feststoff. Dieser wird filtriert, mit kaltem EtOH (5 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um zusätzliche 3,7 g des Dihydrochlorids der Verbindung XI als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. BEISPIEL 8: Acylierung einer A-Piperazinverbindung
    Figure 00120001
  • Zu einer Lösung Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,6 mmol) in H2O (5 ml) wird das in Beispiel 7 hergestellte Dihydrochlorid (3,0 g, 7,0 mmol), gefolgt von EtOAc (17 ml), zugefügt. Die Mixtur wird in einem 0 bis 5 °C Eisbad für 15 Minuten gerührt, bevor 4-Cyanobenzoylchlorid (1,3 g, 7,9 mmol) in EtOAc (3,5 ml) langsam zugefügt wird. Nach 1 Stunde zeigt die Dünnschichtchromatographie einen kleinen Anteil des Ausgangsmaterials an. Zusätzliches 4-Cyanobenzoylchlorid (100 mg, 0,60 mmol) wird zugefügt. Nach einer weiteren Stunde wird H2O (10 ml) zugefügt. Die beiden Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml), H2O (10 ml) extrahiert. Die wässrigen Schichten werden mit EtOAc (2 × 10 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert, um 3,0 g (88%) der Verbindung der Formel XII als gelben Schaum zu ergeben. BEISPIEL 9: Alkylierung von Benzodioxananilin zum Diester
    Figure 00120002
  • Eine Mixtur von Benzodioxananilin (3,0 g, 20 mmol), Ethylbromacetat (7,5 ml, 68 mmol), Hunig's Base (12,5 ml, 72 mmol) und NaI (0,3 g, 2,0 mmol) in Toluol (30 ml) wurde zum Reflux erhitzt. Nach 23 Stunden wurde die Reaktionsmixtur auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (25 ml) wurde zugefügt. Die beiden Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um eine Ausbeute von 6,5 g (100%) des Diesters als braunes Öl zu liefern.
    1H NMR (CDCl3) δ 6,70 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,3-6,6 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 12H), 1,2-1,3 (m, 6H). BEISPIEL 10: Reduktion des Benzodioxandiesters zum Diol
    Figure 00130001
  • Eine Mixtur des Diesters (24 g, 74,3 mmol) in THF (240 ml) wurde auf 0 bis 5 °C abgekühlt, bevor LAH Pellets (9,9 g, 260 mmol) langsam zugefügt wurden, während die Reaktionstemperatur unter 10 °C aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe von LAH wurde das Abkühlungsbad entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmixtur auf 0 ± 5 °C im Trockeneis-/IPA-Bad abgekühlt. Wasser (10 ml) wurde zur Reaktionsmixtur langsam zugefügt, gefolgt von 15% aq, Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (30 ml). Die resultierte Mixtur wurde 30 Minuten lang gerührt, dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit THF (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 14,5 g (81 %) des Diols der Formel IV als dickes klares Öl mit 98 Flächen-% (LC-MS) Reinheit zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 6,88-6,70 (m, 3H), 4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 7,5 Hz, 4H). BEISPIEL 11: Dialkylierung des Benzodioxananilins zum Diol
    Figure 00140001
  • Eine Mixtur aus Benzodioxananilin mit 2-Chlorethanol (210 ml, 3,1 mol) und Hunig's Base (105 ml, 0,6 mol) wurde auf 120 °C erhitzt. Nach 12,5 Stunden wurde das Erhitzen eingestellt und die Reaktionsmixtur auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ethylacetat (300 ml) wird zugefügt und die Lösung mit verdünnter Salzlösung (1 × 250 ml), gefolgt von Salzlösung (2 × 75 ml) gewaschen. Alle wässrigen Schichten werden vereinigt, der pH-Wert mit K2CO3 auf 7 angepasst und die Lösung mit Ethylacetat (2 × 100 ml) zurückextrahiert. Alle organischen Schichten werden dann vereinigt und mit 2N HCl (3 × 150 ml) extrahiert. Die resultierende wässrige Lösung wird mit festem K2CO3 zum pH-Wert 7 neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, konzentriert und mit Toluol (2 × 50 ml) nachbehandelt, um restliches Chlorethanol zu entfernen, um 39,6 g (80%) des rohen Produkts als dunkles Öl mit 94 Flächen-% (LC-MS) Reinheit zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 6,88-6,70 (m, 3H), 4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 7,5 Hz, 4H).
  • Viele hier nicht dargestellte Variationen dieser Erfindung können Fachleuten der Technologie begegnen. Diese Erfindung beschränkt sich nicht auf die hier dargestellten und beschriebenen Ausführungen, sie umfasst vielmehr alle Inhalte innerhalb des Rahmens der angehängten Ansprüche und deren Äquivalente.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von N1-(2'-Pyridyl)-1,2-Alkandiaminsulfamidsäure der Formel II oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon, das die Reaktion einer Verbindung der Formel I oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon mit NH2R'
    Figure 00150001
    umfasst, wobei R C1-C3 Alkyl und R' aus der aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C7 Acyl, C5-C10 Aryl, C6-C11 Aroyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)Alkyl, di-(C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C6)Alkyl, (C5-C10)Aryl(C1-C6)Alkyl und di-(C5-C10)Aryl-(C1-C6)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R Methyl ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Schritte umfasst: a) wobei R' nicht H ist, Hydrieren der Verbindung der Formel II, um R' in H zu konvertieren und b) Säurehydrolyse der Verbindung der Formel II, worin R' H ist, um eine Verbindung der Formel III
    Figure 00150002
    oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon zu bilden.
  4. Verfahren zum Konvertieren einer Verbindung der Formel II oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon
    Figure 00160001
    wobei R C1-C3 Alkyl und R' aus der aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C7 Acyl, C5-C10 Aryl, C6-C11 Aroyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)Alkyl, di-(C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C6)Alkyl, (C5-C10)Aryl(C1-C6)Alkyl und di-(C5-C10)Aryl-(C1-C6)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in eine Verbindung der Formel III oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon
    Figure 00160002
    wobei dieses Verfahren die Schritte umfasst: a) wobei R' nicht H ist, Hydrieren der Verbindung der Formel II, um R' in H zu konvertieren und b) Säurehydrolyse der Verbindung der Formel II, worin R' H ist, um eine Verbindung der Formel III zu bilden.
  5. Verfahren nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, das weiter die Reaktion der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfasst, um eine Verbindung der Formel V oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon zu bilden,
    Figure 00160003
    wobei Ar ein Dihydrobenzodioxinyl oder Benzodioxinyl oder Phenyl ist, optional substituiert durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Methoxy, Halomethyl, Dihalomethyl und Trihalomethyl ausgewählt sind, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, das weiter die Reaktion der Verbindung der Formel II, worin R' H ist, mit einer Verbindung der Formel IV umfasst, um eine Verbindung der Formel V oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon zu bilden,
    Figure 00170001
    wobei Ar ein Dihydrobenzodioxinyl oder Benzodioxinyl oder Phenyl ist, optional substituiert durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Methoxy, Halomethyl, Dihalomethyl und Trihalomethyl ausgewählt sind, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist.
  7. Verfahren, das die Reaktion der Verbindung der Formel II oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon mit einer Verbindung der Formel IV umfasst, um eine Verbindung der Formel V oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon zu bilden
    Figure 00170002
    wobei R' H, R C1-C3 Alkyl, Ar ein Dihydrobenzodioxinyl oder Benzodioxinyl oder Phenyl ist, optional substituiert durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Methoxy, Halomethyl, Dihalomethyl und Trihalomethyl ausgewählt sind, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist.
  8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, das ferner die Bearbeitung der Verbindung der Formel V mit einer aus Aroylchlorid, Aroylbromid und Aroylanhydrid ausgewählten Aroylverbindung in Gegenwart einer Base umfasst, um eine Verbindung der Formel VI oder des alternativen Enantiomers oder racemischer Mixturen davon zu bilden
    Figure 00180001
    wobei Aryl eine aromatische C6-C12 Gruppe darstellt, die optional substituiert ist durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus der aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Haloalkyl-, Dihaloalkyl-, Trihaloalkyl-, Nitril- und Amidosubstituenten, von denen ein jeder nicht mehr als sechs C-Atome besitzt, bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei Aryl 4-Cyanophenyl ist.
  10. Verbindung der Formel II
    Figure 00180002
    wobei R C1-C3 Alkyl und R' aus der aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C7 Acyl, C5-C10 Aryl, C6-C11 Aroyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)Alkyl, di-(C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C6)Alkyl, (C5-C10)Aryl(C1-C6)Alkyl und di-(C5-C10)Aryl-(C1-C6)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder das alternative Enantiomer oder racemische Mixturen davon und annehmbare Salze davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R' aus der aus H, Benzyl und Benzhydryl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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