ES2283762T3 - Preparacion de acido n1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfamico y su uso en la sintesis de piperazinas biologicamente activas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para obtener un ácido N1-(2''-piridil)-1, 2-alcanodiaminosulfámico de fórmula II, o el enantiómero alternativo o sus mezclas racémicas, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, o el enantiómero alternativo o sus mezclas racémicas, con NH2R'' en la que R es alquilo C1-C3, y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, acilo C2-C7, arilo C5-C10, aroilo C6-C11, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), di-cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), aril (C5-C10)-alquilo (C1-C6), y di-aril (C5-C10)-alquilo (C1-C6).
Description
Preparación de ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfámico
y su uso en la síntesis de piperazinas biológicamente activas.
La presente invención se refiere al campo de los
procedimientos para preparar N-arilpiperazinas e
intermedios para las mismas.
Las piperazinas de fórmula A
en la que R es un alquilo inferior,
Ar es un arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, y Q es un
hidrógeno, CO-alquilo (inferior),
CO-cicloalquilo, o CO-arilo, y *
indica un centro quiral, son potentes agentes de unión al receptor
de 5HT_{1A}. La patente US nº 6.127.357 da a conocer derivados de
piperazina que son útiles en el tratamiento de trastornos del
Sistema Nervioso Central (SNC). Los enantiómeros de dichas
piperazinas pueden presentar diferentes capacidades de unión a los
receptores de 5HT_{1A}. Por lo tanto, su potencia, selectividad y
efectos metabólicos pueden ser diferentes. El documento WO 9703982
da a conocer que ciertos enantiómeros de tales piperazinas
presentan una afinidad de unión a 5HT_{1A} y una biodisponibilidad
mejoradas. Por lo tanto, es deseable un procedimiento alternativo
eficiente, operativamente fácil, económico y seguro para obtener
las piperazinas ópticamente
preferidas.
El documento WO 9533725 da a conocer un método
para sintetizar algunas piperazinas quirales de la fórmula A
mediante alquilación de la
1-aril-piperazina correspondiente
con
2-(5-metil-2,2-dióxido-1,2,3-oxatiazolidin-3-il)piridina
enantioméricamente pura. Asimismo, el documento WO 9533725 da a
conocer aperturas de anillo nucleofílicas de sulfamidatos con
1-aril-piperazina, y, a partir de L.
T. Boulton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999,
1421-1429, se conoce la apertura con diversas aminas
primarias y secundarias.
El documento WO 97/37655 y Cignarella et
al., Farmaco Ed. Sci.; 31: 1976; 194, 196, tratan sobre la
preparación y reacción de
N1-(2'piridil)-1,2-propano-diamina.
La presente invención es un procedimiento para
obtener un ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-alcanodiaminosulfámico
de fórmula II, o el enantiómero alternativo o sus mezclas
racémicas, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
I, o el enantiómero alternativo o sus mezclas racémicas, con
NH_{2}R'
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre
el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3}, y
R' es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, acilo
C_{2}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{10}, aroilo
C_{6}-C_{11}, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), di-cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y di-aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}). La invención comprende asimismo
el compuesto de fórmula II y sus isómeros
ópticos.
Asimismo, la invención incluye procedimientos
que comprenden una o más de las siguientes etapas de reacción que
son asimismo aplicables al enantiómero alternativo o mezclas
racémicas de los compuestos mostrados:
El compuesto de fórmula II se puede hidrogenar
para convertir R' en H, si todavía no es H, y luego se puede
hidrolizar usando un ácido para formar el compuesto de fórmula
III
El compuesto de la fórmula II, en la que R' = H,
o el compuesto de fórmula III, se puede hacer reaccionar con el
compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula V
en la que Ar es un
dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, o fenilo opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y
trihalometilo, y L es un grupo adecuado tal como halo
(especialmente cloro o bromo), tosilato, mesilato o
p-bromofenilo-sulfoniloxi.
El compuesto de fórmula V se puede tratar con un
compuesto aroílico seleccionado de cloruro de aroilo, bromuro de
aroilo y anhídrido de aroilo, en presencia de una base, para formar
un compuesto de fórmula VI
en la que Arilo representa un grupo
aromático C_{6}-C_{12} opcionalmente sustituido
con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en sustituyentes de átomos de halógeno, alquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino,
haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrilo y amido,
teniendo cada uno no más de seis átomos de
carbono.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un nuevo compuesto intermedio de fórmula II útil en la
preparación de N-arilpiperazinas.
Un objetivo adicional de la presente invención
consiste en proporcionar un nuevo procedimiento para obtener
N-arilpiperazinas e intermedios para las mismas.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar un nuevo procedimiento para obtener un compuesto de
fórmula II.
Otros objetivos y ventajas de la presente
invención se pondrán de manifiesto para los expertos en la materia
a partir de la consideración de la descripción detallada de la
invención proporcionada en la presente memoria, y a partir de las
reivindicaciones adjuntas.
Una forma de realización preferida de la
presente invención es un nuevo procedimiento para preparar
piperazinas N-arílicas usando el ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfámico,
particularmente un método para preparar piperazina
N-arílica con fórmula VI en la que Arilo es
4-cianofenilo. Otra forma de realización preferida
de la presente invención es un procedimiento para obtener ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-propanodiaminosulfámico,
un nuevo intermedio sólido, fácil de aislar, para la preparación de
piperazinas N-arílicas, y nuevos derivados del
mismo que también son útiles para la preparación de las piperazinas
N-arílicas.
Determinados compuestos en los procedimientos de
la presente invención contienen un átomo de carbono asimétrico,
dando lugar a formas enantioméricas de los compuestos. Debe
entenderse que la invención comprende los enantiómeros de los
mismos, incluso las mezclas racémicas. Los compuestos que presentan
nitrógeno básico pueden formar complejos con muchos ácidos
distintos (tanto próticos como no próticos). La invención también
incluye formas de sales aceptables formadas de la reacción de
adición ya sea con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son útiles los
ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico (HCl), ácido
bromhídrico (HBr), ácido yodhídrico (HI), ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, así como también son útiles los ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
ftálico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido alcanforsulfónico,
ácido benceno-
sulfónico.
sulfónico.
En una forma de realización preferida de esta
invención, un compuesto de fórmula IV, en la que Ar es
dihidrobenzodioxinilo, se prepara mediante dialquilación de una
anilina en presencia de exceso de cloroetanol, seguido de la
conversión del resto de hidroxilo resultante en un grupo saliente
apropiado, por ejemplo, Cl, Br, mesilato o
tosilato:
tosilato:
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el compuesto de la fórmula IV,
en la que Ar es dihidrobenzodioxinilo, se prepara mediante
dialquilación de una anilina con haloacetato de alquilo, seguido de
reducción.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de la
presente invención, un compuesto de fórmula I, en la que R =
CH_{3}, se abre con amoníaco, con inversión del estereocentro,
para dar ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-propano-diaminosulfámico
como un sólido fácilmente aislado. En otras formas de realización,
el sulfamidato de fórmula I se abre con aminas tales como
bencilamina o benzhidrilamina, para dar los ácidos sulfámicos
correspondientes. A continuación, el compuesto resultante se puede
hidrogenar en condiciones de hidrogenación para dar un ácido
sulfámico. Dicha forma de realización se ilustra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' es benzhidrilo o
bencilo.
En otro aspecto preferido de esta invención, el
ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-propano-diaminosulfámico
se acopla con un dimesilato para formar una piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * indica un estereocentro
de carbono
asimétrico.
El resto de ácido sulfámico también puede
funcionar como un grupo protector en la etapa de acoplamiento con
el dimesilato para formar la piperazina. La quiralidad del compuesto
de piperazina permanece intacta durante toda la secuencia
sintética.
Esta invención proporciona un procedimiento que
usa ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-propano-diaminosulfámico
que sería útil en la síntesis de piperazinas
N,N'-disustituidas, ópticamente activas, en una sola
etapa, de manera estereoselectiva y convergente. Las piperazinas
N,N'-disustituidas, ópticamente activas, tienen
actividad como antagonistas del receptor de
5-HT_{1A} (serotonina).
En el compuesto de la fórmula IV, L puede ser
cualquier grupo saliente apropiado. Los expertos en la materia
podrán determinar sin dificultad qué grupos son adecuados en la
práctica de la invención. Los ejemplos de dichos grupos salientes
adecuados incluyen grupos cloro, bromo, mesilato, tosilato y
p-bromofenilsulfoniloxi.
Cuando se necesita la presencia de un ácido,
base o disolvente en una reacción de la presente invención, se
puede usar cualquier ácido, base o disolvente adecuado conocido en
la técnica. Los expertos en la materia podrán identificar sin
dificultad los disolventes, ácidos y bases a usar en la práctica de
esta invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
ilustrativo de formas de realización de la presente invención, pero
no deben interpretarse como limitativos del alcance de la misma. Los
reactivos y disolventes para la etapa individual se proporcionan
únicamente con fines ilustrativos y se pueden sustituir por
reactivos y disolventes conocidos por los expertos en la
materia.
\newpage
Ejemplo
1
A una disolución de sulfamidato de fórmula I (R
= metilo) (8,0 g, 37 mmoles) en acetonitrilo (64 ml) se añadió
aminodifenilmetano (8,1 g, 44 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en Ar durante 2 días, luego se calentó
hasta 55ºC durante 8 horas adicionales. La suspensión resultante se
filtró, se lavó con Et_{2}O (40 ml) y se secó al aire para dar 12
g (82%) del compuesto anterior de fórmula VII en forma de sólido
blanquecino.
R_{f}= 0,31 (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH);
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 9,77 (bs, 1H, OH),
7,15-8,0 (m, 13H), 6,7-6,8 (m, 1H),
5,81 (bs, 1H, NH), 4,1-4,3 (m, 2H), 3,4 (m, 2H),
1,3 (d, J=4,8 Hz, 2H);
RMN ^{13}C (DMSO) \delta 155,2, 146,5,
137,4, 136,4, 129,4, 129,3, 129,2, 129,0, 128,8, 128,1, 127,8,
127,7, 127,5, 127,5, 126,3, 116,0, 114,8, 62,4, 57,3, 53,2, 50,1,
14,4;
IR (KBr): \upsilon_{max} 3432, 3057, 3010,
2931, 2836, 2663, 2508, 2330, 1599, 1565, 1500, 1474, 1433
cm^{-1};
CHN (calculado) C 63,48 H 5,79 N 10,57, CHN
(observado) C 63,38 H 5,74 N 10,52; P.f. =
203,5-208°C.
Ejemplo
2
Una mezcla del ácido sulfámico protegido con
benzhidrilo de fórmula VII (5,0 g, 12 mmoles) y Pd al 10%/C (2,1 g)
en EtOH (100 ml) se agitó a temperatura ambiente en un balón de
H_{2}. Después de 2 días, la mezcla de reacción se filtró a
través de un lecho de celite, se lavó con EtOH caliente (100 ml) y
se concentró a vacío para proporcionar 1,98 g (72%) del compuesto
de fórmula VIII en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H (DMSO)
\delta 8,17 (d, J=3 Hz, 1H), 7,5-7,9 (m, 5H), 6,82
(t, J=4,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=10,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,94 (dd,
J=10,8 Hz, 5,7 Hz, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H) 1,18 (d,
J=5,1 Hz, 3H); RMN ^{13}C (DMSO) \delta 156,1, 146,8, 136,9,
115,7, 114,6, 50,1, 47,9, 16,7; IR (KBr): \upsilon_{max} 3426,
3137, 3073, 2980, 2518, 1629, 1588, 1520, 1465, 1432, 1366, 1286,
1234, 1197, 1146, 1117, 1063, 1042 cm^{-1}; CHN (calculado) C
41,6 H 5,62 N 18,2, CHN (observado) C 41,1 H 5,49 N 17,7; P.f. =
175,5-179°C.
\newpage
Ejemplo
3
Una mezcla del sulfamidato de la fórmula I (R =
metilo) (22 g, 0,11 moles) en amoníaco 2 N en una disolución
de EtOH (216 ml, 0,432 moles) se agitó a temperatura ambiente en
N_{2} durante 2 días. Luego, la mezcla se concentró hasta 1/4 de
su volumen original. La mezcla se filtró, se lavó con Et_{2}O (50
ml) y se secó al aire para dar 17 g (72%) del ácido sulfámico de
fórmula VIII como un sólido blanquecino.
Ejemplo
4
Una disolución del ácido sulfámico de fórmula
VIII (0,97 g, 4,2 mmoles) en HCl 3N (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este período, la
mezcla de reacción se basificó hasta un pH 13\sim14 con NaOH
6N (5 ml), y se extrajo con Et_{2}O (3 x 40 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío para dar 0,49 g (78%) de
N1-(2'-piridil)-1,2-propanodiamina
como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
7,8-8,0 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H),
6,5-6,7 (m, 2H), 3,0-3,4 (m,
3H).
Ejemplo
5
A una disolución de dimesilato de fórmula X
(30,5 g, 84 mmoles) en DMF anhidra (240 ml) se añadieron ácido
sulfámico VIII (16,2 g, 70 mmoles), carbonato de potasio (31,0 g,
224 mmoles) y bromuro de litio (12,8 g, 147 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó en un baño de aceite a 80-83ºC
durante 18 horas en N_{2}, luego se enfrió hasta la temperatura
ambiente y luego se vertió en una mezcla de HCl 3N (400 ml) y
CHCl_{3} (200 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora antes de separar las dos capas. La capa acuosa se
lavó con CHCl_{3} (2 x 75 ml) para eliminar las impurezas menores
polares, luego se basificó hasta pH \sim14 con NaOH 5N
(250 ml). Luego, la capa acuosa básica se extrajo con CHCl_{3} (3
x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío
para dar 23 g (92%) del compuesto de fórmula XI en forma de jarabe
pardo.
Ejemplo
6
A una disolución de dimesilato de fórmula X (57
mg, 0,14 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se añadieron
aminopiridina (20 mg, 0,13 mmoles), carbonato de potasio (52 mg,
0,38 mmoles) y bromuro de litio (26 mg, 0,30 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 15 horas en N_{2}, luego se
enfrió hasta temperatura ambiente antes de filtrarla a través de
una almohadilla de celite. Luego, la almohadilla se lavó con
acetonitrilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar
52 g (105%) de piperazina XI como un aceite amarillo (92% área%
mediante CG/EM).
Ejemplo
7
A la piperazina XI (23 g, 65 mmoles) se añadió
una disolución de HCl 1M en EtOH (125 ml, 125 mmoles). Esta
mezcla se concentró a vacío, luego se disolvió de nuevo en
CH_{3}OH (25 ml). Se añadió lentamente Et_{2}O (15 ml). Después
de 18 horas a temperatura ambiente, se formaron sólidos
blanquecinos. El sólido se filtró, se lavó con EtOH frío (5 ml) y
se secó al aire para dar 4,6 g del dihidrocloruro del compuesto XI
como un sólido blanquecino. El licor madre se aparta. Después de 5
días adicionales, se formó más sólido. Este sólido se filtró, se
lavó con EtOH frío (5 ml) y se secó al aire para dar 3,7 g
adicionales del dihidrocloruro del compuesto XI como un sólido
blanquecino.
Ejemplo
8
A una disolución de carbonato de potasio (3,4 g,
24,6 mmoles) en H_{2}O (5 ml), se añadió el dihidrocloruro
obtenido en el Ejemplo 7 (3,0 g, 7,0 mmoles), seguido de EtOAc (17
ml). La mezcla se agitó en un baño de hielo a 0-5°C
durante 15 minutos antes de añadir lentamente cloruro de
4-cianobenzoilo (1,3 g, 7,9 mmoles) en EtOAc (3,5
ml). Después de 1 hora, la TLC indicó una pequeña cantidad de
material de partida. Se añadió cloruro de
4-cianobenzoilo adicional (100 mg, 0,60 mmoles).
Después de 1 hora adicional, se añadió H_{2}O (10 ml). Las dos
capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con una disolución
saturada de NaCl (10 ml), H_{2}O (10 ml). Las capas acuosas se
retroextraen con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron
a vacío para dar 3,0 g (88%) del compuesto de la fórmula XII
como una espuma amarilla.
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla de
benzodioxananilina (3,0 g, 20 mmoles), bromoacetato de etilo (7,5
ml, 68 mmoles), base de Hunig (12,5 ml, 72 mmoles) y Nal (0,3 g,
2,0 mmoles) en tolueno (30 ml). Después de 23 horas, la mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (25
ml). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
tolueno (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar
6,5 g (100%) del diéster como un aceite pardo. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,70 (t, J=8,1 Hz, 1H),
6,3-6,6 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 12H),
1,2-1,3 (m, 6H).
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de diéster (24 g, 74,3 mmoles) en THF
(240 ml) se enfrió hasta 0-5°C antes de añadir
lentamente peletes de LAH (9,9 g, 260 mmoles) mientras se mantiene
la temperatura de reacción por debajo de 10°C. Después de la
adición de LAH, el baño de enfriamiento se retiró, y la agitación se
continuó a temperatura ambiente toda la noche. Después de 18 horas
de agitación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 \pm 5°C en
un baño de hielo seco/IPA. Se añadió lentamente agua (10 ml) a la
mezcla de reacción, seguido de hidróxido de sodio acuoso al 15% (10
ml) y agua (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30
minutos, y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con THF (100
ml). El filtrado se concentró a vacío para dar 14,5 g (81%)
de diol de fórmula IV como un aceite transparente espeso con una
pureza de 98% de área (LC-MS). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,88-6,70 (m, 3H),
4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J=7,5 Hz, 4H), 3,18 (t,
J=7,5 Hz, 4H).
\newpage
Ejemplo
11
Se calentó hasta 120°C una mezcla de
benzodioxananilina con 2 cloroetanol (210 ml, 3,1 moles) y base de
Hunig (105 ml, 0,6 moles). Después de 12,5 horas, el calentamiento
se detuvo, y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (300 ml), y la
disolución se lavó con salmuera diluida (1 x 250 ml), seguido de
salmuera (2 x 75 ml). Todas las capas acuosas se combinaron, el pH
se ajustó hasta 7 con K_{2}CO_{3}, y la disolución se retrolavó
con acetato de etilo (2 x 100 ml). Luego, todas las capas orgánicas
se combinaron y se extrajeron con HCl 2N (3 x 150 ml). La
disolución acuosa resultante se neutralizó con K_{2}CO_{3}
sólido hasta pH 7, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml).
La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró y se enjuagó
con tolueno (2 x 50 ml) para eliminar el cloroetanol residual para
dar 39,6 g (80%) de producto bruto como un aceite oscuro con una
pureza de 94% de área (LC-MS). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,88-6,70 (m, 3H),
4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J=7,5 Hz, 4H), 3,18 (t,
J=7,5 Hz, 4H).
Los expertos en la materia apreciarán múltiples
variaciones de la presente invención no ilustradas en la presente
memoria. La presente invención no está limitada a las formas de
realización ilustradas y descritas en la presente memoria, sino que
comprende toda la materia que queda dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas.
Claims (11)
1. Procedimiento para obtener un ácido
N1-(2'-piridil)-1,2-alcanodiaminosulfámico
de fórmula II, o el enantiómero alternativo o sus mezclas
racémicas, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I,
o el enantiómero alternativo o sus mezclas racémicas, con
NH_{2}R'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{3}, y R' se selecciona de entre el
grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, acilo
C_{2}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{10}, aroilo
C_{6}-C_{11}, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), di-cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y di-aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R es metilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además las etapas siguientes:
- a)
- cuando R' no es H, hidrogenar el compuesto de fórmula II para convertir R' en H; y
- b)
- hidrolizar de forma ácida el compuesto de fórmula II en la que R' es H, para formar un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o el enantiómero alternativo o sus
mezclas
racémicas.
4. Procedimiento para convertir un compuesto de
fórmula II, o el enantiómero alternativo o sus mezclas
racémicas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{3}, y R' se selecciona de entre el
grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, acilo
C_{2}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{10}, aroilo
C_{6}-C_{11}, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), di-cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y di-aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en un compuesto de fórmula III,
o el enantiómero alternativo o sus mezclas
racémicas,
comprendiendo dicho procedimiento
las etapas
siguientes:
- a)
- cuando R' no es H, hidrogenar el compuesto de fórmula II para convertir R' en H; y
- b)
- hidrolizar de forma ácida el compuesto de fórmula II en la que R' es H, para formar un compuesto de la fórmula III.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4,
que comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula III
con un compuesto de fórmula IV para formar un compuesto de fórmula
V, o el enantiómero alternativo o sus mezclas racémicas,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Ar es un
dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, o fenilo opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y
trihalometilo, y L es un grupo saliente
adecuado.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula II, en la
que R' es H, con un compuesto de fórmula IV para formar un compuesto
de fórmula V, o el enantiómero alternativo o sus mezclas
racémicas,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Ar es un
dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, o fenilo opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y
trihalometilo, y L es un grupo saliente
adecuado.
7. Procedimiento que comprende hacer reaccionar
el compuesto de fórmula II, o el enantiómero alternativo o sus
mezclas racémicas, con un compuesto de fórmula IV para formar un
compuesto de fórmula V, o el enantiómero alternativo o sus mezclas
racémicas,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R' es H; R es alquilo
C_{1}-C_{3}; Ar es un dihidrobenzodioxinilo o
benzodioxinilo, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi,
halometilo, dihalometilo y trihalometilo, y L es un grupo saliente
adecuado.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, que comprende además tratar el compuesto de
fórmula V con un compuesto aroílico seleccionado de cloruro de
aroilo, bromuro de aroilo y anhídrido de aroilo, en presencia de
una base, para formar un compuesto de la fórmula VI, o el
enantiómero alternativo o sus mezclas racémicas,
en la que Arilo representa un grupo
aromático C_{6}-C_{12} opcionalmente sustituido
con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de
entre el grupo constituido por sustituyentes de átomos de halógeno,
alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrilo
y amido, teniendo cada uno no más de seis átomos de
carbono.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que Arilo es 4-cianofenilo.
10. Compuesto de fórmula II
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{3}, y R' se selecciona de entre el
grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, acilo
C_{2}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{10}, aroilo
C_{6}-C_{11}, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), di-cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y di-aril
(C_{5}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), o el enantiómero alternativo o
sus mezclas racémicas, y sus sales
aceptables.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R' se selecciona de entre el grupo constituido por H, bencilo y
benzhidrilo.
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