JP2000502353A - ベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンのアミノカルボニル化の方法 - Google Patents

ベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンのアミノカルボニル化の方法

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Abstract

(57)【要約】 置換７−アミノカルボニル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを製造する新規な方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンのアミノカルボニル化の方法 発明の分野 本発明は、医薬的に活性な化合物を製造するための方法および中間体に関する 。 さらに詳しくは、本発明は、ベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンのアミノカ ルボニル化に関する。 発明の背景 テトラヒドロ−１−ベンズアゼピンおよびテトラヒドロ−１,４−ベンゾジア ゼピンは、種々の医薬的に有用な化合物の核構造を形成する。特に、WO 93/0009 5（PCT/US92/05463）およびWO 94/14776（PCT/US93/12436）には、フィブリノー ゲンおよびビトロネクチン受容体の阻害剤であり、血小板凝集、骨粗鬆症および 癌転移の阻害剤として有用であることが報告されている７−アミノカルボニルテ トラヒドロ−１−ベンズアゼピンおよびテトラヒドロ−１,４−ベンゾジアゼピ ンが開示されている。 かかる化合物の製造方法は、典型的には、出発物質として三置換フェニル誘導 体を用いる。該三置換フェニル誘導体はアゼピン環を形成するために２つの置換 基と、７−カルボニル置換基を導入するために第３の置換基と結合している。か かる出発物質は、入手するのが困難かつ高価であり、アゼピン環を形成するため に用いられる化合物を制限することとなる。従来の方法は、一般に、アミド結合 を形成するための慣用的な方法によりアミノ基に結合する７−カルボキシル基を 介して該分子にアミノカルボニル基を導入するものである。WO 93/00095 および WO94/14776 に開示されている方法は、一例である。 本発明者らは、この度、出発物質として簡単な二置換ベンゼンを用い、単一の パラジウム触媒によるアミノカルボニル化工程でアミノカルボニル官能基を導入 する７−アミノカルボニルベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンの製造のため の新規の有用な中間体および新しい方法を見いだした。この方法は、かかる化合 物の従来の製造方法よりも有効であり、大規模な合成に適用可能である。 アリールおよびハロゲン化ビニルとのパラジウム触媒化反応の種々のタイプが 当該技術分野に知られており、電子過剰系（electron rich system）でそれらを 使用することに伴う問題点が研究された。例えば、Zieglerら、J.Org.Chem.1978 ,43,2941には、ブロモ−アニリンなどの非常に活性化されたアリール臭化物は、 パラジウム触媒化ビニル系置換反応においてあまり反応しないが、アリールヨウ 化物を用いた場合およびパラジウムリガンドがトリフェニルホスフィンではなく トリ−ｏ−トリルホスフィンであった場合にいくつかの改善が見られたことが開 示されている。Corteseら、J.Org.Chem.1978,43,2952 には、ｏ−ヨードアニリ ンについてのパラジウム触媒化ビニル系置換反応が開示されている。 Valentineら、J.Org.Chem.1981,4614には、カルボニル化に対するｏ−ブロモ −アニリンの非反応性がアニリノアミン基のアセチル化により克服されることが 示唆されている。Kraus et al.,Tet.Lett.1994,49 9189 には、７−トリフリッ ク−テトラヒドロ−１,４−ベンゾジアゼピンのアルコキシカルボニル化が開示 されている。 Heckら、J.Org.Chem.1974,39,3327には、芳香族系のアミノカルボニル化反応 についての典型的な条件が開示されているが；しかしながら、ハロ−アニリンな どの電子過剰系のアミノカルボニル化についての条件は、開示されていない。あ る種のｏ−ブロモアニリンは、Moriら、Heterocycles 1981,16,1491 により低収 率でアミノカルボニル化されることが開示されており、Perry,Chemtech1994 Feb ruary 18には、アラミドポリマーを製造するためのパラジウム触媒化カルボニル 化反応におけるヨード−アリールおよびアミド−アリールモノマーの使用が開示 されている。 発明の概要 本発明の目的は、以下に定義する式(Ｉ)： で示される７−アミノカルボニルベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンの新規 かつ有効な製造方法を提供することである。 本発明の一の態様は、以下に定義する式(II)： ［式中、Ｒ10は、ＢｒまたはＩである］ で示される中間体化合物である。 本発明の別の態様は、式(IV)： ［式中、Ｒ2およびＡ1は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物から式(II)［式中、Ｒ10は、ＩまたはＢｒである］で示される 化合物の製造方法である。 詳細な説明 本発明は、式(II)： ［式中、 Ａ1およびＲ2は、式(Ｉ)についての定義と同じであり； Ｒ10は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦＳＯ3-、ＣｌＳＯ3−またはＣＦ3ＳＯ3−である ］ で示される化合物をＰｄ触媒、一酸化炭素および式(III)：［式中、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6中の塩基性窒素の基が保護されているこ と以外は式(Ｉ)における定義と同じである］ で示されるアミンと反応させ、次いで、保護基を除去することからなる、式(Ｉ) ： ［式中、 Ａ1は、ＮＲ1またはＣＨＲ1であり； Ｒ1は、所望により１個以上のハロ、−ＯＲ'、−ＣＮ、ＮＲ'2、−ＮＯ2、− ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ａｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6 アルキルにより置換されていてもよい、Ｈ、Ｔ−Ｃ1-6アルキル、Ｔ−Ｃ1-6オキ ソアルキル、Ｔ−Ｃ2-6アルケニル、Ｔ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｔ−Ｃ3-4オ キソアルキニル、Ｔ−Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅ ｔであり（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒである ）； Ｒ2は、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ3であり； Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ −Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ5は、Ｗ−(ＣＲ'2)q−Ｚ−(ＣＨＲ')mであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル− Ｃ0-6アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、Ｗにより置換 されている５員または６員のＨｅｔ環を形成し； Ｗは、Ｒ9Ｒ"Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、 Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝ＮＲ')−、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−、 Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ− Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)R'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"であり； Ｒ'"は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ7は、Ｒ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ8は、Ｒ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｈｅｔ− Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｘは、Ｎ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは、不在、ＳまたはＯであり； Ｚは、(ＣＨ2)t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3-7シクロアルキルであり； ｑは、０〜３であり； ｍは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物の製造方法からなる。 好適には、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-4アルキルである。好 ましくは、Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ベンジルまたはフェニ ルエチルである。さらに好ましくは、Ｒ1は、メチルである。 好適には、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ1-4アルキルである。 好 ましくは、Ｒ3は、メチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである。 好ましくは、Ｒ10は、ＢｒまたはＩである。 典型的には、該方法は、好適な溶媒中、式(II)で示される化合物をパラジウム 触媒、式(III)で示されるアミンおよび塩基と混合し、次いで、一酸化炭素雰囲 気下で該反応物を加熱することにより行われる。 安定なパラジウム(０)またはパラジウム(II)供給源は、アミノカルボニル化の ために適している触媒である。(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ、ビス(ジベンジリデンアセトン) Ｐｄ(０)、ビス(ジ−(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン)Ｐｄ(０)、ＰｄＣ ｌ2、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2または(Ｐｈ3Ｐ)2Ｐｄ(ＯＡｃ)2が典 型例である。 しかしながら、臭素がアゼピン−ＮＨ−に対してパラ位にあるテトラヒドロ− ベンズアゼピン／ベンゾジアゼピンは、電子過剰であり、ｐ−ブロモアニリンの ように、アミノカルボニル化反応について開示された通常の条件下でのアミノカ ルボニル化ではあまり反応しない。今、触媒添加およびパラジウムについての適 切なリガンドの添加がかかる反応で重要なパラメーターであることが見いだされ た。例えば、(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄの約２０モル％およびトリフェニルホスフィンの２ ５モル％の触媒添加で、該アミノカルボニル化反応は、５−６時間後に終了する が；５モル％の触媒添加では、該反応は、全く進行しない。約１５−１００モル ％の触媒添加が適切であり、典型的には、約２０−２５モル％が最適な結果を生 じる。トリフェニルホスフィンは、該反応での使用について好ましいリカンドで ある。というのは、パラジウム(０)を安定化し可溶化し、活性複合体を提供する からである。他のリガンドを使用してよいが、それらは、一般に、該複合体が不 活性であるように非常に大きな安定化を与えるか、該金属が沈殿するように充分 な安定化を与えない。 高い触媒添加量と添加されたＰｄリガンドとの組み合わせた使用により得られ る長所にかかわらず、高添加量を必要とするパラジウムの費用は、工業プロセス のためのかかる条件の使用に対して重大な欠点である。したがって、他の態様で は、本発明は、少量の還元剤の存在下で該反応を行うことからなる改善である。 従って、本発明がフマル酸アンモニウム、シクロヘキサジエン、ヒドロキノン、 ヨウ化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムまたは水素化ヒドラジンなどの安定な 還元剤の存在下で行われる場合、非常に少ない触媒添加量が使用される。典型的 には、還元剤の量は、約１５モル％以上であり、約２０−２５モル％が特に適切 である。該還元剤は、該反応に存在するパラジウムのＰｄ(０)への転換を促進す ると思われる。したがって、添加された還元剤添加されたトリフェニルホスフィ ンの添加については、約０.５−５％の範囲の触媒添加量が典型的であり、約２ ％がかなり適切である。これらの条件は、また、(Ｐｈ3Ｐ)2Ｐｄ(ＯＡｃ)2およ び(Ｐｈ3Ｐ)2Ｐｄ(Ｃｌ)2などの、該反応におけるパラジウムの非常に廉価な供 給源の使用を可能にする。Ｐｄ(ＯＡｃ)2は、好ましい触媒である。 さらに、活性化アリール種などのヨウ化物の使用は、該アミノカルボニル化反 応を非常に促進することが見いだされた。したがって、該ヨウ化物を用いる場合 、許容される結果を達成するために、添加されたパラジウムリガンドまたは還元 剤または過剰の触媒添加量のいずれも必要ではない。(Ｐｈ3Ｐ)2Ｐｄ(Ｃｌ)2は 、アリールヨウ化物のための好ましい触媒である。 該反応は、該反応物と非反応性を有する溶媒中で行われるが、パラジウム種を 溶解することができる溶媒が好ましい。トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリルおよ びジメチルアセトアミドが好適であるが、Ｎ−メチルピロロリジノンが好ましい 。 好適には、該アミノカルボニル化反応の温度は、約７０−１３０℃である。好 ましくは、該反応は、約９０−１１５℃、より好ましくは約１００℃で行われる 。 該アミノカルボニル化反応は、高圧の一酸化炭素を用いずに行われる。約１気 圧が典型的であり、かつ、好ましい。また、一酸化炭素を反応混合物に通気させ て、溶液を飽和させてもよい。 典型的には、塩基は、それらが塩として用いられる場合、アミン成分(III)を 遊離させるために該反応混合物に含まれるであろう。さらに、該塩基を用いて、 該反応の間に生じる酸Ｈ−Ｒ10を消費してもよい。トリブチルアミン、テトラメ チルエチリデンおよびHunigs塩基などの第三アミンは、この目的のために最も適 している。Hunigs塩基、ジイソプロピルエチルアミンは、特に適切である。 アミン成分(III)は、一般に、塩基性第一または第二アミンである。ここで、 他 の反応性塩基性中心は、アミノ保護基により保護されている。かかる反応性中心 についての保護基およびかかる保護基の除去方法は、当該技術分野でよく知られ ており、例えば、Greene et al.,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,Sec ondEdition,John Wiley & Sons,New York,1991 により開示されている。所望に より置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニ ルアセチルまたはベンゾイル基は、一例である。アミノ、グアニジノおよびアミ ジノ基は、保護されるアミン成分における他の反応性中心の例である。ブチルオ キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基は、好ましい保護基である。 しかしながら、４,４'−ビピペリジンなどの不斉アミノ成分を用いる場合、第二 の塩基性中心を保護する必要はないと思われる。保護基は、次いで、例えばトリ フルオロ酢酸もしくは塩酸などの酸による処理またはパラジウムもしくは白金触 媒による水素添加などの当該技術分野でよく知られている方法により除去される 。 式(III)で示される代表的なアミンは、 であり、ここで、Ｅは、ＮまたはＣＲ'であり、Ｒpは、Ｈ、またはベンジルオキ シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはアセチルなどのアミノ保護基 であり、ｎは、０−３であり、Ｒ20は、水素、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルである。好ましくは、ｎは、 ２であり、ｐは、１である。Ｎ'−ベンジルオキシ−４,４'−ビピペリジンおよ びＮ'−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４,４'−ビピペリジンは、特に適切なア ミンである。 Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＯＲ1 、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ1)2、ＣＯ(ＮＲ1)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ1)2であ り； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、 Ｃ1-6アルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ1)2、 ＣＯ(ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ1)2から選択されるか、または、ＲbおよびＲcは、一 緒に結合して、所望によりハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、 ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ1)2、ＣＯ(ＮＲ1)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ1)2により置換されていても よい５員または６員の芳香族または非芳香族環を形成し； Ｑは、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ −Ｃ0-4アルキルである。 別の特定の具体例では、Ｗは、ピペリジニルなどの６員の窒素複素環である。 また、本発明の方法は、アゼピン環の形成前に本発明のテトラヒドロ−１-ベ ンズアゼピンおよびテトラヒドロ−１,４-ベンゾジアゼピンのアニリノ前駆体を アミノカルボニル化するために用いてもよいと認識されるであろう。 アミノカルボニル化反応で用いられる反応性テトラヒドロ−１−ベンズアゼピ ンまたはテトラヒドロ−１,４−ベンゾジアゼピン中間体(II)は、適切に三置換 されたハロ−フェニルまたはヒドロキシ−フェニル化合物で始まるWO 94/14776 に開示されている方法と類似の方法によって製造される。 別の態様では、本発明は、式(IV)： ［式中、Ａ1、Ａ2およびＲ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物をＮ−ブロモスクシンイミドおよびテトラアルキルアンモニウ ムハロゲン化物と反応させることからなる、前記定義の式(II)［式中、Ｒ10は、 Ｂｒである］で示される中間化合物の製造方法である。テトラブチルアンモニウ ムブロミドは、特に適切である。メカニズムは知られていないが、該テトラアル キルアンモニウムハロゲン化物の使用は、減少した量のジハロゲン化生成物を用 いてアニリノ窒素に対するパラ位の臭素化を促進する。このプロセスは、高価な 試薬であるテトラブチルアンモニウムトリブロミドによる臭素化よりも経済的で あり、ＮＢＳを単独で用いた場合に得られるジハロゲン化を回避する。７,９− 二臭素化は、ＮＢＳを単独で用いた場合の約１５％で生じるが；テトラブチルア ンモニウムブロミドの使用は、この副産物の生成を１％末満に減少させる。 前記プロセスに従って、本発明の有用な中間化合物は、式(IV)： ［式中、Ａ1、Ａ2およびＲ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される。 別の態様では、本発明は、式(IV)：［式中、Ａ1およびＡ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物をＩ Ｃｌ・ピリジン複合体と反応させることからなる前記定 義の式(II)［式中、Ｒ10は、Ｉである］で示される中間化台物の製造方法である 。テトラヒドロ−１−ベンズアゼピンおよびテトラヒドロ−１,４−ベンゾジア ゼピンは、１位の窒素がアゼピン環のＣ２で二重結合を与えるヨウ素化に必要な 条件下で酸化される傾向にあるので、ヨウ素化を行うのが困難である。この転換 を行うのに適している試薬がＩ Ｃｌ・ピリジン複合体であることが見いだされ た。実際、この試薬は、対応するジヒドロアゼピン／ジアゼピンを生産するため のテトラヒドロ−１−ベンズアゼピン／テトラヒドロ−１,４−ベンゾジアゼピ ンの感知できるほどの酸化を生じないＩ+の唯一の供給源である。 好ましい具体例では、ヨウ素化反応は、メタノール／メチレンジクロリド溶媒 混合物中で行われる。この共溶媒混台物を用いて、９５％のオーダーの転換が得 られるが、該反応が溶媒としてメチレンジクロリドだけを用いて行われる場合に は、該反応は、７５−８０％の転換で停止する。 式(Ｉ)−(IV)またはその下位式におけるいずれか１つの出来事での置換基の意 味は、特記しない限り、別の出来事でのその意味または他の置換基の意味とは無 関係である。 化学技術分野で一般に用いられる略語および記号を用いて、本発明の化合物、 反応および試薬を記載する。触媒添加量などの、本明細書で示す全ての「添加量 」は、芳香族ハロゲン化物またはトリフラートのモル％として表す。 本明細書で用いる場合、Ｃ1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味する 。Ｃ1-6アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を含む。Ｃ1-4アルキル ま たはＣ1-6アルキル基は、特記しない限り、所望によりハロ、−ＯＲ'、ＳＲ'、 −ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ'、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r−、−ＣＯ2Ｒ'、 −ＣＯＮＲ'2、Ｃ3-6シクロアルキル、HetまたはArにより置換されていてもよい 。Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アルキルは、さらに、アルキル基が全く存在しない こと（例えば、共有結合が存在すること）を示す。 本明細書で用いる場合、Ｃ2-6アルケニルは、炭素−炭素単結合が炭素−炭素 二重結合により置き換えられている２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ2-6 アルケニルとしては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン 、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかのペンテンおよびヘキセン異性体が挙 げられる。シスおよびトランスの両方の異性体も含まれる。Ｃ2-6アルキル基に おけるsp3炭素原子は、所望によりハロ、−ＯＲ'、ＳＲ'、−ＣＮ、 −ＮＲ'Ｒ'、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r−、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、 Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒにより置換されていてもよい。 Ｃ3-6アルキニルは、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合により置 き換えられている３〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ３−６アルキニル としては、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン 、３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの単純異性体が挙げられる。Ｃ3- 6 アルキニル基におけるsp3炭素原子は、所望によりハロ、−ＯＲ'、ＳＲ'、 −ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ'、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r−、−ＣＯ2Ｒ'、 −ＣＯＮR'2、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒにより置換されていても よい。 Ｃ1-4オキソアルキルは、ＣＨ2基がＣ(Ｏ)またはカルボニル基により置き換え られている４個までの炭素のアルキル基を意味する。置換ホルミル、アセチル、 １−プロパナル、２−プロパノン、３−プロパナル、２−ブタノン、３−ブタノ ン、１−および４−ブタナル基が代表的である。Ｃ1-6オキソアルキルとしては 、さらに、カルボニル基により置換されている５個および６個の炭素の高い類似 体および異性体が挙げられる。Ｃ3-6オキソアルケニルおよびＣ3-6オキソアルキ ニルは、ＣＨ2基がＣ(Ｏ)基により置き換えられているＣ3-6アルケニルまたは Ｃ3-6アルキニル基を表す。Ｃ3-4オキソアルケニルとしては、１−オキソ−２− プロペニル、３−オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニルなどが挙 げられる。 Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-6オキソアルキ ル基の置換基は、安定な構造を生じる炭素原子上にあり、慣用的な合成技術によ り入手可能である。 Ｔ−Ｃ1-6アルキルは、いずれかの位置で、炭素−水素結合が炭素−Ｔ結合に 置き換えられているＣ1-6アルキル基を表す。Ｔ−Ｃ2-6アルケニルおよび Ｔ−Ｃ3-6アルキニルは、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ3-6アルキニルに関して同様 の意味を有する。 本明細書で用いる場合、Ａｒまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、 または、１〜３個の部分により置換されているフェニルもしくはナフチルを意味 する。特に、かかる部分は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。 Ｈｅｔまたは複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜 ３個のヘテロ原子を含有する、慣用の化学合成により入手可能な、所望により置 換されていてもよい５員もしくは６員の単環式環または９員または１０員の二環 式環を示す。複素環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ ピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、 ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリ ジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−お よびパーヒドロキノリンおよびイソキノリンが挙げられる。ピペリジン、ピペラ ジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンなどの１または２個の窒素を含有す る６員環複素環が好ましい複素環である。ピペリジンは、Ｚについての好ましい Ｈｅｔである。 Ｃ3-7シクロアルキルは、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有してもよい ３〜７個の炭素原子の所望により置換されていてもよい炭素環系を意味する。典 型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチ ルである。慣用の化学合成により入手可能であり、かつ、安定であるシクロアル キル環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、トリフルオ ロメチル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるような３個までの置換 基の組み合わせは、本発明の範囲内である。 または７員の単環式環、または、窒素原子３個までを含有するかまたは窒素原子 １個ならびに酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する７員〜１０員 の二環式環であり、安定な構造を生じるいずれかの原子上で置換されていてよい 窒素複素環を示す。かかる環における窒素原子は、第四窒素を生じるように置換 されていてよい。窒素複素環は、Ｒ20により、例えば、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＲ'2、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ3、 Ｔ−Ｃ0-4アルキル、Ｔ−Ｃ1-4アルキル−Ｓ(Ｏ)u（例えば、ここで、ｕは、０ 、１または２である）または前記置換基のいずれかにより置換されているＣ1-4 ア ピロリジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、アザ−ベンゾイミダゾール、 イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペ リジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリ ジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピン、キヌクリジン、キヌクリ ジニウム、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノ ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、キヌクリジニルまたはテトラヒド −ピリジル)、４−(２−アミノ−ピリジル)、４−テトラヒドロピリジル、４− ピ ペリジニルまたは４−ピペラジニルが好ましい。 びＲcは、一緒に結合して、５員または６員の芳香族または非芳香族環を形成す る。形成された環は、一般に、Ｈｅｔについて前記で挙げたものから選択される ５員または６員の複素環であるか、または、フェニル、シクロヘキシルまたはシ クロペンチル環であろう。各々所望によりＣ1-4アルキルにより置換されていて もよいフェニル、２,３−ピリジル（例えば、ここで、５員環は、ピリジル環の ２位と３位との間で形成される）、３,４−ピリジル、４,５−ピリジルおよび４ ,５−ピリミジルは、かかる環についての好ましい部分である。 ある種の基は、本明細書では略記される。ｔ−Ｂｕは、第三ブチル基を表し、 Ｂocは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｆmocは、フルオレニルメトキ シカルボニル基を表し、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｃbzは、ベンジルオキシカ ルボニル基を表し、Ｂｎは、ベンジル基を表し、Ｍｅは、メチルを表し、Ｅｔは 、エチルを表し、Ａｃは、アセチルを表し、Ａlkは、Ｃ1-4アルキルを表し、Ｎp hは、１−または２−ナフチルを表し、cＨexは、シクロヘキシルを表す。 ある種の試薬は、本明細書では略記される。ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカル ボイミドを表し、ＤＭＰＡは、ジメチルアミノピリジンを表し、ＤＩＥＡは、ジ イソプロピルエチルアミンを表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、ＤＭ Ｆは、ジメチルホルムアミドを表し、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモースクシンイミドを 表し、Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素触媒を表し、ＴＥＡは、トリエチルアミン を表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。 アミド結合形成反応のアミン成分が保護基を含有する場合、該保護基は、用い た特定の保護基の選択的脱保護に適切な方法を用いて、エステル加水分解工程の 前または後に除去することができる。かかる方法は、Green,“Protective Group inOrganic Synthesis”（Wiley-Interscienceより出版）に開示されている。例 えば、アミン成分がtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護されてい る 窒素基を含有する場合、該ＢＯＣ基は、例えば、ジオキサン中のＨＣｌまたはＣ Ｈ2Ｃｌ2中のトリフルオロ酢酸などを用いて、酸性条件下で除去される。 本発明の化合物を製造するための簡単な出発物質は、市販のものであるか、ま たは、当該技術分野でよく知られている慣用的な方法により製造される。 本発明の中間化合物は、医薬的に活性な化合物、特に、フィブリノーゲンおよ びビトロネクチン拮抗活性を有する化合物の製造における中間体として有用であ る。 一般 核磁気共鳴スペクトルは、２５０または４００ＭＨｚのいずれかで、各々、Br uker ＡＭ ２５０またはBruker ＡＣ ４００スペクトロメーターを用いて記録さ れた。ＣＤＣｌ3は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6は、ヘキ サジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤは、テトラジュウテリ オメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランからのダウン フィールドをppm（δ）で示す。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである： ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項 中の二重項、ｄｔ＝三重項中の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは 、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。連続波赤外線（ＩＲ）スペクトルは 、パーキン−エルマー（Perkin−Elmer）６８３赤外線スペクトロメーターで記 録し、フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトルは、ニコレット・インパクト （Nicolet Impact）４００ Ｄ赤外線スペクトロメーターで記録した。ＩＲおよ びＦＴＩＲスペクトルは、透過モードで記録し、バンド位置は波数（cm-1）で記 録される。質量スペクトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子噴射（ＥＳ） イオン化法を用いて、ＶＧ ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓyx ＡＰＩ III、またはＶＧ ＺＡ Ｂ ＨＦ装置で行われた。元素分析は、パーキン−エルマー （Perkin-Elmer）２４０Ｃ元素分析器を用いて得られた。融点は、トーマス−フ ーバー(Thomas-Hoover)融点装置で測定され、未修正である。全ての温度は、摂 氏で示される。 アナルテック・シリカ・ゲル（Analtech Silica Gel）ＧＦおよびイー・メ ルク・シリカ・ゲル（Ｅ.Merck Silica Gel）６０ Ｆ−２５４薄層プレートは、 薄層クロマトグラフィーのために用いた。イー・メルク・キーゼルゲル（Ｅ.Mer ckKieselgel）６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルを用いてフラッシュ クロマトグラフィーおよび重カクロマトグラフィーの両方を行った。分析的ＨＰ ＬＣおよび分取用ＨＰＬＣは、レインニン(Rainin)またはベックマン(Beckman) クロマトグラフで行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導化シリカゲルクロ マトグラフィー支持床を表す。５μＡpex-ＯＤＳは、コロラド州リトルトンのジ ョーンズ・クロマトグラフィー（J ones Chromatography）により製造された公 称粒径５μを有するオクタデシルシリル誘導化シリカゲルクロマトグラフィー支 持床を示す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー 支持床であり、日本国京都のＹＭＣカンパニー・リミテッド（ＹＭＣ Ｃo.Ｌtd. ）の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子（スチレン−ジビニル ベンゼン）クロマトグラフィー支持床であり、ネバダ州レーノのハミルトン・カ ンパニー（Hamilton Ｃo.）の登録商標である。Celite（登録商標）は、酸洗浄 珪藻シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのマンヴィル・コーポ レーション（Manville Corp.）の登録商標である。 以下の方法は、本発明を行うための方法を説明する。 ・テトラヒドロ−３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン環系の製造 実施例１ ( Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチルの製造 ａ）(Ｒ)−マレイン酸ジメチル・Ｏ−トリフルオロメタンスルホン酸塩 フレーム乾燥フラスコ中、アルゴン下、０℃で、無水トリフルオロメタンスル ホン酸（１４.２mL、８４ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(４0mL)中溶液に(Ｒ)−マ レイン酸ジメチル（１２.９６ｇ、８０ミリモル）およびピリジン（６.８mL、８ ４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中溶液を滴下した。得られた黄−橙色混合 物を０℃で３０分間、次いで、室温で４時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏ（５０mL ）の添加により急冷し、有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で３回洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ4)、濃縮して、オフホワイト色の固体として表記化合物を得た（２２ ．４５ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）Ｎ−[２−(シアノ)フェニル]−(Ｓ)−アスパラギン酸ジメチル フレーム乾燥フラスコ中、アルゴン下、０℃で、２−アミノベンゾニトリル（ ９.０ｇ)７６.２ミリモル）および２,６−ジ−tert−ブチルピリジン（１４．５ ｇ、７６.２ミリモル）のＣＨ3Ｃｌ−ヘキサン（１：１）（１００mL）中溶液に 実施例１(ａ)の化合物（２２.４ｇ、７６.２ミリモル）のＣＨ3Ｃｌ−ヘキサン （１：１）（８０mL）中溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、次 いで、ＲＴで３日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに 溶解させ、５％ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。得ら れた混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１ ２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製して、透明な油状物として標 記化合物を得た（１２.３g、６２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６３.３[Ｍ＋Ｈ]+ 。 ｃ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル 実施例１(ｂ)の化合物（１２g、４５.７ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（７.６４mL、５ ４.８４ミリモル）およびラネー−Ｎｉ（４６g、ＣＨ3ＯＨにより予洗した）の ＣＨ3ＯＨ（２００mL）中混合物を、Ｈ2バルーン下、室温で２日間撹拌した。該 混合物を濾過し、触媒をＣＨ3ＯＨで３回洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配、０−５％ＣＨ3ＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）に付すことにより精製して、白色固体として標記化合物を得た（７． ９３g、７４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３５.３[Ｍ＋Ｈ]+。標記化合物は、Ｎ ＭＲにより約２３％の(Ｒ)鏡像異性体を含有することを示した。 テトラヒドロ−３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピンの臭素化 実施例２ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ブロモ−４−メチル-３−オキソ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの製造 ２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル（１００g、０.４モル）およびｎ−Ｂｕ4ＮＢｒ（ １３g、０.０４モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１.０リットル）に添加し、０.５時間還流 させた。該反応混合物を２８℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミドを少量添加 した（７２.８g、０.４１モル）。該反応を室温で１.０時間撹拌し、次いで、５ ％ＮａＨＣＯ3溶液（４００ml）、次いで、水（２×４００ml）で洗浄し、 「プット・アンド・テイク（put and take）」蒸留を介してＣＨ2Ｃｌ2（８００ ml）をヘキサン（８００ml）と置換し、得られたスラリーを冷却し、濾過し、ヘ キサンで洗浄した。該生成物を真空乾燥させて、標記化合物を得た（１２３g、 ９３％）。ＨＰＬＣ分析は、０.７％残留出発物質および０.７％７,９−二臭化 物を示した。 テトラヒドロ−３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピンのヨウ素化 実施例３ ( Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの製造 ピリジン−ＩＣｌ複合体：ピリジン（８.５ｍＬ、１０５ミリモル）のＣＨ2Ｃ ｌ2(２０mL)中溶液にＣＨ2Ｃｌ2(１００mL)中１Ｍ-塩化ヨウ素をゆっくりと添加 し、アルゴン下で撹拌し、５℃に予備冷却し、内部温度を１００−１５℃に維持 した。該混合物を５−１０℃で２０分間撹拌した。ヘキサン（５０mＬ）を添加 し、該混合物を冷却浴中でさらに３０分間撹拌した。形成した固体を濾過により 回収し、ヘキサンで、および、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体と してピリジン−ＩＣl複合体（２２.５g）を得、これをさらには精製せずに用い た。 (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル（１.１８g、４.８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2:ＣＨ3ＯＨ(１ ：１)（４０mＬ）中溶液にピリジン−ＩＣl複合体（１.２７g、５.２８ミリモル ）を滴下した。得られた混合物をＲTで４０分間撹拌し、１Ｍ ＮａＨＳＯ3（２ ０mＬ）で処理し、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥さ せて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１.７２ｇ、定量的）： ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ ３６１.２[M＋H]+。 実施例４ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ヨード−４−メチル-３−オキソ−１Ｈ−１ ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの製造 ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２-酢酸メチル（８０g、０.３２モル）をＣＨ2Ｃｌ2(４００ml）およ びＭｅＯＨ（４００ml）に添加した。該混合物を４０℃で０.５時間加熱市、次 いで、２５℃に冷却した。ピリジン一塩化ヨウ素複合体を滴下した（８２g、０ ．５１モル）。添加後、該反応を１０分間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ ml）を添加した。該反応混合物を１.０時間撹拌し、次いで、メタ亜硫酸ナトリ ウム溶液（５g＋水４００ml）、次いで、水（４００ml）で洗浄した。該洗浄工 程の間、温度を３０℃に維持した。「プット・アンド・テイク」蒸留により、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（４５０ml）を６０／８０石油エーテルで置換した。さらにＣＨ2Ｃｌ2 （２００ml）を６０／８０石油エーテルで置換し、該混合物を１０℃にゆっくり と冷却し、生成物を濾過し、６０／８０石油エーテルで洗浄した。該生成物を真 空乾燥させて、標記化合物を得た（１０８g、９２％）。 実施例５ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ヨード−４−メチル-３−オキソ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの製造 ２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル（１００g、０.４モル）をＣＨ2Ｃｌ2（５００ml） ＋ＭｅＯＨ（５００ml）に添加し、４０℃で０.５時間加熱した。該溶液を２６ ℃に冷却し、ピリジン（６４g、０.８モル）を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（５００ml ）に溶解した一塩化ヨウ素（７１.３g、０．４４モル）を３０分間かけて滴下し 、該反応をさらに１時問撹拌した。生成物を濾過し、６０／８０石油エーテルで 洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た（１１３g、７５％）。 ・テトラヒドロ−３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピンのアミノカルボニル化 実施例６ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[(Ｎ'−ベンジルオキシカルボニル)−４， ４'−ビピペリジニル]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ブロモ−４−メチル-３−オキソ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５g、０.０１５モル）、Hunigs塩基 （１８.２g、０.１４モル）、Ｐｈ3Ｐ（０.３１g、０．００３１モル）、 Ｐｄ(ＯＡｃ)2（０.０７g、０．０００３１モル）およびＮ−Ｃbz−４,４'−ビ ピペリジン−ＨＣｌ塩(７.３g、０.０２１モル)をＮ−メチルピロリジノン（４ ０ml)に溶解させた。該溶液に一酸化炭素を通気させつつ、該反応混合物を１１ ０℃に加熱した。１気圧の一酸化炭素下に該反応を維持しつつ、温度を１１０℃ に維持した。フマル酸アンモニウム溶液（水５ml中０.６gを０.5ml）を１時間毎 に、合計反応時間４時間添加した（２.０ml添加した）。 過剰のHunigs塩基を真空下で濾去し、残留物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ml)で 希釈した。これを水（２×３０ml）で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空下で除去し、 残留物をＥｔＯＡｃ（８０ml）に溶解させた。該溶液を３日間撹拌し、次いで、 濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄した（６.５２g、７４％）。 実施例７ ( Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[ベンゾイミダゾール−２−イル） メチル]メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の製造 ａ)(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[Ｎ−[(ベンゾイミダゾール−２ −イル)メチル]−Ｎ−メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１.５g、４.７７９０５モル）、２−(メチ ルアミノメチル)ベンゾイミダゾール・二塩酸塩（２.２４g、９.５８０９ミリモ ル）、トリフェニルホスフィン（１.２６g、４.７９０５ミリモル）、 ｎ−Ｂｕ3Ｎ（６.２１g、３３.５３３３ミリモル）、および(Ｐh3Ｐ)4Ｐd（１. １ ０g、０.９５８１ミリモル）のＮ−メチル２−ピロリジノン（２０mＬ）中混合 物をアルゴンおよび一酸化炭素下で１０分間フラッシュした。次いで、該混合物 を、一酸化炭素バルーン下、１００−１０５℃で８時間加熱した。該混合物を冷 却し、６Ｎ ＨＣlでｐＨ＝２に酸性化した。該溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｅｔ ＯＡｃ層を廃棄した。水性層を３０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した 。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシユクロマト グラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、オフホワイト色の固 体として標記化合物を得た（１.６２g、８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（２５ＯＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，７.６Ｈ，１Ｈ）、２.８１ （ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ)、３.０５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ ，３Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，６.９Ｈｚ，１Ｈ)、４.７８（ｓ，２ Ｈ）、４.９５（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、 ６.２０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)、 ７.２５（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｍ,２Ｈ）、８.２１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１ Ｈ）。 ｂ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[ベンゾイミダゾール−２−イ ル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 実施例７(ａ)の方法に従って、(Ｓ)−２,３,４,５-テトラヒドロ−７−[[Ｎ− [(ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ−メチルアミノ]カルボニル]−３ −オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを鹸化して、オフ ホワイト色の固体として標記化合物を得た（０.０６０g、５７％）：1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，７.６Ｈｚ， １Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，７.６Ｈｚ）、４.９５（t，Ｊ＝５.９Ｈｚ， １Ｈ)、５.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６，５.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、 ６.５９（d,Ｊ＝７.６Hz，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７ .６Ｈｚ，１H)、７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ ＝５.３Ｈｚ,１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−３１００、３１００−２８００ 、１６８１、１ ６１３、１６０１、１４８５、１４４５、１３１４、８３０、７６４、７４２cm-1 ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２２（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ4の元素分析：Ｃ ，６１.９１；Ｈ，５.２０；Ｎ，１７.１９。測定値：Ｃ，６１.５７；Ｈ，５. ３２；Ｎ，１７.２９。 実施例８ ( Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(４−アザ−５−メチルベンゾイミ ダゾール−２−イル)メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ)(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(４−アザ−５−メチルベンゾ イミダゾール−２−イル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＮＭＰ（２２ｍｌ）中に(Ｓ)-２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ブロモ−３− オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(６２４ｍｇ、２ミリ モル)、２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンズイミダゾール・ジ 塩酸塩（６９５ｍｇ、２.８ミリモル）、ＤＩＥＡ（１０ミリモル）および(Ｐｈ3 Ｐ)2ＰｄＣｌ2（１２６ｍｇ、０.１８ミリモル）を含有する混合物を、ＣＯバ ルーンの下、４８時間、１１０℃に加熱した。溶媒をロータバップ（高真空）で 除去し、残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.５〜５％メタノー ル／ジクロロメタン)により精製し、淡黄色固体の標記化合物（１７０ｍｇ、１ ９.５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７.５（Ｍ＋Ｈ）+． ｂ)(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(４−アザ−５−メチルベンズ イミダゾール−２−イル)メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４ -ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １.０Ｍ ＬｉＯＨ（０.６ｍｌ、０.６ミリモル）を、(Ｓ)−２,３,４,５−テ トラヒドロ−７−[[[(４−アザ−５−メチルベンズイミダゾール−２−イル)メ チル]メチルアミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル(１７０ｍｇ、０．３９ミリモル)のメタノール（５ｍｌ）およ びＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に室温で滴下した。得られた混合物を２０時間攪拌し 、つい で濃縮した。残さを水中に溶かし、３０％ＴＦＡで酸性化し、ＯＤＳクロマトグ ラフィー(０.１％ＴＦＡ含有の５％アセトニトリル／水)により精製した。濃縮 し、凍結乾燥して灰白色粉末の標記化合物を得た： ［α］n 25−７４.５゜（ｃ＝１，メタノール）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２３ ．２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ4・２ＴＦＡ・１.７５Ｈ2Ｏとして ）の理論値：Ｃ，４４.０３；Ｈ，４.０６；Ｎ，１２.３２。測定値：Ｃ，４４. ３３；Ｈ，４.０４；Ｎ，１２.２８。 実施例９ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[(Ｎ'−ベンジルオキシカルボニル)−４,４' −ビピペリジニル]カルボニル]−３−オキソ−４−メチル-１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸の製造 Ｎ−ＣＢＺ−４,４'−ビピペリジン−塩酸塩（１.１８ｇ、０.００３５モル） を熱N-メチルピロリゾン（８ｍｌ）に溶かし、濾過した。この濾液にHunigs塩基 （３.６４ｇ、０．０２８モル）、２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ヨード−３ −オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(１.０ｇ、０.００ ２７モル)および(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2(０.０３８ｇ）５.４ｘ１０-6モル)を加え た。混合物をガス抜きし、一酸化炭素１気圧の下、９０−１００℃で２時間加熱 した。反応物を冷却し、生成物を前記した実施例６に記載されている方法と同じ 方法にて単離し、標記化合物（１.３８ｇ、９０％）を得た。 実施例１０ ( Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７[[[(２−[２−(ピリジニル) アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−1Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 の製造 ａ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[(２−[２−(ピ リジニル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(７２０ｍｇ、２ミリモル)、Ｎ−(２−ピリ ジニル)エチレンジアミン（６７２ｍｇ、３ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.８ｍｌ、 １０ミリモル）および(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2(１４０ｍｇ、０.２ミリモル）のＮ −メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中混合物を、ＣＯバルーン下で１１０ ℃に３時間か熱した。該混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ステップ勾配、０−７％メタノール／ジクロロメタン)により精製 し、淡黄色半固体の標記化合物を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９８.２［Ｍ＋Ｈ]+。 ｂ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[(２−[２−(ピ リジニル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸 １Ｍ ＬｉＯＨ（３.８ｍｌ、３.８ミリモル）を、実施例１０（ａ）の化合物 （１ｇ、２.５ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ（１：１；２０ｍｌ）中溶液に 室温で滴下した。得られた混合物を２０時間攪拌し、濃縮した。残渣を水に溶か し、ＴＦＡ（２０％）で酸性化し、クロマトグラフィー（ＯＤＳ、６％アセトニ トリル／水−０.１％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物を含有するフラクショ ンをプールし、濃縮し、凍結乾燥して淡黄色粉末の標記化合物［約２３％のＲ− エナンチオマーを含有していてもよい、調製例６（ｃ）を参照のこと］を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８４.２［Ｍ＋Ｈ］+。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4・２.５ＴＦＡとして 計算値（％）：Ｃ，４１.８７；Ｈ，３.４４；Ｎ，１０.１７ 測定値（％）：Ｃ，４２.０１；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.１５ 実施例１１ ( Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンゾイミダゾール−２−イル)メ チル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸の製造 ａ)(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンズイミダゾール−２−イ ル)メチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１.０８ｇ、３ミリモル）、２−アミノメ チルベンズイミダゾール・ジ塩酸塩・水和物（９２４ｍｇ、４.２ミリモル）、 ＤＩＥＡ（２.６ｍｌ、１５ミリモル）および(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2(２１１ｍｇ) ０.３ミリモル)のＮＭＰ（３０ｍｌ）中混合物を、ＣＯバルーン下で１１０℃に ３時間か加熱した。溶媒をローターバップ（高真空）上で除去し、残渣をシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−７％メタノール／ジクロロメタン）に より精製し、灰白色固体の標記化合物（５３０ｍｇ；４４％）を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０８.１［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ)(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンズイミダゾール−２−イ ル)メチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸 (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンズイミダゾール−２−イル ）メチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−１Ｈ−１,４−べンゾジアゼピン− ２−酢酸メチルを１Ｍ ＬｉＯＨで加水分解し、白色粉末の標記化台物（６６％ ）を得た。 [α］n 25−１４５.３゜（ｃ＝１、メタノール）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９４.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析：Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ4・２ＴＦＡ・０.１２５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４６.２２；Ｈ，３.４３；Ｎ，１１.２３ 測定値（％）：Ｃ，４６.１３；Ｈ，３.７８；Ｎ，１１.４９ 上記した開示は本発明の製法および使用方法を十分に説明するものである。し かし、本発明は前記した特定の具体例に限定されるものではなく、添付する請求 の範囲内にあるすべての修飾も包含するものである。本明細書に示される文献、 特許および他の刊行物にある種々の参考文献は当該分野における状況を構成する ものであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヘイズ，ジェローム イギリス、ティエヌ４・９エルエス、ケン ト、タンブリッジ・ウェルズ、チルスト ン・クロース11番 (72)発明者 ウェルズ，アンドリュー・エス イギリス、ティエヌ４・０キューエック ス、ケント、タンブリッジ・ウェルズ、サ ウスボロー、サマーヒル・アベニュー15番 (72)発明者 ウォルスグローブ，ティモシー・チャール ズ イギリス、ティエヌ４・９ピーゼット、ケ ント、タンブリッジ・ウェルズ、インパ ラ・ガーデンズ、インパラ・ロッジ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ａ1は、ＮＲ1またはＣＨＲ1であり； Ｒ1は、１個またはそれ以上のハロ、−ＯＲ'、−ＣＮ、ＮＲ'2、−ＮＯ2、− ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ａｒ−Ｃ0-6アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ0-6 アルキルにより置換されていてもよい、Ｈ、Ｔ−Ｃ1-6アルキル、Ｔ−Ｃ1-6オキ ソアルキル、Ｔ−Ｃ2-6アルケニル、Ｔ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｔ−Ｃ3-4オ キソアルキニル、Ｔ−Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅ ｔであり（ここで、Ｔは、Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒである ）； Ｒ2は、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ3であり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ −Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ5は、Ｗ−(ＣＲ'2)q−Ｚ−(ＣＨＲ')mであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0 -6 アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6は、一緒になって、Ｗにより置換され ている５員または６員のＨｅｔ環を形成し； Ｗは、Ｒ9Ｒ"Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、 Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝ＮＲ')−、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−、 Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ− Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"であり； Ｒ'"は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ7は、Ｒ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ8は、Ｒ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ｈｅｔ− Ｃ0-4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｘは、Ｎ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは、不在、ＳまたはＯであり； Ｚは、(ＣＨ2)t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3-7シクロアルキルであり； ｑは、０〜３であり； ｍは、０〜２であり； ｔは、０〜２を意味する］ で示される化合物の製法であって、 式(II)： ［式中、 Ａ1およびＲ2は、式(Ｉ)についての定義と同じであり； Ｒ10は、Ｂｒ、Ｉ、ＦＳＯ3−、ＣｌＳＯ3−またはＣＦ3ＳＯ3−を意味する］ で示される化合物を、Ｐｄ触媒、一酸化炭素および式(III)： ［式中、Ｒ5およびＲ6は式（Ｉ）の記載と同じである；ただし、Ｒ5およびＲ6に おけるいずれの塩基性窒素基も保護されている］ で示されるアミンと反応させ、次いで、保護基を除去することからなる方法。 ２．式（III）のアミンがＮ'−ベンジルオキシ−４,４'−ビピペリジンまたは Ｎ'−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４,４'−ビピペリジンである請求項１記載 の方法。 ３．パラジウム触媒が(Ｐｈ3Ｐ)2Ｐｄ(Ｃｌ)2である請求項１記載の方法。 ４．Ｎ−メチルピロリジノン溶媒中で行う請求項１記載の方法。 ５．Ｒ10がＩである請求項１記載の方法。 ６．Ｒ10がＢｒである請求項１記載の方法。 ７．１５モル％より多くのパラジウム触媒を用いる請求項６記載の方法。 ８．１５モル％より多くのトリフェニルホスフィンが存在する請求項６記載の 方法。 ９．還元剤の存在下で行う請求項８記載の方法。 １０．式（II）： ［式中、Ｒ10はＢｒを意味する］ で示される中間体化合物の製法であって、 式（IV）： ［式中、Ａ1、Ａ2およびＲ2は請求項１の記載と同じ］ で示される化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびハロゲン化テトラアルキ ルアンモニウムと反応させることからなる方法。 １１．式（II）： ［式中、Ｒ10はＩを意味する］ で示される中間体化合物の製法であって、 式（IV）： ［式中、Ａ1、Ａ2およびＲ2は請求項１の記載と同じ］ で示される化合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの溶媒混合物中、ＩＣＩ ・ピリジンと反応させることからなる方法。 １２．式（II）または（IV）： ［式中、Ｒ10はＣＦ3ＳＯ3、ＢｒまたはＩであり、Ａ1およびＡ2は請求項１の記 載と同じ］ で示される中間体化合物。
JP09524160A 1995-12-29 1996-12-27 ベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンのアミノカルボニル化の方法 Pending JP2000502353A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

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