TW402593B - Process for preparing 7-amincocarbonyl-tetrabenzodiazepines and intermediates - Google Patents

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Description

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ———一 雖然已進一步暸解混合使用高催化劑裝填率及添加之Pd 配位基之情形，但高度裝塡所需之鈀成本對產業方法所用 之條件爲重大缺點。因此’另一方面，本發明包栝於少量還 原劑存在下進行反應，乃屬增進。因此，若反應於合宜還 原劑如甲酸按、環己二烯、氫膝、碘化納、领氫化納或水 合肼之存在下，可用較少之催化劑裝填率。還原劑之用量 典型大於約15莫耳％，以約20〜25莫耳％尤宜。咸信還原 劑會促使存在於反應物中鈀轉化成Pd(O)。因此，加入添 加還原劑及添加三苯麟，催化劑裝填率通常範園约0.5〜 5¾，以约2%較宜〇此等條件使反應能用較便宜之鈀源，如 (Ph 3P)2 Pd(OAc)2 及（Ph 3 P) 2 Pd(Cl)2 · Pd(OAc)2 爲 較佳催化劑。 又發現用碘化物作活化芳基類大爲促進胺羰基化反應。 因此，若用換化物，則不需添加過多之紅配位基，或還原 劑，或催化劑裝填率，均能獲得可接受之結果。 (PI13 P) 2 Pd(Cl) 2爲芳基碘化物中較佳之催化劑。 反應可於對反應物不反應之任何溶劑中進行，但以能溶 混鈀類之溶劑較佳。以甲苯、二甲基曱醢胺、乙胩及二甲 基乙醯胺合宜，但以N-甲基砒咯啶酮較佳。 胺绽基化反應之溫度較佳约70〜130*C。反應較佳於9〇 〜115*^附近進行，更佳於10010附近進行。 胺默基化反應可於無一氧化碳高壓下進行。以約】大氣 壓爲典型及較佳。一氧化碳亦可通入反應混合液以使溶液 飽和。 請 先 閩 之 注 意 事 項 再 # 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） '408593. . a7 -----一 __ B7 五、發明説明（〗） 發明領| 本發明爲有關製備藥品活性化合物之方法與中間物。詳 言之，本發明爲有關苯幷σ丫庚因及苯并二吖庚因之辟羰基 化反應。 * 發明免复 四氫-1-苯并υ丫庚因及四氫-1,4-苯并二〇丫庚因來自各種 藥品有用化合物之核心構造。尤其，W0 93/00095號（PCT/ US92/05463號）及W0 94/14776號（PCT/US93/12436號）揭示 7·胺莰基四氫-1-苯幷〇丫庚因及四氫_ι,4-苯并二〇丫庚因， 經報導爲纖維蛋白原及玻璃網蛋白（vitronectin)受體之 抑制劑，用作血小板凝集，骨質疏鬆，血管生成及癌轉移 之抑制劑。 製備此等化合物之方法，典型以三取代之苯基衍生物作 起始物。此三取代乏苯基衍生物包含二個取代基形成0丫庚 因環及第三個取代基引入7-羰基取代基。此等起始物獲得 困難且昂貴，使得用以形成〇丫庚因環之化學反應受限制。 先前之方法一般依形成醯胺鍵之習知方法，由7_羧基與胺 基偶合，以引胺羰基入分子中。例如釈）93/0〇〇95號及 94/14776號揭示之方法。 吾人發現製備7-胺羰基笨并σ 丫庚因及苯并二〇丫庚因之新 穎有用中間物及新穎方法，及以簡單之二取代苯作起始物 ,亦引胺羰基官能基於單一鈀催化之胺羰化步騍。此方法 用以製備此等化合物比先前方法更經濟，適於大規模合成 Ο - I I - — »1. 1 ----_---；----- - -J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（） 庚因-2-乙酸甲醏（170毫克，0.39毫莫耳）於甲醇（5毫 升）及四氫蚨喃（5毫升）之溶液。所得混合物予以授掉 20小時，然後予以濃縮。殘物溶於水中，以30%三氣乙酸 調成酸性’經ODS層析（，5%乙牯/水含〇 · 1%三氣乙酸）予 以純化。經濃縮及冷凍乾燥，獲得標題化合物，爲近白色 粉末： [a]n25 -74.5° (c=l, CH30H); MS (ES) m/e 423.2 0M)+ .元素分析：C2iH22N6 〇4 . 2 TFA · 1.76 H2 〇 計算値：C, 44.03; H, 4.06; N, 12.32.實測値：c, 44.33; H, 4.04; N, 12.28. ’ 實例9 HJ，5-四氫-7-〔〔（N，-笔甲氡羰基）-4,4，-聯六氤n|f 產基〕羰基]-3-氣基-4-甲基-1H-1，4-笨#二0丫庚囡-2- I酸甲酯之製備 N-CBZ-4,4’-聯六氫毗啶-鹽酸鹽（1 18克，〇 〇〇35莫耳） 溶於熱N-甲基ojfc咯酮（8毫升）及予以過濾。於濾液中加 .罕尼斯鹼（3.64太.0.028莫耳），又加2,3,4,5-四氫-7-碘 基-3-氧基-1H-1,4-苯并二〇丫庚因-2-乙酸甲酯（1.0克， 0.0027莫耳）及（Ph 3 p) 2 pdci 2 ( 0.038克，5.4X 10—6 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 莫耳）。混合物於90〜^^它及丨大氣壓一氧化碳下，經 脱氣及加熱2.0小時。反應物予以冷卻，產物依前述實例 6所述相同方式予以單離，獲得標題化合物（1 38克，9〇 % ° 實例10 -27 - 本紙張尺度通财關*縣（CNS )八恨格（21()><297公後 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402593 五、發明説明（2 ) 用芳基及乙烯基自化物之各類鈀催化反應已爲此項技藝 周知，而隨著用富電子系統產生之間題亦已研究。例如， Ziegler等著，有機化學雜諸（J. 〇rg. Chem.) 1978子， 43期，2941頁，報導高度活化之芳基溴化物如溴基-苯胺 ，於鈀催化之乙烯性取代反應中之反應性極不佳，但用芳 基碘化物及鈀配合基爲三-鄰-曱苯基膦而不是三苯麟時， 则反應性有些增進。Cortese等著，有機化學雜誌1978年 ，43期，2952頁，報導鄰-碘基苯胺之鈀催化乙烯性取代 反應。 .
Valentine等赛，有機化學雜誌1981年，4614頁，提示 鄰-溴基-苯胺對默基化反應之不反應性，可由苯胺基之胺 基經乙醯化反應克服。Kraus等著，四面體通訊（Tet. Lett.) 1994年，49期，9189頁揭示7-三氟甲磺酿-四氫-1,4-苯并三af庚因之烷氧羰基化反應。
Heck等著，有機化學雜誌1974年，39期，3327頁，報 導芳族系統之胺默基化反應之典型條件；然而，並未報導 富電子系統如鹵基-苯胺之胺羰基化反應之條件。Mori等 著，雜環（Heterocycles) 1981年，16期，1491頁報導蓽 些鄰-溴基苯胺以低產率進行胺羰基化反應，及Perry，化 學技術（chemtech) 1994年2月18日報導用碘基-芳基及胺 基-芳基之單體於鈀催化之黢基化反應以製備芳醯胺聚合 物0 發明概述 / 本發明之一目的乃提供一種製備式（I )7_胺羰基苯幷口丫 本紙珉尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----I.ll II θ-I ^ _ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -'β -鍊 402593 A7 B7 -H-Pr 五、發明説明（ '89,- .>·> 專利申請案第86114807號 ROC Patent Appln. No. 86114807 補充之實例中文本-附件一 Supplemental Examples in Thmpsp - Fnri j (民國89军1~^31日送呈)- (Submitted on January 31,2000) 實例12 2,3,4,5-四氫-7-(三氟曱烧績醯氧基_3-氧基-4-甲基-2-甲氧羰 亞乙基苯並二吖庚因之製備 a) 2,3,4,5-萨氫-7-(三氟曱烷磺醯氧基-3-氧基-4-甲基-2-甲氣 羰亞乙基苯並二吖庚因 0X：下於2,3,4,5-四氫-7-羥基-3-氧基-4-甲基-2-(曱氧羰亞 乙基4-笨並二吖庚因（1.00克，3.82毫莫耳)在吡啶 (3.0毫升)之溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(7.06微升，4.21 毫莫耳）°授拌反應混合物90分鐘。之後，該混合物以乙 ♦ t 醚（100毫升)稀釋及以水(250毫升)清洗。水層另以乙醚 (約100毫升)萃取，而合併之有機層經乾燥(MgS04)及濃 縮至乾。殘留物在矽凝膠上進行層析，使用醋酸乙酯： 己烷-2:3作為洗提液。因此，取得呈白色固體之標 題化合物（1.10 克，73%)1〇^395 [1^+印+，363 11^-MeOH+H]+ 335 [M_ HC〇2Mc+H]+; δΗ (CDCI3,4〇〇 Mife) 3.10 (3H，s)，3.75 (3Η, s), 4.30 (2Η, s br), 5.50 (1Η, s), 7.10 (1HS d), 7.15 (1H, d), 7.20 (1H, dd) and 10.70 (1H, s). HRMS: Found 394.0431. Cj^HiaF^NaOeS requires 394.0446. 轉換為終逄物 b) 2,3,4,5-四氫-7-(N-CBZ-4,4’-聯六氫吡啶羰基)-3-氧基-4- S85563WC-SE1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -----11-—<IHi - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30-1 - A7 B7 402593 五、發明説明（3 ) 庚因及苯并二α丫庚因之新穎有效方法 R6〆
(定義如後述）。 本發明一方面爲式（Π )中間化合物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ui .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明另一方面爲自式（IV)化合物製備式（Π )化合物（ 式中Ri〇爲I或Br )之方法， /會 〇 r2 (IV) (式中R2及A1之定義悉如式（I)處所述）。 詳細説明 本發明包括一種製備式（I )化合物之方法， R6^
式中 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40S593 A7 B7 五、發明説明（4 ) A1 爲NR1 或 CHR1 ; R 1 爲Η、T-Ci-6烷基、T-Ci-6氧烷基、T-C2-6烯基、 T-C3-4氧烯基、T-C3-4氧坱基、T-C3-4缺基、C3-6環烷基 、芳基或雜環基，視需要經1個以上之商基、、-CN 、-NR’2、-N〇2、_CF3.、_C〇2R’、_C0NR’ 2 、芳基-Co-6垸基或雜環基-Cg-6烷基取代，式中T爲H、C3-6環烷 基、雜環基或芳基； R2 爲CH2 C〇2 R3 ; R 3爲Η、C卜6烷基、C3-7環垸基-Co-4烷基或芳基-Co-4 垸基； R5 爲w-(CR，2 ) q -Z-(CHR’户，及 R 6爲Η、Ci-6烷基、芳基-Co-6烷基、雜環基-Co-6垸基 或C3-6環燒基-C〇-6燒基，或 R 5及R 6連合形成經W取代之5或6員雜環； W 爲R9 ITN-、R，R"NR，N-、R，R"NR，NC〇-、 Γ 2 NR’NC(=NR，）_、R’0NrC(=NR’）-
R R'gN R'2N 7人队R.2N人N- r NR17λ
NR'- FTFTN
NR， 人V
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R"R_N NR8 Λ NR1- R,爲H、Cl-6烷基、C3-7環烷基-Cg-4烷基或芳基-Co-4 烷基； R，，爲R’、-C(0)R，或-C(0)0R，"； 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X.2.97公釐） A7 B7 i〇S593 五、發明説明（c) 5 R’ ’ ’爲Η、Ci-6烷基或芳基-Co-4烷基； R7 爲R，、-CF3、-SR’、或-OR’ ； R 8 爲R，、C(0)R，、CN、NO2、S〇2 R，或C(0)0R15 ; R9爲H、Ci-6烷基、G3-7環垸基-Co-4烷基、雜環基 -C〇-4燒基或芳基_C〇-4燒基； X 爲N=CR’、C(0)或0 ; Υ 爲無、S或0 ; Z 爲（CH2 ) t、雜環基、芳基或C3-7環烷基； q 爲0至3 ; m 爲0至2 ;及 t 爲0至2 ; 此方法包括： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri〇 爲U、Br、I、FS03 -、C1S03 -或CF3 S03 -; 與鈀催化劑、一氧化碳及式（HI )之胺相反應， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式中R 5及R 6之定義悉如上述式（I )處所述，但是於R 5 或R6中任何鹼性氮基均經保護，然後移除任何保護基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 402593 . A7
R1較佳爲H、Cl-6燒基或芳基-W燒基。R1更佳爲η 、甲基、乙基、異丙基、苯甲基或苯乙基。R1最佳爲 基。 R3較佳爲基、'芳基或芳基-q 4燒基。R3更佳 爲甲基、第三丁基或苯甲基。 RW較佳爲Br或I。 此方法典型使式（I )化合物，與鈀催化劑、式（IB )之胺 及驗於合宜糊巾混合，使反應物於_氧化碳大氣下加熱 〇 任何穩定之鈀（0)或鈀U)源爲胺羰基化反應之合宜催 化劑。以（Ph3 p) 4 pd、雙（二亞苯甲丙酮）pd(〇)、雙（二_ (1,2-二苯膦基）乙烷）Pd(〇)、Pdcl2、pd(〇Ac)2、 (Ph 3 p) 2 PdCl 2 或（Ph 3 P) 2 Pd(OAc) 2 爲典型代表。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 然而，四氫-笨弁吖庚因/苯并二〇丫庚因（其中溴於α丫 庚因-ΝΗ-之對叙）爲富電子者，如對_溴苯胺，其胺羰基 化反應於正常條件下反應不佳。目前已發現裝填之催化劑 及所添加鈀之合宜配位基對此反應均爲重要參數。例如， 裝塡催化劑约20莫耳％ (ph 3 Ρ) 4 Pd及25莫耳％三苯膦，則 胺羰基化反應於5〜6小時後完成；而裝填催化劑5莫耳％ 則反應完全不進行。裝填約15〜100莫耳％較宜，典型約2〇 〜25莫耳％產生最適宜結果。三苯膦爲此反應所用較佳之 配位基，乃三苯膦會使鈀（〇)穩定及溶解，而得活性複合 物。亦可使用其他配位基，但若太過穩定，複合物會呈惰 性，若不夠穩定，金屬會沉澱。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格.（219X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ———一 雖然已進一步暸解混合使用高催化劑裝填率及添加之Pd 配位基之情形，但高度裝塡所需之鈀成本對產業方法所用 之條件爲重大缺點。因此’另一方面，本發明包栝於少量還 原劑存在下進行反應，乃屬增進。因此，若反應於合宜還 原劑如甲酸按、環己二烯、氫膝、碘化納、领氫化納或水 合肼之存在下，可用較少之催化劑裝填率。還原劑之用量 典型大於約15莫耳％，以約20〜25莫耳％尤宜。咸信還原 劑會促使存在於反應物中鈀轉化成Pd(O)。因此，加入添 加還原劑及添加三苯麟，催化劑裝填率通常範園约0.5〜 5¾，以约2%較宜〇此等條件使反應能用較便宜之鈀源，如 (Ph 3P)2 Pd(OAc)2 及（Ph 3 P) 2 Pd(Cl)2 · Pd(OAc)2 爲 較佳催化劑。 又發現用碘化物作活化芳基類大爲促進胺羰基化反應。 因此，若用換化物，則不需添加過多之紅配位基，或還原 劑，或催化劑裝填率，均能獲得可接受之結果。 (PI13 P) 2 Pd(Cl) 2爲芳基碘化物中較佳之催化劑。 反應可於對反應物不反應之任何溶劑中進行，但以能溶 混鈀類之溶劑較佳。以甲苯、二甲基曱醢胺、乙胩及二甲 基乙醯胺合宜，但以N-甲基砒咯啶酮較佳。 胺绽基化反應之溫度較佳约70〜130*C。反應較佳於9〇 〜115*^附近進行，更佳於10010附近進行。 胺默基化反應可於無一氧化碳高壓下進行。以約】大氣 壓爲典型及較佳。一氧化碳亦可通入反應混合液以使溶液 飽和。 請 先 閩 之 注 意 事 項 再 # 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 五、發明説明（8) 驗典型包含於反應混合物中，以鹽使用，會使胺成分 (ffl )释出。此外’鹼可用以消耗於反應期間可能產生之酸 H-Ri〇。三級胺類最適宜達此目的，例如三丁胺、四甲基 乙二胺及罕尼斯驗（Hunigs base)。以罕尼斯驗、二異丙 基乙胺尤其適宜。 胺成分（ΙΠ )—般爲鹼性一級或二級胺，其中任何其他活 性鹼中心以胺基保護基予以保護。活性中心之保護基，及 移除此等保護基之方法，均爲此項技藝周知，揭示於例如
Greene等著，有機合成之保護基（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)，第二版，约翰威利父子公司（John Wiley & Sons)，紐約，1991年。例舉視需要經取代之苯 甲氧羰基、烷氧羰基、乙醯基或苯甲醯基。胺基、胍基及 脉基均爲胺成分中需經保護之其他活性中心例舉。丁氧羰 基及苯¥氣羰基爲較佳之保護基。然而，若用對稱胺基成 分，如4,4’-聯六氫毗啶，則不需要保護第二個鹼性中心 。此等保護基隨後依此項技藝周知之方法移除，例如以酸 .... 如三氟乙酸或鹽酸處理，或對鈀或鉑催化劑進行氫化作用 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 式（m )之代表性胺爲：
402593 五、發明説明（ NH；
RP-HN NR.
RP-HN j〇r NH;
RP-HN
CHa-NH
Οη
及RP 式中Ε爲Ν或CR’，F爲Η或胺基保護基，例如苯甲氧羰 基、第三丁氧羰基或乙醯基，η及ρ爲0〜3，及R2〇爲氫 、胺基、單或二-Ci-4烷胺基、羥基或Ci-4烷基。較佳η爲 2及ρ爲1°Ν’-苯甲氧基-4,4’-聯六氫蚍啶及1Γ-第三丁 氧羰基-4,4’-聯六氫毗啶爲特宜之胺類。 於特别具體實例，W爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .9.
1T R_
Q
或 R· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ra, y R ·
Ra爲11、Cl-6垸基、芳基-Co-6垸基、雜環基-Co-6垸基 、或C3-6環燒-Co-6燒基、齒素、Cl-6燒基、OR 1、SR 1 、COR 1、OH、NO 2、N(R 1 ) 2、C0(NR 1 ) 2、CH 2 N(R 1 ) 2 ;
Rb及Rc獨立選自H、Ci-6烷基、芳基-Co-6烷基、雜環 基-Co-6垸基、或C3-6環烷基-Co-6烷基、卤素、Cl-6烷基 、OR 1、SR 1、COR 1、OH、NO 2、N(R 1 ) 2、C0(NR 1 ) 2、 CH2 N(R1 )2，或Rb及Rc連合形成5或6員芳族或非芳 族環，視需要經鹵素、Ci-4烷基、ORi、SRi、C0R1、 -11 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 402593 Δ7 rV / 一_------ B7 五、發明説明（1〇) ~~-一"" 〇H、N0 2、N(R 1 ) 2、C0(NR 1 ) 2、CH 2 N(R 1 ) 2 取代； Q 爲 NR ’、0 或 s ; 爲1 6燒基、C3-7環燒基-c〇-4燒基或芳基-C〇-4垸基 9 參 另特别具體實例，W爲六員含氮雜環，如六氫口比咬基 〇 又値得—提的是’本發明之方法神成σ丫庚®環之前， 可用以使本發明之四氫小苯並0丫庚0及四氫_14_苯並二 α丫庚因之本胺基前驅物予以胺缓基化。 於胺默基化反應所用之活性四氫_1_苯並〇 丫庚因或四氳-1,4-苯並二〇丫庚因中間物（I)，可依w〇 94/14776號所述 之類似方法，以合宜之三取代_基_苯基或羥基-苯基化合 物起始而製備。 又另一方面’本發明爲一種製備式（Π )(定義如上述， 式中Ri〇爲Br)中間化合物之方法，包括••使式（iv)化合 物, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 m ·ϋι _1= 1^1 ml ^^^1 In ----- - I 、一一9J
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中Al，A2及R2之定義悉如式（I)處所述），與N-溴丁二醢亞胺及自化四烷銨相反應。以溴化四丁銨特别合 宜。雖然機制未知，但用卣化四垸銨會促進苯胺基之氮的 對位進行溴化反應，獲得減量之二自化產物。此方法比以 昂貴試劑三溴化四丁銨進行溴化反應更經濟，且避免若單 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402593 ^ A7 B7 五、發明説明（ ir 獨用NBS，發生之二鹵化反應。若單獨用NBS，則7,9-二溴 化反應發生約15%;然而，用溴化四丁銨會使此副產物之 產率降至小於1%。 . 根據上述方法，本發明一種有用中間化合物以式（IV)表 示，
(式中Ai，A2及r2之定義悉如式（I)處所述>。 另一方面，本發明爲製備式（I)(定義如上述，式中 R10爲I )中間化合物之方法，包括：使式（IV)化合物，
:〇 嘴< (IV) 經 濟 奂 標 隼 局 員 I 合 作 社 印 製 (式中A1及R2之定義悉如式（I)處所述），與IC1· 口比 啶複合物相反應。四氫-1-苯并〇丫庚因及四氫-1,4-苯並二 0丫庚因之蛾化反應難完成，因爲於第1位上之氮於碘化反 應所需之條件下會進行氧化反應，而於σ丫庚因環之C2上成 雙键。已發現完成如此轉換之合宜試劑，乃1C卜毗啶複 合物。事實上’此試劑爲1+之唯一來源，未能使四氫 苯並σ丫庚因/四氫-1,4-苯並二〇ί庚因發生些微氧化反應 ，以產生對應之二氫〇 丫庚因/二〇丫庚因。 於一較佳之具體實例，碘化反應於甲醇/二氣甲垸之溶 劑混合液中進行。用此共溶劑混合液，轉化95%可理 -13 ----------ο------訂------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙_適用 ( 210Χ297^¥7
\r 402593 五、發明説明（ 而’若只用二氣甲烷作溶劑進行反應，則此反應停留於75 〜80%轉化率。 於式（I )〜（IV)或其任何副式中，任一處之任何取代基 思義’除非另有指明，否則與任何其他處之任何其他取代 基意義’或其意義無關。 本文以化學技藝上常用之簡寫及符號記述本發明之化合 物’反應及試劑。本文所示之所有"裝填率"如催化劑裝填 率’均以芳族鹵化物或三氟甲磺酸酯之莫耳％表示。 本文所用之Cl—4繞基，意指包含：甲基、乙基、正丙基 、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。Cl-6垸基又包含 •戊基、正戊基、異戊基、新戊基及己基，及其簡單脂族 異構物。任何Cl_4垸基或Cl_6烷基，除非另有指明，否則、 可祝需要經自基、-OR，、SR，、-CN、-NR，R，、-N02、 -CF 3、CF 3 s(〇) r、-c〇 2 R’、-C〇NR’ 2、c3-6環境基、 雜環基或芳基取代。Co-4烷基及Co-6垸基又指未有垸基存 在者（如，雙鍵存在者）。 本文所用之C2-6烯基意指2至6個碳之烷基，其中碇、 碳單鍵以碳s碳雙鍵代替。C2-6烯基包含：乙烯、丨、兩 、2_丙烯、1_丁烯、2_丁烯、異丁烯及數個異構之戊埽 己烯。順式及反式異構物均包含身(：2-6烯基中任何Sp3及 原子可視需要經鹵基、-〇β，、SR，、-CN、-NR，R，、硬 、-CF3、CF3S(〇)r、-C〇2R，、-CONr2、。_6環心 、雜環基或芳基取代。 ^ C3·6缺基意指3至6個碳之烷基，其中一個碳_碳單鏠 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -----rll·IIΘ----1—一訂------線'·- ~ 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 * B7 五、發明説明（13) 以碳三碳參鍵代替。C3-6坱基包含：乙坱、1-丙缺、2-丙 缺、卜丁缺、2-丁块、3-丁缺、及戌块和己块之簡單異構 物。於C3-6缺基中任何sp 3碳原子可視需要經鹵基、-〇R’ 、SR，、-CN、-NR，R，、'NO?、-CF3、CF3 S(0) r-、 -CO 2 R’、-C〇NR’ 2、C3-6環烷基、雜環基或芳基取代。
Ci-4氧垸基指至多4個碳之烷基，其中CH2基以C(〇)或 羰基代替。以經取代之甲醯基、乙醯基、1-丙醛、2-丙酮 、3-丙醛、2-丁酮、3-丁酮、1-及4-丁醛爲代表。Ci-6氧 垸基又包含經羰基取代之5及6個碳之高級類似物及異構 物。C3·6氧烯基及C3·6氧坱基指C3·6烯基或C3-6坱基，其中 CH2基以c(0)基代替。C3-4氧烯基包含：卜氧基-2-丙烯 矣、3-氧基-1-丙烯基、2-氧基-3-丁烯基等。
Ci-δ垸基、C2·6烯基、Cz-6坱基或Ci-6氧校基上之取代 基，可於任何碳扇手上，導致穩定構造且以習知ϋ技術. 遠成。 T-Ci-δ燒基指c!_6燒基其中於任何位置上碳-氫键以破-τ 键代替。T-C2_6婦基及T-C3-6缺基與C2·6婦基及〇3_6坱基之意 義類似。 本文所用之Ar或芳基指苯基或蒸基，或經1至3個部分 取代之苯基或萘基。特别是，此等部分可爲Cl-4烷基、Cl-4 垸氧基、Ch烷硫基、三氟甲基、OH、F、Cl、Br或I。
Het或雜環包含••具1至3個選自氮、氧及硫中之雜原 子之5或6員單環，或9或10員雙環，乃穩定且易由習知 化學合成法取得者。例舉雜環爲苯并蚨喃、苯并咪唑、苯 -----L---.l·--Θ----：---:訂------線、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
402593 at 五、發明説明（） 147 并毗喃、苯并II塞吩、硤喃、咪唑、吲畤因、嗎福琳六氫 口比啶、六氫mt畊、毗咯、毗咯啶、四氫蚍啶、毗啶、噻唑 、噻吩、B奎琳、異D奎琳、及四_和全氫_fl奎琳及異(1奎琳。含 1或2個氮之6員雜環，例如六氫毗啶、六氫毗畊、四氫 口比咬及她淀，爲較佳之雜環。六氫毗啶爲部分Z較佳之雜 環。 C3 7環垸基指可含至多2個不飽和碳-碳鍵之3至7個 碳原子且視需要經取代之碳環系統。典型之(；3_7環烷基爲 環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基 及環庚基。於環垸基環上，取代基例如選自Cl_4垸基、
Ci-4垸氧基、Ch烷硫基、三氟甲基〇H、F、Cl、Br或I中 至多3個之任何组合，均易自習知化學合成取得，具穩定 性，且落於本發明之範園中。
本文所用之（¾指含氮雜環，可爲含至多3個氮原子 或含1個氮原子及選自氧及硫中之雜原子之飽和或不飽和 且穩定之5、6或7員單環或7至10員雙環，可於導致穩定 構造之任何原子上經取代。於此環中之氮原子可經取代， 以導致四級氮。含氮雜環可於R2〇之任何穩定位置上經取 代，例如Η、Ci-4烷氧基、F、（Π、Br、I、NO 2、NR，2、 OH、CO 2 R，、CONHR’、CF 3、T-Cg-4燒基、T-Ci-4燒基-S(0)u (如，u爲0、1或2)或Ci-4烷基經任何前述取代基 取代。代表性(J)爲砒咯琳、oit咯啶、咪唑、苯并咪唑 、〇丫-苯并咪嗤、咪咬n林、味嗤交、oib嗤、oit峻琳、〇比咬 啶、六氫ait咬、六氫毗《井、嗎福琳、毗啶、她鍵:、四氫口A ~ 16 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----L————Φ----,——^------^ * · ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央操率局員工消費合作社印製 40S593 . A7 —— -----' _ B7 五、發明説明^ ) 〜-- 15; 咬、四氫-及六氫-〇丫庚因、琨啶、晛錠、喳琳、異|]奎琳、 及四-及全氫-(I奎琳及異碴琳。特别是，（¾可爲咣啶基 、口比洛咬基、六氫毗啶基、六氫毗D井基、〇丫 丁咬基、瑕咬 基或四氫rnt啶基◊ 較佳爲2或4-毗啶基、2-(6-胺 基-〇lt啶基>、4-(2-胺基-蚍啶基）、4_四氫毗啶基、[ 穴氫她咬基或4-六氳intB井基。
e RV〇 SISS 右(J)爲式—之雜環，R b及R C連合形成5 或6員芳族或非芳族環。形成之環一般爲選自上述雜環所 列之5或6員雜環，或爲苯基、環己基或環戊基之環。苯 基、2,3-〇比啶基（如，於毗啶環之2及3位間形成之5員 環）、3,4-她咬基、4,5-她咬基及4,5-喻咬基，各視需要 經Cl-4蜿基取代，爲此環較佳之部分。 "......................... 某些基圏簡寫如下：t-Bu指第三丁墓、Boc指第三丁氧 羰基、Fm〇c指弗甲氧羰基、Ph指苯基、Cbz指苯甲氧羰基 、Bn指苯甲基、Me指甲基、Et指乙基、Ac指乙醢基、Aik 指C1-4烷基、Nph指卜或2-萘基及cHex指環己基。 某些試劑簡寫如下：DCC指二環己羰二亞胺、DMAP指二 甲胺毗啶、DIEA指二異丙基乙胺、THF指四氫〇夫喃、DMF指 二甲基甲醯胺、NBS指N-溴基-丁二醯亞胺、Pd/C指鈀-碳 催化劑、TEA指三乙胺、TFA指三氟乙酸。 若醯胺鍵形成反應之胺成分含保護基，此保護基可於酯 水解步驟之前或之後，用使特定保護基經選擇性去保護之 合宜方法移除。此等方法記述於Greene，"有機合成之保 -17 - 本紙張尺度適用中國言$準（(：>^八4規格（210父297公釐）~~一 1----—l· n IK I d n n - n I I - I I I— -線、 > 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裂 五、發明说明（16) 護基"（威利科技界出版>。例如，若胺成分所含之氮基 經第彡丁氧羰基（BOC)保護，則BOC基於酸性條件下（如’ 鹽酸於二垮垸中或三氟乙酸（TFA)於二氣甲梡之溶液）移 除0 製備本發明化合物之簡單起始物可由市售購得或由此項 技藝肉知之例行方法製備。 , 本發明之中間化合物乃用作製備禁品活性化合物（特别 是具纖維蛋白原及玻璃網蛋白拮抗性質之化合物）之中間 物0 通論 核磁共振譜分别用布魯克（Bruker) AM 250或布魯克AC 400分光計以25〇或400 MHz記綠。CDC1 3爲氘化氣仿、 DMS〇-d 6爲六氘二甲亞I風、及CD 3 〇D爲四氘甲醇。化學位 赛由Λ標準四甲矽烷下方以百萬分之一（5 )表示。NMR數 據簡寫如下：單峰、d=雙峰、t=叁峰、q=肆蜂、m=：多岭 、dd=雙锋雙峰、dt=雙峰叁峰、app=表觀、br=寬。j指 NMR偶合常數，以赫茲（Hertz)計量。連續波紅外線譜（IR) 以伯金_艾爾曼（Perldn-Elmer) 683紅外線分光計，及傅 立葉變換紅外線譜（FTIR)以尼可雷衝擊（Nicolet lmpact) 400D紅外線分光計記綠。IR及FTIR譜以透射模式記綠，而 條帶位置以波數之倒數（公分-1 )報導。質譜取自VG 7〇 FE、PE Syx API III或VG ZAB HF儀器，用快速原子撞擊 (FAB)或電喷（ES)離子技術。元素分析由伯金-艾爾曼24〇C 元素分析儀獲得。溶點由湯姆遜-胡佛（Thomas-H〇〇ver)溶 -18 - 本紙張尺度適淘中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) I-訂 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 17 點裝置取得且未輕校正。所有溫度以攝氏（Celsius)度數 報導。 以分析技術（Analtech)矽膠GF及默克（E. Mjrck)矽膠60 F-254薄層板進行薄層層浙。急騍及重力層析均以默克
Kieselgel 60 (230〜400篩目）矽膠進行。分析性及製備 性HPLC均以雷尼（Rainin)或貝克曼（Becklflan)層析進行。 0DS指十八矽烷基衍生之矽膠層析支持物。5微米Apex_ 0DS指通稱粒子大小5微米之十八矽垸基衍生之矽膠層析 支持物。由瓊斯（J0nes)層析公司（李特爾頓市，科羅拉 多州）製造。YMC 0DS-AQ®爲〇DS層析支持物，乃曰本京 都YMC株式會社之註册商標。⑧爲聚合物（苯乙烯_ 二乙烯苯）層析支持物，乃内華達州利諾市藤米爾頓 _(Hamilt〇n)公司之註册商標。赛力特⑧（Celite®)爲酸洗 矽藻土矽石構成之過濾助劑，乃科羅拉多州丹佛市曼維爾 (Manville)公司之註册商標。 由下述程序説明進行本發明之方法。 •四氫-3-氧基-ι，4-苯并二D 丫庚因環系統之製備 實例1 四氫-3-氣基-1H-1.4-宏麻二n丫洛囡-2-乙酸 甲酯之製| a)(R)_蘋果酸〇-三氟甲磺酸二甲醏 (R)·蘋果酸二甲酯（12.96克，80毫莫耳）及泚啶（6.8 毫升’ 84毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升）之溶液，於0eC 氨氣下’滴如至烘乾燒瓶中三氟甲磺酸酐（14.2毫升，84 尽娜(CNS)A4祕（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4Q259B . b7__ 五、發明説明（18) 毫莫耳）於無水二氯甲烷（40毫升）之溶液。所得黄澄色 混合物於〇tJ攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌4小時。加水 (50毫升）使反應終止，有機相以水及鹽液洗滌3次，使 之乾燥（硫酸鎂），及予以濃縮，獲得標題化合物，爲近白 色固體（22.45克，95%):]^(£3)111/6 295.0 []«+11]+。 b)N-〔2-(氰基）苯基〕_(S)_天冬胺酸二甲酯 實例1(a)化合物（22.4克，76.2毫莫耳）於1:1單氣甲 垸：己烷（80毫升）之溶液，於0eC氬氣下，加至烘乾燒 瓶中2-胺基苯甲觭（9.0克，76.2毫莫耳）及2,6-二第三 丁基Wt啶（14.5克，76.2毫莫耳）於1:1單氣甲烷-己烷 (100毫升）之溶液。所得混合物於0eC攪拌30分鐘，然後 於室溫攪拌3天。所得混合物予以濃縮，殘物以乙酸乙酯 處理，經5%鹽酸及鹽液洗滌，及使之乾燥（硫酸鎂）。所 得混合物予以濃縮，喪物經急驟層析（矽膠，I2%乙酸乙 酯/己烷）予以純化，獲得標題化合物，爲透明油（12.3 克，62%) : MS (ES) m/e 263.3 [M+H]+ 。 〇)(3)-2,3,4,5-四氫-3-氧基-111-1,4-苯并二0丫庚因-2-乙 酸甲酯 實例1(b)化合物（12克，45.7毫莫耳），三乙胺（7.64毫 升，54.84毫莫耳）及阮尼鎳（46克，經甲醇預洗過）於 曱醇（200毫升）之混合物，於氫氣球下，室溫攪拌2天。 混合物予以過濾，催化劑以甲醇洗滌3次。濾液予以濃縮 ，殘物經急驟層析（矽膠，分段梯度，0〜5%甲醇/二氣 甲烷）予以純化，獲得標題化合物，爲白色固體（7·93克 -20 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4αΕ593 -_ B7___ 五、發明説明（19) ，74%) : MS (ES) m/e 235.3 [M+H]+。由NMR顯示標題化 合物含約23% (R)_鏡像異構物。 四氫-3-氧基-1,4-苯并二σ 丫庚因之溴化反應 ， 實例2 - 2,3,4,5-四氫-7-溴基-4-甲基-3-氣基-1Η-1,4-笨并二口丫 庚因-2-乙酸甲酯之製備 2,3,4,5-四氫-4 -甲基-3-氧基-1Η-1,4-苯并二〇丫庚因_ 2-乙酸甲酯（100克，0.4莫耳）及溴化四正丁銨（13克， 0.04莫耳）加至二氣甲烷（1.0升），經回流0.5小時。反應 混合物冷卻至28°C，分次少量加N-溴化丁二醯亞胺（72.8 克，0.41莫耳）。反應物於周園溫度攪拌1.0小時，然後 以5%碳酸氫鈉溶液（400毫升）洗滌，繼之以水（2X400 毫升）洗滌。二氣甲烷（800毫升）經由'出及入"蒸餾法 以己垸（800毫升）代替，所得漿液予以冷卻，過濾及以 己烷洗滌。產物經眞空乾燥，獲得標題化合物（123克， 93%)。由HPLC分析顯示0.7%殘留起始物及0.7% 7,9-二溴 化物。 四氫-3-氧基-1,4-苯并二〇丫庚因之碘化反應 實例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-2,3,4,5-四氫-7-碘基-3-氧基-1H-1,4-苯并二吖庚因 -2-乙酸甲酯之製備 〇比啶-IC1複合物：1莫耳單氣化碘於二氣甲烷（100毫 升）之溶液缓慢加至毗啶（8.5毫升，105毫莫耳）於二氯 甲烷（20毫升）之溶液，於氬氣下攪拌，預冷至5°C，以 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402593 Αν 一- _^__B7 五、發明説明（2〇 ) 保持内溫於10〜15¾間。混合物於5〜lot；攪拌20分鐘。 加己烷（50毫升），混合物於冷卻浴又攪拌30分鐘。形成 之固體經過濾回收，以己烷及石油醚洗滌，使之乾燥，獲 得口比啶-IC1複合物（22.,5克），爲黄色固體，直接使用毋 須進一步純化。 口比咬-IC1複合物（1 · 27克’ 5.28毫莫耳.）分次加至（$)-2,3,4,5-四氫-3-氧基-1H-1,4-苯并二α丫庚因-2-乙酸甲酷 (1.18克’ 4.8毫莫耳）於1:1二氣甲垸：甲醇（4〇毫升） 之溶液。所得混合物於室溫攪拌40分鐘，以丨莫耳硫酸氯 鈉（20毫升）處理，所得固體經過濾回收，以乙酿洗條7 使之乾燥，獲得標題化合物，爲近白色固體（j 72克、 理論値相近）：MS (ES) m/e 361.2 [Μ+Η]+。 與 實例4
2,3,4,5_四負>-7-蛾基-4-甲基-3-备.甚 庚因-2-乙酸甲酯之製備 2,3,4,5-四氫-3-氧基-4-甲基-1H-1,4-笨并_ 2-乙酸甲酯（80克，0.32莫耳）加至二氟甲綠丫庚因 一紙T磲（4〇〇砉弁 〇〇毫升）诛 氟，境“4 滌。於洗滌過程中，溫度保持於30¾ 及甲醇（400毫升）中。混合物於40¾加熱〇 & 笔汁） 冷卻至25eC。砒啶單氣化碘複合物分次加入·小時’然後 莫耳）。添加後，反應物攪拌10分鐘，然後知―2克’ 0.5 (400毫升）。反應混合物攪拌1.0小時，然後p〜氣甲垸 鈉溶液（5克+400毫升水）洗滌，接著以水^偏亞硫酸氳 升> 代換 升）經由"出及入"蒸餾去以60/80汽油（45〇 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2丨〇χ2ί>7公釐） 402533 A7 B7 %充 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 又一份二氣甲烷（200毫升）以60/80汽油代換，混合物缓慢 冷卻至10eC，產物經過濾移除，以60/80汽油洗滌。產物 經眞空乾燥，獲得標題化合物（108克，92%)。 · 實例5 ‘ 2.3.4.5- 四氫-7-碘基-4-甲基-3-氧基-lH-1,4-苯并二口丫 庚因-2-乙酸甲酯之製備 2.3.4.5- 四氫-4-甲基-3-氧基-11^1，4-苯并二〇丫庚因-2-p酸甲酯（100克，0.4莫耳）加至二氣甲烷（500毫升） 及甲醇（500毫升），於40eC加熱0.5小時。溶液冷卻至26°C ，加她啶（64克，0.8莫耳）。單氣化碘（71.3克，0.44 莫耳）溶於二氣曱烷（500毫升）之溶液，費30分鐘分次 加入，反應物又攪拌1.0小時。產物經過濾移除，以60/80 汽油洗滌，經眞空乾燥，獲得標題化合物（113克，;75%)。 •四氫-3-氧基-1,4-苯并二〇丫庚因之胺黢基化反應 實例6 2.3.4.5- 四氫-7-〔〔（Ν’-苯甲氧羰基）-4,4’-聯六氫口比 咬基〕默基〕-4-甲基-3-氧基-1Η-1，4_苯並二α丫庚因-2- 乙酸甲酯之製備 2.3.4.5- 四氫-7-溴基-4-甲基-3-氧基-：^-1，4-苯并二 〇丫庚因-2-乙酸曱S旨（5克，0.015莫耳），罕尼斯鹼（ 18.2克，0.14莫耳），三苯膦（0.31克，0.0031莫耳）， 乙酸鈀（0.07克，0.00031莫耳）及N-Cbz-4,4’-聯六氫口比 咬_里酸鹽（7.3克，0.021莫耳）溶於N-甲基她哈咬S同（ 40毫升）。反應混合物經加熱至110°C，同時一氧化碳通 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） I---„---r--OC.-----— 訂 - , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 402593 一 -五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 入溶液中。溫度保持於iurc，使反應利域壓一氧化 碳下進行。每小時加甲酸銨溶液（以〇 6克菸5毫升水中 ，取0.5毫升.），反應時間計4小時（加2 〇毫升）。 過量之罕尼斯鹼經眞空蒸餾移除，殘物予以冷卻，以— 氣甲烷（30毫升）稀释。經水（2x30毫升）洗條。二氣 甲垸經眞空移除，殘物溶於乙酸乙酯（8〇亳升）。溶液予 以携拌3天，然後過濾，以冷乙酸乙酯（6 52克，74% ) 洗務。 實例7 _(1)-2,3,4,5-四氳-7-〔〔〔苯弁咪唑-2:1 )甲甚1甲脉 基1默基〕-3-氧基-乙醴之贺備 a)(S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔N-〔（苯并咪唑_2_基）甲基 〕-N-甲胺基〕羰基〕-3-氧基-1H-1,4-苯并二0 丫庚因_ 2-乙酸甲酯 (3)-2,3,4,5-四氫-7-溴基-3-氧基-：^-1，4-苯并二0丫庚 因-2-乙酸甲酯（1.5克，4.77905毫莫耳），2-(甲胺甲 基）苯并咪唑二鹽酸鹽（2.24克，9.5809毫莫耳），三苯 膦（1.26克，4.7905毫莫耳），三正丁銨（6.21克， 33.5333毫莫耳）’及（Ph 3 P) 4 Pd ( 1.10克，0.9581 毫莫 耳）於N-甲基2-毗咯啶酮（20毫升）之混合物，以氬及 一氧化碳沖流10分鐘。然後，混合物於100〜1〇5。〇及一氧 化碳氣球下，加熱8小時。混合物予以冷卻，以6N鹽酸調 成酸性至pH=2。溶液以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層丟棄。 水溶液層以30%氫氧化鈉中和，以二氣甲烷萃取。有機萃 -24 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (#.先聞讀^--面之注意事項再填寫本頁) Φ! 、1T- - - - ...... - - ,1 I I I I - - I - - - n n
-gn !i l J A7 B7 402593 五、發明説明 ’予以濃縮，經矽膠急驟管柱層析 *隐、—氣代）^行純化，獲得標_合物（1.62 請- 閎 讀 背. 之 注 意 事 項 再 填 寫暴 頁 爲近白色固體：1 Η職（250 MHz, DMS0-d6 ) ；/ 2*65 (dd> J=16·3^ 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J-16.3,5.9Hz, 1H),3.05 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.05 (dd, J=l6, 5.3 Hz, 1H), 6.20 (d, 5*9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 8.21 (t, j,5.3 Hz, 1H). 1>)(5)2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔苯并咪唑_2_基）甲基〕甲 胺基〕羰基〕-3-氧基苯幷二〇 丫庚因_2_乙酸 依實例7(&)之程序，（$)-2,3,4,5-四氫-7_〔〔.〔（ 訂 苯并咪唑-2-基）甲基〕-N-甲胺基〕默基〕-3-氧基-1H-1,4-苯并二α丫庚因-2-乙酸甲酯予以皂化，獲得標題化合 物（0·060克，57%)，爲近白色固體：1 H NMR (4〇〇 MHz, DMS0-d6 )δ 2.52 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.84 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.75 (dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=16, 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, J二 5.3 Hz, 1H); IR (KBr) 3600-3100, 3100-2800, 1681, 1613, 1601, 1485, 1445, 1314, 830, 764, 742 cm-i ; MS (ES) m/e 422 (M+H)+。元素分析：C2iH21N5〇4， 25 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) 210X297公釐） 403593五、發明説明（ A7 B7 24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算値：C，61.91; Η, 5.20; Ν, 17. ]9.實測値：C， 61.57; Η, 5.32; Ν, 17.29. 實例8 〔，〔[ ( [ο丫-5-甲基苯弁咪唑-2-基甲基〕羰基]-3-氧臬-1H-1，4-^#二价虫 因-2-乙酸之制備 a) (S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（4-〇丫-5-甲基苯并咪唑_ 2-基）甲基〕甲胺基〕羰基〕_3_氧基_1H_14_苯並二 α丫庚因-2-乙酸甲酯 含（S)-2,3,4,5-四氫-7-溴基-3-氧基-1Η-1,4-苯并二 〇 丫 庚因-2-乙酸甲酯（624毫克，2毫莫耳），2_ (胺甲基） -4-0 丫-5-甲基苯并咪唑二鹽酸鹽（695毫克，28毫莫耳〉 ’ DIEA ( 1.8毫升，1〇毫莫耳），及（Ph3 p) 2 PdCl 2 ( 126 毫克，0.18毫莫耳）於NMP(22毫升）之混合物，於11〇tJ 及一氧化碳氣球下，加熱48小時。溶劑經旋轉機（rotavap) (高度眞空）移除，殘物經矽膠急驟層析（〇 5〜5%甲醇/ 二氣T燒）予以純化，獲得標題化合物（17〇毫克，19 5%) ’爲淡黄色固體：MS (ES) m/e 437.5 (M+H)+。 b) (S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（4-0丫-5-甲基苯并咪唑_ 2-基）甲基〕甲胺基〕羰基〕-3_氧基_1H_14_苯並二 口丫庚因-2-乙酸 】·〇莫耳氫氧化鋰（0.6毫升，0.6毫莫耳）於室溫分次 加至（S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（4-〇丫-5-甲基苯并咪唑 -2-基）甲基〕甲胺基〕羰基〕-3_氧基^卜乜朽苯並二吖 («.先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • n^i m 1— 1^11 iri 訂 -鸿， -26 -
五、發明説明（） 庚因-2-乙酸甲醏（170毫克，0.39毫莫耳）於甲醇（5毫 升）及四氫蚨喃（5毫升）之溶液。所得混合物予以授掉 20小時，然後予以濃縮。殘物溶於水中，以30%三氣乙酸 調成酸性’經ODS層析（，5%乙牯/水含〇 · 1%三氣乙酸）予 以純化。經濃縮及冷凍乾燥，獲得標題化合物，爲近白色 粉末： [a]n25 -74.5° (c=l, CH30H); MS (ES) m/e 423.2 0M)+ .元素分析：C2iH22N6 〇4 . 2 TFA · 1.76 H2 〇 計算値：C, 44.03; H, 4.06; N, 12.32.實測値：c, 44.33; H, 4.04; N, 12.28. ’ 實例9 HJ，5-四氫-7-〔〔（N，-笔甲氡羰基）-4,4，-聯六氤n|f 產基〕羰基]-3-氣基-4-甲基-1H-1，4-笨#二0丫庚囡-2- I酸甲酯之製備 N-CBZ-4,4’-聯六氫毗啶-鹽酸鹽（1 18克，〇 〇〇35莫耳） 溶於熱N-甲基ojfc咯酮（8毫升）及予以過濾。於濾液中加 .罕尼斯鹼（3.64太.0.028莫耳），又加2,3,4,5-四氫-7-碘 基-3-氧基-1H-1,4-苯并二〇丫庚因-2-乙酸甲酯（1.0克， 0.0027莫耳）及（Ph 3 p) 2 pdci 2 ( 0.038克，5.4X 10—6 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 莫耳）。混合物於90〜^^它及丨大氣壓一氧化碳下，經 脱氣及加熱2.0小時。反應物予以冷卻，產物依前述實例 6所述相同方式予以單離，獲得標題化合物（1 38克，9〇 % ° 實例10 -27 - 本紙張尺度通财關*縣（CNS )八恨格（21()><297公後 402593 . at __B7 五、發明説明（26 l製備 a)(S)-2,3,4,5-四氫-3,氧基-7-〔〔〔2_〔2_ (她咬 胺基〕6基〕胺基〕默基〕-1H-1，4-苯并二〇 丫庚因_2_ 乙酸甲酯 (S)-2,3,4,5-四氫-7-碘基-3-氧基-苯并二吖庚 因-2-乙酸甲酯（ 720毫克，2毫莫耳）、Ν_ (2_〇比=基） 乙二胺（672毫克，3氅莫耳）、DIEA ( 1.8毫升，毫莫 耳）、及（Ph3 Ρ) 2 PdCl 2 ( 140毫克，〇.2毫莫耳）於N_f 基-2-毗咯啶酮（20毫升）之混合物，於11(rc及一氧化碳 氣球下，加熱3小時。混合物予以濃縮，殘物經急驟層析 (矽膠，分段梯度，0〜7%甲醇/二氣甲烷）予以純化， 獲得標題化合物，爲淡黄色半固體：MS (ES) m/e 398 2 [M+H]+ 〇 ' 1〇(3)-2,3,4,5-四氫-3-氧基-7-〔〔〔2-〔2-(蚍啶基） 胺基〕乙基〕胺基〕默基〕-1Η-1,4 -苯弁二α 丫庚因_2_ 乙酸 1莫耳氲氧化M3·8毫升，溫滴加至實例1〇⑷ 化合物（1克，2·5毫莫耳）於1 : 1甲醇：四氫0夫喃（2〇 毫升）之溶液。所得混合物經攪拌20小時後予以濃縮。殘 物溶於水中，以三氟乙酸（20%)調成酸性，經層析（〇DS， 6%乙騎/水-0.1%三氟乙酸）予以純化。含所要產物之區 分經收集、濃縮及冷凍乾燥，獲得標題化合物〔可含約23 -28 - 請_ 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用巾國國家襟準（CNS )祕胳（2獻297公瘦 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 玉、發明説明（27) % R-鏡像異構物，見製備法6(〇)〕，爲淡黄色粉末： MS (ES) m/e 384.2 [M+H]+。元素分析：C19H21N5O4 • 2.5 TFA 計算値：C, 41.87; H, 3.44; N, 10,17. 實測値：C, 42.01; H，，3.62; Ν, 10.15. 實例11 jg>-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（笨弁味唑-2-墓、甲甚〕胺 基1羰基〕氧基-1H-1，4-苯并二〇丫庚因-2-乙酸之！^ a) (S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（苯并咪！-2-基）甲基〕 胺基〕羰基〕-3-氧基-1H-1,4-苯并二〇 丫庚因-2-乙酸甲 酯 (S)-2,3,4,5-四氫-7-蛾基-3-氧基-1H-1,4-苯并二 0丫庚 因-2-乙酸甲酷（ΐ·〇8克，3毫莫耳），2-胺甲基苯幷咪 唑二盤酸鹽水合物（ 924毫克，4.2毫莫耳）、DIEA(2 6毫 升，15毫莫耳）及（Ph3 P)2 PdCl 2 ( 211毫克，〇.3亳莫 耳）於NMP (30毫升）之混合物，於ii〇*c及一氧化碳氣球 下，加熱3小時。溶劑以旋轉機（高度眞空）移除，殘物 經石夕膠急骤層析（0〜7%甲醇/二氣甲烷）予以純化，獲 得標題化合物（530毫克，44%)，爲近白色固體：MS (ES) m/e 408.1 (M+H)+ 〇 b) (S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（苯并咪咬_2-基）甲基〕 胺基〕默基〕-3-氧基-ΙΗ-1,4-苯并二0丫庚因_2_乙酸 (S)-2,3,4,5-四氫-7-〔〔〔（苯并咪唑基）甲基〕 胺基〕羰基〕-3-氧基-1H-1，4-苯并二〇 丫庚因_2_乙酸甲酯 以1莫耳氫氧化鋰進行水解，獲得標題化合物（66%)，爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） (説先聞讀·背面之注意事項再填寫本貰)
402593 A7 ___ B7 五、發明説明（28 ) 白色粉末：[α ]n25 -145 3。（c=1，ch3 OH); Ms (ES) m/e 394.2 (M+H)+ .元素分析：C2〇Hl9N5 · 2 m· 0.125 H2 0 計算値：C，46 22; H，3.43; N, Π.23 實測値：C, 46.13; H, 3.78; N, 11.49. 上文完全在於揭示如何製造及利用本發明。然而，本發 明並非侷限於上述特定具體實例，而是包含下述申請專利 範園内之所有修飾情形。本文援引之各種雜諸、專利及其 他公報包括此項技藝之情形，均併於本文謹供參考。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 張 紙 本 一用. I適 準 標 家... 30 I釐 公 402593 A7 B7 -H-Pr 五、發明説明（ '89,- .>·> 專利申請案第86114807號 ROC Patent Appln. No. 86114807 補充之實例中文本-附件一 Supplemental Examples in Thmpsp - Fnri j (民國89军1~^31日送呈)- (Submitted on January 31,2000) 實例12 2,3,4,5-四氫-7-(三氟曱烧績醯氧基_3-氧基-4-甲基-2-甲氧羰 亞乙基苯並二吖庚因之製備 a) 2,3,4,5-萨氫-7-(三氟曱烷磺醯氧基-3-氧基-4-甲基-2-甲氣 羰亞乙基苯並二吖庚因 0X：下於2,3,4,5-四氫-7-羥基-3-氧基-4-甲基-2-(曱氧羰亞 乙基4-笨並二吖庚因（1.00克，3.82毫莫耳)在吡啶 (3.0毫升)之溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(7.06微升，4.21 毫莫耳）°授拌反應混合物90分鐘。之後，該混合物以乙 ♦ t 醚（100毫升)稀釋及以水(250毫升)清洗。水層另以乙醚 (約100毫升)萃取，而合併之有機層經乾燥(MgS04)及濃 縮至乾。殘留物在矽凝膠上進行層析，使用醋酸乙酯： 己烷-2:3作為洗提液。因此，取得呈白色固體之標 題化合物（1.10 克，73%)1〇^395 [1^+印+，363 11^-MeOH+H]+ 335 [M_ HC〇2Mc+H]+; δΗ (CDCI3,4〇〇 Mife) 3.10 (3H，s)，3.75 (3Η, s), 4.30 (2Η, s br), 5.50 (1Η, s), 7.10 (1HS d), 7.15 (1H, d), 7.20 (1H, dd) and 10.70 (1H, s). HRMS: Found 394.0431. Cj^HiaF^NaOeS requires 394.0446. 轉換為終逄物 b) 2,3,4,5-四氫-7-(N-CBZ-4,4’-聯六氫吡啶羰基)-3-氧基-4- S85563WC-SE1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -----11-—<IHi - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30-1 - 402593 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 甲基-2-甲乳幾亞乙基)·ιη-1,4-苯並二t?丫麼闵 將含有2,3,4,5-四氫·7-(三氟甲烷磺醯氧基_3_氧基_4_甲基 _2_甲氧羰亞乙基MH-1，4-苯並二吖庚因（Mm克，〇 68 毫莫耳）、二異丙基乙胺（14毫升，8〇5毫莫耳）、Ν_ CBZ-4,4’-聯六氫吡啶氫氯酸鹽(298毫克，〇88毫莫耳）， 氣化纪⑼雙三苯膦(10毫克，0.014毫莫耳)與水(、3〇微 升’ 1_66毫莫耳)於N-甲基吡咯啶鲷(22毫升)之混合物 的50毫升三頸燒瓶抽真空及充滿一氧化碳氣體數次。在 一氧化碳環境下，伴隨著激烈攪拌，再將反應混合物加 熱至90 - 95 C。5小時後添加把（〇)肆三苯膦（1〇〇毫克） 並繼續羰基化反應。16小時後HPLC分析顯示反應完全。 反應混合物對照參考標準物之溶液分析顯示產率為181 毫克，46%。反應混合物以二氣曱烷（30毫升）稀釋及經過 . 濾。濾液以水（2 x 30毫升）清洗及在真空中濃縮至乾。 殘留物在矽凝膠上進行層析，使用醋酸乙酯 :己烷-2:3 作為洗提液，取得呈淡黃色泡沫狀之標題化合物，144 毫克，37%。此與乙醚（約4毫升）—起研磨取得呈白色粉 末之經純化的樣品；m/z 575 ，4 ’ -聯六氫吡喔羰基)-3 -氧基冰甲 萎並二吖庚因-2-醋酴1 nn H - n n - n I I _ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-- 30-2-
402593 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 良紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2!〇χ A7 B7 五、發明説明（ 以26。/。磷酸水溶液將2,3,4,5_四氫冬(N_CBZ_4,4，·聯六氫吡 啶羰基)-3-氧基-4-甲基_2_甲氧羰亞乙基)-ih-1,4-苯並二吖 庚因（10)(375毫克’ 0 653毫莫耳)於甲醇(2〇毫升)及水(1〇 毫升)之懸浮液酸化至pH2.5。室溫及60psi下於帕爾振盪器 (Pan* Shaker)中’使所得混合物在 1〇%鈀/碳(J〇hns〇n Matthey type 8<7L，375毫克)上進行氫化反應。根據肌c分析，反 應在2小時H將觸媒過濾掉及在真空帽_液至約 5毫升。加入水〇〇毫升）’再以挪氨水溶液調整PH至H)。 形成白色沉澱物及冷卻Μ、、玄、、六 丨心、子液至5X：達16小時。再將沉澱 物過濾、掉及在開放環境中龄、降…^ A燥取得呈白色粉末之標題化 合物 SB_215346 (257 毫克，89%)。 ' 30-3 - 公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. -1402593 Λ. Α8 ,Β8 >：ί；€8 Ο i 7C7T 六、申請專利範圍 專利申請案第86114807號 ROC iPatent Appln. N0.86114807 修正之申請專利處《圍中文本一附件（二） Amended Claims in Chinese - Enel. (II) ΓΚΓ國飞9年1月31日送呈） (Submitted on January 31, 2000) 1. 一種製備式（I)化合物之方法 R6* ,ΝΌΟ
    .H R2 (I) 式中， A1 為 NR1 ; R為H或Ci-6烧基； R2 為 CH2C〇2R3 ; R為Η、C1-6烧基或辛基 R5為 -----------------1---^----------線¢5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    N-(CH2)n-NH2 或 〇：:[ (CH丄-NH2 及R6為Η或甲基， 其中Ε為Ν或CR’及η與ρ為0-3 ;或，R5與R6 — 起為
    31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1402593 Λ. Α8 ,Β8 >：ί；€8 Ο i 7C7T 六、申請專利範圍 專利申請案第86114807號 ROC iPatent Appln. N0.86114807 修正之申請專利處《圍中文本一附件（二） Amended Claims in Chinese - Enel. (II) ΓΚΓ國飞9年1月31日送呈） (Submitted on January 31, 2000) 1. 一種製備式（I)化合物之方法 R6* ,ΝΌΟ
    .H R2 (I) 式中， A1 為 NR1 ; R為H或Ci-6烧基； R2 為 CH2C〇2R3 ; R為Η、C1-6烧基或辛基 R5為 -----------------1---^----------線¢5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    N-(CH2)n-NH2 或 〇：:[ (CH丄-NH2 及R6為Η或甲基， 其中Ε為Ν或CR’及η與ρ為0-3 ;或，R5與R6 — 起為
    31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 402593 . A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R’為Η或CVe烷基 此方法包括： 使式（11)化合物， R,sa> H R2 R2 (Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 Α1及R2之定義悉如上述式（1)處所述；及 R10 為 CF3SO3、Br 或 I ; 與鈀催化劑、一氧化碳及式（DI )之胺反應， R6 ,ΝΗ (ΙΠ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中R5及R6之定義悉如上述式處所述，但是！^或R6 中任何驗性氮基視情況經保護，然後移除任何保譜 基。 2. 根據申請專利範圍第i項之方法，其中式（ΠΙ )之胺爲N， -苯甲氧基-4,4，-聯六氫0jt啶或N，-第三丁氧绽基-4,4，-聯六氫她咬。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中鈀催化劑爲(Ph 3 P) 2 Pd(Cl) 2。 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 402593 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4. ==利_1项之方法，細·甲基料相 5. 拫據中請專利範南第】項之方法，其中爲I。 6. 根據中請專利箱固第}項之方法，其中。爲心。 7. 根據中請糊_第6項之核，其中使用 %鈀催化劑。8. 根據中請專利範㈣6項之方法，其中存在大於巧 %三苯麟。 9. 根據中請專利第8項之方法，係於還存在下進 行, ίο. —種製備式（ir)中間化合物之方法，
    ίί m$R2如申請專利範圍第11 頁航義，此方法包括
    H R2 OV) ----------------------訂---------線一， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員， 工消費合作社印製 式中Α1及R2如上所述， 與N-溴丁二醢亞胺及齒化四烷銨反應。 Π. —種製備式（H)中間化合物之方法， ¥紙張尺賴财_家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8
    402593 六、申請專利範圍
    H R2 OD KSK敗請專利範圍第1項所定義，此方法包 式中A1及R2如上所述， 與IC1 ·毗啶，於二氣甲垸及甲醇之溶劑混合液 應。 伙干反 12.—種式（π)中間體化合物，
    H R2 (Π) 式中R1D為CF3SO3.、Br或I，及a1和 申請專利範圍第1項所述。 13_—種式（IV)中間體化合物：
    H R2 (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 之定義悉如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 402593 A8 B8 C8 r\o
    六、申請專利範圍 其中Α1及R2如巾請專利範圍第丄項所定義。
    其為（S)-3 —2-乙酸 15·-種製備根據申請專利範㈣13項之化合物之方 法，其包含使Ν-[(2-氰基）苯基]-天門冬胺酸二甲酿 與還原劑反應^ . 16. 根據申請專利範圍第w之方法，其中R1為甲基。 17. 根射請專利範圍第16項之方法，其中^甲基、 第三丁基或苄基。 18. 根據申請專利範圍帛1項之方法，其+式（1⑴之胺 為4,4。聯六氫η比咬。
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