PL178456B1

PL178456B1 - Sposób wytwarzania N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etanosulfonamidu, N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etenosulfonamid oraz sposób wytwarzania N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etenosulfonamidu

Info

Publication number: PL178456B1
Application number: PL94313740A
Authority: PL
Inventors: Philip Blatcher; Malcom Carter; Roy Hornby; Martin Richard Owen
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-09-29
Filing date: 1994-09-27
Publication date: 2000-05-31
Also published as: MY117934A; WO1995009166A1; EP0721453A1; JP3411284B2; FI111162B; HK1004218A1; HU9600814D0; SK40696A3; NO961252L; DK0721453T3; DE69431759D1; CA2170645C; NO961252D0; ATE228124T1; US5659040A; CN1132509A; CZ287581B6; CO4290351A1; JPH09502991A; CZ76896A3

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-eta nosulfonamidu o wzorze (I) lub jego soli, znam ienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze (II) lub jego sól, w obecnosci wodoru i katalizatora z metalu szlachetnego, przy czym proces redukcji prowadzi sie w rozpuszczalniku zawierajacym wode lub alkohol, eter, ester lub amid, albo ich mieszanine, a proces redukcji prowadzi sie korzystnie w temperaturze od 10-50°C. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest też N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-ilo)etenosulfonamid oraz jego sole.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-ilo)etenosulfonamidu oraz jego soli, polegający na tym, że (A) kondensuje się związek o wzorze (III)

(III) lub jego sól, gdzie R¹ oznacza grupę hydroksylową, a R² oznacza wodór lub R¹ i R² tworzą razem podwójne wiązanie, X oznacza atom opuszczający, taki jak atom halogenu, na przykład atom bromu, lub grupę opuszczającą, na przykład metano-trifluorosulfonianową (CF3SO3), z N-metylowinylosulfonamidem o wzorze (IV)

CH2=CHSO2NZCH3 (IV) w którym Z oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową i ewentualnie, jeśli to konieczne i/lub pożądane, odblokowuje się tak otrzymaną pochodną, albo (B) poddaje się reakcji związek o wzorze (VIII)

CH_ąNHSO₂CH=CH^

Η (VIII) ze związkiem o wzorze (VI)

CH,

Cr (VI) albo (C) poddaje się dehydratacji związek o wzorze (XVI)

178 456

Proces redukcji można dogodnie prowadzić w obecności wodoru i katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, tlenek palladu, nikiel Rane/a, platyna, tlenek platyny lub rod, który może być osadzony na nośniku, na przykład na węglu aktywnym, jak np. 10 % tlenek palladu na węglu aktywnym. Alternatywnie można stosować katalizator homogeniczny, taki jak chlorek tris(trifenylofosfino)rodu. Redukcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku lub kombinacji rozpuszczalników, takich jak woda, alkohol np. metanol lub etanol, eter np. dioksan, ester np. octan etylu lub amid np. dimetyloformamid, dogodnie w temperaturze od 10 do 50°C. Alternatywnie, redukcję można prowadzić w warunkach katalitycznego przeniesienia wodoru stosując, na przykład, pallad w obecności donora wodoru, takiego jak kwas mrówkowy lub jego sole.

W szczególnie korzystnej realizacji wynalazku proces redukcji jest katalizowany 10% tlenkiem palladu na węglu aktywnym, korzystnie dodanym do naczynia reakcyjnego w postaci wilgotnej pasty np. 50% (wag./wag.).

Produkt pośredni o wzorze (II) oraz jego sole są związkami nowymi i stanowią dalszy aspekt wynalazku.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid orazjego sole do stosowaniajako związki pośrednie.

Odpowiednie sole obejmująsole addycyjne z kwasami, tworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, fumarany, maleiniany, kreatyno-siarczany oraz metanosulfoniany.

Związek o wzorze (II) lub jego zabezpieczoną pochodną albo sól można wytworzyć przez kondensację związku o wzorze (III)

lub jego soli, w którym R¹ oznacza grupę hydroksylową, a R² oznacza wodór lub R¹ i R²tworzą razem podwójne wiązanie, X oznacza atom opuszczający, taki jak atom halogenu, na przykład atom bromu, lub grupę opuszczający na przykład grupę trifluorometanosulfonianową (CF3 SO3), z N-metylowinylosulfonamidem o wzorze (IV)

CH2=CHSO2NZCHs (IV) w którym Z oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminowąi ewentualnie, jeżeli to konieczne i/lub pożądane, odblokowuje się tak otrzymaną zabezpieczoną pochodną.

Typowe grupy zabezpieczające grupę aminową są dobrze znane fachowcom i mogą być stosowane w konwencjonalny sposób. Patrz na przykład „Protective Groups in Organie Chemistry”, wyd. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) lub „Protective Groups in Organie Synthesis”, T. W. Green (John Wiley and Sons 1981). Tak więc, na przykład, grupy zabezpieczające grupę aminowąobejmujątrzeciorzędowy butyl, silil, na przykład trimetylosilil, grupy aralkilowe i acylowe. Grupy takie można usunąć standardowymi sposobami.

Reakcję przeprowadza się zwykle w obecności katalizatora palladowego, takiego jak na przykład pallad lub tlenek palladu na węglu aktywnym lub sól palladu, albo kompleks. Sole palladu, które można stosować jako katalizatory, obejmują sole kwasów organicznych, takie jak octany, lub sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorki lub bromki. Do kompleksów palladu należy na przykład tetrachloropalladan litowy oraz zerowartościowe kompleksy, takie jak bis(dibenzylidenoacetono) pallad oraz tetrakis(trifenylofosfino)pallad. Korzystnym katalizatoremjest octan palladu.

178 456

Ewentualnie, reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, na przykład trzeciorzędowej zasady azotowej takiej jak trietyloamina lub tri-n-butyloamina, węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan sodowy, wodorowęglanu metalu alkalicznego, takiego jak wodorowęglan sodowy, lub octanu metalu alkalicznego, takiegojak octan potasowy, ewentualnie razem z katalizatorem przenoszenia fazowego, takim jak chlorek tetrabutyloamoniowy.

Reakcję można ewentualnie prowadzić w obecności fosfiny, na przykład triarylofosfiny takiej jak trifenylofosfma lub tri-o-tolilofosfma, lub fosfinowy polistyren, lub dwufunkcyjny ligand, takijak difenylofosfino-(CH2)_x-difenylofosfma, gdzie x oznacza liczbę całkowiią2.3 lub 4. Fosfina powinna być obecna, gdy w procesie stosuje się związek o wzorze (III), w którym X oznacza 'atom bromu.

Reakcję można prowadzić w obecności lub bez rozpuszczalnika. Można stosować środowisko bezwodne lub zawierające jeden lub więcej rozpuszczalników. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmująnitryle, na przykład acetonitryl, alkohole, na przykład metanol, amidy, na przykład dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidynon lub heksametylofosforamid, albo wodę. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze od 25 do 200°, korzystnie 75 do 150°, na przykład 80 do 110°. Pewne związki o wzorze (III) sąznane, a ich otrzymywanie przedstawiono w brytyjskim opisie nr 2208646.

Tak więc, na przykład związki o wzorze (III) można wytworzyć przez kondensację związku o wzorze (V)

M piperydonem o wzorze (VI) w odpowiednim środowisku reakcyjnym w obecności kwasu lub zasady, dogodnie w temperaturze od 0 do 120°. Związki o wzorze (III), w którym R¹ i R² tworzą razem podwójne wiązanie, otrzymuje się korzystnie w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy, w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze refuksu mieszaniny reakcyjnej. W przeciwieństwie, związki o wzorze (III), w którym R¹ oznacza grupę hydroksylową, a R2 oznacza wodór, korzystnie otrzymuje się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy w temperaturze pokojowej. Reakcję można dogodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, na przykład metanol lub etanol.

Alternatywnie związek o wzorze (II) można wytworzyć przez metylowanie związku o wzorze (VII).

H standardowymi technikami.

(VII)

178 456

Tak więc, na przykład związek o wzorze (II) można wytworzyć przez metylowanie związku o wzorze (VII) na drodze redukcyjnego aminowania stosując wodny roztwór formaldehydu oraz borowodorek sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub stosując wodny roztwór formaldehydu i kwas mrówkowy w 100° (warunki Eschweilera-Clarke'a).

Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić przy użyciu odpowiedniego środka metylującego, takiego jak halogenek metylu, tosylan metylu lub siarczan dimetylu. Metylowanie można dogodnie prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak amid, na przykład dimetyloformamid, eter, na przykład tetrahydrofuran, alkohol, na przykład metanol lub skażony spirytus do celów przemysłowych, albo nitryl na przykład acetonitryl, korzystnie w obecności zasady. Odpowiednie zasady obejmują na przykład węglany metalu alkalicznego, takie jak węglan sodowy, lub wodorowęglany metalu alkalicznego, takie jak wodorowęglan sodowy lub potasowy. Reakcję metylowania dogodnie jest prowadzić w temperaturze od 25 do 100°.

Związek o wzorze (VII) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (VIII)

(VIII)

H ze związkiem o wzorze (IX)

OH

OH (IX) stosując odpowiednie warunki jak opisane wyżej dla wytwarzania związków o wzorze (III) ze związków o wzorze (V) i (VI).

Alternatywnie, związek o wzorze (II) można wytworzyć przez kondensację związku o wzorze (X)

H w którym L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, z metyloaminą. Do odpowiednich grup opuszczających należą na przykład atomy halogenu, takiego jak chlor oraz grupy aryloksylowe jak grupa fenoksylowa.

Proces kondensacji można przeprowadzić w środowisku reakcyjnym, takim jak amid np. dimetyloformamid, eter np. tetrahydrofuran, nitryl np. acetonitryl, halogenoalkan np. dichlorometan lub ich mieszaniny, ewentualnie w obecności organicznej zasady, takiej jak pirydyna lub trietyloamina, albo zasady nieorganicznej, takiej jak węglan wapnia lub wodorowęglan sodowy. Dogodnie jest prowadzić reakcje w temperaturze od -70 do 150°.

Związki o wzorze (X) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (III), w którym R¹ i R²tworzą razem podwójne wiązanie, ze związkiem o wzorze (XI) ' CH2=CHSO2Y (XI) w którym Y oznacza grupę opuszczającąL o wyżej podanym znaczeniu lub grupę podatną na zastąpienie grupą opuszczającą L, na przykład grupę hydroksylową, z zastosowaniem odpo10

178 456 wiednich warunków jak opisane wyżej dla wytwarzania związku o wzorze (II) ze związków o wzorze (III) i (IV).

Tak więc, na przykład związek o wzorze (X) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (III), w którym R1 i R² tworzą razem podwójne wiązanie, ze związkiem o wzorze (Xl), w którym Y oznacza grupę hydroksylową, a następnie przez reakcję ze środkiem halogenującym, takim jak PO5, lub SOCb, przy użyciu standardowych sposobów.

Alternatywnie, związek o wzorze (II) można wytworzyć przez dehydratację związku o wzorze (XII)

H w obecności kwasu lub zasady.

Związek o wzorze (XII) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (XIII)

H ze związkiem o wzorze (XIV)

CH3SO2NHCH3 (XIV) w obecności mocnej zasady, takiej jak n-butylolit.

Związek o wzorze (XIII) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (III), w którym R1 i R2 tworzą razem podwójne wiązanie, ze związkiem o wzorze

HCON(CH3)2 XV)) w obecności alkilolitowego reagenta.

Alternatywnie, związek o wzorze (II) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze (VI) z zastosowaniem odpowiednich warunków jak opisane wyżej dla wytwarzania związków o wzorze (III) ze związków o wzorze (V) i (VI).

Alternatywnie, związek o wzorze (II) można otrzymać przez dehydratację związku o wzorze (XVI)

na przykład w obecności kwasu lub zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy.

Związek o wzorze (XVI) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze (VI) z zastosowaniem odpowiednich warunków jak opisane wyżej dla wytwarzania związków o wzorze (III), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, a R2 oznacza wodór, ze związków o wzorze (V) i (VI).

178 456

Gdy pożądane jest wyodrębnienie związku o wzorze (I) w postaci fizjologicznie dopuszczalnej soli, można ją utworzyć konwencjonalnymi metodami, na przykład przez traktowanie stosownym kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku. Solwaty związku (I) można dogodnie otrzymać przez krystalizację lub rekrystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika.

Wynalazek jest dodatkowo zilustrowany przez następujące, nie stanowiące ograniczenia, przykłady. Wszystkie temperatury są w °C. IMS oznacza skażony spirytus do celów przemysłowych. DMF oznacza N,N-dimetyloformamid.

Związek pośredni 1.

5-bromo-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol

Proces A.

Mieszaninę 5-bromoindolu (1kg), 1-metylo-4-piperydonu (692 ml) oraz wodorotlenku potasowego (30,6 g) w IMS (6,01) ogrzewano w stanie refluksu w atmosferze azotu przez 18 h. Zawiesinę ochłodzono do 5-10°, sezonowano przez 15 minut i przesączono. Placek filtracyjny przemyto metanolem (300 ml), a następnie wodą (800 ml), po czym wysuszono pod próżnią w 50°. Produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (1,40 kg, 94% teoret.).

NMR: -2,31 δ(3Η) s; 2,54 ó(2H+DMSO-d₅) m; 2,61 δ(2Η) m; 3,08 δ (2H) m; 6,12 δ (1H) m;

7,27 δ (1H) dd, J=8,5 Hz, 1,9 Hz; 7,40 δ (1H) d, J=8,5 Hz; 7,50 δ (1H) s; 7,98 δ (1H) d, J=1,9 Hz;

11,4 δ (1H) szeroki s.

Proces B.

Mieszaninę 5-bromoindolu (5,0 g), chlorowodorku 4-dihydroksy-1-metylopiperydyny (5,72 g) oraz wodorotlenku potasowego (2,28 g) w 1-propanolu (45 ml) ogrzewano w stanie refluksu w atmosferze azotu przez 5 h. Zawiesinę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Placek filtracyjny przemyto 1-propanolem (2x5 ml), a następnie wodą (2 x 10 ml), po czym wysuszono przez noc pod próżnią w 50°. Produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (5,7 g, 76% teoret.).

NMR: -2,32 δ (3H) s; 2,54 δ (2H+DMSO-d₅) m; 2,61 δ(2H) m;; 3,08 δ(2H) m; 6,11 δ(1H) m; 7,27 δ (1H) dd, J=8,5 Hz, 1,9 Hz; 7,40 6(1H) d, J=8,5 Hz; 7,49 6(1H) s; 7,96 6(1H) d, J=1,9 Hz;

11,4 δ (łH) szeroki s.

Związek pośredni 2

5-bromo-3-(4-hydroksy-1 -metylo-4-piperydynylo)-1 H-indol

Mieszaninę 5-bromoindolu (490 g), 1-mctylo-4-piperydonu (339 g) oraz wodorotlenku potasowego (15 g) w IMS (3 l) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 24 h. Mieszaninę ochłodzono do 7° i przesączono. Placek filtracyjny przemyto etanolem (300 ińl), a następnie wodą (800 ml), otrzymując białawy proszek, który suszono pod próżnią w 50° przez 24 h (563,8 g, 73% teoret.).

NMR: -1,89 δ (2H) m; 2,03 δ (2H) m; 2,24 δ (3H) s; 2,55 δ (zaciemniony przez DMSO-d₅) m; 4,70 δ (1H) s; 7,19 δ (1H) dd, J=8,7 Hz, 2,0 Hz; 7,24 δ (1H) d, J=2,3 Hz; 7,35 δ (1H) d, J=8,7 Hz; 7,98 δ (1H) d, J=2,0 Hz; 11,08 δ (1H) szeroki s.

Związek pośredni 3 (E)-N-met;^'l^o-i^^( 1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid

Mieszaninę N-metyloetenosulfonamidu (45 g), 5-bromoindolu (60 g), octanu palladu (0,9 g), tri-o-tolilofosfiny (18,6 g) oraz trietyloaminy (90 ml) w izopropanolu (300 ml) ogrzewano w 85° w atmosferze azotu przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono, a placek filtracyjny przemyto izopropanolem (30 ml). Połączone popłuczyny i przesącz zatężono pod próżnią otrzymując żółto-brązowe ciało stałe (160 g). Materiał ten oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Po eluowaniu najpierw za pomocą octanu etylu/cykloheksanu (1:1), a następnie octanu etylu otrzymano produkt (26,4 g, 36% teoret.) w postaci żółtego proszku.

NMR: -2,55 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 6,51 δ (1H) m; 6,97 δ (1H) d, J=15,5 Hz, 7,00 δ(1 H) m; ^4^3 δ (1H) d, J= 15,5 Hz; 7,42 δ (1H) d, J=2,8 Hz; 7,45 δ (1H) d, J=8,6 Hz; 7,49 δ (1H) dd, J=8,6,1,5 Hz;

7,90 δ (1H) s; 11,35 δ (1H) szeroki sincerely.

178 456

Związek pośredni 4 (E)-N-metylo-2-[3-(4-hydroksy-1-metylo-4-piperydynylo)-1H-mdol-5-ilo]etenosulfonamid.

Mieszaninę (E)-N-metylo-2-[1H-indol-5-ilo]etenosulfonamidu (2,0 g), 1-metylo-4-piperydonu (1,62 g) oraz wodorotlenku potasowego (0,7 g) w IMS (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 22 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Po eluowaniu dichlorometanem/etanolem/amoniakiem (25:10:1) otrzymano olej, który po odstawieniu zestalał się do brązowego ciała stałego. Rozcieranie z eterem dało produkt w postaci białego proszku (1,85 g; 64% teoret.).

NMR: -1,94 δ (2H) m; 2,10 δ (2H) m; 2,24 δ (3H) s; 2,46 δ (2H) m; 2,55 δ (2H+DMSO-d₅) m; 4,69 δ (1H) szeroki s; 6,93 δ (1H) d, J=15,4Hz; 7,00 6(1H)szerokis;7,25 Ó(1H)d, J= 1,7 Hz; 7,42 δ (1H)d, J=8,5 Hz7,45 Ó(1H)d, J=15,4Hz;7,49 Ó(1H)dd, J=8,5,1,7Hz; 11,12 δ(1 H) szerods.

Przykład 1. (E)-N- metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid

Mieszaninę N-metyloetenosulfonamidu (460 g), związku pośredniego 1 (1 kg), octanu palladu (15,4 g), tri-o-tolilofosfiny (315 g), trietyloaminy (960 ml) oraz celitu (400 g) w DMF (5 l) ogrzewano od 100-108° w atmosferze azotu przez 2,5 h. Zawiesinę ochłodzono do 5°, przesączono i przemyto placek filtracyjny DMF (2 l). Część (3,7 l) przesączu mieszano z wodą (250 ml) i cykloheksanem (3,01) przez 10 minut. Fazy rozdzielono, a warstwę DMF powtórnie ekstrahowano cykloheksanem (1 x 3,01, 1 x 1,5 l). Roztwór DMF ogrzano do 90° i dodawano wodę (2 l) w ciągu 40 minut. Mieszaninę ochłodzono do 10° w ciągu 3 h, po czym sezonowano w 5° przez 14 h. Otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto chłodnym (10°) DMF/wodą (2:1) (2x500 ml) i suszono pod próżnią w 50° przez 18 h do uzyskania żółtego proszku (323,2 g, 60% teoret.).

NMR: - 2,33 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,57 δ szeroki s; 2,60 δ m (7H+DMSO-d₅) m; 3,10 δ (2H) m; 6,30δ( lH)m, 7,00δ( (H) vtyraann reeznans; 77)5 δ(lH)d,J= 1 5,7 Hz; 7/ł5 δ(łH)d,J=8,4 Hz; 7,47Ó0H) szeroki s; 7,51 ó(1H)d, J=15,7 Hz; 7,546(1H)dd, J=8,4Hz, 1,6Hz; 8,176(1H)szeroki s; 11,38 δ (1H) szeroki s.

Przykład 2.

(E)-N-metylo-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyln-4-pirydynylo)- 1H-indol-5-ilo)eteaosulfonamid.

Mieszaninę N-metyloeteaosulfnnamidu (460 g), związku pośredniego 1 (1 kg), octanu palladu (15,4 g), tri-o-tolilnfosfiny (315 g), trietylnamiay (960 ml) oraz celitu (400 g) w DMF (5 l) ogrzewano od 100-108° w atmosferze azotu przez 2,5 h. Zawiesinę ochłodzono do 5°, przesączono a placek filtracyjny przemyto DMF (21). Do ochłodzonej (4°) części (3,71 ) przesączu wkroplono wodę (2,5 l). Zawiesinę ochłodzono do 5°, sezonowano przez 45 minut i przesączono. Placek filtracyjny przemyto zimnym DMF/wodą(7:5) (11), anastępnie zimnym IMS (11). Z pozostałości utworzono zawiesinę za pomocą octanu etylu (2,76 l) w temperaturze pokojowej w ciągu 1 h, a następnie przesączono. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu (500 ml), a zebrane ciało stałe suszono przez noc pod próżnią w 45° (394,6 g, 69,3% teoret.).

NMR: -2,32 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 ód (J=4,8 Hz); 2,60 δ m (7H+DMSO-d₅) m; 3,09 δ (2H) m;

6,29 δ (1H) m, 6,99 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,04 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J= 8,4 Hz; 7,46 δ (1H) szeroki s; 7,51 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,54 δ (1H) dd, 1=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,17 δ (1H) szeroki s;

11,38 δ (1H) szeroki s.

Przykład 3. (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-5-pirydyaylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfoaamid.

Mieszaninę N-metylnetennsulfnnamidu (15,74 g), związku pośredniego 1 (30,02 g), octanu palladu (2,08 g), tri-n-tnlilofosfmy (7,21 g), oraz trietyloaminy (28,7 ml) w DMF (90 ml) ogrzewano od 100-115° przez 4 h. Mieszaninę przesączono, jeszcze gorącą, przez hyflo. Przesącz ochłodzono do 0-5° i przez 30 minut dodawano lodowato zimną wodę (300 ml). Mieszaninę mieszano w 0-5° przez 1,25 h, po czym sezonowano w 5° przez noc. Otrzymane ciało stałe zebrano przez odsączenie, przemyto wodą(90 ml) i odsysano do sucha przez 20 minut. Żółte ciało stałe zawieszono w octanie etylu (120 ml) w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h. Produkt

178 456 odsączono, przemyto octanem etylu (30 ml) i suszono pod próżnią w 55°C przez noc (28,06 g, 82% teoret.).

NMR: -2,31 d(3H) s; 2,55 dm; 2,56 dd (J=4,8 Hz); 2,60 δ m (7H+DMSO-d₅)m; 3,08 5(2H) m; 6,28 δ (1H) m, 6,98 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J= 8,4 Hz; J=7,45 δ (1H) d, J=1,9 Hz; 7,49 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,52 δ (1H) dd, J=8,4 Hz; 1,6 Hz, 8,16 δ (1H) szeroki s; 11,38 δ (1H) szeroki s.

Przykład 4. Chlorowodorek (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamidu.

Mieszaninę N-metyloetenosulfonamidu (320 g), związku pośredniego 1 (700g), octanu palladu (10,5 g), tri-o-tolilofosfiny (140 g), trietyloaminy (670 ml) oraz celitu (280 g) w DMF (3,51) ogrzewano w 85 ° przez 4 h. Mieszaninę, jeszcze gorącą, przesączono, aplacek filtracyjny przemyto DMF (700 ml). Przesącz ochłodzono do 15-20° i wkroplono wodę (8,41). Mieszaninę sezonowano w 8 °, przesączono, produkt przemyto wodą (2,11), a następnie suszono pod próżnią przez noc w 40°. Surowy produkt zawieszono w octanie etylu (2,81) w 21° w ciągu 3 h. Zawiesinę zebrano przez odsączenie i przemyto octanem etylu (700 ml). Wilgotny placek zawieszono w DMF (2,11), ochłodzono do 15°, po czym dodawano przez 30 minut stężony kwas solny (210 ml) w temperaturze <25°. Przez 30 minut wkraplano octan etylu (1,4 l). Po dalszych 30 minutach przez 1 h wprowadzono więcej octanu etylu (6,61). Produkt odsączono, przemyto octanem etylu (1,41), a następnie 2-propan-1-olem(700 ml) i suszono podpróżniąw45°C przez noc (791,5 g, 89,5% teoret.).

NMR: -2,55 δ (3H) d, J=5,0 Hz; 2,82 δ (2H) szeroki m; 2,89 δ (3H) s; 3,30 δ (1H) szeroki m; 3,58 δ (IH) szeroki m; 3,79 δ (1H) szeroki m; 3,98 δ (1H) szeroki m; 6,34 δ (1H) m; 7,05 δ (1H) q, J=5,0 Hz; 7,07 δ (1H) d, J=15,4 Hz; 7,47 δ (1H) d, J=8,5 Hz; 7,50 δ (1H) d, J=15,4 Hz; 7,58 δ (1H) dd, J=8,5 Hz; 1,3 Hz; 7,62 δ (1H) d, J=2,6 Hz; 8, 22 δ (1H) szeroki s; 10,7 δ (1H) wyraźny rezonans; 11,68 δ (1H) szeroki s.

Przykład 5. (E)-N-metylo-2-[3-(1.2,3,6-tctrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid.

Mieszaną mieszaninę związku pośredniego 2 (30,08 g), N-metyloetenosulfonamidu (14,84 g), octanu palladu (1,97 g), tri-o-tolilofosfiny (6,81 g) oraz trietyloaminy (27 ml) w DMF (90 ml) ogrzewano w 110-115° przez 4 h. Gorącą(90°) mieszaninę przesączono, a pozostałość przemyto DMF (30 ml). Do przesączu wkroplono wodę (300 ml), a następnie ochłodzono do 5° i sezonowano przez 30 minut. Zawiesinę przesączono, przemyto wodą (3x30 ml) i odsysano do sucha przez 1,5 h. Z wilgotnego placka utworzono zawiesinę w octanie etylu (120 ml) w ciągu 3 h, przesączono i pozostałość przemyto octanem etylu (30 ml). Produkt suszono pod próżniąw 55° przez 18 h (27,52 g, 85% teoret.).

NMR: -2,316(3H) s; 2,55 δ m; 2,56 ddJ=4,8 Hz; 2,60 δ m, (7H=DMSO-d₅); 3,08 6(2H)m;

6,28 δ (1H) m, 6,98 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J= 8,4 Hz; 7,45 δ (1H) d, J= 1,9 Hz; 7,50 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,53 δ (1H) dd, J=8,4 Hz; 1,6 Hz; 8,16 d(1H) szeroki s;

11,39 δ .(1H) szeroki s.

Przykład 6. (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid.

Mieszaninę N-metyloetenosulfonamidu (115 g), związku pośredniego 1 (250g), octanu palladu (3,85 g), tri-o-tolilofosfiny (77,5 g), trietyloaminy (240 ml) oraz celitu (100 g) w DMF (1,25 l) ogrzewano w temperaturze od 100-110° w atmosferze azotu przez 2 h. Zawiesinę ochłodzono do 20°, przesączono, a placek filtracyjny przemyto DMF (500 ml). Połączone popłuczyny i przesącz mieszano z wodą (125 ml) i cykloheksanem (1,(51). Fazy rozdzielono i warstwę DMF powtórnie ekstrahowano cykloheksanem (1x1,51, 1x0,75 l). Roztwór DMF traktowano trietyloaminą (125 ml). Dodawano wodę (1,0 l) przez 20 minut w temperaturze < 35°. Zawiesinę chłodzono do 5° w ciągu 30 minut i sezonowano przez 1,5 h. Ciało stałe odsączono, przemyto DMF/wodą(2:1) (2x250 ml), a następnie wodą (125 ml) i suszono pod próżniąw 50° przez 18 h z wytworzeniem żółtego proszku (194,3 g, 69% teoret.).

178 456

NMR: - 2,33 δ (3H) s; 2,5 δ m; 2,56 δ szeroki s; 2,61 δ m (7H+DMSO-d5); 3,10 δ (2H) m;

6,30 δ (1H) m, 7,08 (1H) wyraźny rezonans 7,04 δ (1H) d, J= 15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,46 δ (1H) s; 7,47 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,54 δ (1H) dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,18 δ (1H) szeroki s;

11,4 δ (1H) szeroki s.

Przykład 7. (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid.

Roztwór związku pośredniego 1 (100 g) oraz N-metylo etenosulfonamidu (46 g) w DMF (300 ml) i 5N kwasie solnym (70 ml) dodawano przez 0,75 h do mieszanej mieszaniny tri-o-tolilofosfmy (31,3 g), octanu palladu (1,54 g), celitu (40 g) i trietyloaminy (144 ml) w DMF (200 ml) w 100° w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 4 h w 100°, chłodzono do temperatury otoczenia, sączono, a placek filtracyjny przemywano DMF (2x 100 ml). Połączone popłuczyny i przesącz mieszano z wodą(50 ml) i cykloheksanem (600 ml). Fazy rozdzielono i warstwę DMF powtórnie ekstrahowano cykloheksanem (1x600 ml, 1x300 ml). Roztwór DMF traktowano trietyloaminy (48 ml). Dodawano wodę (400 ml) w temperaturze <35° przez 15 minut. Zawiesinę ochłodzono do 5° i sezonowano przez 1 h. Ciało stałe odsączono, przemyto DMF/wodą(2:1) (2x100 ml) i wysuszono pod próżniaw 50° przez noc uzyskując żółty proszek (76,9 g, 68 % teoret.).

NMR: -2,32 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 δ d (J=4,8 Hz); 2,60 δ m (7H+DMSO-d₅) m; 3,09 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m, 6,98 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d; J= 8,4 Hz; 7,455(1H) s; 7,47d(1H)δ, J=15,7Hz;7,53d(1H)dd, J=8,4Hz, 1,6 Hz; 8,175(1H)szeroki s; 11,4 δ (1H) szeroki s.

Przykład 8. (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetirahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid.

Mieszaninę N-metyloetenosulfonamidu (43,08 g), związku pośredniego 2 (100 g), octanu palladu (1,45 g), trio-o-tolilofosfiny (29,5 g), trietyloaminy (90 ml) oraz celitu (40 g) w DMF (500 ml) ogrzewano w temperaturze od 100-110° w atmosferze azotu przez 4 h. Zawiesinę ochłodzono do 20°, przesączono, a placek filtracyjny przemyto DMF (200 ml). Połączone popłuczyny i przesącz mieszano z wodą (50 ml) i cykloheksanem (600 ml). Fazy rozdzielono i warstwę DMF powtórnie ekstrahowano cykloheksanem (1x600 ml, 1x300 ml). Roztwór DMF traktowano trietyloaminą (45 ml). Dodano wodę (400 ml) w temperaturze <35 ° w ciągu 15 minut, zawiesinę chłodzono do 5°C przez 1,5 h i sezonowano przez 1 h. Ciało stałe odsączono, przemyto DMF/wodą (2:1) (2x100 ml), a następnie wodą (50 ml) i suszono pod próżniąw 50° przez 18 h, uzyskując żółty proszek (76,7 g, 67% teoret.).

NMR: - 2,33 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,57 δ s; 2,62 δ m, (7H+DMSO-d₅); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m, 7,0 δ (1H) wyraźny rezonans, 7,05 δ (1H) d, J= 15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,46 δ (1H)s; 7,48 δ (1H) d,J=15,7Hz; 7,55 δ (1H)d, J=8,4Hz, 8,18 d(1H)szerokis; 11,4 d(1H) szeroki s.

Przykład 9. (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid.

Mieszaninę związku pośredniego 3 (3,93 g), 1 -metylo-4-piperydonu (3,42 g) i wodorotlenku potasowego (1,41 g) w IMS (35 ml) ogrzewano w stanie refluksu przez 17 h. Zawiesinę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Placek filtracyjny przemyto IMS (5 ml), a następnie wodą (10 ml) i ponownie IMS (5 ml), po czym wysuszono pod próżnią. Surowy produkt rozcierano z wodą(30 ml), przesączono, a placek filtracyjny przemyto wodą (10 ml) i wysuszono pod próżnią w 50° z wytworzeniem bladożółtego ciała stałego (2,30 g, 42% teoret.).

NMR: -2,35 δ (3H) s; 2,57 δ (2H+ DMSO^) m; 2,60 δ (3H) s; 2,64 δ (2H) m; 3,12 (2H) m;

6,32 δ (1H) m; 7,07 δ (1H) d; J=15,7 Hz; 7,47 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,49 δ (1H) s; 7,53 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,56 δ (1H) dd, J=8,4, 1,6 Hz; 8,20 δ (1H) s.

Przykład 10. (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamid.

Mieszaninę związku pośredniego 4 (1,0 g) oraz wodorotlenku potasowego (90 mg) w IMS (15 ml) ogrzewano w stanie refluksu przez 20 h. Roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia,

178 456 a otrzymany żółty osad odsączono. Pozostałość przemyto wodą(3x5 ml), a następnie IMS (2x2 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując żółty proszek (0,16 g, 17% teoret.).

NMR: -2,35 d(3H) s; 2,57 5(2H+DMSO-D ₅)m; 2,59 d(3H) s; 2,64 ó(2H)m; 3,12 Ó(2H) m;

6,22 δ (1H) m; 7,02 δ (łH) wyraźny rezonans; 7,07 δ (1H) d, J=ł5,7 Hz; 7,47 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,49 δ (1H) s; 7,50 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,57 δ (1H) dd, J=8,4, 1,6 Hz; 8,20 δ (1H) s.

Przykład 11. Chlorowodorek N-metylo-3-(-1 -metylo-4-piperydynylo)-1 H-indol-5-ilo)etenosulfonamidu.

Mieszaninę (E)-N-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-5-ilo)etenosulfonamidu (10 kg) i 10% tlenku palladu na węglu aktywnym (10 kg, 50% wilgotna pasta dodana w dwu porcjach) w DMF (501), w wodzie (201) i 2 N kwasie solnym (151) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 18,5 h. Katalizator usunięto przez odsączenie. Placek filtracyjny przemyto wodą (20 l). Przesącz zatężono pod próżnią do około 30 l i ochłodzono do 20°. Przez 1 h dodawano octan etylu (701), a otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 5° i sezonowano przez 30 minut. Produkt zebrano przez przesączenie, przemyto octanem etylu (201) i wysuszono pod próżnią w 40-50°C (9,34 kg, 81,6% teoret.). Część (2,0 kg) ciała stałego rekrystalizowano z gorącej wody (6,0 l) i otrzymano jako białe kryształy (1,40 kg), 70% teoret.).

NMR: - 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ szeroki m (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 δ (2H) m; 7,14 δ (1H) szeroki s; 7,31 δ (1H) d, J= 8,2 Hz; 7,60 δ (1H) szeroki s; 10,75 δ (1H) wyraźny rezonans; 10,9 δ (1H) szeroki s.

Przykład 12. Chlorowodorek N-metylo-3-(-ł-metylo-4-piperydynylo)-łH-indolo-5-etanosulfonamidu.

Mieszaninę chlorowodorku (E)-N- metylo-2-[3-(L2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-piiydynylo)-1H-mdol-5-ilo)etenosulfonamidu (500 kg) i 10% tlenku palladu na węglu aktywnym (50% wilgotna pasta, 700 g dodano w trzech porcjach) w DMF (3 l), w wodzie (3 l) i metanolu (1,5 l) uwodorniano przez 24 h pod ciśnieniem atmosferycznym. Zawiesinę przesączono, a placek filtracyjny przemyto wodą (500 ml). Przesącz zatężono do około 3 l przez destylację próżniową. Przez 10 minut dodawano octan etylu (5 l) i ochłodzono mieszaninę do 5°. Produkt odsączono, przemyto octanem etylu (11) i wysuszono pod próżnią w 45° w ciągu nocy (453 g, 90,1 % teoret.). Po rekrystalizacji z gorącej wody (1,36 l) uzyskano białe kryształy (324,0 g, 71,2% teoret.).

NMR: - 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,79 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ szeroki m (5H);

3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 δ (2H) m; 7,14 δ (1H) szeroki s; 7,31 δ (1H) d, J= 8,2 Hz; 7,60 δ (1H) szeroki s; 10,65 δ (1H) wyraźny rezonans; 10,9 δ (1H) szeroki s.

Przykład 13. Chlorowodorek N-meeylo-3-(-ł-meeylo-4-piperydynylo)-łH-indolo5-etanosulfonamidu.

Roztwór (E)oN-metylo-2-[3-(ł,2,3,6-tetrαlydro-ł-metyloo4-pirydynylo)-łH-indol-5-etenosulfonamidu (25 g) w wodzie (244,5 ml) zawierającej kwas metanosulfonowy (5,5 ml) uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym na 10 % tlenku palladu na węglu aktywnym (25 g, 50% wilgotna pasta, dodana w dwu porcjach). Po 18 h skończyło się pobieranie wodoru i usunięto katalizator przez odsączenie. Przesącz odparowano pod próżnią do około 50 ml i dodano stężony kwas solny (10 ml). Kontynuowano odparowywanie i usunięto większość wody przez destylacj ę azeotropowąz IMS (3x 100 ml). Otrzymana zawiesinę (~ 100 ml) sezonowano w 5° przez 1,5 h, przesączono, a pozostałość przemyto eterem diizopropylowym (2x100 ml). Bladożółte ciało stałe (18,5 g, 66% teoret.) wysuszono pod próżniąw 55° w ciągu 20 h. Po rekrystalizacji części (15 g) z wody otrzymano białawe kryształy (13,2 g, 88 % teoret.)

NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,79δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ szeroki m, (5H);

3,33 5(2H)m; 3,47 6(2H)m; 7,0(2H)m; 7,13 (1H) szeroki s; 7,316(1H) d, J= 8,2 Hz; 7,60 6(1H) szeroki s; 10,6 δ (1H) wyraźny rezonans; 10,9 δ (1H) szeroki s.

Przykład 14. Chlorowodorek N- metylo-3-(-ł-metylo-4-piperydynylo)-łH-indolo-5-etanosulfonamidu.

Mieszaninę (E)-N-metyloo2o[3-(ł ,2,3,6-tetrahydro-1 -metylo-4-puydynylo)-1 H-indol-5-ilo]etenosulfonamidu (10 kg) i 10% tlenku palladu na węglu aktywnym (10 kg, 50% wilgotna pasta dodana w dwu porcjach) w DMF (501), w wodzie (35 l) i 2 N kwasie solnym (15,75 l) uwo16

178 456 dorniono pod ciśnieniem atmosferycznym przez 20,5 h. Katalizator usunięto przez odsączenie. Placek filtracyjny przemyto wodą (401). Przesącz zatężono pod próżnią do około 301 i ochłodzono do 18°. Przez 1 h dodawano octan etylu (701), a otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 5° i sezonowano przez 1 h. Produkt zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu (20 l) i suszono przez noc pod próżnią w 40-50° (8,87 kg, 79,0% teoret.). Część (0,2 kg) ciała stałego rekrystalizowano z gorącego IMs/wody (4:1) (11) i otrzymano w postaci drobnych, białawych kryształów (0,143 kg, 71,7% teoret.).

NMR: - 2,1 δ(4Η) m; 2,64δ(3Η) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 dm; 3,11 δ szeroki m, (5H);

3,33 d(2H) m; 3,47 Ó(2H) m; 7,0 (2H) m; 7,13 (1H) szeroki s; 7,31 d(1H) d, J= 8g Hz; 7,58 d(1H) szeroki s; 10,5 (1H) wyraźny rezonans; 10,9 (1H) szeroki s.

Przykład 15. Chlorowodorek N- metylo-3-(-1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etanosulfonamidu.

Mieszaninę (E)-Nimetylo-2-[3i( 1,2,3,6itetrahydroi 1 -metylo-4-pirydyriylo)-- llFindoF5-ilo]etenosulfonamidu (8,6 kg) oraz 10% tlenku palladu na węglu aktywnym (2,58 kg, 50% wilgotna pasta) w DMF (86 l) i 2 N kwasie solnym (12,3 kg) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 21 h. Katalizator usunięto przez odsączenie. Placek filtracyjny przemyto DMF/wodą(1:1,301). Połączone popłuczyny oraz przesącz traktowano następnie przez 2 h węglem odbarwiającym (0,86 kg) w 75-80°. Zawiesinę przesączono, a pozostałość przemyto DMF/wodą(2x30 l). Przesącze z dwu uwodornień mogły być połączone do obróbki. Tak więc, połączone roztwory traktowano 2M kwasem solnym (1,7221), następnie zatężono pod próżnią do około 52 l. Dodano octan etylu (1201), a otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 3° i sezonowano przez 1 h. Produkt zebrano przez przesączenie, przemyto octanem etylu (2x261) i suszono przez noc pod próżnią w 40-50°C (15,96kg, 83% teoret.). Po rekrystalizacji z gorącego IMS/wody (7:1; 206 l) otrzymano drobne, białawe kryształy (13,02 kg, 84% teoret.).

NMR: - 2,1 d(4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 dm; 3,11 δ szeroki m, (5H);

3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 (2H) m; 7,12 (1H) szeroki s; 7,31 δ (1H) d, J= 8,2 Hz; 7,62 δ (1H) szeroki s; 10,9 δ (2H) wyraźny rezonans;

Przykład 16. Chlorowodorek Nimetylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etanosulfonamidu.

Mieszaninę (E)-N-metylo-2i[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -metylo-4-pitydynylo)l 1 H-indo15-ilo]etenosulfonamidu (100g) oraz 10% tlenku palladu na węglu aktywnym (30 g, 50% wilgotna pasta) w DMF (11) i 2 N kwasie solnym (150 ml) uwodorniano przez 48 h pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator usunięto przez odsączenie. Placek filtracyjny przemyto DMF/wodą (1:1200 ml). Połączone popłuczyny oraz przesącz traktowano następnie przez 2 h węglem odbarwiającym (10g) w 75-80°. Zawiesinę przesączono, a pozostałość przemyto DMF/wodą (1:1, 400 ml) i dodano 2M kwas solny -(10 ml). Przesącz zatężono pod próżnią do około 300 ml i ochłodzono do 30°. Dodano octan etylu (700 ml) w ciągu 30 minut, a otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0-5° i sezonowano przez 30 minut. Produkt zebrano przez próżniową filtrację i przemyto octanem etylu (150 ml), a następnie IMS (2x150 ml). Zwilżony IMS placek filtracyjny rekrystalizowano z gorącego IMS/wody (7:1) (1,315 l) i otrzymano w postaci drobnych, białawych kryształów (60,1 g, 54% teoret.).

NMR: - 2,11(4H) m; 2,62 d(3H) d, J=4,9Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,02 dm; 3,10 δ szerokim, (5H);

3,31 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 6,98 (2H) m; 7,11 (1H) szeroki s; 7,29 δ (1H) d, J= 8,2 Hz; 7,58 δ (1H) szeroki s; 10,5 wyraźny rezonans; 10,9 (1H) szeroki sincerely.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etanosulfonamidu o wzorze (I) lub jego soli, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze (II) lub jego sól, w obecności wodoru i katalizatora z metalu szlachetnego, przy czym- proces redukcji prowadzi się w rozpuszczalniku zawierającym wodę lub alkohol, eter, ester lub amid, albo ich mieszaninę, a proces redukcji prowadzi się korzystnie w temperaturze od 10-50°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator z metalu szlachetnego stosuje się pallad, tlenek palladu, nikiel Raneya, platynę, tlenek platyny lub rodu, ewentualnie osadzone na węglu aktywnym.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalizator z metalu szlachetnego stosuje się tlenek palladu na węglu.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako katalizator z metalu szlachetnego stosuje się 10% tlenek palladu na węglu aktywnym.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że tlenek palladu dodaje się do naczynia reakcyjnego w postaci wilgotnej pasty.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol, etanol, dioksan etylu, dimetyloformamid lub ich mieszaninę.
7. N-metylo-2-[3-(1,2,3.6-t(etrałiy(^hr^^^1-metylo-4-pirydyn;^'l(o)-1H-indol-5-ilo)etenosulf'onamid oraz jego sole.
8. Sposób wytwarzaniaN-metylo-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydynylo)-1H-indol-ilo) etenosulfonamidu oraz jego soli, znamienny tym, że (A) kondensuje się związek o wzorze (III)

178 456 lub jego sól, gdzie R¹ oznacza grupę hydroksylową, a R² oznacza wodór lub R¹ i R² tworzą razem podwójne wiązanie, X oznacza atom opuszczający, taki jak atom halogenu, na przykład atom bromu, lub grupę opuszczającą, na przykład metano-trifluorosulfonianową (CF₃ SO₃), z N-metylowinylosulfonamidem o wzorze (IV)

CH2=CHSO2NZCH3 (IV) w którym Z oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową] ewentualnie, jeśli to konieczne i/lub pożądane, odblokowuje się tak otrzymaną pochodną, albo (B) poddaje się reakcji związek o wzorze (VIII)

CHąNHStąCteCH·^

Η (VIII) ze związkiem o wzorze (VI) albo (C) poddaje się dehydratacji związek o wzorze (XVI)

MeNHSO, (XVI)

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etanosulfonamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli oraz N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etenosulfonamidu oraz sposób wytwarzania N-metylo-3-(1 -metylo-4-piperydynylo)-1 H-indolo-5-etenosuffonamiidu.

N-metylo-3-(1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indolo-5-etanosulfonamid, który można przedstawić wzorem (I)

H (I)

178 456 oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty są przedstawione w brytyjskim opisie nr 2208646. Wykazuje on aktywność jako selektywny czynnik zwężający naczynia i jest wskazany do stosowania w leczeniu migreny.

Brytyjski opis nr 2208646 przedstawia, między innymi, sposób wytwarzania ujawnionych w nim związków, polegający na redukcji odpowiedniej pochodnej 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pitydynylo)-mdolo-5-ettUiosiilfonamidowej oraz sposób polegający na redukcji odpowiedniej pochodnej 3-(1-metylo-4-piperydynylo)-indolo-5-etenosulfonamidowej. Nie ma jednakże konkretnego ujawnienia procesu obejmującego redukcję pochodnej 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-metylo-4-pirydyiylo)-indolo-5-etenosulfonamidowej.

Etenosulfonamidy indolilu zawierają nasycony pierścień heterocykliczny. W przeciwieństwie do tego metoda zgodna z przedstawionym wynalazkiem dotyczy do redukcji nowego substratu, to jest związku o wzorze (II), który zawiera sześcioczłonowy nienasycony pierścień heterocykliczny. Co więcej, okazuje się, że redukcja tego nienasyconego substratu posiada co najmniej trzy główne korzystne cechy w porównaniu z rozwiązaniem według EP 303507.

BrNMe (c) (II)

MeNHSO.

Uwodornienie

NMe

HCl (O

178 456

Po pierwsze, jak pokazuje powyższy schemat, w którym metodę zgodnie z EP 303507 oznaczono jako Droga 1, a metodę zgodnie z obecnym wynalazkiem jako Droga 2, Droga 2 jest wyraźnie krótsza niż Droga 1. W rezultacie Droga 2 jest bardziej przyjazna dla środowiska i wytwarza mniej odpadów wymagających utylizacji.

Po drugie, nawiązując do powyższego schematu, uwadarnianie związku (a) do związku (b) metodą według Drogi 1 może okazać się kapryśne. W praktyce związek (b) jest niezmiennie zanieczyszczony niebromowaną pochodną stanowiącą odpad. Zazwyczaj związek (b) zawiera

6-11%, ale może też zawierać do 20% tego zanieczyszczenia. W tym przypadku reakcja Hecka nie przebiega pomyślnie i związek (b) musi być rekrystalizowany z octanu izopropylowego przed poddaniem go reakcji Hecka. Prowadzi to, w porównaniu z metodą według Drogi 2, do dodania kolejnego etapu do metody według Drogi 1. W przeciwieństwie do tego, czystość związku zaznaczonego na załączonyn schemacie jako związek (a) jest łatwo kontrolowana. W wyniku tego, wydajność produktu końcowego, to jest związku o wzorze (I) otrzymanego metodą według Drogi 2 jest bardziej niespójna w porównaniu do Drogi 1.

Trzecią korzystną cechą procesu według wynalazku jest fakt, że w metodzie według Drogi 2 nie potrzeba przeprowadzać reakcji Hecka używając szkodliwego dla środowiska dichlorometanu jako rozpuszczalnika. W metodzie według Drogi 1 reakcja jest przeprowadzana w obecności dichlorometanu.

Korzystne cechy wskazują jak proces według wynalazku pozwala na syntezę związku według wzoru (I) w sposób wydajny i czysty poprzez redukcję nowego dienowego związku pośredniego, czyli związku o wzorze (II).

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze (I) można otrzymać z dobrą wydajnością i wysoką czystością przez redukcję nowego dienowego związku pośredniego.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego soli, polegający na tym, że redukuje się związek o wzorze (II)

H (II) lub jego sól, w obecności wodoru i katalizatora z metalu szlachetnego, przy czym proces redukcji według wynalazku korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku zawierającym wodę lub alkohol, eter, ester lub amid, albo ich mieszaninę, a proces redukcji korzystnie prowadzi się w temperaturze od 10-50°C.

178 456

Korzystnie jako katalizator z metalu szlachetnego stosuje się pallad, tlenek palladu, nikiel Raney'a, platynę, tlenek platyny lub rodu, ewentualnie osadzone na węglu aktywnym, szczególnie odpowiedni jest tlenek palladu na węglu, korzystnie 10% tlenek palladu na węglu aktywnym.

W korzystnym wykonaniu sposobu tlenek palladu dodaje się do naczynia reakcyjnego w postaci wilgotnej pasty.

Proces redukcji według wynalazku korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku będącym wodą, metanolem, etanolem, dioksanem etylu, dimetyloformamidem lub ich mieszaniną.