KR100362982B1 - N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1h-인돌-5-에탄술폰아미드의제조방법 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 기재되어 있다.
일반식(II)의 신규의 중간체 화합물 및 그의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드의 제조 방법
본 발명은 N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 일반식 (I)로 표시되는 N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드 및 생리학상 허용되는 그의 염 및 용매화물은 영국 특허 제 2208646호에 기재되어 있다. 이 화합물은 선택적인 혈관수축 작용을 갖고 편두통 치료에 사용하는 것으로 알려져 있다.
영국 특허 제 2208646호에서는 특히 적절한 3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-인돌-5-에탄술폰아미드 유도체를 환원시킴을 포함하여 그 중에 기술된 화합물을 제조하는 방법 및 적절한 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-인돌-5-에텐술폰아미드 유도체를 환원시킴을 포함하는 방법에 대해 기재하고 있다. 그런데, 3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-인돌-5-에텐술폰아미드 유도체를 환원시키는 방법에 대해서 특정적으로 기술하고 있지는 않다.
본 발명자들은 본 발명에 와서 놀랍게도 신규의 디엔 중간체를 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 우수한 수율과 고순도로 제조할 수 있음을 발견하였다.
그러므로, 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
환원 공정은 편리하게는 수소 및 귀금속 촉매, 예를 들면, 차아콜 상 10% 산화 팔라듐과 같은 차아콜상에 담지될 수 있는 귀금속 촉매, 예를 들면 팔라듐, 산화팔라듐, 라니 니켈, 백금, 산화백금 또는 로듐의 존재하에 행할 수 있다. 별법으로, 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드 등의 균일 촉매를 사용할 수 도 있다. 환원 반응은 편리하게는 10 내지 50℃에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 이를 테면, 물, 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예: 디옥산), 에스테르(예: 에틸 아세테이트) 또는 아미드(예: 디메틸포름아미드)중에서 수행할 수 있다. 별법으로, 환원 반응은 포름산 또는 그의 염과 같은 수소 공여체의 존재하에, 예를 들면, 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소 전달을 위한 조건하에서 수행할 수 있다.
특히 바람직한 본 발명의 실시 태양에서, 환원 공정은 이롭게는 습윤 페이스트(이를 테면, 50% (w/w))의 형태로 반응 용기에 첨가되는 차아콜 상 10% 산화팔라듐에 의해 촉매된다.
일반식(II)의 중간체 화합물 및 그의 염은 신규 화합물이며 본 발명의 다른 일면을 구성한다.
따라서, 본 발명은 중간체 화합물로서 사용하기 위한 N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드 및 그의 염을 제공한다.
적절한 염으로는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 크레아틴 황산염 및 메탄술폰산염을 들 수 있다.
일반식(II)의 화합물 또는 그의 보호 유도체 또는 그의 염은 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(IV)의 N-메틸 비닐술폰아미드와 축합시키고, 임의로 필요에 따라 얻어진 보호된 유도체를 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1은 히드록시기이고,
R2는 수소이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 이중 결합을 형성하고,
X는 할로겐 원자 (예:브롬 원자)와 같은 이탈 원자 또는 트리플레이트(CF3SO3)기와 같은 이탈기이고,
Z는 수소 또는 아미노 보호기이다.
전형적인 아미노 보호기는 당 업계의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 통상의 방식으로 사용할 수 있다 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) 또는 "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene (John Wiley & Sons 1981) 참조.] 그러므로 예를 들면 아미노 보호기에는 3급 부틸, 실릴, 예를 들면 트리메틸실릴, 아르알킬기 및 아실기가 있다. 그러한 기를 제거하는 것은 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.
반응은 일반적으로 팔라듐 촉매, 예를 들면 차아콜 상 팔라듐 또는 산화팔라듐 또는 팔라듐 염 또는 착화합물의 존재하에 행할 수 있다. 촉매로서 사용될 수 있는 팔라듐 염에는 유기산염(아세트산염) 또는 무기산염(예: 염화물 또는 브롬화물)이 포함된다. 팔라듐 착화합물로는 예를 들면 리튬 테트라클로로팔라듐산염 및 0가 착화합물, 예를 들면 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 들 수 있다. 아세트산 팔라듐이 바람직한 촉매이다.
임의로, 반응은 임의로는 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 상 이동 촉매와 함께 염기, 예를 들면 3급 질소 염기(예: 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨), 알칼리 금속 탄산수소염 (예: 탄산수소나트륨) 또는 알칼리 금속 아세트산염(예: 아세트산칼륨)의 존재하에 수행할 수 있다.
반응은 임의로는 포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀 (예: 트리페닐포스핀) 또는 트리-o-톨릴포스핀 또는 포스핀화 폴리스티렌 또는 두자리 리간드(예: 디페닐포스핀-(CH2)x-디페닐포스핀 (여기서, x는 2, 3 또는 4의 정수임)의 존재하에 행할 수 있다. 반응을 X가 브롬 원자인 일반식(III)의 화합물을 사용하여 행하는 경우, 포스핀이 존재하여야 한다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 1종 이상의 용매를 포함하는 무수 또는 수성 매질을 사용할 수 있다. 적합한 용매로는 니트릴 (예: 아세토니트릴), 알콜 (예: 메탄올), 아미드(예: 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드), 1-메틸-2-피롤리디논 또는 헥사메틸포스포르아미드 또는 물을 들 수 있다. 반응은 편리하게는 25 내지 200℃, 바람직하게는 75 내지 150℃, 예를 들면 80 내지 110℃의 온도에서 수행할 수 있다.
일반식(III)의 특정 화합물은 공지되어 있으며 그의 제조 방법이 영국 특허 제 2208646호에 기재되어 있다.
그러므로, 예를 들면 일반식(III)의 화합물은 산 또는 염기의 존재하에 적합한 반응 매질중에서 편리하게는 0 내지 120℃의 온도에서 하기 일반식(V)의 화합물과 하기 일반식(VI)의 피페리돈을 축합시켜 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 함께 이중 결합을 형성하는 일반식(III)의 화합물은 바람직하게는 염기(예: 수산화칼륨)의 존재하에 승온, 예를 들면 반응 혼합물의 환류 온도에서 제조할 수 있다. 대조적으로, R1이 히드록시기이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물은 바람직하게는 염기(예: 수산화칼륨)의 존재하에 실온에서 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있다.
별법으로, 일반식(II)의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 하기 일반식(VII)의 화합물을 메틸화시켜 제조할 수 있다.
그러므로, 일반식(II)의 화합물은 메탄올 등의 적합한 용매 중 수성 포름알데히드 및 수소화붕소나트륨을 사용하거나, 또는 수성 포름알데히드 및 포름산을 사용하여 100℃에서 (에쉬바일러-클라크(Eschweiler-Clarke) 조건) 환원성 아민화에 의해 일반식(VIIl)의 화합물의 메틸화에 의해 제조할 수 있다.
별법으로, 반응은 메틸 할라이드, 메틸 토실레이트 또는 디메틸술페이트 등의 적합한 메틸화제를 사용하여 수행할 수 있다. 메틸화는 편리하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면 아미드(예: 디메틸포름아미드), 에테르(예: 테트라히드로푸란), 알콜(예: 메탄올 또는 공업용 메틸화 주정), 또는 니트릴(예: 아세토니트릴) 중에서 바람직하게는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 염기로는, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산수소염 (예: 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)을 들 수 있다. 메틸화 반응은 편리하게는 25 내지 100℃의 온도에서 행할 수 있다.
일반식(VII)의 화합물은, 일반식(V) 및 일반식(VI)의 화합물로부터 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위해 상술한 바와 같은 적절한 조건을 사용하여, 하기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식(II)의 화합물은 하기 일반식(X)의 화합물과 메틸아민을 축합시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
L은 적합한 이탈기이다.
적합한 이탈기로는, 예를 들면 할로겐 원자 (예: 염소) 및 아릴옥시기(예: 페녹시기)를 들 수 있다.
축합 공정은 적합한 반응 매질, 예를 들면 아미드(예: 디메틸포름아미드), 에테르(예: 테트라히드로푸란), 니트릴(예: 아세토니트릴), 할로알칸(예: 디클로로메탄), 또는 그의 혼합물중에서 임의로는 유기 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예: 탄산칼슘 또는 중탄산나트륨)의 존재하에 수행할 수 있다. 편리하게는 반응은 -70 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.
일반식(X)의 화합물은, 일반식(III) 및 일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위해 상술한 바와 같은 적절한 조건을 사용하여 R1 및 R2가 함께 이중 결합을 형성하는 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
Y는 상기에서 정의한 바와 같은 이탈기 L 또는 이탈기 L에 의해 대체되기 쉬운 기, 예를 들면 히드록시기이다.
그러므로, 일반식(X)의 화합물은, 예를 들면 R1 및 R2가 함께 이중 결합을 형성하는 일반식(III)의 화합물과 Y가 히드록시기인 일반식(XI)의 화합물을 반응시킨 후, 통상의 기술을 사용하여 PCl5 또는 SOCl2 등의 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식(II)의 화합물은 산 또는 염기의 존재하에 일반식(XII)의 화합물을 탈수시켜 제조할 수 있다.
일반식(XII)의 화합물은 하기 일반식(XIII)의 화합물을 하기 일반식(XIV)의 화합물과 강 염기(예: n-부틸 리튬)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 R1 및 R2가 함께 이중 결합을 형성하는 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(XV)의 화합물과 알킬 리튬 제제의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식(II)의 화합물은, 일반식(V) 및 일반식(VI)의 화합물로부터 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위해 상술한 바와 같은 적절한 조건을 사용하여, 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식(II)의 화합물은 예를 들면 산 또는 염기(예: 수산화칼륨)의 존재하에 하기 일반식(XVI)의 화합물을 탈수시켜 제조할 수 있다.
일반식(XVI)의 화합물은, 일반식(V) 및 일반식(VI)의 화합물로부터 R1이 히드록시이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위해 상술한 바와 같은 적절한 조건을 사용하여, 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 생리학상 허용되는 그의 염으로 단리시키고자 하는 경우, 그러한 염은 통상의 기술에 의해, 예를 들면 적합한 용매 중 적절한 산으로 처리하여 형성할 수 있다. 일반식(I)의 용매화물은 편리하게는 적절한 용매로부터 결정화 또는 재결정화에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하기의 비한정적 실시예에 의해 예시된다. 모든 온도의 단위는 ℃이다. IMS는 공업용 메틸화 주정을 의미한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
중간체 화합물 1
5-브로모-3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌
공정 A
IMS(6.0 ℓ) 중 5-브로모인돌(1 kg), 1-메틸-4-피페리돈(692 ml) 및 수산화칼륨(30.6 g)의 혼합물을 질소하 환류하에 18시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 5 내지 10℃로 냉각시키고 15분 동안 경화시키고 여과하였다. 여과 케익을 메탄올(300 ml)에 이어서 물(800 ml)로 세척한 다음 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 생성물을 백색 고상물(1.40 kg, 이론치의 94%)로서 얻었다.
NMR: 2.31 δ (3H) s: 2.54 δ (2H + DMSO-d5) m; 2.61 δ (2H) m; 3.08 δ (2H) m; 6.12 δ (1H) m; 7.27 δ (1H) d of d, J=8.5Hz, 1.9Hz; 7.40 δ (1H) d, J=8.5Hz; 7.50 δ (1H) s; 7.98 δ (1H) d, J=1.9Hz; 11.4 δ (1H) broad s.
공정 B
1-프로판올(45 ml) 중 5-브로모인돌(5.0 g), 4-히드록시-1-메틸피페리딘 염산염(5.72 g) 및 수산화칼륨(2.28 g)의 혼합물을 질소하 환류하에 5시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케익을 1-프로판올(2 x 5 ml)에 이어서 물(2 × 10 ml)로 세척한 다음 진공하에 50℃에서 일야 건조시켰다. 생성물을 백색 고상물(5.7 g, 이론치의 76%)로서 얻었다.
NMR: 2.32 δ (3H) s; 2.54 δ (2H + DMSO-d5) m; 2.61 δ (2H) m; 3.08 δ (2H) m; 6.11 δ (1H) m; 7.27 δ (1H) d of d, J=8.5Hz, 1.9Hz; 740 δ (1H) d, J=8.5Hz; 7.49 δ (1H) s; 7.96 δ (1H) d, J=1.9Hz; 11.4 δ (1H) broad s.
중간체 화합물 2
5-브로모-3-(4-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌
IMS(3 ℓ) 중 5-브로모인돌(490 g), 1-메틸-4-피페리돈(339 ml) 및 수산화칼륨(15 g)의 혼합물을 질소하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 7℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케익을 에탄올(300 ml)에 이어서 물(800 ml)로 세척한 다음 진공하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 회백색 분말(563.8 g, 이론치의 73%)로서 얻었다.
NMR: 1.89 δ (2H) m; 2.03 δ (2H) m; 2.24 δ (3H) s; 2.55 δ (obscured by DMSO-d5) m; 4.70 δ (1H) s; 7.19 δ (1H) d of d, J=8.7Hz, 2.0Hz; 7.24 δ (1H) d, J=2.3Hz; 7.35 δ (1H) d, J=8.7Hz; 7.98 δ (1H) d, J=2.0Hz; 11.08 δ (1H) broad s.
중간체 화합물 3
(E)-N-메틸-2-(1H-인돌-5-일)에텐술폰아미드
이소프로판올(300 ml) 중 N-메틸에텐술폰아미드 (45 g), 5-브로모인돌 (60 g), 아세트산팔라듐(0.9 g), 트리-o-톨릴포스핀(18.6 g) 및 트리에틸아민(90 ml)의 혼합물을 질소하에 85℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하고 여과 케익을 이소프로판올(30 ml)로 세척하였다. 합한 세척액 및 여액을 진공하에 농축시켜 황갈색 고상물(160 g)을 얻었다. 이 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 초기에 에틸 아세테이트/시클로헥산(1:1)으로 용출시킨 다음 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 분말상 생성물(26.4 g, 이론치의 36%)을 얻었다.
NMR: 2.55 δ (3H) d, J=4.9Hz; 6.51 δ (1H) m; 6.97 δ (1H) d, J=15.5Hz; 7.00 δ (1H) m; 7.43 δ (1H) d, J=15.5Hz; 7.42 δ (1H) d, J=2.8Hz; 7.45 δ (1H) d, J=8.6Hz; 7.49 δ (1H) d of d, J=8.6, 1.5Hz; 7.90 δ (1H) s; 11.35 δ (1H) broad s.
중간체 화합물 4
(E)-N-메틸-2-[3-(4-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
IMS(20 ml) 중 (E)-N-메틸-2-(1H-인돌-5-일)에텐술폰아미드(2.0 g), 1-메틸-4-피페리돈(1.62 g) 및 수산화칼륨(0.7 g)의 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 디클로로메탄/에탄올/암모니아(25:10:1)로 용출시켜 오일을 얻고 이를 정치시켜 갈색 고상물을 얻었다. 에테르로 연화하여 생성물을 백색 분말(1.85 g, 이론치의 64%)로서 얻었다.
NMR: 1.94 δ (2H) m; 2.10 δ (2H) m; 2.24 δ (3H) s; 2.46 δ (2H) m; 2.55 δ (2H+DMSO-d5) m; 4.69 δ (1H) broad s; 6.93 δ (1H) d, J=15.4Hz; 7.00 δ (1H) broad s; 7.25 δ (1H) d, J=1.7Hz; 7.42 δ (1H) d, J=8.5Hz; 7.45 δ (1H) d, J=15.4Hz; 7.49 δ (1H) d of d, J=8.5, 1.7Hz; 11.12 δ (1H) broad s.
실시예 1
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(5 ℓ) 중 N-메틸에텐술폰아미드(460 g), 중간체 화합물 1(1 kg), 아세트산팔라듐(15.4 g), 트리-o-톨릴포스핀(315 g), 트리에틸아민(960 ml) 및 셀라이트(400 g)의 혼합물을 질소하에 100 내지 108℃에서 2.5 시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고 여과하고 여과 케익을 DMF(2 ℓ)로 세척하였다. 여액일부(3.7 ℓ)를 물(250 ml) 및 시클로헥산(3.0 ℓ)와 함께 10 분 동안 교반시켰다. 상들을 분리시키고 DMF 층을 시클로헥산(1 × 3.0 ℓ, 1 × 1.5 ℓ)으로 재추출하였다. DMF 용액을 90℃로 가열하고 물(2 ℓ)를 40분 동안 첨가하였다, 혼합물을 10℃로 3 시간 동안 냉각시킨 다음 5℃에서 14 시간 동안 경화시켰다. 얻어진 고상물을 여과하고 냉(10℃) DMF/물(2:1)(2 × 500 ml)로 세척하고 진공하에 50℃에서 18 시간 동안 건조시켜 황색 분말(323.2 g, 이론치의 60%)을 얻었다.
NMR: 2.33 δ (3H) s; 2.55 δ m; 2.57 δ broad s; 2.60 δ m (7H+DMSO-d5); 3.10 δ (2H) m; 6.30 δ (1H) m; 7.00 δ (1H) broad resonance; 7.05 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.45 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.47 δ (1H) broad s; 7.51 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.54 δ (1H) d of d, J=8.4Hz, 1.6Hz; 8.17 δ (1H) broad s; 11.38 δ (1H) broad s.
실시예 2
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(5 ℓ) 중 N-메틸에텐술폰아미드(460 g), 중간체 화합물 1(1 kg), 아세트산팔라듐(15.4 g), 트리-o-톨릴포스핀(315 g), 트리에틸아민(960 ml) 및 셀라이트(400 g)의 혼합물을 질소하에 100 내지 108℃에서 2.5 시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고 여과하고 여과 케익을 DMF(2 ℓ)로 세척하였다. 물(2.5 ℓ)을 일부의 냉 (4℃) 여액 (3.7ℓ)에 적하하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고 45분 동안 경화시키고 여과하였다. 여과 케익을 냉 DMF/물(7:5)(1ℓ)에 이어 냉 IMS(1ℓ)로 세척하였다. 잔사를 실온에서 1 시간 동안 에틸 아세테이트(2.76 ℓ)로 슬러리화하고 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트(500 ml)로 세척하고 수거한 고상물을 45℃에서 진공하에 일야 건조시켰다 (394.6 g, 이론치의 69.3%).
NMR: 2.32 δ (3H) s; 2.55 δ m; 2.56 δ d (J=4.8Hz); 2.60 δ m (7H+DMSO-d5); 3.09 δ (2H) m; 6.29 δ (1H) m; 6.99 δ (1H) q, J=4.8Hz; 7.04 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.44 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.46 δ (1H) broad s; 7.51 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.54 δ (1H) d of d, J=8.4Hz, 1.6Hz; 8.17 δ (1H) broad s; 11.38 δ (1H) broad s.
실시예 3
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(90 ml) 중 N-메틸에텐술폰아미드(15.74 g), 중간체 화합물 1(30.02 g), 아세트산팔라듐(2.08 g), 트리-o-톨릴포스핀(7.21 g) 및 트리에틸아민(28.7 ml)의 혼합물을 110 내지 115℃에서 4 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 뜨겁게 유지시키면서 하이플로를 통해 여과시켰다. 여액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 빙냉각수(300 ml)를 30분 동안 첨가시켰다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.25 시간 동안 교반시킨 다음 5℃에서 일야 경화시켰다. 생성된 고상물을 여과 수거하고 물(90 ml)로 세척시키고 20분 동안 흡인 건조시켰다. 황색 고상물을 에틸 아세테이트(120 ml)로 실온에서 3 시간 동안 슬러리화시켰다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(30 ml)로 세척하고 진공하에 55℃에서 일야 건조시켰다 (28.06 g, 이론치의 82%).
NMR: 2.31 δ (3H) s; 2.55 δ m; 2.56 δ d (J=4.8Hz); 2.60 δ m (7H+DMSO-d5); 3.08 δ (2H) m; 6.28 δ (1H) m; 6.98 δ (1H) q, J=4.8Hz; 7.03 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.43 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.45 δ (1H) d, J=1.9Hz; 7.49 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.52 δ (1H) d of d, J=8.4Hz, 1.6Hz; 8.16 δ (1H) broad s; 11.38 δ (1H) broad s.
실시예 4
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드, 염산염
DMF(3.5 ℓ) 중 N-메틸에텐술폰아미드(320 g), 중간체 화합물 1(700 g), 아세트산팔라듐(10.5 g), 트리-o-톨릴포스핀(140 g), 트리에틸아민(670 ml) 및 셀라이트(280 g)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 뜨겁게 유지시키면서 여과하고 여과 케익을 DMF(700 ml)로 세척하였다. 여액을 15 내지 20℃로 냉각시키고 물(8.4 ℓ)를 적하하였다. 혼합물을 8℃에서 경화시키고 여과하고 생성물을 물(2.1 ℓ)로 세척시킨 다음 진공하에 40℃에서 일야 건조시켰다, 조야 생성물을 에틸 아세테이트(2.8 ℓ)중에서 21℃에서 3시간 동안 슬러리화시켰다. 현탁액을 여과 수거하고 에틸 아세테이트(700 ml)로 세척하였다. 습윤 케익을 DMF(2.1 ℓ)중에 현탁시키고 15℃로 냉각시킨 뒤, 농축 염산(210 ml)을 25℃ 미만의 온도에서 30분 동안 첨가하였다. 에틸 아세테이트(1.4 ℓ)를 30분 동안 적하하였다. 30분 후, 추가의 에틸 아세테이트(5.6 ℓ)를 1시간 동안 도입시켰다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(1.4 ℓ)에 이어 2-프로판-1-올(700 ml)로 세척하고 진공하에 45℃에서 일야 건조시켰다(791.5 g, 이론치의 89.5%).
NMR: 2.55 δ (3H) d, J=5.0Hz; 2.82 δ (2H) broad m; 2.89 δ (3H) s; 3.30 δ (1H) broad m; 3.58 δ (1H) broad m; 3.79 δ (1H) broad m; 3.98 δ (1H) broad m; 6.34 δ (1H) m; 7.05 δ (1H) q, J=5.0Hz; 7.07 δ (1H) d, J=15,4Hz; 7.47 δ (1H) d, J=8.5Hz; 7.50 δ (1H) d, J=15.4Hz; 7.58 δ (1H) d of d, J=8.5Hz, 1.3Hz; 7.62 δ (1H) d, J=2.6Hz; 8.22 δ (1H) broad s; 10.7 δ (1H) broad resonance; 11.68 δ (1H) broad s.
실시예 5
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(90 ml) 중 중간체 화합물 2(30.08 g), N-메틸에텐술폰아미드(14.84 g), 아세트산팔라듐(1.97 g), 트리-o-톨릴포스핀(6.81 g) 및 트리에틸아민(27 ml)의 교반 혼합물을 110 내지 115℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 가열(90℃) 혼합물을 여과하고 잔사를 DMF(30 ml)로 세척하였다. 물(300 ml)를 여액에 적하한 다음 5℃로 냉각시키고 30분 동안 경화시켰다. 현탁액을 여과하고 물(3 x 30 ml)로 세척시킨 다음 1.5 시간 동안 흡인 건조시켰다. 축축한 케익을 에틸 아세테이트(120 ml)로 3 시간 동안 슬러리화시키고 여과하고 잔사를 에틸 아세테이트(30 ml)로 세척시켰다. 생성물을 진공하에 55℃에서 18 시간 동안 건조시켰다 (27.52 g, 이론치의 85%).
NMR: -2.31 δ (3H) s; 2.55 δ m; 2.56 δ d, J=4.8Hz; 2.60 δ m, (7H+DMSO-d5); 3.08 δ (2H) m; 6.28 δ (1H) m; 6.98 δ (1H) q, J=4.8Hz; 7.03 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.43 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.45 δ (1H) d, J=1.9Hz; 7.50 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.53 δ (1H) d of d, J=8.4Hz, 1.6Hz; 8.16 δ (1H) broad s; 11.39 δ (1H) broad s.
실시예 6
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(1.25 ℓ) 중 N-메틸에텐술폰아미드(115 g), 중간체 화합물 1 (250 g), 아세트산팔라듐(3.85 g), 트리-o-톨릴포스핀(77.5 g), 트리에틸아민(240 ml) 및 셀라이트(100 g)의 혼합물을 100 내지 110℃에서 질소하에 2시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 여과하고 여과 케익을 DMF(500 ml)로 세척하였다. 합한 세척액 및 여액을 물(125 ml) 및 시클로헥산(1.5 ℓ)로 교반하였다. 상들을 분리시키고 DMF층을 시클로헥산(1 x 1.5 ℓ, 1 x 0.75 ℓ)으로 재추출하였다. DMF용액을 트리에틸아민(125ml)로 처리하였다. 물(1.0 ℓ)을 35℃ 이하에서 20분 동안 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 5℃로 냉각시키고 1.5 시간 동안 경화시켰다. 고상물을 여과하고 DMF/물(2:1) (2 x 250 ml)에 이어 물(125 ml)로 세척하고 진공하에 50℃에서 18 시간 동안 건조시켜 황색 분말(194.3 g, 이론치의 69%)을 얻었다.
NMR: -2.33 δ (3H) s; 2.5 δ m, 2.56 δ broad s, 2.61 δ m (7H+DMSO-d5); 3.10 δ (2H) m; 6.30 δ (1H) m; 7.08 (1H) broad resonance, 7.04 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.44 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.46 δ (1H) s, 7.47 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.54 δ (1H) d of d, J=8.4Hz, 1.6Hz; 8.18 δ (1H) broad s; 11.4 δ (1H) broad s.
실시예 7
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(300 ml) 및 5N 염산(70 ml) 중 중간체 화합물 1 (100 g) 및 N-메틸에텐술폰아미드(46 g) 용액을 질소 대기하에 100℃에서 DMF(200 ml) 중 트리-o-톨릴포스핀(31.3 g), 아세트산팔라듐(1.54 g), 셀라이트(40 g) 및 트리에틸아민(144 ml)의 교반 혼합물에 0.75 시간 동안 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 추가의 4 시간 동안 교반시키고 주위 온도로 냉각시키고 여과하고 여과 케익을 DMF(2 x 100 ml)로 세척하였다. 합한 세척액 및 여액을 물(50 ml) 및 시클로헥산(600 ml)로 교반시켰다. 상들을 분리시키고 DMF층을 시클로헥산(1 x 600 ml, 1 x 300 ml)으로 재추출하였다. DMF 용액을 트리에틸아민(48 ml)로 처리하였다. 물(400 ml)을 35℃ 이하에서 15분 동안 첨가하고 현탁액을 5℃로 냉각시키고 1 시간 동안 경화시켰다. 고상물을 여과하고 DMF/물(2:1) (2 x 100 ml)로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 황색 분말(76.9 g, 이론치의 68%)을 얻었다.
NMR: -2.32 δ (3H) s; 2.55 δ m, 2.56 δ d (J=4.8Hz), 2.60 δ m (7H+DMSO-d5); 3.09 δ (2H) m; 6.28 δ (1H) m; 6.98 δ (1H) q, J=4.8Hz; 7.03 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.43 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.45 δ (1H) s; 7.47 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.53 δ (1H) d of d, J=8.4Hz, 1.6Hz; 8.17 δ (1H) broad s; 11.4 δ (1H) broad s.
실시예 8
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
DMF(500 ml) 중 N-메틸에텐술폰아미드(43.08 g), 중간체 화합물 2 (100 g), 아세트산팔라듐(1.45 g), 트리-o-톨릴포스핀(29.5 g), 트리에틸아민(90 ml) 및 셀라이트(40 g)의 혼합물을 질소하에 100 내지 110℃에서 4 시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 여과하고 여과 케익을 DMF(200 ml)로 세척하였다. 합한 세척액 및 여액을 물(50 ml) 및 시클로헥산(600 ml)로 교반하였다. 상들을 분리시키고 DMF층을 시클로헥산(1 x 600 ml, 1 x 300 ml)으로 재추출하였다. DMF 용액을 트리에틸아민(45 ml)으로 처리하였다. 물(400 ml)을 35℃ 이하에서 15분 동안 첨가하고 현탁액을 1.5 시간 동안 5℃로 냉각시키고 1 시간 동안 경화시켰다. 고상물을 여과하고 DMF/물(2:1) (2 x 100 ml)에 이어 물(50 ml)로 세척하고 진공하에 50℃에서 18 시간 동안 건조시켜 황색 분말(76.7 g, 이론치의 67%)을 얻었다.
NMR: -2.33 δ (3H) s; 2.55 δ m, 2.57 δ s, 2.62 δ m, (7H+DMSO-d5); 3.10 δ (2H) m; 6.30 δ (1H) m; 7.0 δ (1H) broad resonance, 7.05 δ (1H) d, J=15.7; 7.44 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.46 δ (1H) s; 7.48 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.55 δ (1H) d, J=8.4Hz; 8.18 δ (1H) broad s; 11.4 δ (1H) broad s.
실시예 9
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
IMS(35 ml) 중 중간체 화합물 3(3.93 g), 1-메틸-4-피페리돈(3.42 g) 및 수산화칼륨(1.41 g)의 혼합물을 17 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케익을 IMS(5 ml), 물(10 ml) 및 IMS(5 ml)의 순으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 조야 생성물을 물(30 ml)로 연화하고 여과하고 여과 케익을 물(10 ml)로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켜 연황색 고상물(2.30 g, 이론치의 42%)을 얻었다.
NMR: -2.35 δ (3H) s; 2.57 δ (2H+DMSO-d5) m; 2.60 δ (3H) s; 2.64 δ (2H) m; 3.12 (2H) m; 6.32 δ (1H) m; 7.07 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.47 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.49 δ (1H) s; 7.53 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.56 δ (1H) d of d, J=8.4, 1.6Hz; 8.20 δ (1H) s.
실시예 10
(E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드
IMS(15 ml) 중 중간체 화합물 4(1.0 g) 및 수산화칼륨 (90 mg)의 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 생성된 황색 침전물을 여과하였다. 잔사를 물(3 x 5 ml) 및 IMS(2 x 2 ml)의 순으로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 분말(0.16 g, 이론치의 17%)을 얻었다.
NMR; -2.35 δ (3H) s; 2.57 δ (2H+DMSO-d5) m; 2.59 δ (3H) s; 2.64 δ (2H) m; 3.12 δ (2H) m; 6.22 δ (1H) m; 7.02 δ (1H) broad resonance; 7.07 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.47 δ (1H) d, J=8.4Hz; 7.49 δ (1H) s; 7.50 δ (1H) d, J=15.7Hz; 7.57 δ (1H) d of d, J=8.4, 1.6Hz; 8.20 δ (1H) s,
실시예 11
N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드, 염산염
DMF(50 ℓ), 물(20 ℓ) 및 2N 염산(15 ℓ) 중 (E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드(10 kg) 및 차아콜상 10% 산화팔라듐 (10 kg, 50% 습윤 페이스트, 2개분의 충전물로서 첨가)의 혼합물을 대기압에서 18.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하였다. 여과 케익을 물(20 ℓ)로 세척하였다. 여액을 진공하에 약 30 ℓ로 농축시키고 20℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(70 ℓ)를 1 시간 동안 첨가하고 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고 30 분 동안 경화시켰다. 생성물을 여과 수거하고 에틸 아세테이트(20 ℓ)로 세척하고 진공하에 40 내지 50℃에서 일야 건조시켰다(9.34 kg, 이론치의 81.6%). 고상물 일부(2.0 kg)을 가열수(60 ℓ)로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 얻었다(1.40 kg, 이론치의 70%).
NMR: -2.1 δ (4H) m; 2.64 δ (3H) d, J=4.9Hz; 2.78 δ (3H) s; 3.04 δ m; 3.11 δ broad m, (5H); 3.33 δ (2H) m; 3.47 δ (2H) m; 7.02 δ (2H) m; 7.14 δ (1H) broad s; 7.31 δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.60 δ (1H) broad s; 10.75 δ (1H) broad resonance; 10.9 δ (1H) broad s.
실시예 12
N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드, 염산염
DMF(3 ℓ), 물(3 ℓ) 및 메탄올 (1.5 ℓ) 중 (E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드 염산염(500 g) 및 차아콜 상 10% 산화팔라듐 (50% 습윤 페이스트, 700 g, 3개분의 충전물로서 첨가)의 혼합물을 대기압에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과시키고 여과 케익을 물(500 ml)로 세척하였다. 여액을 진공 증류에 의해 약 2 ℓ로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5 ℓ)를 10분 동안 첨가하고 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 세척하고 진공하에 45℃에서 일야 건조시켰다(453 g, 이론치의 90.1%). 가열수(1.36 ℓ)로부터 재결정화하여 백색 결정(324.0 g, 이론치의 71.2%)으로서 얻었다.
NMR: -2.1 δ (4H) m; 2.64 δ (3H) d, J=4.9Hz; 2.79 δ (3H) s; 3.04 δ m; 3.11 δ broad m, (5H); 3.33 δ (2H) m; 3.47 δ (2H) m; 7.02 δ (2H) m; 7.14 δ (1H) broad s; 7.31 δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.60 δ (1H) broad s; 10.65 δ (1H) broad resonance; 10.9 δ (1H) broad s.
실시예 13
N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드, 염산염
메탄술폰산(5.5 ml)를 함유하는 물(244.5 ml) 중 (E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드(25 g) 용액을 차아콜 상 10% 산화팔라듐 (25 g, 50% 습윤 페이스트, 2개분의 충전물로서 첨가)상에서 대기압에서 수소화시켰다. 18시간 후, 수소 흡수를 중단시키고 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 약 50 ml로 농축시키고 농축 염산(10 ml)을 첨가하였다. 계속 증발시키고 대부분의 물을 IMS(3 x 100 ml)로 공비 증류시켰다. 생성된 현탁액(∼100 ml)을 5℃에서 1.5 시간 동안 경화시키고 여과하고 잔사를 디이소프로필에테르(2 x 100 ml)로 세척하였다. 연황색 고상물(18.5 g, 이론치의 66%)을 진공하에 55℃에서 20 시간 동안 건조시켰다. 그 일부(15 g)를 물로부터 재결정화하여 회백색 결정(13.2 g, 이론치의 88%)을 얻었다.
NMR: -2.1 δ (4H) m; 2.64 δ (3H) d, J=4.9Hz; 2.79 δ (3H) s; 3.04 δ m; 3.11 δ broad m, (5H); 3.33 δ (2H) m; 3.47 δ (2H) m; 7.0 (2H) m; 7.13 (1H) br s; 7.31 δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.60 δ (1H) broad s; 10.6 δ (1H) broad resonance; 10.9 δ (1H) broad s.
실시예 14
N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드, 염산염
DMF(50 ℓ), 물(35 ℓ) 및 2N 염산 (15.75 ℓ) 중 (E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드(10 kg) 및 차아콜 상 10% 산화팔라듐 (10 kg, 50% 습윤 페이스트, 2개분의 충전물로서 첨가)의 혼합물을 대기압에서 20.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하였다. 여과 케익을 물(40 ℓ)로 세척하였다. 여액을 진공하에 약 30 ℓ로 농축시키고 18℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(70 ℓ)를 1 시간 동안 첨가하고 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고 1 시간 동안 경화시켰다. 생성물을 여과 수거하고 에틸 아세테이트(20 ℓ)로 세척하고 진공하에 40 내지 50℃에서 일야 건조시켰다(8.87 kg, 이론치의 79.0 %). 고상물 일부(0.2 kg)를 가열 IMS/물(4:1)(1 ℓ)로 부터 재결정하여 미세 회백색 결정(0.143 kg, 이론치의 71.7%)을 얻었다.
NMR: -2.1 δ (4H) m; 2.64 δ (3H) d, J=4.9Hz; 2.78 δ (3H) s; 3.04 δ m, 3.11 δ broad m, (5H); 3.33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7.0 (2H) m; 7.13 (1H) br s; 7.31 δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.58 δ (1H) br s; 10.5 (1H) br 공명; 10.9 (1H) broads.
실시예 15
N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드, 염산염
DMF(86 ℓ) 및 2N 염산 (12.3 kg) 중 (E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드(8.6 kg) 및 차아콜 상 10% 산화팔라듐 (2.58 kg, 50% 습윤 페이스트)의 혼합물을 대기압에서 21 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하였다. 여과 케익을 DMF/물(1:1, 30 ℓ)로 세척하였다, 합한 세척액 및 여액을 75 내지 80℃에서 2 시간 동안 탈색 차아콜(0.86 kg)으로 처리하였다. 현탁액을 여과하고 잔사를 DMF/물(2 x 30 ℓ)로 세척하였다. 2회의 수소화로부터 얻은 여액을 후처리를 위해 합할 수 있다. 합한 용액을 2M 염산(1.72 ℓ)으로 처리한 다음 진공하에 약 52 ℓ로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(120 ℓ)를 첨가하고 생성된 현탁액을 3℃로 냉각시키고 1 시간 동안 경화시켰다. 생성물을 여과 수거하고 에틸 아세테이트(2 x 26 ℓ)로 세척하고 진공하에 40 내지 50℃에서 일야 건조시켰다(15.96 kg, 이론치의 83 %). 가열 IMS/물(7:1)(206 ℓ)로부터 재결정하여 미세 회백색 결정(13.02 kg, 이론치의 84%)으로서 얻었다.
NMR: -2.1 δ (4H) m; 2.64 δ (3H) d, J=4.9Hz; 2.78 δ (3H) s; 3.04 δ m, 3.11 δ broad m, (5H); 3.33 δ (2H) m; 3.47 δ (2H) m; 7.02 (2H) m; 7.12 (1H) broad s; 7.31 δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.62 δ (1H) broad s; 10.9 δ (2H) broad resonance.
실시예 16
N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드, 염산염
DMF(1 ℓ) 및 2N 염산 (150 ml) 중 (E)-N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드(100 g) 및 차아콜 상 10% 산화팔라듐 (30 g, 50% 습윤 페이스트)의 혼합물을 대기압에서 48 시간 동안 수소화 시켰다. 촉매를 여과 제거하였다. 여과 케익을 DMF/물(1:1, 200 ml)로 세척하였다. 합한 세척액 및 여액을 75 내지 80℃에서 2 시간 동안 탈색 차아콜(10 g)로 처리하였다. 현탁액을 여과하고 잔사를 DMF/물(1:1, 400 ml)로 세척하고 2M 염산(10 ml)을 첨가하였다. 여액을 진공하에 약 300 ml로 농축시키고 30℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(700 ml)를 30 분 동안 첨가하고 생성된 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 30분 동안 경화시켰다. 생성물을 진공 여과 수거하고 에틸 아세테이트(150 ml) 및 이어서 IMS(2 x 150 ml)로 세척하였다. IMS-습윤 케익을 가열IMS/물(7:1)(1.315 ℓ)로부터 재결정하여 미세 회백색 결정(60.1 g, 이론치의 54%)으로서 얻었다.
NMR: -2.1 δ (4H) m; 2.62 δ (3H) d, J=4.9Hz; 2.78 δ (3H) s; 3.02 δ m, 3.10 δ broad m, (5H); 3.31 δ (2H) m; 3.47 δ (2H) m; 6.98 (2H) m; 7.11 (1H) broad s; 7 29 δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.58 δ (1H) broad s; 10.5 (1H) broad resonance; 10.9 (1H) broad s.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환원 공정을 수소 및 귀금속 촉매의 존재하에 수행하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 귀금속 촉매가 임의로는 차아콜상에 담지된 팔라듐, 산화팔라듐, 라니 니켈, 백금, 산화백금 또는 로듐인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 귀금속 촉매가 차아콜 상 산화팔라듐인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 귀금속 촉매가 차아콜 상 10% 산화팔라듐인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 산화팔라듐이 습윤 페이스트의 형태로 반응 용기에 첨가되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 환원 공정을 수소 및 균일 촉매의 존재하에 수행하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 균일 촉매가 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드인 것인 방법.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 공정을 물 또는 알콜, 에테르, 에스테르 또는 아미드 또는 그의 혼합물을 포함하는 용매중에서 수행하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 환원을 10 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 환원 공정을 촉매에 의한 수소 전달 조건하에 수행하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 환원 공정을 수소 공여체의 존재하에 팔라듐을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 수소 공여체가 포름산 또는 그의 염인 것인 방법.
  15. N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드 또는 그의 염.
  16. (A) 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(IV)의 N-메틸 비닐술폰아미드와 축합시키고, 임의로 얻어진 보호된 유도체를 탈보호시키거나;
    (B) 하기 일반식(VII)의 화합물을 메틸화시키거나;
    (C) 하기 일반식(X)의 화합물을 메틸아민과 축합시키거나;
    (D) 하기 일반식(XII)의 화합물을 산 또는 염기의 존재하에 탈수시키거나;
    (E) 하기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (F) 하기 일반식(XVI)의 화합물을 탈수시킴
    을 포함하는, N-메틸-2-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-피리디닐)-1H-인돌-5-일]에텐술폰아미드 또는 그의 염의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R1은 히드록시기이고,
    R2는 수소이거나 또는
    R1 및 R2는 함께 이중 결합을 형성하고,
    X는 할로겐 원자 (예: 브롬 원자)와 같은 이탈 원자 또는 트리플레이트 (CF3SO3)기와 같은 이탈기이고,
    Z는 수소 또는 아미노 보호기이고,
    L은 적절한 이탈기이다.
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