FI111162B - Menetelmä N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indoli-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indoli-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111162B FI111162B FI961378A FI961378A FI111162B FI 111162 B FI111162 B FI 111162B FI 961378 A FI961378 A FI 961378A FI 961378 A FI961378 A FI 961378A FI 111162 B FI111162 B FI 111162B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- process according
- broad
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 1-methyl-4-piperidinyl Chemical group 0.000 title description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical group [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OXUVAWYNYBDHFN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethenesulfonamide Chemical compound C12=CC(C=CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C)CC1 OXUVAWYNYBDHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- OXUVAWYNYBDHFN-JXMROGBWSA-N (e)-n-methyl-2-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethenesulfonamide Chemical compound C12=CC(/C=C/S(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C)CC1 OXUVAWYNYBDHFN-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- VLEXLKUZOJOXOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical class C1N(C)CCC(C=2C3=CC(CCS(N)(=O)=O)=CC=C3NC=2)=C1 VLEXLKUZOJOXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXJACAFAISRGF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-1h-indol-3-yl)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 VKXJACAFAISRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJNNZSKGXPISD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3NC=2)=C1 IRJNNZSKGXPISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N anhydrous creatine Natural products NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229910002094 inorganic tetrachloropalladate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
111162
Menetelmä N-metyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indo-li-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään N-me-5 tyyli-3-( l-metyyli-4-piperidinyyli )-lH-indoli-5-etaanisul- fonamidin ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi.
Kaavan (I) 10 f n XXj »
H
15 mukainen N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli) -1H-indoli-5-etaanisulfonamidi sekä sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit on esitetty julkaisussa GB-2 208 646. Sillä on vasokonstriktoriaktiivisuutta ja 20 sitä voidaan käyttää migreenin hoidossa.
Julkaisussa GB-2 208 646 kuvataan inter alla menetelmää julkaisussa kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi, jossa sopiva 3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyy-li )indoli-5-etaanisulfonamidijohdannainen pelkistetään 25 sekä menetelmää, jossa sopiva 3-(l-metyyli-4-piperi-dinyyli)indoli-5-eteenisulfonamidijohdannainen pelkistetään. Siinä ei kuitenkaan ole kuvattu mitään spesifistä prosessia, jolla 3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyri-dinyyli)indoli-5-eteenisulfonamidijohdannainen pelkiste-30 tään.
Olemme nyt kuitenkin yllättäen havainneet, että kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa hyvällä saannolla ja hyvin puhtaana pelkistämällä uusi dieeniväli-tuote.
111162 2 Täten käsillä oleva keksintö antaa käyttöön menetelmän kaavan (19 mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola pelkistetään.
[p^
ίο I
H
Pelkistysprosessi voidaan suorittaa sopivasti vedyn ja jalometallikatalyytin, kuten palladiumin, palladiumok-sidin, Raneyn nikkelin, platinan, platinaoksidin tai ro-15 diumin läsnä ollessa, jota voidaan tukea esimerkiksi aktiivihiilellä, esimerkiksi 10-%:isella palladiumoksidioi-dulla hiilellä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää myös homogeenistä katalyyttiä, kuten tris(trifenyylifosfiini)ro-diumkloridia. Pelkistys voidaan suorittaa sopivassa liuot-20 timessa tai liuottimien, kuten veden, alkoholin, esimerkiksi metanolin tai etanolin, eetterin, esimerkiksi diok-saanin, esterin, esimerkiksi etyyliasetaatin, tai amidin, esimerkiksi dimetyyliformamidin yhdistelmässä sopivasti lämpötilassa 10 - 50 °C. Pelkistys voidaan vaihtoehtoises-25 ti suorittaa katalyyttisissä vedynsiirto-olosuhteissa käyttäen esimerkiksi palladiumia vedyn luovuttajan, kuten muurahaishapon tai sen suolojen läsnä ollessa.
Erityisen edullisessa käsillä olevan keksinnön mukaisessa suoritusmuodossa pelkistysprosessia katalysoidaan 30 10-%:isella palladiumoksidioidulla hiilellä, jota lisätään edullisesti reaktioastiaan märän pastan, esimerkiksi 50 % (w/w) muodossa.
Kaavan (II) mukainen välituote ja sen suolat ovat uusia yhdisteitä ja edustavat käsillä olevan keksinnön 35 li säkohdetta.
111162 3
Vastaavasti käsillä oleva keksintö antaa käyttöön N-metyyli-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyy-li)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidin ja sen suolat käytettäviksi välituotteina.
5 Sopivia suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka muo dostuvat orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, fumaraatit, maleaatit, kreatiinisulfaatit ja me-taanisulfonaatit.
10 Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suojattu joh dannainen tai suola voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola, rV^CH3 15 | OH)
H
20 jossa R1 on hydroksiryhmä ja R2 on vety tai R1 ja R2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, X on poistuva atomi, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi bromiatomi, tai poistuva ryhmä, esimerkiksi triflaattiryhmä (CF3S03), kaavan (IV) mukaisen N-metyylivinyylisulfonamidin kanssa, 25 CH2 = CHS02NZCH3 (IV) jossa Z on vety tai aminosuojaryhmä, ja valinnaisesti tarvittaessa ja/tai haluttaessa, poistetaan näin saadun suo-30 jatun johdannaisen suojaus.
Tyypilliset aminosuojaryhmät ovat alan ammattilaisten hyvin tuntemia ja niitä voidaan käyttää tavanomaisella tavalla. Katso esimerkiksi teoksia Protective Groups in Organic Chemistry (toim. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 35 1973) tai Protective Groups in Organic Synthesis (T. W.
111162 4
Greene, John Wiley & Sons, 1981). Niinpä esimerkiksi ami-nosuojaryhmiä ovat tertiäärinen butyyli, silyyli, esimerkiksi trimetyylisilyyli, aralkyyliryhmät ja asyyliryhmät. Tällaisten ryhmien poisto voidaan suorittaa tavanomaisilla 5 menetelmillä.
Reaktio tapahtuu tavallisesti palladiumkatalyytin, esimerkiksi palladioidun tai palladiumoksidioidun hiilen tai palladiumsuolan tai -kompleksin läsnä ollessa. Kata-lyytteinä käyttökelpoisia palladiumsuoloja ovat orgaanis-10 ten happojen suolat, kuten asetaatit, tai epäorgaanisten happojen suolat, kuten kloridit tai bromidit. Palladium-komplekseja ovat esimerkiksi litiumtetraklooripalladaatti ja nollavalenssiset kompleksit, kuten bis(dibentsyylidee-niasetoni)palladium ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-15 dium. Palladiumasetaatti on edullinen katalyytti.
Reaktio voi valinnaisesti tapahtua emäksen, esimerkiksi tertiäärisen typpiemäksen, kuten trietyyliamiinin tai tri-n-butyyliamiinin, alkalimetallikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, alkalimetallivetykarbonaatin, kuten 20 natriumvetykarbonaatin, tai alkalimetalliasetaatin, kuten kaliumasetaatin, läsnä ollessa valinnaisesti yhdessä faa-sinsiirtokatalyytin, kuten tetrabutyyliammoniumkloridin kanssa.
Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa fosfiinin, 25 esimerkiksi triaryylifosfiinin, kuten trifenyylifosfiinin tai tri-o-tolyylifosfiinin tai fosfinoidun polystyreenin tai bidentaattiligandin, kuten difenyylifosfiini-(CH2)x-difenyylifosfiinin kanssa, jossa x on kokonaisluku 2, 3 tai 4. Fosfiinia tulisi olla mukana, kun prosessi tapahtuu 30 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on bromii-niatomi.
Reaktio voi tapahtua ilman liuotinta tai sen läsnä ollessa. Voidaan käyttää vedetöntä tai vesipitoista väliainetta, jossa on yksi tai useampia liuottimia. Sopivia 35 liuottimia ovat nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, ai- 111162 5 koholit, esimekriksi metanoli, amidit, esimerkiksi dime-tyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi, l-metyyli-2-pyrro-lidinoni tai heksametyylifosforiamidi tai vesi. Reaktio voidaan suorittaa sopivasti lämpötilassa 25 - 200 °C, e-5 dullisesti 75 - 150 °C:ssa, esimerkiksi 80 - 110 °C:ssa.
Tietyt kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niiden valmistusta on kuvattu julkaisussa GB-2 208 646.
Niinpä esimerkiksi kaavan (III) mukaiset yhdisteet 10 voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (V) mukainen yhdiste
15 I
H
kaavan (VI) mukaisella piperidonilla £T» sopivassa reaktioväliaineessa hapon tai emäksen läsnä ollessa sopivasti lämpötilassa 0 - 120 °C. Ne kaavan (III) 25 mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, valmistetaan edullisesti emäksen, kuten kaliumhydroksidin läsnä ollessa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi reaktioseoksen refluksilämpötilassa. Ne kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydroksiryhmä ja R2 30 on vety, valmistetaan edullisesti emäksen, kuten kaliumhydroksidin läsnä ollessa huoneenlämmössä. Reaktio voidaan suorittaa sopivasti sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, eismerkiksi metanolissa tai etanolissa.
Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukainen yhdiste voi-35 daan valmistaa metyloimalla kaavan (VII) mukainen yhdiste 111162 6
CHgNHS02CH=CH>. ft J
XX"
5 H
käyttämällä tavanomaisia tekniikoita.
Niinpä esimekriksi kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa metyloimalla kaavan (VII) mukainen yhdiste pelkistävällä aminoinnilla käyttämällä vesipitoista 10 formaldehydiä ja natriumboorihydridiä sopivassa liuotti-messa, kuten metanolissa, tai käyttämällä vesipitoista formaldehydiä ja muurahaishappoa 100 °C:ssa (Eschweiler-Clarke-olosuhteet).
Vaihtoehtoisesti reaktio voi tapahtua käyttämällä 15 sopivaa metylointiainetta, kuten metyylihalidia, metyyli-tosylaattia tai dimetyylisulfaattia. Metylointi voidaan suorittaa sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten amidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, alkoholissa, esi-20 mekriksi metanolissa tai tehdasvalmisteisissa metyloiduis-sa spriissä, tai nitriilissä, esimerkiksi asetonitriilis-sä, edullisesti emäksen läsnä ollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit, kuten natrium-karbonaatti, tai alkalimetallivetykarbonaatit, kuten nat-25 rium- tai kaliumvetykarbonaatti. Metylointireaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa 25 - 100 °C.
Kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen 30 CH3mS02CH=CH^^ Μ t '
H
reagoida kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa 35 ,-.
111162 7 sopivia olosuhteita käyttäen, kuten edellä on kuvattu, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (V) ja (VI) mukaisista yhdisteistä.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa 5 vaihtoehtoisesti kondensoimalla kaavan (X) mukainen yhdiste,
H
jossa L on sopiva poistuva ryhmä, metyyliamiinilla. Sopi-15 via poistuvia ryhmiä ovat esimerkiksi halogeeniatomit, kuten kloori, ja aryylioksiryhmät, kuten fenoksi.
Kondensaatioprosessi voi tapahtua sopivassa reak-tioväliaineessa, kuten amidissa, esimekriksi dimetyylifor-mamidissa, eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 20 nitriilissä, esimerkiksi asetonitriilissä, haloalkaanissa, esimerkiksi dikloorimetaanissa, tai näiden seoksissa valinnaisesti orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai trie-tyyliamiinin tai epäorgaanisen emäksen, kuten kalsiumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnä ollessa. Reaktio 25 tapahtuu sopivasti lämpötilassa -70 - 150 °C.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa R1 ja R2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, reagoida kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa, 30 CH2 - CHS02Y (XI) jossa Y on poistuva ryhmä L, kuten edellä on mainittu, tai ryhmä, joka voidaan helposti korvata poistuvalla ryhmällä 35 L, esimerkiksi hydroksiryhmä, käyttämällä edellä kuvattuja 111162 8 olosuhteita kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (III) ja (IV) mukaisista yhdisteistä.
Niinpä esimerkiksi kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen, 5 jossa R1 ja R2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, reagoida kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on hyd-roksiryhmä, jonka jälkeen halenointiaineen, kuten PC15 tai S0C12 kanssa käyttäen tavanomaisia tekniikoita.
Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukainen yhdiste voi-10 daan valmistaa poistamalla vesi kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä OH ^\N^CH3
CHjNHSOjCHjCH
15 T jjr jj (χιό
H
hapon tai emäksen läsnä ollessa.
20 Kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen 2
H
30 reagoida kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa CH3S02NHCH3 (XIV) vahvan emäksen, kuten n-butyylilitiumin läsnä ollessa.
111162 9
Kaavan (XIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa R1 ja R2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, reagoida kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa 5 HCON(CH3)2 (XV) alkyylilitiumreagenssin läsnä ollessa.
Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukainen yhdiste voi-10 daan valmistaa antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä sopivia olosuhteita, kuten edellä on kuvattu kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä kaavan (V) ja (VI) mukaisista yhdisteistä.
15 Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan vaihtoehtoi sesti valmistaa poistamalla vesi kaavan (XVI) mukaisesta yhdisteestä r^^NMe 20 MeNHS02 H (XVI) esimerkiksi hapon tai emäksen, kuten kaliumhydroksidin 25 läsnä ollessa.
Kaavan (XVI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa sopivissa olosuhteissa, joita on kuvattu edellä esitetyssä prosessissa, jossa kaa-30 van (III) mukaista yhdistettä, jossa R1 on hydroksiryhmä ja R2 on vety, valmistetaan kaavan (V) ja (VI) mukaisista yhdisteistä.
Silloin kun on toivottavaa eristää yhdiste (I) fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, voi tämä eristys muo-35 dostua tavanomaisista menetelmistä, esimerkiksi käsittele- 111162 10 mällä tuotetta sopivan hapon kanssa sopivassa liuottimes-sa. Yhdisteen (I) solvaatit voidaan sopivasti valmistaa kiteyttämällä tai uudelleenkiteyttämällä sopivasta liuot-timesta.
5 Käsillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavilla keksintöä rajoittamattomilla esimerkeillä. Kaikki lämpötilat on esitetty Celsiusasteina. IMS tarkoittaa teollisesti metyloitua spriitä. DMF tarkoittaa N,N-dimetyyliformami-dia.
10 Välituote 1 5-bromi-3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyri- dinyyli)-1H-indoli
Prosessi A
Seosta, jossa oli 5-bromi-indolia (1 kg), 1-metyy-15 li-4-piperidonia (692 ml) ja kaliumhydroksidia (30,6 g) IMSrssä (6,0 1), lämmitettiin refluksissa typen alla 18 tuntia. Suspensio jäähdytettiin 5-10 °C:seen, sen annettiin vanheta 15 minuuttia ja sitten se suodatettiin. Suo-doskakku pestiin metanolilla (300 ml) ja sitten vedellä 20 (800 ml), sitten se kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa. Tuote saatiin valkoisena kiinteänä aineena (1,40 kg, 94 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,31 δ (3H) s; 2,54 δ (2H + DMS0-d5) m; 2,61 δ (2H) m; 3,08 δ (2H) m; 6,12 δ (1H) m; 7,27 δ (1H) d d:stä, 25 J = 8,5 Hz, 1,9 Hz; 7,40 δ (1H) d, J = 8,5 Hz; 7,50 δ (1H) s; 7,98 δ (1H) d, J = 1,9 Hz; 11,4 δ (1H) laaja s.
Prosessi B
Seosta, jossa oli 5-bromi-indolia (5,0 g), 4-dihyd-roksi-l-metyylipiperidiinihydrokloridia (5,72 g) ja ka-30 liumhydroksidia (2,28 g) 1-propanolissa (45 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla 5 tuntia. Suspensio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja se suodatettiin. Suodoskak-ku pestiin 1-propanolilla (2 x 5 ml) ja sitten vedellä (2 x 10 ml), sitten sen annettiin kuivua tyhjössä 11 ΠΠ62 50 °C:ssa yön yli. Tuote saatiin valkoisena kiinteänä aineena (5,7 g, 76 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,32 δ (3H) s; 2,54 6 (2H + DMS0-d5) m; 2,61 6 (2H) m; 3,08 6 (2H) m; 6,11 δ (1H) m; 7,27 δ (1H) d d:stä, 5 J = 8,5 Hz, 1,9 Hz; 7,40 δ (1H) d, J = 8,5 Hz; 7,49 δ (1H) s; 7,96 δ (1H) d, J = 1,9 Hz; 11,4 δ (1H) laaja s.
Välituote 2 5-bromi-3- (4-hydroksi-l-metyyli-4-piperidinyyli ) - 1H-indoli 10 Seosta, jossa oli 5-bromi-indolia (490 g), 1-metyy- li-4-piperidonia (339 ml) ja kaliumhydroksidia (15 g) IMS:ssä (3 1), sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 24 tuntia. Seos jäähdytettiin 7 °C:seen ja sitten se suodatettiin. Suodoskakku pestiin etanolilla (300 ml) ja sitten 15 vedellä (800 ml), jolloin saatiin vaikeahkoa jauhetta, jota kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa 24 tuntia (563,8 g, 73 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 1,89 δ (2H) m; 2,03 δ (2H) m; 2,24 δ (3H) s; 2,55 δ (DMS0-d5 pimentää) m; 4,70 δ (1H) s; 7,19 δ (1H) d 20 d:stä, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz; 7,24 δ (1H) d, J = 2,3 Hz; 7,35 δ (1H) d, J = 8,7 Hz; 7,98 δ (1H) d, J = 2,0 Hz; 11,8 δ (1H) laaj a s.
Välituote 3 (E)-N-metyyli-2-(lH-indol-5-yyli)eteenisulfonamidi 25 Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (45 g), 5-bromi-indolia (60 g), palladiumasetaattia (0,9 g), tri-o-tolyylifosfiinia (18,6 g) ja trietyyli-amiinia (90 ml) isopropanolissa (300 ml), lämmitettiin 85 °C:ssa typen alla 18 tuntia- Reaktioseos jäähdytettiin 30 ympäristön lämpötilaan, suodatettiin ja suodoskakku pestiin isopropanolilla (30 ml). Yhdistetyt pesuvedet ja suo-dos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaisenrus-keaa kiinteää ainesta (160 g). Tämä materiaali puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä. Materiaalia 35 eluoitiin ensin etyyliasetaatti/sykloheksaanilla (1:1) ja 111162 12 sitten etyyliasetaatilla ja näin saatiin tuotetta keltaisena jauheena (26,4 g, 36 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,55 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 6,51 δ (1H) m; 6,97 δ (1H) d, J - 15,5 Hz; 7,00 δ (1H) m; 7,43 δ (1H) d, J = 5 15,5 Hz; 7,42 δ (1H) d, J = 2,8 Hz; 7,45 δ (1H) d, J = 8,6
Hz; 7,49 δ (1H) d d:stä, J = 8,6, 1,5 Hz; 7,90 δ (1H) s; 11,35 δ (1H) laaja s.
Välituote 4 (E)-N-metyyli-2-[3-(4-hydroksi-1-metyyli-4-piperi-10 dinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi
Seosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-(lH-indol-5-yy-li)eteenisulfonamidia (2,0 g), l-metyyli-4-piperidonia (1,62 g) ja kaliumhydroksidia (0,7 g) IMSrssä (20 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 22 tuntia. Reak-15 tioseos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti silikageelillä. Eluointi suoritettiin di-kloorimetaani/etanoli/ammoniakilla (25:10:1) ja näin saatiin öljyä, joka kiinteytyi seisoessaan ruskeaksi kiinteäksi aineeksi. Eetterillä suoritetun trituroinnin jäl-20 keen saatiin tuote valkoisena jauheena (1,85 g, 64 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 1,94 δ (2H) m; 2,10 δ (2H) m; 2,24 δ (3H) s; 2,46 δ (2H) m; 2,55 δ (2H + DMS0-d5) m; 4,69 δ (1H) laaja s; 6,93 δ (1H) d, J = 15,4 Hz; 7,00 δ (1H) laaja s; 7,25 δ 25 (1H) d, J = 1,7 Hz; 7,42 δ (1H) d, J = 8,5 Hz; 7,45 δ (1H) d, J = 15,4 Hz; 7,49 δ (1H) d d:stä, J = 8,5, 1,7 Hz; 11,12 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 1 (E) -N-metyyli-2- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-30 pyridinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi
Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (460 g), välituotetta 1 (1 kg), palladiumasetaattia (15,4 g), tri-o-tolyylifosfiinia (315 g), trietyyliamiinia (960 ml) ja seliittiä (400 g) DMF:ssa (5 1), lämmitettiin 35 lämpötilavälillä 100 - 108 °C typen alla 2,5 tuntia. Sus- 13 I I i \oz pensio jäähdytettiin 5 °C:seen, se suodatettiin ja suodos-kakku pestiin DMF:11a (2 1). Osaa suodoksesta (3,7 1) sekoitettiin veden (250 ml) ja sykloheksaanin (3,0 1) kanssa 10 minuuttia. Faasit erotettiin ja DMF-kerrosta uutettiin 5 uudelleen sykloheksaanin (1 x 3,0 1, 1 x 1,5 1) kanssa. DMF-liuos lämmitettiin 90 °C:seen ja vettä (2 1) lisättiin 40 minuutin aikana. Seos jäähdytettiin 10 °C:seen 3 tunnin aikana ja sitten sen annettiin vanheta 5 °C:ssa 14 tuntia. Saatu kiinteä aines suodatettiin pois, pestiin kylmällä 10 (10 °C) DMF/vedellä (2:1) (2 x 500 ml) ja kuivattiin tyh jössä 50 °C:ssa 18 tuntia ja näin saatiin keltaista jauhetta (323,2 g, 60 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,33 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,57 δ laaja s; 2,60 δ m (7H + DMS0-d5); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m; 7,00 δ 15 (1H) laaja resonanssi; 7,05 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,45 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,47 δ (1H) laaja s; 7,51 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,54 δ (1H) d d:stä, J = 8,4, 1,6 Hz; 8,17 δ (1H) laaja s; 11,38 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 2 20 (E) -N-metyyli-2- [3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyridinyy1i)-1H-indol-5-yy1i]eteenisulfonamidi
Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (460 g), välituotetta 1 (1 kg), palladiumasetaattia (15,4 g), tri-o-tolyylifosfiinia (315 g), trietyyliamiinia 25 (960 ml) ja seliittiä (400 g) DMFrssa (5 1), lämmitettiin lämpötilavälillä 100 - 108 eC typen alla 2,5 tuntia. Suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen, se suodatettiin ja suodos-kakku pestiin DMF:11a (2 1). Vettä (2,5 1) lisättiin tipoittaan kylmään (4 °C) osaan suodosta (3,7 1). Suspensio 30 jäähdytettiin 5 °C:seen, sen annettiin vanheta 45 minuuttia ja sitten se suodatettiin. Suodoskakku pestiin kylmällä DMF/vedellä (7:5) (1 1) ja sitten kylmällä IMS:11a (1 1). Jäännöstä lietettiin etyyliasetaatin (2,76 1) kanssa huoneenlämmössä 1 tunti ja sitten se suodatettiin. Suo-35 doskakku pestiin etyyliasetaatilla (500 ml) ja talteen- 111162 14 otettua kiinteää ainesta kuivattiin yön yli tyhjössä 45 °C:ssa (394,6 g, 69,3 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,32 6 (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 6 d (J ** 4,8 Hz); 2,60 δ m (7H + DMS0-d5); 3,09 δ (2H) m; 6,29 δ (1H) m; 5 6,99 δ (1H) q, J = 4,8 Hz; 7,04 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,46 δ (1H) laaja s; 7,51 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,54 δ (1H) d d:stä, J = 8,4, 1,6 Hz; 8,17 δ (1H) laaja s; 11,38 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 3 10 (E) -N-metyyli-2- [3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyridinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi
Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (15,7 g), välituotetta 1 (30,02 g), palladiumasetaattia (2,08 g), tri-o-tolyylifosfiinia (7,21 g) ja trietyyli-15 amiinia (28,7 ml) DMF:ssa (90 ml), lämmitettiin 110 -115 °C:seen 4 tuntia. Seos suodatettiin sen ollessa vielä kuuma hyflon läpi. Suodos jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja jääkylmää vettä (300 ml) lisättiin 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0-5 °C:ssa 1,25 tuntia, sitten sen 20 annettiin vanheta 5 °C:ssa yön yli. Tuloksena saatu kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, se pestiin vedellä (90 ml) ja sitä imettiin kuivaksi 20 minuuttia. Keltaista kiinteää ainesta lietettiin etyyliasetaatin (120 ml) kanssa huoneenlämmössä 3 tuntia. Tuote suodatettiin 25 pois, pestiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja kuivattiin tyhjössä 55 °C:ssa yön yli (28,06 g, 82 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,31 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 δ d (J = 4,8 Hz); 2,60 δ m (7H + DMS0-d5); 3,08 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m; 30 6,98 δ (1H) q, J = 4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,45 δ (1H) d, J = 1,9 Hz; 7,49 δ (1H) d, J - 15,7 Hz; 7,52 δ (1H) d d:stä, J = 8,4, 1,6 Hz; 8,16 δ (1H) laaja s; 11,38 6 (1H) laaja s.
111162 15
Esimerkki 4 (E) -N-metyyli-2- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi, hydrokloridi 5 Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (320 g), välituotetta 1 (700 g), palladiumasetaattia (10,5 g), tri-o-tolyylifosfiinia (140 g), trietyyliamiinia (670 ml) ja seliittiä (280 g) DMFrssa (3,5 1), lämmitettiin 85 °C:ssa 4 tuntia. Seos suodatettiin sen ollessa 10 vielä kuuma ja suodoskakku pestiin DMFrlla (700 ml). Suo-dos jäähdytettiin 15-20 °C:seen ja vettä (8,4 1) lisättiin tipoittain. Seoksen annettiin vanheta 8 °C:ssa, se suodatettiin, tuote pestiin vedellä (2,1 1) ja sitten se kuivattiin tyhjössä yön yli 40 °C:ssa. Raakaa tuotetta 15 lietettiin etyyliasetaatissa (2,8 1) 21 °C:ssa 3 tuntia. Suspensio otettiin talteen suodattamalla ja se pestiin etyyliasetaatilla (700 ml). Märkä kakku suspendoitiin DMF:ssa (2,1 1), se jäähdytettiin 15 °C:seen ja samalla lisättiin konsentroitua suolahappoa (210 ml) 30 minuutin 20 aikana lämpötilassa < 25 °C. Etyyliasetaattia (1,4 1) lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana. Vielä 30 minuutin kuluttua etyyliasetaattia (5,6 1) lisättiin 1 tunnin aikana. Tuote suodatettiin pois, pestiin etyyliasetaatilla (1,4 1) ja sitten 2-propan-1-olilla (700 ml) ja kuivattiin 25 tyhjössä 45 °C:ssa yön yli (791,5 g, 89,5 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,55 δ (3H) d, J = 5,0 Hz; 2,82 δ (2H) laaja m; 2,89 δ (3H) s; 3,30 δ (1H) laaja m; 3,58 δ (1H) laaja m; 3,79 δ (1H) laaja m; 3,98 δ (1H) laaja m; 6,34 δ (1H) 30 m; 7,05 δ (1H) q, J = 5,0 Hz; 7,07 δ (1H) d, J = 15,4 Hz; 7,47 δ (1H) d, J = 8,5 Hz; 7,50 δ (1H) d, J = 15,4 Hz; 7,58 δ (1H) d d:stä, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz; 7,62 δ (1H) d, J = 2,6 Hz; 8,22 δ (1H) laaja s; 10,7 δ (1H) laaja resonanssi; 11,68 δ (1H) laaja s.
111162 16
Esimerkki 5 (E) -N-metyy li - 2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyridinyyli)-1H-indol-5-yyli]eteeni sulfonamidi
Sekoitettua seosta, jossa oli välituotetta 2 5 (30,08 g), N-metyylieteenisulfonamidia (14,84 g), pal- ladiumasetaattia (1,97 g), tri-o-tolyylifosfiinia (6,81 g) ja trietyyliamiinia (27 ml) DMF:ssa (90 ml), lämmitettiin 110 - 115 °C:ssa 4 tuntia. Kuuma (90 °C) seos suodatettiin ja jäännös pestiin DMF:11a (30 ml). Suodokseen lisättiin 10 vettä (300 ml) tipoittain ja sitten sen annettiin jäähtyä 5 °C:seen ja sen annettiin vanheta 30 minuuttia. Suspensio suodatettiin, pestiin vedellä (3 x 30 ml) ja imettiin kuivaksi 1,5 tuntia. Kosteaa kakkua lietettiin etyyliasetaatissa (20 ml) 3 tuntia, se suodatettiin ja jäännös pestiin 15 etyyliasetaatilla (30 ml). Tuotetta kuivattiin tyhjössä 55 °C:ssa 18 tuntia (27,52 g, 85 % teoreettisesta saannosta) .
NMR: 2,31 δ (3H) s; 2,55 6 m; 2,56 δ d, J = 4,8 Hz; 2,60 δ m (7H + DMS0-d5); 3,08 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m; 6,98 20 δ (1H) q, J = 4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,45 δ (1H) d, J = 1,9 Hz; 7,50 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,53 δ (1H) d d:stä, J = 8,4, 1,6 Hz; 8,16 δ (1H) laaja s; 11,39 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 6 25 (E) -N-metyyli-2- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyridinyy1i)-1H-indol-5-yy1i]eteeni sulfonamidi
Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (115 g), välituotetta 1 (250 g), palladiumasetaattia (3,85 g), tri-o-tolyylifosfiinia (77,5 g), trietyyliamii-30 nia (240 ml) ja seliittiä (100 g) DMF:ssa (1,25 1), lämmitettiin lämpötilavälillä 100 - 110 °C typen alla 2 tuntia. Suspensio jäähdytettiin 20 °C:seen, se suodatettiin ja suodoskakku pestiin DMF:11a (500 ml). Yhdistetyt pesuvedet ja suodos sekoitettiin veden (125 ml) ja syklohek-35 saanin (1,5 1) kanssa. Faasit erotettiin ja DMF-kerrosta
Π I \ÖZ
17 uutettiin uudelleen sykloheksaanilla (1 x 1,5 1, 1 x 0,75 1). DMF-liuosta käsiteltiin trietyyliamiinilla (125 ml). Vettä lisättiin lämpötilassa < 35 °C 20 minuutin aikana. Suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen 30 minuutin ai-5 kana ja sitten sen annettiin vanheta 1,5 tuntia. Kiinteä aines suodatettiin pois, pestiin DMF/vedellä (2:1) (2 x 250 ml) ja sitten vedellä (125 ml) ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa 18 tuntia ja näin saatiin keltaista jauhetta (194,3 g, 69 % teoreettisesta saannosta).
10 NMR: 2,33 6 (3H) s; 2,5 6 m; 2,56 δ laaja s; 2,61 6 m (7H + DMS0-d5); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m; 7,08 δ (1H) laaja resonanssi; 7,04 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,46 δ (1H) s; 7,47 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,54 δ (1H) d d:stä, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,18 δ (1H) 15 laaja s; 11,4 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 7 (E) -N-metyyli-2- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyri dinyy1i)-1H-indo1-5-yyli]eteenisulfonamidi
Liuos, jossa oli välituotetta 1 (100 g) ja N-metyy-20 lieteenisulfonamidia (46 g) DMF:ssa (300 ml) ja 5 N suolahapossa (70 ml), lisättiin 0,75 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli tri-o-tolyylifosfiinia (31,3 g), pal-ladiumasetaattia (1,54 g), seliittiä (40 g) ja trietyy-liamiinia (144 ml) DMFrssa (200 ml) 100 °C:ssa typen alla. 25 Reaktiota sekotiettiin vielä 4 tuntia 100 °C:ssa, se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, suodatettiin ja suodos-kakku pestiin DMF:11a (2 x 100 ml). Yhdistetyt pesuvedet ja suodos sekoitettiin veden (50 ml) ja sykloheksaanin (600 ml) kanssa. Faasit erotettiin ja DMF-kerrosta uutet-30 tiin uudelleen sykloheksaanilla (1 x 600 ml, 1 x 300 ml). DMF-liuosta käsiteltiin trietyyliamiinilla (48 ml). Suspensioon lisättiin vettä (400 ml) lämpötilassa < 35 °C 15 minuutin aikana, se jäähdytettiin 5 °C:seen ja sen annettiin vanheta 1 tunti. Kiinteä aines suodatettiin pois, 35 pestiin DMF/vedellä (2:1) (2 x 100 ml) ja kuivattiin tyh- 111162 18 jössä 50 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin keltaista jauhetta (76,9 g, 68 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,32 δ (3H) s; 2,55 6 m; 2,56 δ d (J = 4,8 Hz); 2,60 δ m (7H + DMS0-d5); 3,09 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m; 5 6,98 δ (1H) q, J = 4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J - 15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,45 δ (1H) d, J = 1,9 Hz; 7,47 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,53 δ (1H) d d:stä, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,16 δ (1H); 8,17 δ (1H) laaja s; 11,4 δ (1H) laaja s.
10 Esimerkki 8 (E) -N-metyyli- 2- [3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyridinyy1i)-1H-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi
Seosta, jossa oli N-metyylieteenisulfonamidia (43,08 g), välituotetta 2 (100 g), palladiumasetaattia 15 (1,45 g), tri-o-tolyylifosfiinia (29,5 g), trietyyliamii- nia (90 ml) ja seliittiä (40 g) DMF:ssa (500 ml), lämmitettiin lämpötilavälillä 100 - 110 °C typen alla 4 tuntia. Suspensio jäähdytettiin 20 °C:seen, se suodatettiin ja suodoskakku pestiin DMF:11a (200 ml). Yhdistetyt pesuvedet 20 ja suodos sekoitettiin veden (50 ml) ja sykloheksaanin (600 ml) kanssa. Faasit erotettiin ja DMF-kerrosta uutettiin uudelleen sykloheksaanilla (1 x 600 ml, 1 x 300 ml). DMF-liuosta käsiteltiin trietyyliamiinilla (45 ml). Vettä (400 ml) lisättiin lämpötilassa < 35 °C 15 minuutin aika-25 na, suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen 1,5 tunnin aikana ja sitten sen annettiin vanheta 1 tunti. Kiinteä aines suodatettiin pois, pestiin DMF/vedellä (2:1) (2 x 100 ml) ja sitten vedellä (50 ml) ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa 18 tuntia ja näin saatiin keltaista jauhetta (76,7 g, 67 % 30 teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,33 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,57 δ s; 2,62 δ m (7H + DMS0-d5); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m; 7,0 δ (1H) laaja resonanssi; 7,05 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,46 δ (1H) s; 7,48 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 111162 19 7,55 δ (1Η) d, J = 8,4 Hz; 8,18 δ (1H) laaja s; 11,4 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 9 (E) -N-metyyli-2- [3- (l,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-5 pyridinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi
Seosta, jossa oli välituotetta 3 (3,93 g), 1-metyy-li-4-piperidonia (3,42 g) ja kaliumhydroksidia (1,41 g) IMSrssa (35 ml), lämmitettiin refluksissa 17 tuntia. Sus-pemsio jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja suodatet-10 tiin. Suodoskakku pestiin IMS:11a (5 ml) ja sitten vedellä (10 ml) ja taas IMS:11a (5 ml) ja sitten se kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote trituroitiin vedellä (30 ml), suodatettiin, suodoskakku pestiin vedellä (10 ml) ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa ja näin saatiin vaalean keltaista kiin-15 teää ainesta (2,30 g, 42 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,35 δ (3H) s; 2,57 δ (2H + DMS0-d5) m; 2,60 δ (3H) s; 2,64 δ (2H) m; 3,12 δ (2H) m; 6,32 δ (1H) m; 7,07 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,47 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,49 δ (1H) s; 7,53 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,56 δ (1H) d d:stä, 20 J = 8,4, 1,6 Hz; 8,20 δ (1H) s.
Esimerkki 10 (E) -N-metyyli-2- [3-(1, 2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4- pyridinyy1i)-1H-indol-5-yy1i]eteeni sulfonamidi
Seosta, jossa oli välituotetta 4 (1,0 g) ja kalium-25 hydroksidia (90 g) IMS:ssa 815 ml), lämmitettiin refluksissa 20 tuntia. Liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja tuloksena saatu keltainen sakka suodatettiin pois. Jäännös pestiin vedellä (3 x 5 ml) ja sitten IMS:11a (2 x 2 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista 30 jauhetta (0,16 g, 17 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,35 δ (3H) s; 2,57 δ (2H + DMS0-d5) m; 2,59 δ (3H) s; 2,64 δ (2H) m; 3,12 δ (2H) m; 6,22 δ (1H) m; 7,02 δ (1H) laaja resonanssi; 7,07 δ (1H) d, J = 15,7 Hz; 7,47 δ (1H) d, J = 8,4 Hz; 7,49 δ (1H) s; 7,50 δ (1H) d, J = 111162 20 15,7 Hz; 7,57 δ (1H) d d:stä, J = 8,4, 1,6 Hz; 8,20 δ (1H) s.
Esimerkki 11 N-metyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indoli-5 5-etaanisulfonamidi, hydrokloridi
Seosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-[3-(1,2,3,6-tet-rahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli )-lH-indol-5-yyli]eteenisu-lfonamidia (10 kg) ja 10 % palladiumoksidioitua hiiltä (10 kg, 50 % märkätahna, lisätty kahtena satsina) DMFissa 10 (50 1), vedessä (20 1) ja 2 N suolahapossa (15 1), hydrattiin ilmakehän paineessa 18,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin vedellä (20 1). Suodos konsentroitiin tyhjössä noin 30 litraksi ja jäähdytettiin 20 °C:seen. Etyyliasetaattia (70 1) lisät-15 tiin 1 tunnin aikana ja tuloksena saatu suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen ja sen annettiin vanheta 30 minuuttia. Tuote otettiin talteen suodattamalla, se pestiin etyyliasetaatilla (20 1) ja kuivattiin tyhjössä 40 - 50 °C:ssa yön yli (9,34 kg, 81,6 % teoreettisesta saannosta). Annos 20 kiinteää ainesta (2,0 kg) uudelleenkiteytettiin kuumasta vedestä (6,0 1) ja saatiin valkoisina kiteinä (1,40 kg, 70 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ laaja m (5H); 3,33 δ (2H) m; 25 3,47 δ (2H) m; 7,02 δ (2H) m; 7,14 δ (1H) laaja s; 7,31 δ (1H) d, J = 8,2 Hz; 7,60 δ (1H) laaja s; 10,75 δ (1H) laaja resonanssi; 10,9 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 12 N-metyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indoli-30 5-etaanisulfonamidi, hydrokloridi
Seosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-[3-(1,2,3,6-tet-rahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli) -lH-indol-5-yyli] eteenisu-lfonamidihydrokloridia (500 g) ja 10 % palladiumoksidioitua hiiltä (50 % märkätahna, 700 g lisätty kolmena satsi-35 na) DMF:ssa (3 1), vedessä (3 1) ja metanolissa (1,5 1), 111162 21 hydrattiin ilmakehän paineessa 24 tuntia. Suspensio suodatettiin ja suodoskakku pestiin vedellä (500 ml). Suodos konsentroitiin tyhjössä noin 2 litraksi tislaamalla. Etyyliasetaattia (5 1) lisättiin 10 minuutin aikana ja seos 5 jäähdytettiin 5 °C:seen. Tuote suodatettiin pois, se pestiin etyyliasetaatilla (1 1) ja kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa yön yli (453 g, 90,1 % teoreettisesta saannosta). Kuumasta vedestä (1,36 1) suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen saatiin valkoisia kiteitä (324,0 g, 71,2 % 10 teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 2,79 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ laaja m (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 δ (2H) m; 7,14 δ (1H) laaja s; 7,31-δ (1H) d, J = 8,2 Hz; 7,60 δ (1H) laaja s; 10,65 δ (1H) laa-15 ja resonanssi; 10,9 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 13 N-metyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indoli- 5-etaanisulfonamidi, hydrokloridi Liuosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-[3-(l,2,3,6-tet-20 r ahydr o -1 -me tyy 1 i - 4 - py r i d inyy 1 i) -1H - i ndo 1-5-yyli] eteeni - sulfonamidia (25 g) vedessä (244,5 ml), joka sisälsi me-taanisulfonihappoa (5,5 ml), hydrattiin ilmakehän paineessa 10-%:isella palladiumoksidioidulla hiilellä (25 g, 50 % märkätahna, lisätty kahtena satsina). 18 tunnin kuluttua 25 vedyn otto lakkasi ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin tyhjössä noin 50 millilitraksi ja siihen lisättiin konsentroitua suolahappoa (10 ml). Haihduttamista jatkettiin ja suurin osa vedestä poistettiin atseotrooppisella tislauksella IMS:n kanssa (3 x 100 ml). 30 Tuloksena saadun suspension (noin 100 ml) annettiin vanheta 5 °C:ssa 1,5 tuntia, sitten se suodatettiin ja jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä (2 x 100 ml). Vaalean keltaista kiinteää ainesta (18,5 g, 66 % teoreettisesta saannosta) kuivattiin tyhjössä 55 °C:ssa 20 tuntia. Osa 111162 22 (15 g) uudelleenko.teytettiin vedestä ja siitä saatiin vaikeahkoja kiteitä (13,2 g, 88 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 2,79 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ laaja m (5H); 3,33 δ (2H) m; 5 3,47 δ (2H) m; 7,0 (2H) m; 7,13 (1H) laaja s; 7,31 6 (1H) d, J = 8,2 Hz; 7,60 δ (1H) laaja s; 10,6 δ (1H) laaja resonanssi; 10,9 δ (1H) laaja s.
Esimerkki 14 N-metyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indoli-10 5-etaanisulfonamidi, hydrokloridi
Seosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-[3-(l,2,3,6-tet-rahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli )-lH-indol-5-yyli]eteeni-sulfonamidia (10 kg) ja 10 % palladiumoksidioitua hiiltä (10 kg, 50 % märkätahna, lisätty kahtena satsina) DMF:ssa 15 (50 1), vedessä (35 1) ja 2 N suolahapossa (15,75 1), hyd- rattiin ilmakehän paineessa 20,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin vedellä (40 1). Suodos konsentroitiin tyhjössä noin 30 litraksi ja jäähdytettiin 18 °C:seen. Etyyliasetaattia (70 1) lisättiin 1 20 tunnin aikana ja tuloksena saatu suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen ja sen annettiin vanheta 1 tunti. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla (20 1) ja kuivattiin tyhjössä 40 - 50 °C:ssa yön yli (8,87 kg, 79,0 % teoreettisesta saannosta). Annos kiinteää ainesta 25 (0,2 kg) uudelleenkiteytettiin kuumasta IMS/vedestä (4:1) (1 1) ja saatiin hienoina, vaikeahkoina kiteinä (0,143 kg, 71,7 % teoreettisesta saannosta).
NMR: 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 6 laaja m (5H); 3,33 δ (2H) m; 30 3,47 δ (2H) m; 7,0 δ (2H) m; 7,13 δ (1H) laaja s; 7,31 δ (1H) d, J = 8,2 Hz; 7,58 δ (1H) laaja s; 10,5 (1H) laaja resonanssi; 10,9 (1H) laaja s.
111162 23
Esimerkki 15 N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indoli- 5-etaanisulfonamidi, hydrokloridi
Seosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-[3-(l,2,3,6-tet-5 rahydro-1 -metyyli -4-pyr idinyyli) - 1H- indol - 5 -yyli ] eteeni - sulfonamidia (8,6 kg) ja 10 % palladiumoksidioitua hiiltä (2,58 kg, 50 % märkätahna) DMFrssa (86 1) ja 2 N suolahapossa (12,3 kg), hydrattiin ilmakehän paineessa 21 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin 10 DMF/vedellä (1:1; 30 1). Sitten yhdistettyjä pesuvesiä ja suodosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä (0,86 kg) 75 - 80 °C:ssa 2 tuntia. Suspensio suodatettiin ja jäännös pestiin DMF/vedellä (2 x 30 1). Suodokset kummastakin hyd-rauksesta voitiin yhdistää työstämistä varten. Niinpä yh-15 distettyjä liuoksia käsiteltiin 2 M suolahapolla (1,72 1) ja sitten konsentroitiin tyhjössä noin 52 litraksi. Etyyliasetaattia (120 1) lisättiin, tuloksena saatu suspensio jäähdytettiin 3 °C:seen ja sen annettiin vanheta 1 tunti. Tuote otettiin talteen suodattamalla, se pestiin etyy-20 liasetaatilla (2 x 26 1) ja kuivattiin tyhjössä 40 -50 °C:ssa yön yli (15,96 kg, 83 % teoreettisesta saannosta). Kuumasta IMS/vedestä (7:1; 206 1) suoritetun uudel-leenkiteytyksen jälkeen saatiin vaikeahkoja kiteitä (13,02 kg, 84 % teoreettisesta saannosta).
25 NMR: 2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ laaja m (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 (2H) m; 7,12 (1H) laaja s; 7,31 δ (1H) d, J = 8,2 Hz; 7,62 δ (1H) laaja s; 10,9 δ (1H) laaja re sonanssi .
30 Esimerkki 16 N-metyy1i-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indoli- 5-etaanisulfonamidi, hydrokloridi
Seosta, jossa oli (E)-N-metyyli-2-[3-(1,2,3,6-tet-rahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli ) -1H-indol-5-yyli] eteeni-35 sulfonamidia (100 g) ja 10 % palladiumoksidioitua hiiltä 111162 24 (30 g, 50 % märkätahna) DMFissa (11) ja 2 N suolahapossa (150 ml), hydrattiin ilmakehän paineessa 48 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin DMF/vedellä (1:1; 200 ml). Sitten yhdistettyjä pesuvesiä 5 ja suodosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä (10 g) 75-80 °C:ssa 2 tuntia. Suspensio suodatettiin ja jäännös pestiin DMF/vedellä (1:1, 400 ml) ja tähän lisättiin 2 M suolahappoa (10 ml). Suodos konsentroitiin tyhjössä noin 300 ml:ksi ja jäähdytettiin 30 °C:seen. Etyyliasetaattia 10 (700 ml) lisättiin 30 minuutin aikana ja tuloksena saatu suspensio jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja sen annettiin vanheta 30 minuuttia. Tuote otettiin talteen tyhjöimulla ja se pestiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja sitten IMS:11a (2 x 150 ml). Kostea IMS-kakku uudelleenkiteytettiin kuu-15 masta IMS/vedestä (7:1) (1,315 1) ja näin saatiin hienoja vaikeahkoja kiteitä (60,1 g, 54 % teoreettisesta saannosta) .
NMR: 2,1 δ (4H) m; 2,62 δ (3H) d, J = 4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,02 δ m; 3,10 δ laaja m (5H); 3,31 δ (2H) m; 20 3,47 δ (2H) m; 6,98 (2H) m; 7,11 (1H) laaja s; 7,29 δ (1H) d, J = 8,2 Hz; 7,58 δ (1H) laaja s; 10,5 δ (1H) laaja re sonanssi; 10,9 (1H) laaja s.
Claims (15)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen CHNHSCbOtCH,^^^ >___J Ogr^ . H 5 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään kaavan (II) mukainen yhdiste (ID H tai sen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että pelkistysprosessi suoritetaan vedyn ja jalometallikatalyytin läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jalometallikatalyytti on palladium, 15 palladiumoksidi, Raneyn nikkeli, platina, platinaoksidi tai rodium, joka on valinnaisesti tuettu hiileen.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jalometallikatalyytti on palladium-oksidi hiilellä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että jalometallikatalyytti on 10-%:inen palladiumoksidi hiilellä. 111162
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että palladiumeiksi di lisätään reaktioas-tiaan märän tahnan muodossa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että pelkistysprosessi suoritetaan vedyn ja homogeenisen katalyytin läsnä ollessa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että homogeeninen katalyytti on tris-(trifenyylifosfiini)rodiumkloridi.
9. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuk sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistysprosessi suoritetaan liuottimessa, joka sisältää vettä tai alkoholia, eetteriä, esteriä tai amidia tai näiden seosta.
10 H tai sen suola, jossa R1 on hydroksiryhmä ja R2 on vety tai R1 ja R2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, X on poistuva atomi, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi bromiatomi, tai poistuva ryhmä, esimerkiksi triflaattiryhmä (CF3S03), kaa-15 van (IV) mukaisen N-metyylivinyylisulfonamidin kanssa, CH2=CHS02NZCH3 (IV) jossa Z on vety tai aminosuojaryhmä, ja valinnaisesti tar-20 vittaessa ja/tai haluttaessa, poistetaan näin saadun suojatun johdannaisen suojaus; (B) metyloidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste; 2g C^NHSO^CH^^^^jQ1 (VH, H (C) kondensoidaan kaavan (X) mukainen yhdiste, 30 ^ .CH, LSO,CH,«CH,^^ <*> XX?
35 H jossa L on sopiva poistuva ryhmä, metyyliamiinilla; 111162 (D) poistetaan vesi kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä f <r H hapon tai emäksen läsnä ollessa; 10 (E) annetaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen C^NHS02CH=CI-k XO -
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on vesi, metanoli, etanoli, dioksaani, etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi tai näiden seos.
11. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuk-20 sen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan lämpötilassa 10 - 50 °C.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistysprosessi suoritetaan katalyyttisissä vedynsiirto-olosuhteissa.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistysprosessi suoritetaan käyttämällä palladiumia vedynluovuttajan läsnä ollessa.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vedynluovuttaja on muurahais-30 happo tai sen suola.
15. N-metyyli-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidi ja sen suolat .
16. Menetelmä N-metyyli-2-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-35 metyyli-4-pyridinyyli)-lH-indol-5-yyli]eteenisulfonamidin 111162 ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) kondensoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste 5 (IH) R1
15 A reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa; 20 0XJ ™ tai (F) poistetaan vesi kaavan (XVI) mukaisesta yhdisteestä 25 f NMe HO. I MeNHS02 ^ / jTj H (XVI) 111162
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939320115A GB9320115D0 (en) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Process |
| GB9320115 | 1993-09-29 | ||
| EP9403216 | 1994-09-27 | ||
| PCT/EP1994/003216 WO1995009166A1 (en) | 1993-09-29 | 1994-09-27 | Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-14-indole-5-ethanesulphonamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961378A FI961378A (fi) | 1996-03-26 |
| FI961378A0 FI961378A0 (fi) | 1996-03-26 |
| FI111162B true FI111162B (fi) | 2003-06-13 |
Family
ID=10742727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961378A FI111162B (fi) | 1993-09-29 | 1996-03-26 | Menetelmä N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indoli-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5659040A (fi) |
| EP (1) | EP0721453B1 (fi) |
| JP (1) | JP3411284B2 (fi) |
| CN (2) | CN1132509A (fi) |
| AP (1) | AP529A (fi) |
| AT (1) | ATE228124T1 (fi) |
| AU (1) | AU682219B2 (fi) |
| CA (1) | CA2170645C (fi) |
| CO (1) | CO4290351A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ287581B6 (fi) |
| DE (1) | DE69431759T2 (fi) |
| DK (1) | DK0721453T3 (fi) |
| ES (1) | ES2187534T3 (fi) |
| FI (1) | FI111162B (fi) |
| GB (1) | GB9320115D0 (fi) |
| HK (1) | HK1004218A1 (fi) |
| HR (1) | HRP940613B1 (fi) |
| HU (1) | HU226828B1 (fi) |
| IL (1) | IL111071A (fi) |
| IS (1) | IS1877B (fi) |
| MY (1) | MY117934A (fi) |
| NO (1) | NO309324B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ274159A (fi) |
| PE (1) | PE18195A1 (fi) |
| PL (1) | PL178456B1 (fi) |
| PT (1) | PT721453E (fi) |
| RU (1) | RU2143428C1 (fi) |
| SG (1) | SG49322A1 (fi) |
| SI (1) | SI0721453T1 (fi) |
| SK (1) | SK282234B6 (fi) |
| WO (1) | WO1995009166A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA947516B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673827B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-01-06 | The Uab Research Foundation | Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| WO1999036422A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | The Uab Research Foundation | Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme |
| WO2006010079A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing naratriptan hydrochloride |
| WO2006010078A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Polymorphic form of naratriptan hydrochloride |
| CN1315821C (zh) * | 2004-12-16 | 2007-05-16 | 上海美通生物科技有限公司 | 制备n－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1,4－吲哚－5－乙硫胺的改进法 |
| WO2007050381A2 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
| WO2009118753A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-01 | Usv Limited | Process for preparation of naratriptan hydrochloride |
| CN101676283A (zh) * | 2008-09-17 | 2010-03-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种那拉曲坦的制备方法 |
| US8735589B2 (en) | 2009-08-20 | 2014-05-27 | Cipla Limited | Process for the synthesis of naratriptan |
| CN101792411B (zh) * | 2010-03-26 | 2012-05-30 | 常州晟永光电材料有限公司 | 一种合成乙磺酰胺的方法 |
| CN103073484B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-09-29 GB GB939320115A patent/GB9320115D0/en active Pending
-
1994
- 1994-09-26 IS IS4212A patent/IS1877B/is unknown
- 1994-09-26 PE PE1994251470A patent/PE18195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-27 EP EP94928825A patent/EP0721453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SG SG1996009269A patent/SG49322A1/en unknown
- 1994-09-27 DE DE69431759T patent/DE69431759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CN CN94193590A patent/CN1132509A/zh active Pending
- 1994-09-27 HR HR940613A patent/HRP940613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 ZA ZA947516A patent/ZA947516B/xx unknown
- 1994-09-27 MY MYPI94002565A patent/MY117934A/en unknown
- 1994-09-27 NZ NZ274159A patent/NZ274159A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 US US08/600,932 patent/US5659040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CA CA002170645A patent/CA2170645C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-27 WO PCT/EP1994/003216 patent/WO1995009166A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-27 CZ CZ1996768A patent/CZ287581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 CO CO94043932A patent/CO4290351A1/es unknown
- 1994-09-27 PL PL94313740A patent/PL178456B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 DK DK94928825T patent/DK0721453T3/da active
- 1994-09-27 RU RU96108268A patent/RU2143428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 JP JP51011095A patent/JP3411284B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SK SK406-96A patent/SK282234B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 AT AT94928825T patent/ATE228124T1/de active
- 1994-09-27 AU AU78101/94A patent/AU682219B2/en not_active Expired
- 1994-09-27 HU HU9600814A patent/HU226828B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 PT PT94928825T patent/PT721453E/pt unknown
- 1994-09-27 ES ES94928825T patent/ES2187534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SI SI9430433T patent/SI0721453T1/xx unknown
- 1994-09-28 IL IL11107194A patent/IL111071A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 AP APAP/P/1994/000676A patent/AP529A/en active
-
1996
- 1996-03-26 FI FI961378A patent/FI111162B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 NO NO961252A patent/NO309324B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 US US08/820,833 patent/US5786473A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-24 HK HK98103467A patent/HK1004218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-12 CN CN00120229A patent/CN1332166A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2647851C2 (ru) | Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов | |
| FI111162B (fi) | Menetelmä N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indoli-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi | |
| KR101372389B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| CA2405937C (en) | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate | |
| KR100362982B1 (ko) | N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1h-인돌-5-에탄술폰아미드의제조방법 | |
| ES2621804T3 (es) | Procedimiento de síntesis de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable | |
| CA2131963A1 (fr) | Derives de 1-¬2-amino-5-¬1-(triphenylmethyl) -1h-imidazol-4-yl|-1-oxopentyl|piperidine, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| US6673921B2 (en) | Chemical process | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| CA1269106A (en) | 4-substituted diazolidinones | |
| US7122674B2 (en) | Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides | |
| FR2710061A1 (fr) | Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. | |
| KR20230160303A (ko) | ５－｛５－클로로－２－[(3s)－３－[(모르폴린－４－일)메틸]－３,４－디하이드로이소퀴놀린－２(１ｈ)－카르보닐]페닐｝－１,２－디메틸－１ｈ－피롤－３－카르복실산 유도체의 신규한 합성 방법 및 약학적 화합물의 생산을 위한 이의 용도 | |
| CA2133706A1 (en) | Process for the preparation of pilocarpine derivatives | |
| JPH07324073A (ja) | 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法 | |
| Sotrihin et al. | us 20040186300Al | |
| HU198298B (en) | Process for producing 4-substituted pyrazolidinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |