CZ287581B6 - Process for preparing N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide - Google Patents
Process for preparing N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287581B6 CZ287581B6 CZ1996768A CZ76896A CZ287581B6 CZ 287581 B6 CZ287581 B6 CZ 287581B6 CZ 1996768 A CZ1996768 A CZ 1996768A CZ 76896 A CZ76896 A CZ 76896A CZ 287581 B6 CZ287581 B6 CZ 287581B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- process according
- mixture
- Prior art date
Links
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 methyl vinyl Chemical group 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 5
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MVUKBEZYHBERNA-UHFFFAOYSA-N n-methylethenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C=C MVUKBEZYHBERNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXMRGCNAGBUDHH-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl]ethenesulfonamide Chemical compound C(=C)S(=O)(=O)NC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C=1CCN(CC=1)C OXMRGCNAGBUDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N Naratriptan hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- VKXJACAFAISRGF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-1h-indol-3-yl)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 VKXJACAFAISRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJNNZSKGXPISD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3NC=2)=C1 IRJNNZSKGXPISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCAAZXIRZOZRK-UHFFFAOYSA-N CC=CNS(=O)=O Chemical compound CC=CNS(=O)=O WKCAAZXIRZOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N anhydrous creatine Natural products NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910002094 inorganic tetrachloropalladate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby N-methyl-3-(l-methyl-4-piperídinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
N-methyl-3-( l-methyl-4-piperidinyl)-l H-indol-5-ethansulfonamid vzorce I
I
H a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jsou známé látky, které byly popsány v britském patentovém spisu č. GB 2 208 646. Tyto látky mají vasokonstrikční účinnost a jsou vhodné pro léčení migrény.
V uvedeném patentovém spisu se mimo jiné popisuje způsob výroby této látky, který spočívá v redukci příslušného l-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)indol-5-ethansulfonamidového derivátu a také postup, při němž se redukuje příslušný 3-(l-methyl-4-piperidinyl)indol-5ethensulfonamidový derivát. Nepopisuje se však žádný postup, při němž by docházelo k redukci 3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyM-pyridyl)indol-5-ethensulfonamidového derivátu.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeninu vzorce I je možno připravit v dobrém výtěžku a s vysokou čistotou redukcí nového dienového meziproduktu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidyl)-lH-indol-5ethansulfonamidu vzorce I, nebo jeho soli, který spočívá v redukci sloučeniny vzorce II
H nebo její soli.
Redukci je možno uskutečnit v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například paladia, oxidu paladia, Raneyova niklu, platiny, oxidu platiny nebo rhodia, popřípadě
- 1 CZ 287581 B6 na nosiči, například na aktivním uhlí, je například možno použít 10% oxid paladia na aktivním uhlí. Je však možno použít také homogenní katalyzátor, jako tris(trifenylfosfm)rhodium chlorid. Redukci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou voda, alkohol, například methanol nebo ethanol, ethery, například dioxan, estery, například ethylacetát nebo amidy, jako dimethylformamid, reakce dobře probíhá při teplotě 10 až 50 °C. Redukci je možno uskutečnit také za podmínek katalytické hydrogenace, například v přítomnosti paladia a donorů vodíku, jako kyseliny mravenčí nebo jejich solí.
Ve zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se redukce provádí v přítomnosti katalyzátoru, kterým je 10% oxid paladia na aktivním uhlí, s výhodou přidaný do reakční nádoby ve formě vlhké pasty, která obsahuje například 50 % hmotnostních katalyzátoru.
Meziprodukt vzorce II a jeho soli jsou nové sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Vynález se tedy rovněž týká N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lHindol-5-yl/ethensulfonamidu a jeho solí jako meziproduktu pro výrobu výsledného produktu vzorce I.
Vhodnými solemi jsou například adiční sůl s organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, fumaráty, maleáty, kreatinsulfáty a methansulfonáty.
Sloučenina vzorce II nebo její chráněný derivát nebo sůl mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce III (III) nebo jejích solí, kde
R1 znamená hydroxyskupinu a
R2 znamená atom vodíku nebo
R1 a R2 společně tvoří dvojnou vazbu a
X znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například bromu nebo triflát (CF3SO3), s N-methylvinylsulfonamidem obecného vzorce IV
CH2 = CHSO2NZCH3 (IV) kde Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, načež se v případě potřeby a/nebo je-li to žádoucí, odstraní z takto získaného chráněného derivátu ochranné skupiny.
-2CZ 287581 B6
Typickými ochrannými skupinami pro aminoskupinu jsou běžně užívané známé skupiny, které se užijí běžným způsobem, například podle publikací Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press 1973 nebo Protective Groups in Organic Synthesis, T. WGreene, John Wiley and Sons, 1981. Vhodnými ochrannými skupinami pro aminoskupinu jsou například terc.butyl, silyl, jako trimethylsilyl, aralkylové skupiny a acylové skupiny. Tyto skupiny je možno odstranit běžným způsobem.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, například kovového paladia nebo oxidu paladia na aktivním uhlí nebo soli nebo komplexu paladia. Soli paladia, které je možno použít jako katalyzátory, jsou například soli organických kyselin, jako acetáty nebo soli anorganických kyselin, jako chloridy nebo bromidy. Komplexy paladia zahrnují například lithiumtetrachlorpaladát a komplexy bez volné valence, například bis(dibenzylidenaceton)paladium atetrakis(trifenylfosfin)paladium. Výhodným katalyzátorem je paladiumacetát.
Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti báze, například terciární dusíkaté báze, jako je triethylamin nebo tri-n-butylamin, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo octanu alkalického kovu, jako octanu draselného, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze, například tetrabutylamoniumchloridu.
Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti fosfinu, například triarylfosfinu, jako trifenylfosfinu nebo tri-o-tollylfosfmu nebo fosfinovaného polystyrenu nebo dvojvazného vazného řetězce, jako difenylfosfin-(CH2)x-difenylfosfinu, v němž x znamená celé číslo 2, 3 nebo 4. Fosfin by měl být použit v případě, že se užije sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená atom bromu.
Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Je možno použít bezvodé prostředí nebo vodné prostředí s obsahem jednoho nebo většího počtu rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly jsou nitril, jako acetonitril, dále alkoholy, například methanol, amidy, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, amid kyseliny hexamethylfosforečné a také voda. Reakce dobře probíhá při teplotě 25 až 200, s výhodou 75 až 150, například 80 až 110 °C.
Některé sloučeniny obecného vzorce III jsou známé a jejich výrobě je popsána v GB 2 208 646.
Sloučeniny obecného vzorce III je například možno připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce V
H kde X má svrchu uvedený význam, s piperidonem vzorce VI (VI)
-3CZ 287581 B6 ve vhodném reakčním prostředí v přítomnosti kyseliny nebo báze při teplotě 0 až 120 °C. Sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 a R2 spolu tvoří dvojnou vazbu se s výhodou připravují v přítomnosti báze, například hydroxidu draselného při vyšší teplotě, například za varu pod zpětným chladičem. Na druhé straně sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 znamená 5 hydroxyskupinu a R2 znamená atom vodíku, se s výhodou připravují v přítomnosti báze, například hydroxidu draselného při teplotě místnosti. Reakci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu nebo ethanolu.
Sloučenina vzorce II je možno připravit také methylací sloučeniny vzorce VII
H obvyklým způsobem.
Například je možno sloučeninu vzorce II připravit methylací sloučeniny vzorce VII reduktivní aminací při použití vodného formaldehydu a hydroborátu sodíku ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo při použití vodného formaldehydu a kyseliny mravenčí při teplotě 100 °C (podmínky podle Eschweiler-Clarka).
Reakci je možno uskutečnit také při použití vhodného methylačního činidla, jako methylhalogenidu, methyltosylátu nebo dimethylsulfátu. Methylací je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v amidu jako dimethylformamidu, v etheru, jako tetrahydrofuranu, v alkoholu, jako methanolu nebo průmyslovém methylovaném alkoholu nebo v nitrilech, například v acetonitrilu, s výhodou v přítomnosti báze. Vhodnými bázemi jsou například uhličita25 ny alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Methylační reakce snadno probíhá při teplotě v rozmezí 25 až 100 °C.
Sloučeninu vzorce VII je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII
| CHjWS02CH»a+ | w | (Vlil) |
| 1 H | ||
| se sloučeninou vzorce IX r~ | ||
| HN | / °n GX) |
při použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu sloučenin obecného vzorce III ze sloučenin vzorce V a VI.
-4CZ 287581 B6
Sloučeninu vzorce II je možno připravit tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce X
H kde L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s methylaminem. Vhodnými odštěpitelnými skupinami jsou například halogenové atomy, například atom chloru a aryloxyskupiny, jako fenoxyskupiny.
Kondenzaci je možno uskutečnit ve vhodném reakčním prostředí, například v amidu, jako dimethylformamidu, v etheru, jako tetrahydrofuranu, v nitrilu, jako acetonitrilu, v halogenalkanu, jako dichlormethanu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti organické báze, například pyridinu nebo triethylaminu nebo anorganické báze, například uhličitanu vápenatého nebo hydrogenuhličitanu sodného. Reakci je možno uskutečnit při teplotě -70 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 a R2 společně tvoří dvojnou vazbu, se sloučeninou obecného vzorce XI
CH2 = CHSO2Y (XI) kde Y znamená odštěpitelnou skupinu L ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu, kterou je možno na skupinu L převést, například hydroxyskupinu, při použití svrchu popsaných podmínek pro výrobu sloučeniny vzorce II ze sloučeniny obecného vzorce III a sloučeninu vzorce IV.
Sloučeninu obecného vzorce X je například možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 a R2 společně tvoří dvojnou vazbu, se sloučeninou obecného vzorce XI, v němž Y znamená hydroxyskupinu s následnou reakcí s halogenačním činidlem, například PC14 nebo SOC12 při použití běžných postupů.
Sloučeninu vzorce II je také možno připravit dehydratací sloučeniny vzorce XII
H v přítomnosti kyseliny nebo báze.
-5CZ 287581 B6
Sloučeninu vzorce XII je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XIII
H se sloučeninou vzorce XIV
CH3SO2NHCH3 (XIV) v přítomnosti silné báze, například n-butyllithia.
Sloučeninu vzorce XIII je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 a R2 spolu tvoří dvojnou vazbu, se sloučeninou vzorce XV
HCON(CH3)2 (XV) v přítomnosti alkyllithia jako reakčního činidla.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII se sloučeninou vzorce VI při použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III ze sloučenin vzorce V a VI.
Sloučeniny vzorce II je možno získat také dehydratací sloučeniny vzorce XVI
například v přítomnosti kyseliny nebo báze, jako hydroxidu draselného.
Sloučeninu vzorce XVI je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce VI za použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 znamená hydroxyskupinu a R2 znamená atom vodíku ze sloučenin vzorce V a VI.
V případě, že je žádoucí izolovat sloučeninu vzorce I ve formě fyziologicky přijatelné soli, je možno tuto sůl vytvořit běžným způsobem, například působením příslušné kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Solváty sloučeniny vzorce I je možno snadno připravit krystalizaci nebo překrystalováním z příslušného rozpouštědla.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve °C. Zkratka IMS znamená průmyslový methylalkohol, DMF znamená N,N-dimethylformamid.
-6CZ 287581 B6
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol
Postup A
Směs 1 kg 5-bromindolu, 692 ml l-methyl-4-piperidonu a 30,6 g hydroxidu draselného v 6,0 litrech IMS se vaří v dusíkové atmosféře 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se suspenze zchladí na teplotu 5 až 10 °C, nechá se 15 minut stát a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 300 ml methanolu a 800 ml vody a pak se suší ve vakuu při 50 °C. Ve výtěžku 94 % se získá
I, 40 kg produktu ve formě bílé pevné látky.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,54 (2H+DMSO-d5) m, 2,61 (2H) m, 3,08 (2H m, 6,12 (1H) m, 7,2 (1H) m, 7,27 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 7,40 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,50 (1H) s, 7,98 (1H) d, J = 1,9 Hz,
II, 4 (1H) široký s.
Postup B
Směs 5,0 g 5-bromindolu, 5,72 g 4-dihydroxy-l-methylpiperidinhydrochloridu a 2,28 g hydroxidu draselného ve 45 ml 1-propanolu se 5 hodin zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se suspenze zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 2 x 5 ml 1-propanolu a pak 2 x 10 ml vody, načež se suší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 76 % získá 5,7 g produktu jako bílá pevná látka.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,54 (2H+DMSO-d5) m, 2,61 (2H) m, 3,08 (2H) m, 6,11 (1H) m, 7,27 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 7,40 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,49 (1H) s, 7,96 (1H) d, J = 1,9 Hz, 11,4 (1H) široký s.
Meziprodukt 2
5-brom-3-(4-hydroxy-l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol
Směs 490 g 5-bromindolu, 339 ml l-methyl-4-piperidonu a 15 g hydroxidu draselného ve 3 litrech IMS se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti celkem 24 hodin. Směs se zchladí na 7 °C a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 300 ml ethanolu a pak 800 ml vody, čímž se získá špinavě bílý prášek, který se suší ve vakuu při 50 °C celkem 24 hodin. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % získá 563,8 g produktu.
NMR: 1,89 (2H), m, 2,03 (2H) m, 2,24 (3H) s, 2,55 (zakryto DMSO-d5) m, 4,70 (1H) s, 7,19 (1H) dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz, 7,24 (1H) d, J = 2,3 Hz, 7,35 (1H) d, J = 8,7 Hz, 7,98 (1H) d, J = 2,0 Hz, 11,08 (1H) široký s.
Meziprodukt 3 (E)-N-methyl-2-( 1 H-indol-5-yl)ethensulfonamid
Směs 45 g N-methylethensulfonamidu, 60 g 5-bromindolu, 0,9 paladiumacetátu, 18,6 g tri-otollylfosfinu a 90 ml triethylaminu ve 300 ml isopropanolu se zahřívá 18 hodin pod dusíkem na teplotu 85 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrační koláč se
-7CZ 287581 B6 promyje 30 ml isopropanolu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 160 g žlutohnědé pevné látky. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Jako eluční činidlo se užije zpočátku směs ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1a pak ethylacetát, čímž se ve výtěžku 36 % teoretického množství získá 26,4 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,55 (3H) d, J = 4,9 Hz, 6,51 (1H), m, 6,97 (1H) d, J = 15,5 Hz, 7,00 (1H), m, 7,43 (1H), d, J = 15,5 Hz, 7,42 (1H), d, J = 2,8 Hz, 7,45 (1H) d, J = 8,6 Hz, 7,49 (1H) dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz, 7,90 (lH)s, 11,35 (1H) široký s.
Meziprodukt 4 (E)-N-methyl-2-/3-(4—hydroxy-l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 2,0 g (E)-N-methyl-2-(lH-indol-5-yl)ethensulfonamidu, 1,62 g l-methyl-4-piperidonu a 0,7 g hydroxidu draselného ve 20 ml IMS se míchá 22 hodin při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. K. eluci se užije směs dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 25 : 10 : 1, čímž se získá olej, který stáním tuhne na hnědou pevnou látku. Po rozetření s etherem se ve výtěžku 64 % teoretického množství získá 1,85 g produktu ve formě bílého prášku.
NMR: 1,94 (2H), m, 2,10 (2H) m, 2,24 (3H), s, 2,46 (2H) m, 2,55 (2H+DMSO-d5) m, 4,69 (1H) široký s, 6,93 (1H) d, J= 15,4 Hz, 7,00 (1H) široký s, 7,25 (1H) d, J= 1,7 Hz, 7,42 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,45 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,49 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz, 11,12 (1H) široký s.
Příklad 1 (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 460 g N-methylethensulfonamid, 1 kg meziproduktu 1, 15,4 g paladiumacetátu, 315 g tri— o-tollylfosfinu, 960 ml triethylaminu a 400 g Celitu v 5 litrech dimethylformamidu se zahřívá pod dusíkem 2,5 hodiny na teplotu 100 až 108 °C. Suspenze se zchladí na 5 °C, zfiltruje a filtrační koláč se promyje 2 litry DMF. Podíl 3,7 litrů filtrátu se smísí s 250 ml vody a 3,0 litry cyklohexanu a směs se 10 minut míchá. Fáze se oddělí a dimethylformamidová vrstva se zpětně extrahuje 1 x3,0 litru a pak 1 x 1,5 litru cyklohexanu. Dimethylformamidový roztok se zahřeje na 90 °C a v průběhu 40 minut se přidají 2 litry vody. Směs se zchladí v průběhu 3 hodin na 10 °C a pak se nechá 14 hodin stát při teplotě 5 °C. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 500 ml směsi DMF a vody v poměru 2 : 1 s teplotou 10 °C a pak se suší 18 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 60 % teoretického množství získá 323,2 g žlutého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,55 m, 2,57 široký s, 2,60 m (7H+DMSO-d5), 310 (2H) m, 6,30 (1H) m, 7,00 (1H) široká rezonance, 7,05 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,45 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,47 (1H) široký s, 7,51 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (1H) široký s, 11,38 (1H) široký s.
-8CZ 287581 B6
Příklad 2 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-rnethyI-4-pyridinyl)-l H-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 460 g N-methylethensulfonamidu, 1 kg meziproduktu 1, 15,4 g paladiumacetátu, 315 g tri— o-tollylfosfinu, 960 ml triethylaminu a 400 g Celitu v 5 litrech DMF se zahřívá pod dusíkem 2,5 hodiny na teplotu 100 až 108 °C. Suspenze se zchladí na 5 °C, pak se zfiltruje a filtrační koláč se promyje 2 litry DMF. K 3,7 litrům filtrátu se při teplotě 4 °C po kapkách přidá 2,5 litrů vody. Suspenze se zchladí na 5 °C, nechá se 45 minut stát a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 1 litrem chladné směsi DMF a vody v poměru 7:5a pak ještě 1 litrem chladného IMS. Pak se zbytek uvede do suspenze ve 2,76 litrech ethylacetátu, suspenze se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 500 ml ethylacetátu a pevný podíl se oddělí a suší přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C. Ve výtěžku 69,3 % teoretického množství se tímto způsobem získá 394,6 g výsledného produktu.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d J = 4,8 Hz, 2,60 m (7H+DMSO-d5), 3,09 (2H) m, 6,29 (1H) m, 6,99 (1H) q, J = 4,8 Hz, 7,04 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H, široký s, 7,51 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (1H) široký s, 11,38 (1H) široký s.
Příklad 3 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 15,74 g N-methylethensulfonamidu, 30,02 g meziproduktu 1, 2,08 g paladiumacetátu, 7,21 g tri-o-tollylfosfmu a 28,7 ml triethylaminu v 90 ml DMF se zahřívá 4 hodiny na teplotu 110 až 115 °C. Směs se ještě za horka zfiltruje přes vrstvu hyflo. Filtrát se zchladí na 0 až 5 °C a v průběhu 30 minut se přidá 300 ml vody s teplotou 0 °C. Směs se pak míchá ještě 1,25 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a pak se nechá stát přes noc při teplotě 5 °C. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 90 ml vody a pak se filtrační koláč ještě dále odsává 20 minut. Žlutý pevný podíl se uvede do suspenze ve 120 ml ethylacetátu a při teplotě místnosti se nechá 3 hodiny stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 30 ml ethylacetátu a pak se suší ve vakuu přes noc při teplotě 55 °C, čímž se ve výtěžku 82 % teoretického množství získá 28,06 g výsledného produktu.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d (J = 4,8 Hz), 2,60 m (7H+DMSO-d5), 2,08 (2H) m, 6,28 (1H) m, 6,98 (1H) q, J= 4,8 Hz, 7,03 (1H) d, J= 15,7 Hz, 7,43 (1H) d, J= 8,4 Hz, 7,45 (1H) d, J = 1,9 Hz, 7,49 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,52 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,16 (1H) široký s, 11,38 (1H) široký s.
Příklad 4 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-l H-indol-5-yl/ethensulfonamidhydrochlorid
Směs 320 g N-methylethensulfonamidu, 700 mg meziproduktu 1, 10,5 g paladiumacetátu, 140 g tri-o-tollylfosfinu, 670 ml triethylaminu a 280 g Celitu ve 3,5 1 DMF se zahřívá na 85 °C. Směs se za horka zfiltruje a filtrační koláč se promyje 700 ml DMF. Filtrát se zchladí na 15 až 20 °C a po kapkách se přidá 8,4 litrů vody. Směs se nechá stát při teplotě 8 °C a pak se zfiltruje, produkt se promyje 2,1 litry vody a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C. Surový produkt se uvede do suspenze ve 2,8 litrech ethylacetátu a suspenze se nechá stát 3 hodiny při teplotě 21 °C.
-9CZ 287581 B6
Pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 700 ml ethylacetátu. Vlhký filtrační koláč se uvede do suspenze ve 2,1 litrech DMF, suspenze se zchladí na 15 °C pak se v průběhu 30 minut při teplotě nižší než 25 °C přidá 210 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se v průběhu 30 minut po kapkách přidá ještě 1,4 litru ethylacetátu. Po dalších 30 minutách se v průběhu 1 hodiny přidá ještě 5,6 litru ethylacetátu. Produkt se odfiltruje, promyje se 1,4 litry ethylacetátu a pak ještě 700 ml 2-propan-l-olu a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se ve výtěžku 89,5 % teoretického množství získá 791,5 g produktu.
NMR: 2,55 (3H) d, J = 5,0 Hz, 2,82 (2H) široký m, 2,89 (3H) s, 3,30 (1H) široký m, 3,58 (1H) široký m, 3,79 (1H) široký m, 3,98 (1H) široký m, 6,34 (1H) m, 7,05 (1H) q, J = 5,0 Hz, 7,07 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,50 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,58 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz, 7,62 (1H) d, J = 2,6Hz, 8,22 (1H) široký s, 10,7 (1H) široká rezonance, 11,68 (1H) široký s.
Příklad 5 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyM—pyridinyI)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 30,08 g meziproduktu 2, 14,84 g N-methylethensulfonamidu, 1,97 g paladiumacetátu, 6,81 g tri-o-tollylfosfinu a 27 ml triethylaminu v 90 ml DMF se míchá a současně se 4 hodiny zahřívá na teplotu 110 až 115 °C. Pak se směs zfiltruje při teplotě 90 °C a pevný podíl se promyje 30 ml DMF. K filtrátu se po kapkách přidá 300 ml vody, pak se filtrát zchladí na 5 °C a nechá se 30 minut stát. Vzniklá suspenze se zfiltruje, promyje se 3 x 30 ml vody a pak se zfiltruje za odsávání, v odsávání se pokračuje 1,5 hodiny. Vlhký filtrační koláč se uvede do suspenze ve 120 ml ethylacetátu, suspenze se nechá 3 hodiny stát, pak se zfiltruje a zbytek se promyje 30 ml ethylacetátu. Produkt se suší 18 hodin ve vakuu při teplotě 55 °C, čímž se ve výtěžku 85 % teoretického množství získá 27,52 g produktu.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d, J = 4,8 Hz, 2,60 m, (7H + DMSO-d5), 3,08 (2H) m, 6,28 (1H) m, 6,98 (1H) q, J = 4,8Hz, 7,03 (1H) d, J= 15,7 Hz, 7,43 (1H) d, J= 8,4 Hz, 7,45 (1H) d, J = 1,9 Hz, 7,50 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,53 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,16 (1H) široký s, 11,39 (1H) široký s.
Příklad 6 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl—4—pyr idinyl)— 1 H-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 115 g N-methylethensulfonamidu, 250 g meziproduktu 1, 3,85 g paladiumacetátu, 77,5 g tri-o-tollylfosfinu, 240 ml triethylaminu a 100 g Celitu v 1,25 litrech DMF se zahřívá 2 hodiny pod dusíkem na teplotu 100 až 110 °C. Pak se suspenze zchladí na 20 °C, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje 500 ml DMF. Filtrát a promývací kapalina se spojí a promísí se 125 ml vody a 1,5 litry cyklohexanu. Fáze se oddělí a dimethylformamidová fáze se zpětně extrahuje 1 x 1,5 litry a 1 x 0,75 litry cyklohexanu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá 125 ml triethylaminu. Pak se v průběhu 20 minut při teplotě nižší nebo rovné 35 °C přidá ještě 1,0 litrů vody. Suspenze se v průběhu 30 minut zchladí na 5 °C a pak se nechá 1,5 hodiny stát. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 250 ml směsi DMF a vody v poměru 2:1a pak ještě 125 ml vody a pak se suší 18 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 69 % teoretického množství získá 194,3 g výsledného produktu ve formě žlutého prášku.
-10CZ 287581 B6
NMR: 2,33 (3H) s, 2,5 m, 2,56 široký s, 2,61 m (7H+DMSO-d5), 3,10 (2H), m, 6,30 (1H) m, 7,08 (1H) široký rezonance, 7,04 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H) s, 7,47 (1H) d, J =15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,18 (1H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
Příklad 7 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyM—pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Roztok 100 g meziproduktu 1 a 46 g N-methylethensulfonamidu ve 300 ml DMF a 70 ml 5N kyseliny chlorovodíkové se přidá v průběhu 0,75 hodiny za míchání ke směsi 31,3 g tri-otollylfosfinu, 1,54 g paladiumacetátu, 40 g Celitu a 144 ml triethylaminu ve 200 ml DMF pod dusíkem při teplotě 100 °C. Reakční směs se pak míchá ještě 4 hodiny při teplotě 100 °C, načež se zchladí na teplotu místnosti, zfíltruje se a filtrační koláč se promyje 2x 100 DMF. Filtrát a promývací kapalina se spojí a promísí s 50 ml vody a 600 ml cyklohexanu. Fáze se oddělí a dimethylformamidová vrstva se zpětně extrahuje 1 x 600 ml a 1 x 300 ml cyklohexanu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá 48 ml triethylaminu. Pak se v průběhu 15 minut při teplotě 35 °C nebo nižší přidá ještě 400 ml vody, suspenze se zchladí na 5 °C a nechá 1 hodinu stát. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 100 ml směsi DMF a vody v poměru 2:1, načež se suší ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 68 % teoretického množství získá 76,9 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d (J = 4,8 Hz), 2,60 m (7H + DMSO-d5), 3,09 (2H) m, 6,28 (1H) m, 6,98 (1H) q, J = 4,8 Hz, 7,03 (1H) d, J = 17,5 Hz, 7,43 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,45 (1H) s, 7,47 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,53 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (1H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
Příklad 8 (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methy W-pyridinyl)-l H-indol-5-yl-/ethensulfonamid
Směs 43,08 g N-methylethensulfonamidu, 100 g meziproduktu 2, 1,45 g paladiumacetátu, 29,5 g tri-o-tollylfosfinu, 90 ml triethylaminu a 40 g Celitu v 500 ml DMF se zahřívá 4 hodiny pod dusíkem na teplotu 100 až 110 °C. Suspenze se zchladí na 20 °C, zfíltruje se a filtrační koláč se promyje 200 ml DMF. Filtrát a promývací kapalina se spojí a promísí s 50 ml vody a 600 ml cyklohexanu. Fáze se oddělí a dimethylformamidová vrstva se zpětně extrahuje 1 x 600 ml a 1 x 300 ml cyklohexanu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá 45 ml triethylaminu. Pak se v průběhu 15 minut při teplotě 35 °C nebo nižší přidá ještě 400 ml vody, suspenze se zchladí v průběhu 1,5 hodiny na 5 °C a pak se nechá ještě 1 hodinu stát. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 2 x 100 ml směsi DMF a vody v poměru 2 : 1, 50 ml vody a pak se suší ve vakuu 18 hodin při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 67 % teoretického množství získá 76,7 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,55 m, 2,57 s, 2,62 m, (7H + DMSO-d5), 3,10 (2H), m, 6,30 (1H) m, 7,0 (1H) široká rezonance, 7,05 (1H), d, J = 15,7, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H) s, 7,48 (1H) d, J = 16,7 Hz, 7,55 (1H), d, J = 8,4 Hz, 8,18 (1H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
-11CZ 287581 B6
Příklad 9 (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 3,93 g meziproduktu 3, 3,42 g l-methyl-4-piperidonu a 1,41 g hydroxidu draselného ve 35 ml IMS se vaří 17 hodin pod zpětným chladičem. Suspenze se zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 5 ml IMS, pak 10 ml vody a pak ještě 5 ml IMS, načež se usuší ve vakuu. Surový produkt se rozetře s 30 ml vody, roztok se zfiltruje, filtrační koláč se promyje 10 ml vody a suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 42 % teoretického množství získá 2,30 g produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
NMR: 2,35 (3H) s, 2,57 (2H + DMSO-d5) m, 2,60 (3H) s, 2,64 (2H) m, 3,12 (2H) m, 6,32 (1H) m, 7,07 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,49 (1H) s, 7,53 (1H) d, J = 15,7 Hz), 7,56 (1H), dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,20 (1H) s.
Příklad 10 (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 1,0 g meziproduktu 4 a 90 mg hydroxidu draselného v 15 ml INS se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a vytvořená žlutá sraženina se odfiltruje. Pevný podíl se promyje 3 x 5 ml vody, pak 2 x 2 ml IMS, načež se suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 17 % teoretického množství získá 0,16 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,35 (3H) s, 2,57 (2H + DMSO-d5) m, 2,59 (3H) s, 2,64 (2H) m, 3,12 (2H) m, 6,22 (1H) m, 7,02 (1H) široký rezonance, 7,07 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz, 7,49 (1H) s, 7,50 (1H), d, J = 15,7 Hz, 7,57 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,20 (1H) s.
Příklad 11
N-methy 1-3-( 1 -methyl-4-piperidiny 1)-1 H-indol-5-ethensulfonam idhydroch lorid
Směs 10 kg (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 10 kg 10% oxidu paladia na aktivním uhlí jako 50% vlhká pasta, která se přidá po dvou podílech, v 50 1 DMF, 20 1 vody a 15 1 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 18,5 hodiny za atmosférického tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 20 litry vody. Filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 litrů a zchladí se na 20 °C. V průběhu 1 hodiny se přidá 70 litrů ethylacetátu a výsledná suspenze se zchladí na 5 °C a nechá se 30 minut stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 20 litry ethylacetátu a pak se suší ve vakuu přes noc při teplotě 40 až 50 °C, čímž se ve výtěžku 81,6 % teoretického množství získá 9,34 g produktu. Podíl 2,0 kg tohoto pevného produktu se nechá překrystalovat ze 6,0 litrů horké vody, čímž se ve výtěžku 70 % získá 1,40 kg produktu ve formě bílých krystalů.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,14 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) Široký s, 10,75 (1H) široká rezonance, 10,9 (1H) široký s.
-12CZ 287581 B6
Příklad 12
N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethensulfonamidhydrochlorid
Směs 500 g (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyM-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidhydrochloridu a 700 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty, která se přidává po třech podílech, ve směsi 3 litry DMF, 3 litry vody a 1,5 litrů methanolu se hydrogenuje 24 hodin za atmosférického tlaku. Suspenze se zfiltruje a filtrační koláč se promyje 500 ml vody. Filtrát se odpaří na přibližně 2 litry destilací ve vakuu. V průběhu 10 minut se přidá 5 litrů ethylacetátu a směs se zchladí na 5 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se 1 litrem ethylacetátu a suší přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se ve výtěžku 90,1 % teoretického množství získá 453 g produktu. Po překrystalování z 1,36 litrů horké vody se ve výtěžku 71,2 % získá 324,0 g produktu ve formě bílých krystalů.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,79 (3H) s, 3,04 m, 3,11 (široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,14 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,65 (1H) široká rezonance, 10,9 (1H) široký s.
Příklad 13
N-methyl-3-(-l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid
Roztok 25 g (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyM-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu ve 244,5 ml vody s obsahem 5,5 ml kyseliny methansulfonové se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 25 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí, ve formě 50% vlhké pasty, která se přidá ve dvou podílech. Po 18 hodinách příjem vodíku ustane a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 50 ml a přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se dále odpařuje, většina vody se odstraní azeotropní destilací s 3 x 100 ml IMS. Přibližně 100 ml výsledné suspenze se nechá stát 1,5 hodiny při teplotě 5 °C, pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 2 x 100 ml diisopropyletheru. Ve výtěžku 66% teoretického množství se získá 18,5 g bleděžluté pevné látky, která se suší 20 hodin ve vakuu při teplotě 55 °C. Podíl 15 g se nechá překrystalovat z vody, čímž se ve výtěžku 88 % získá 13,2 g produktu jako špinavě bílé krystalky.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,79 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,0 (2H) m, 7,13 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,6 (1H) široká rezonance, 10,9 (1H) široký s.
Příklad 14
N-methyl-3-(l-methyl-4~piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid
Směs 10 kg (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl^4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 10 kg 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty, přidané ve dvou podílech, ve směsi 50 litrů DMF, 35 litrů vody a 15,75 litrů 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 20,5 hodin při atmosférickém tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrační koláč se promyje 40 litry vody. Filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 litrů a pak se zchladí na 18 °C. Pak se v průběhu 1 hodiny přidá 70 litrů ethylacetátu, výsledná suspenze se zchladí na 5 °C a nechá se 1 hodinu stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 20 litry ethylacetátu a suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se ve výtěžku 79,0 % teoretického množství získá 8,87 kg produktu. Podíl 0, kg tohoto pevného produktu se nechá
-13CZ 287581 B6 překrystalovat z 1 litru horké směsi IMS a vody v poměru 4:1, čímž se ve výtěžku 71,7 % získá 0,143 g produktu ve formě jemných bělavých krystalků.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,0 m, 3,11 (široký m, (5H), 3,33 (2H) 5 m, 3,47 (2H) m, 7,0 (2H) m, 7,13 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,58 (1H) široký s, 10,5 (1H) široká rezonance, 10,9 (1H) široký s.
Příklad 15
N-methyl-3-(l-methyM—piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid
Směs 8,6 kg (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 2,58 kg 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty ve 15 směsi 86 litrů DMF a 12,3 kg N-kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 21 hodin za atmosférického tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 30 1 směsi DMF a vody v poměru 1:1. Filtrát a promývací kapalina se spojí a při teplotě 75 až 80 °C se na 2 hodiny přidá 0,86 kg aktivního uhlí k odbarvení. Pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 2 x 30 litry směsi DMF a vody. Filtráty z obou hydrogenaci je možno spojit pro další 20 zpracování. K. tomuto roztoku se pak přidá 1,72 litrů 2N kyseliny chlorovodíkové a pak se roztok zahustí ve vakuu na přibližně 52 litrů. Přidá se 120 litrů ethylacetátu a výsledná suspenze se zchladí na 3 °C a nechá se 1 hodinu stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 2 x 26 litry ethylacetátu a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se ve výtěžku 83 % teoretického množství přidá 15,96 kg výsledného produktu. Po překrystalování z 206 litrů horké 25 směsi IMS a vody v poměru 7 : 1 se ve výtěžku 84 % získá 13,02 kg produktu ve formě jemných bělavých krystalků.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,04 m, 3,11 (široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,12 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,62 (1H) široký s, 10,9 30 (2H) široká rezonance.
Příklad 16
N-methyl-3-( l-methyl-4-piperidinyl)-l H-indol-5-ethensulfonamidhydrochlorid
Směs 100 g (E)-N-methyl-2-/3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 30 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty ve směsi 1 litr DMF a 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 48 hodin při atmosférickém 40 tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 200 ml směsi DMF a vody v poměru 1:1. Filtrát a promývací kapalina se spojí a přidá se 10 g aktivního uhlí pro odbarvení a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě 75 až 80 °C. Pak se suspenze zfiltruje, pevný podíl se promyje 400 ml směsi DMF a vody v poměru 1:1a přidá se 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Pak se filtrát odpaří ve vakuu na objem přibližně 300 ml, načež se zchladí na 30 °C. V průběhu 45 30 minut se k filtrátu přidá 700 ml ethylacetátu, výsledná suspenze se pak zchladí na teplotu 0 až °C a nechá se 30 minut stát. Produkt se izoluje filtrací ve vakuu, promyje se 150 ml ethylacetátu a pak 2 x 150 ml IMS. Vlhký filtrační koláč po promytí IMS se nechá překrystalizovat z l, 315 litrů horké směsi IMS a vody v poměru 7: 1, čímž se ve výtěžku 54% teoretického množství získá 60,1 g produktu ve formě jemných bělavých krystalků.
NMR: 2,1 (4H), m, 2,62 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,02 m, 3,10 široký m, (5H), 3,31 (2H) m, 3,47 (2H) m, 6,98 (2H) m, 7,11 (1H) široký s, 7,29 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,58 (1H) široký s, 10,5 (1H) široká rezonance, 10,9 (1H) široký s.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidu vzorce IIH nebo soli této látky, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina vzorce IIH nebo její sůl v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu nebo homogenního katalyzátoru.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu použije paladium, oxid paladia, Raneyův nikl, platina, oxid platiny nebo rhodium, popřípadě na aktivním uhlí jako na nosiči.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu použije oxid paladia na aktivním uhlí.
- 4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tí m , že se jako katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu použije 10% oxid paladia na aktivním uhlí.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se oxid paladia přidává do reakční směsi ve formě vlhké pasty.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako homogenní katalyzátor použije tris-(trifenylfosfm)rhodiumchlorid.
- 7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že se redukce provádí v rozpouštědle obsahujícím vodu nebo alkohol, ether, ester nebo amid nebo směsi těchto rozpouštědel.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije voda, methanol, ethanol, dioxan, ethylacetát, dimethylformamid nebo směs těchto rozpouštědel.-15CZ 287581 B6
- 9. Způsob podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě 10 až 50 °C.
- 10. N-methyl-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyM—pyridiny 1>—1 H-indol-5-yl]ethensulfonamid a jeho soli jako meziprodukty pro způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce II vyrobená následujícím způsobem:(A) kondenzuje se sloučenina obecného vzorce IIIH nebo její sůl, kde R1 znamená hydroxyskupinu a R2 je atom vodíku nebo R1 a R2 spolu tvoří dvojnou vazbu, X znamená odštěpitelný atom jako je atom halogenu, například bromu, nebo odštěpitelnou skupinu, například triflát CF3SO3, s N-methylvinylsulfonamidem obecného vzorce IVCH2=CHSO2NZCH3 (IV) kde Z je atom vodíku nebo ochranná skupina na aminoskupině, a popřípadě se v případě nutnosti nebo je-li to vhodné odštěpí ochranné skupiny ze získaného chráněného derivátu;(B) methyluje se sloučenina vzorce VIICHjM-lSO,H (VII) (C) sloučenina obecného vzorce X (X)H kde L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu se kondenzuje s methylaminem;-16CZ 287581 B6 (D) sloučenina vzorce XIIH se dehydratuje v přítomnosti kyseliny nebo báze;H (Vlil) se nechá reagovat se sloučeninou vzorce VI nebo se (F) dehydratuje sloučenina vzorce XVI
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939320115A GB9320115D0 (en) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76896A3 CZ76896A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ287581B6 true CZ287581B6 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=10742727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996768A CZ287581B6 (en) | 1993-09-29 | 1994-09-27 | Process for preparing N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5659040A (cs) |
| EP (1) | EP0721453B1 (cs) |
| JP (1) | JP3411284B2 (cs) |
| CN (2) | CN1132509A (cs) |
| AP (1) | AP529A (cs) |
| AT (1) | ATE228124T1 (cs) |
| AU (1) | AU682219B2 (cs) |
| CA (1) | CA2170645C (cs) |
| CO (1) | CO4290351A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287581B6 (cs) |
| DE (1) | DE69431759T2 (cs) |
| DK (1) | DK0721453T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187534T3 (cs) |
| FI (1) | FI111162B (cs) |
| GB (1) | GB9320115D0 (cs) |
| HK (1) | HK1004218A1 (cs) |
| HR (1) | HRP940613B1 (cs) |
| HU (1) | HU226828B1 (cs) |
| IL (1) | IL111071A (cs) |
| IS (1) | IS1877B (cs) |
| MY (1) | MY117934A (cs) |
| NO (1) | NO309324B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ274159A (cs) |
| PE (1) | PE18195A1 (cs) |
| PL (1) | PL178456B1 (cs) |
| PT (1) | PT721453E (cs) |
| RU (1) | RU2143428C1 (cs) |
| SG (1) | SG49322A1 (cs) |
| SI (1) | SI0721453T1 (cs) |
| SK (1) | SK282234B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995009166A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA947516B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673827B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-01-06 | The Uab Research Foundation | Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme |
| CA2317439A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Wayne J. Brouillette | Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| WO2006010079A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing naratriptan hydrochloride |
| WO2006010078A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Polymorphic form of naratriptan hydrochloride |
| CN1315821C (zh) * | 2004-12-16 | 2007-05-16 | 上海美通生物科技有限公司 | 制备n－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1,4－吲哚－5－乙硫胺的改进法 |
| WO2007050381A2 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
| WO2009118753A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-01 | Usv Limited | Process for preparation of naratriptan hydrochloride |
| CN101676283A (zh) * | 2008-09-17 | 2010-03-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种那拉曲坦的制备方法 |
| JP2013502401A (ja) | 2009-08-20 | 2013-01-24 | シプラ・リミテッド | ナラトリプタンの合成方法 |
| CN101792411B (zh) * | 2010-03-26 | 2012-05-30 | 常州晟永光电材料有限公司 | 一种合成乙磺酰胺的方法 |
| CN103073484B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1310968C (en) * | 1987-08-13 | 1992-12-01 | Alexander William Oxford | Indole derivatives |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-09-29 GB GB939320115A patent/GB9320115D0/en active Pending
-
1994
- 1994-09-26 PE PE1994251470A patent/PE18195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-26 IS IS4212A patent/IS1877B/is unknown
- 1994-09-27 CN CN94193590A patent/CN1132509A/zh active Pending
- 1994-09-27 US US08/600,932 patent/US5659040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 PT PT94928825T patent/PT721453E/pt unknown
- 1994-09-27 SG SG1996009269A patent/SG49322A1/en unknown
- 1994-09-27 JP JP51011095A patent/JP3411284B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 RU RU96108268A patent/RU2143428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 ES ES94928825T patent/ES2187534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 NZ NZ274159A patent/NZ274159A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 ZA ZA947516A patent/ZA947516B/xx unknown
- 1994-09-27 CO CO94043932A patent/CO4290351A1/es unknown
- 1994-09-27 AU AU78101/94A patent/AU682219B2/en not_active Expired
- 1994-09-27 HU HU9600814A patent/HU226828B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 AT AT94928825T patent/ATE228124T1/de active
- 1994-09-27 CA CA002170645A patent/CA2170645C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-27 SI SI9430433T patent/SI0721453T1/xx unknown
- 1994-09-27 PL PL94313740A patent/PL178456B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 HR HR940613A patent/HRP940613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 CZ CZ1996768A patent/CZ287581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 SK SK406-96A patent/SK282234B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 EP EP94928825A patent/EP0721453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 MY MYPI94002565A patent/MY117934A/en unknown
- 1994-09-27 WO PCT/EP1994/003216 patent/WO1995009166A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-27 DK DK94928825T patent/DK0721453T3/da active
- 1994-09-27 DE DE69431759T patent/DE69431759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-28 IL IL11107194A patent/IL111071A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 AP APAP/P/1994/000676A patent/AP529A/en active
-
1996
- 1996-03-26 FI FI961378A patent/FI111162B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 NO NO961252A patent/NO309324B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 US US08/820,833 patent/US5786473A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-24 HK HK98103467A patent/HK1004218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-12 CN CN00120229A patent/CN1332166A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0128210B1 (ko) | 1-인돌릴알킬-4-(치환-피리디닐)피페라진류 | |
| JP2788551B2 (ja) | ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途 | |
| CZ287581B6 (en) | Process for preparing N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide | |
| JPH10503501A (ja) | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 | |
| EP0337767B1 (en) | Cyclic amides | |
| WO2011039782A1 (en) | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| GB2362381A (en) | Pharmaceutically active indolyl-piperidines | |
| US6469172B2 (en) | Process for the preparation of chemical compounds | |
| CA2038962A1 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| US5723611A (en) | Heteroarylpiperidines | |
| KR100362982B1 (ko) | N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1h-인돌-5-에탄술폰아미드의제조방법 | |
| CA2131963A1 (fr) | Derives de 1-¬2-amino-5-¬1-(triphenylmethyl) -1h-imidazol-4-yl|-1-oxopentyl|piperidine, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| US6844338B2 (en) | Piperidyindoles as serotonin receptor ligands | |
| JPH10204084A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| KR100758522B1 (ko) | 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법 | |
| TW202225146A (zh) | 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體 | |
| ZA200609723B (en) | 4-Phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives | |
| KR20060087891A (ko) | 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130927 |