PL228504B1 - Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cylu - Google Patents

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 30.07.2014 (54) Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalkilo)-6-metylouracylu

	(73) Uprawniony z patentu:
	POLITECHNIKA RZESZOWSKA
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	IM. IGNACEGO ŁUKASIEWICZA, Rzeszów, PL
01.02.2016 BUP 03/16	(72) Twórca(y) wynalazku:
	ELŻBIETA CHMIEL-SZUKIEWICZ, Rzeszów, PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2018 WUP 04/18	(74) Pełnomocnik:
	rzecz, pat. Henryk Pisiński

m co

CM

CM

Q_

PL 228 504 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalkilo)-6-metylouracylu w postaci 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu i 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu, to jest związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 6-metylouracylu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, który może być stosowany do otrzymywania liniowych poliuretanów, poliestrów oraz jako potencjalny związek wyjściowy w syntezie leków.

Sposoby otrzymywania dioli w reakcjach związków N-heterocyklicznych, w tym 6-metylouracylu, z tlenkiem etylenu i tlenkiem propylenu w obecności katalizatorów kwasowych lub zasadowych zostały ujawnione w publikacji opisu brytyjskiego patentu nr GB1290729A (oraz analogach: GB1290729A, AT293433B, AT296331B, AT298807B, AT300826B, BE741506A, BE750116A4, BE759863A4, BE762253A4, CA920598A1, CA939349A1, CA962680A2, CH521970A, CH523278A, CH523279A, CH525894A, CH549045A, CH552005A, CH552007A, CH557398A, CH559727A5, CS160115B2, CS1601I6B2, DE1954503A1, DE1966743A1, DE2020091A1, DE2059623A1, DE2104279A1, ES373376A1, ES379472A2, ES385362A1, ES385363A1, ES386181A2, ES387744A2, FR2022997A1, FR2077627A2, FR2080885A2, FR2085582A2, GB1290728A, GB1291187A, GB1304770A,

GB1334461A, GBI334462A, IT954I03B, IT989564B, JPS5034031B1, JPS5034032B1, JPS5416508B1, NL6916903A, NL7006624A, NL7017771A, NL7101233A, SE359544B, SE391924B, SU3728I5A3, SU398028A3, SU407448A3, SU526288A3, US3629263A, US3631221A, US3772326A, US3828045A, US4060525A, US4161594A, US4227005A, YU245070A, ZA7003049A, ZA7007994A, ZA7100501A). We wspomnianej publikacji wśród opisanych związków nie ma jednak ani 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, ani 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu. Podany jest jedynie sposób otrzymywania 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, który polega na tym, że dodaje się schłodzony do temperatury około 5°C roztwór oksiranu (0,725 mola) w 200 cm³ DMF do roztworu 6-metylouracylu (0,3 mola) i chlorku tetraetyloamoniowego w 100 cm³ DMF, a następnie mieszaninę ogrzewa się stopniowo do temperatury 50 + 60°C, aby zapoczątkować reakcję. Po ustąpieniu efektu egzotermicznego towarzyszącego reakcji, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po tym czasie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy produkt w suszarce próżniowej do stałej masy. Surowy produkt (wydajność 100%) oczyszcza się przez krystalizację z metanolu i wody (1:1). W tym znanym rozwiązaniu produkt jest scharakteryzowany za pomocą temperatury topnienia i analizy elementarnej. Ujawniony we wspomnianej publikacji sposób budzi wiele wątpliwości. Ogrzewanie roztworu zawierającego tlenek etylenu o temperaturze wrzenia 10,7°C pod chłodnicą zwrotną prowadzi do bardzo dużych strat tego substratu. Z bilansu masowego przestawionej wyżej reakcji wynika, że odparowuje ponad połowa użytej ilości oksiranu. W przypadku otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu te straty byłyby jeszcze większe niż w przypadku otrzymywania 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, ze względu na konieczność użycia większej ilości tlenku etylenu. Ponadto różnica w reaktywności atomów azotu w pierścieniu nie jest aż tak duża, aby tylko jeden z nich ulegał reakcji zoksiranem, dając monoalkohol ze 100% wydajnością. Z badań twórcy niniejszego wyna lazku wynika, że produkt reakcji 1 mola 6-metylouracylu z 1 molem oksiranu jest mieszaniną 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, nieprzereagowanego 6-metylouracylu oraz 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylo-uracylu, przy czym sumarycznie na 1 mol 6-metylouracylu przypada 1 mol grup hydroksyetylowych, stąd zgodność wyników analizy elementarnej i tak wysoka wydajność. We wspomnianej publikacji brak jest innych dowodów, takich na przykład jak analiza widm, potwierdzających budowę otrzymanego związku ujawnionym w niej sposobem.

W literaturze technicznej, na przykład w publikacji: Reznik V. S., Pashkurov N, G., Reactions of some chlorohydrins with uracils, Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science 1968, 17 (6), 1249-1251, jest opisany sposób syntezy N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu. W tym znanym sposobie N-hydroksyalkilowe pochodne 6-metylouracylu otrzymuje się w reakcjach podstawienia chloru w chlorohydrynach. Do 1 mola 6-metylouracylu w 400 cm³ wody o temperaturze 95 + 97°C wkrapla się 2,6 mola 2-chloroetanolu i roztwór 2 moli NaOH w 150 cm³ wody, po czym prowadzi się reakcję do czasu uzyskania przez mieszaninę odczynu obojętnego (przez 4 + 5 godzin), a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się wodę. Otrzymany osad odsącza się, przemywa etanolem i ekstrahuje gorącym etanolem w celu usunięcia chlorku sodu. Z ekstraktu na drodze krystalizacji frakcyjnej

PL 228 504 B1 uzyskano 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z wydajnością 53,2% i 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z wydajnością 9,3%. W analogicznej reakcji 6-metylouracylu z chlorohydryną propylenu otrzymano 3-(2-hydroksypropylo)-6-metylouracyl z wydajnością 27%.

Podobny sposób otrzymywania N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu znany jest z publikacji: Krivonogov V. P., Myshkin V. A., Kozlova G. G., Chernyshenko Yu. N., Savlukov A. I., Plechev V. V., Ibatullina R. B., Abdrakhmanov I. B., Spirikhin L. V., Alkylation of pyrimidine derivatives with ethylene chlorohydrin, Rus. J. Org. Chem., 2006, 42, 1711-1714. W tym znanym rozwiązaniu do 1 mola 6-metylouracylu wprowadza się 800 cm³ wody, 100 cm³ etanolu, 2 mole KOH i w temperaturze pokojowej wkrapla się 2,5 mola 2-chloroetanolu przez 30 minut. Następnie ogrzewa się mieszaninę w łaźni wodnej do momentu uzyskania przez mieszaninę odczynu obojętnego lub lekko kwaśnego (przez 4 + 6 godzin). Po tym czasie usuwa się wodę pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącone kryształy odsącza się, przemywa gorącym acetonem i oczyszcza. Tym znanym sposobem uzyskano 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z 50% wydajnością i 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z 10% wydajnością.

Wadą tych znanych sposobów jest bardzo kłopotliwe i pracochłonne oczyszczanie N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu.

Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalki!o)-6-metylouracylu w postaci 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu i 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu, to jest związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 6-metylouracylu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorkach ciśnieniowych w warunkach podwyższonego ciśnienia, przy stosunku molowym

6-metylouracylu do oksiranu równym 1:2, w rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie po zakończeniu reakcji oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym dodaje się metanol i odsącza otrzymany związek, który następnie krystalizuje się z etanolu.

Korzystnie w pierwszym etapie w przypadku tlenku etylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 50 + 60°C przez co najmniej 36 godzin, zaś w przypadku tlenku propylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 60 + 70°C przez co najmniej 36 godzin.

Dalsze korzyści uzyskuje się, jeżeli w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu, zaś w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym od 1 kPa.

Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalkilo)-6-metylouracylu, zgodnie z wynalazkiem, polega na reakcji 6-metylouracylu z oksiranami takimi jak tlenek etylenu i tlenek propylenu, przy czym reakcję prowadzi się w reaktorkach ciśnieniowych w warunkach podwyższonego ciśnienia, przy stosunku molowym substratów równym 1: 2, w środowisku sulfotlenku dimetylu, który jest najlepszym aprotonowym rozpuszczalnikiem 6-metylouracylu i w obecności trietyloaminy jako katalizatora. Po zakończeniu reakcji katalizator i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje metanol i odsącza wytrącony osad. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z etanolu.

Zastosowanie reaktorków ciśnieniowych pozwala na prowadzenie reakcji w wysokiej temperaturze bez strat oksiranu, jak to ma miejsce w znanym sposobie opisanym w patencie nr GB1290729A. Użycie tlenku etylenu i tlenku propylenu jest bardziej korzystne niż stosowanie odpowiednich chlorohydryn. Reakcja z chlorohydrynami polega na podstawieniu atomu chloru przez atom azotu pierścienia 6-metylouracylu uracylu, zaś w środowisku zasadowym, obok hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu, powstaje chlorek sodu lub potasu. Natomiast w sposobie według wynalazku 6-metylouracyl ulega addycji do oksiranów, przy czym w reakcji tej nie powstają produkty uboczne, które wymagają usunięcia z mieszaniny poreakcyjnej, co eliminuje uciążliwe oczyszczanie N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu z powstających soli, w postaci chlorku sodu lub potasu.

Rozwiązanie według wynalazku jest bliżej wyjaśnione w przykładach wykonania i na rysunku, na którym na wzorach strukturalnych, wzór 1 przedstawia 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl dla R = -H oraz 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracyl dla R = -CH3, wzór 2-6-metylouracyl, zaś wzór 3 - oksiran w postaci tlenku etylenu dla R = -H oraz tlenku propylenu dla R = -CH3. Liczby 1 + 13 przy symbolach atomów we wzorze 1 oznaczają numery atomów, które wykorzystano poniżej w przykładach wykonania w opisie widm H-NMR i C-NMR związków do potwierdzenia struktury tych związków.

PL 228 504 B1

P r z y k ł a d 1

Do reaktorka ciśnieniowego o pojemności 250 cm, zawierającego mieszadło, wprowadzono 5,04 g (0,04 mola) 6-metylouracylu, 40 cm³ sulfotlenku dimetylu i ogrzewano do rozpuszczenia 6-metylouracylu. Następnie do ochłodzonego roztworu dodawano 0,4 cm³ (0,29 g) trietyloaminy (katalizator) i 3,52 g (0,08 mola) tlenku etylenu. Zawartość reaktora mieszano i ogrzewano do temperatury 50 + 60°C przez 36 godzin. Reakcję prowadzono w warunkach podwyższonego ciśnienia. Koniec reakcji określano przez oznaczanie zawartości grup epoksydowych w układzie (liczba epoksydowa = 0). Po oddestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem (p = 0,7 kPa) katalizatora i rozpuszczalnika do pozostałości dodano około 7 cm³ metanolu w celu wstępnego oczyszczenia produktu. Po odsączeniu produkt oczyszczono przez krystalizację z etanolu.

Otrzymano 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl o wzorze 1, gdzie R = -H z wydajnością 53%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 104,5 + 105°C. Analiza elementarna, wartości obliczone dla C9H14N2O4 %: C, 50,47; H, 6,54; N, 13,08, wartości oznaczone %: C, 50,87; H, 6,53; N, 13,08. Widmo IR cm^-1: 3512, 3482 vo-h, 3087 v=c-h, 3033—2895 v=c-h (-CH3, -CH2), 1680 vc(2)=o, 1655 vc(4)=o, 1602 vc=c, 1464, 1451, 1431 5c-h (-CH2, -CH3), 1423 δο-Η, 1401 v=c-n, 1382 5c-h (-CH3), 1351 v=c-n, 1244 (5c-h (-CH2), 1221 v=c-n, 1138 δσΝ, δ&ΟΗ (-CHs), 1075 vc-o, 1062 δο-Η (-CHs), 1035 vc-n, 998, 960, 853, 772, 554 ν, δ (pierścień). Widmo H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 2,28 (s, 3H, C⁷H3), 3,47 (t, 2H, C⁹H2), 3,58 (t, 2H, C¹¹H2), 3,83 (t, 2H, C¹⁰H2), 3,87 (t, 2H, C⁸H2), 4,73 (s, 1H, C⁹OH), 4,95 (s, 1H, C¹¹OH), 5,58 (s, 1H, C⁵H). Widmo ¹³C-NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ: 19,81 (C⁷H3), 42,21 (C⁸), 46,90 (C¹⁰), 57,40 (C⁹), 58,43 (C¹¹), 99,95 (C⁵), 151,54 (C⁶), 153,46 (C²), 161,44 (C⁴).

P r z y k ł a d 2

Do reaktorka ciśnieniowego o pojemności 250 cm³, zawierającego mieszadło, wprowadzono 5,04 (0,04 mola) 6-metylouracylu, 40 cm3 sulfotlenku dimetylu i ogrzewano do rozpuszczenia 6-metylouracylu. Następnie do ochłodzonego roztworu dodawano 0,8 cm³ (0,50 g) trietyloaminy i 4,65 g (0,08 mola) tlenku propylenu. Zawartość reaktora mieszano i ogrzewano do temperatury 60 + 70°C przez 36 godzin. Reakcje prowadzono w warunkach podwyższonego ciśnienia. Dalej postępowano jak w przykładzie 1.

Otrzymano 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracyl o wzorze 1, gdzie R = -CH3, z wydajnością 60%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 154,5 + 155°C. Analiza elementarna: wartości obliczone dla C11H18N2O4 %: C, 54,53: H, 7.44; N, 11.56, wartości oznaczone %: C, 54,62; H, 7,76; N, 11,62. Widmo IR cm^-1: 3435, 3376 vo-h, 3091 v=c-h, 3025-2932 cc-h (-CH3, -CH2), 1690 vc(2)=o, 1615 vc=c, 1475, 1455, 14,35 δο-Η (-CH2, -CHs), 1396 vc-n, 1374 δ^Η (CHs), 1331 vc-n, 1224 vc-n, 1133 δσΝ, δο-οΗ (-CH3), 1090 vc-o, 1054 δ^Η (-CH3), 1042 vc-n, 1014, 958, 850, 770, 560 ν, δ (pierścień). Widmo Ή-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,99 (d, 3H, C¹²H3, J=6,25 Hz), 1,08 (d, 3H, C¹³H3, J=6,25 Hz), 2,28(s, 3H, C⁷H3), 3,53 (m, 1H, C⁹H), 3,66 (m, 1H, C¹¹H), 3,81 (m, 2H, C¹⁰H2), 3,89 (m, 2H, C⁸H2), 4,63 (s, 1H, C⁹OH), 4,96 (s, 1H, C¹¹OH, 5,57 (s, 1H, C⁵H) Widmo ¹³C-NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ: 19,98 (C⁷H3), 2084 (C¹²H3), 20,99 (C¹³H3), 47,07 (C⁸), 51,58 (C¹⁰), 63,33 (C⁹), 63,88 (C¹¹), 99,97 (C⁵), 151,90 (C⁶), 153,56 (C²), 161,66 (C⁴).

Wynalazek znajduje zastosowanie do otrzymywania liniowych poliuretanów, poliestrów oraz jako potencjalny związek wyjściowy w syntezie leków.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyaIkilo)-6-metylouracylu w postaci 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu i 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu, to jest związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 6-metylouracylu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, znamienny tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorkach ciśnieniowych w warunkach podwyższonego ciśnienia, przy stosunku molowym 6-metylouracylu do oksiranu równym 1:2, w rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie po zakończeniu reakcji oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym dodaje się metanol i odsącza otrzymany związek, który następnie krystalizuje się z etanolu.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie w przypadku tlenku etylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 50 + 60°C przez co najmniej 36 godzin.

   PL 228 504 Β1
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie w przypadku tlenku propylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 60 + 70 °C przez co najmniej 36 godzin.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu.
5. 5. 5, Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym od 1 kPa.

   Rysunki