JP2004538282A - 注意欠陥・多動性障害の治療 - Google Patents
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Abstract
エルトプラジンおよび関連化合物を使用して、ヒトにおける注意欠陥／多動性障害（「ＡＤＨＤ」）ならびにそれに関連する徴候、不注意、および衝動性を伴う多動性を治療する方法を提供する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注意欠陥／多動性障害（「ＡＤＨＤ」）を治療するための新規の方法に関する。本発明はまた、認識機能を改善することにも関する。
【背景技術】
【０００２】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）は、注意および多動性−衝動性の制御に伴う問題を特徴とする行動障害である。ＡＤＨＤに関連する注意困難および衝動性は、認識課題を使用して、十分に実証されている。これらの問題は同時に存在するが、他を伴わない１つの問題でも、診断する資格がある（非特許文献１）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）。一般に、注意欠陥または不注意は、小児が小学校に入学するときに明らかになる。該障害の変形した形態は成人期にまで存続し得る（非特許文献２）。注意成分について、小児は外部からの刺激によって容易に取り乱し、課題を最後まで続けることを怠り、注意を維持することが困難である。活動成分について、小児はしばしば、そわそわとし、衝動的であり、過度に活発である。ＡＤＨＤの徴候は、見かけ上学齢前の子供のように幼く見える可能性があり、事実上、常に７歳前に認められる（非特許文献３）。
【０００３】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲによれば、注意欠陥／多動性障害の診断基準は、不注意および／または多動性−衝動性に関連する徴候に関する。３つのサブタイプのＡＤＨＤが、認められる顕著な徴候に基づいて診断される。
【０００４】
ＡＤＨＤの特徴である徴候の多くは、正常な小児においても時折生じる。しかし、ＡＤＨＤの小児は頻繁にこれらの徴候を示し、小児の毎日の機能を干渉する傾向がある。そのような小児はしばしば、興奮しやすく、対人関係が損なわれるため、学業成績が低いことが問題になっている。
【０００５】
ＡＤＨＤは、小学生の２〜６％が罹患する。小児科医は、小児科の患者の約４％がＡＤＨＤであると報告しているが、しかし、実際には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて推奨される診断基準のいくらか（全てとは限らない）を満たす小児において診断が行われる（非特許文献４）。男児は、該障害を有する可能性が女児の４倍高く、該障害は全ての文化において認められる（非特許文献５）。
【０００６】
神経運動刺激薬は、ＡＤＨＤの最も一般的な治療である。セイファー（Ｓａｆｅｒ）およびクレイガー（Ｋｒａｇｅｒ）（１９８８）は、９９％のＡＤＨＤの小児が刺激薬による治療を受け、そのうち９３％には塩酸メチルフェニデート（リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ））が投与され、残りには硫酸デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）またはペモリンが投与されたことを報告した（非特許文献６）。次の４種の個別の精神刺激薬は、ＡＤＨＤの中心的特徴、特に不注意およびＡＤＨＤ関連多動性−衝動性の徴候を一貫して減少する（非特許文献７）。これらの薬物は、シナプス前ニューロン上のカテコールアミンのための取り込み部位を遮断するかまたはカテコールアミン貯蔵顆粒の放出を刺激する。それらは代謝され、かなり迅速に身体から離れ、それらは１〜４時間の治療期間を有する。しかし、精神刺激薬は、社会または学業面での技能において長期的な変化を生じさせることはないようである（非特許文献８）。刺激薬は、一般に低用量で開始し、１週間ごとに調整される。一般的な刺激薬の副作用として、不眠、食欲減退、腹痛、頭痛、および神経質が挙げられる。精神刺激薬はまた、習慣性があるため、濫用の可能性を有する。従って、ＡＤＨＤを治療するための現在の方法は、患者によっては不適切な治療を提供し、および／または該方法の有用性を制限する副作用を有する。
【０００７】
精神刺激薬に忍容性を示すことができない小児には、しばしば、抗鬱薬であるブプロピオンを服用させる。ブプロピオンは刺激薬ほど有効ではないが、刺激薬治療を増大するための補助薬として使用することができる。
【０００８】
カステラノス（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ）らは、ＡＤＨＤは、認識過程、注意、および運動出力行動を調節する前頭−線条体−淡蒼球−視床皮質ループの改変された機能から生じる遺伝的にプログラムされた脳発達の障害であると結論した（非特許文献９）。ＡＤＨＤの正確な病因は不明であるが、神経伝達物質の欠損、遺伝学、および周産期合併症が関与している。
【０００９】
ＡＤＨＤの個体は、時間の感覚を認識する能力が損なわれていることが報告されている（非特許文献１０）。時間認知は、動物ならびにヒトにおけるドーパミン作動性およびコリン作動性操作に対して感受性である認識機能の有用な測定である。全ての行動課題において認められるように、いくらかの過程は、時間課題における良好な定常状態のパフォーマンスの基礎になる。これらの行動課題として：注意、動機、短期および長期記憶、運動協調性、ならびに道具的学習などが挙げられる。尺度構成、弁別、および再生は、同定されている時間課題の３つの主なタイプである。尺度構成では、被験体は、例えば、刺激を所定の組のカテゴリーに分類（「長期間であった」）するかまたはその期間を言葉で評価（「４秒間であった」）しなければならない。弁別では、２つの期間（「第２の刺激は第１の刺激よりも長かった」）が評価される。最後に、再生では、刺激といくつかの関係を有する反応（例えば、刺激と同じ長さかまたはそれより長い反応のみが正しい）が行われる。
【００１０】
時間認知は、ＡＤＨＤの個体における認識欠陥を試験するための特に有効な測定である。例えば、コーナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ）およびレビン（Ｌｅｖｉｎ）（１９９６）は、ＡＤＨＤの成人が、ニコチンの投与によって、注意および時間調節の測定において改善することを示した。ニコチンは、精神刺激薬であるメチルフェニデートおよびｄ−アンフェタミンと同様に、間接的ドーパミンアゴニストとして作用し、注意および覚醒を改善する。研究は、ＡＤＨＤの成人および青年は、正常な個体または他の精神医学的症状を伴う個体よりもかなり多く、おそらく、ＡＤＨＤ徴候に対する自己投薬の形として、喫煙することを示している。結果は、有意な医師評価包括的改善、自己評価活力および集中力、ならびに注意および時間調節確度の時間測定に対する性能の改善が認められ、副作用は最小限であったことを示した（非特許文献１０）。
【００１１】
フェニルピペラジン誘導体である塩酸エルトプラジン（Ｅｌｔｏｐｒａｚｉｎｅ）［１−（２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩］は、本来「セレニック（ｓｅｒｅｎｉｃ）」として開発された。「セレニック系薬剤」は、一般的機能または運動能力にネガティブな影響を及ぼさない攻撃性行動の選択的治療のために開発され、最小限の副作用を実証している。従って、エルトプラジンは、高い特異性を有する不適切な攻撃性を治療および管理するために開発された。臨床治験では成功しなかったが、エルトプラジンは臨床的に安全であることが証明された（非特許文献１１）。
【００１２】
攻撃性におけるエルトプラジンの作用機構は、中枢のセロトニン作動性（５−ヒドロキシトリプトファン、５−ＨＴ）システムの活性化に関連すると仮定されている（非特許文献１２）。成人では、中枢５−ＨＴ神経伝達は攻撃性と逆相関する。即ち、５−ＨＴ機能の減少は攻撃性の増加と関連する。しかし、そのような関係は、小児では、ＡＤＨＤの小児を含めて認められないことが報告されている（非特許文献１３）。
【００１３】
現在、７つの主要な５−ＨＴ受容体クラスが同定されている：５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6および５−ＨＴ7。放射性リガンド研究は、少なくとも５つのサブタイプの５−ＨＴ1受容体（１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｅおよび１Ｆ）を示している。５−ＨＴ1Bは海馬の形成において存在するため、これらの受容体の潜在的な役割は記憶過程の調節であることが示唆されている（非特許文献１４）。セロトニンは、海馬の中隔末端上に配置される５−ＨＴ1B受容体によるアセチルコリンの放出（非特許文献１５）およびＣＡ１錘体ニューロン末端にある５−ＨＴ1B受容体による背側海馬台におけるグルタミン酸放出（非特許文献１６）を阻害する。ラットの海馬受容体を刺激すると、空間学習課題が損なわれ、対象探査課題において新奇恐怖反応が生じる（非特許文献１７）。従って、５−ＨＴ1B受容体の遮断は、注意および感情に潜在的に影響し、学習および記憶過程にポジティブに影響する（非特許文献１７）。従って、５−ＨＴ1Bアゴニストは、注意または認識機能を増強しないと予想され得る。
【００１４】
エルトプラジンの結合プロフィールは、［3Ｈ］エルトプラジンにより得られる直接結合データと共に、該化合物が選択的５−ＨＴ1リガンド（５−ＨＴ1以外の全ての受容体について選択的である）ことを示す。様々な５−ＨＴ受容体サブタイプに対するエルトプラジンの結合親和性は、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、および５−ＨＴ2C受容体に対する親和性と概ね等しい親和性を有する５−ＨＴ1D受容体に対する親和性が比較的低いことを除いて、セロトニンに密接に類似する（非特許文献１２）。エルトプラジンは、混合型５−ＨＴ1A/1B受容体アゴニストとして作用する。エルトプラジンは、ドーパミン受容体に対して妥当な親和性を有さない（即ち、Ｋi＞１μＭ、（非特許文献１２））。５−ＨＴ受容体のうち、５−ＨＴ1Bは、軸索末端上の自己受容体として配置され、神経伝達物質放出の阻害を担う一方、それはまた、軸索および非セロトニン作動性ニューロンの末端上のヘテロ受容体としてシナプス後に配置され、それらの活性を阻害する。
【００１５】
薬物動態研究は、エルトプラジンＨＣｌは、約９５％の絶対的バイオアベイラビリティで極めて良好に吸収される。エルトプラジンの最大血漿中濃度は投与１〜４時間後に達せされ、続いて、７〜９時間の終末半減期で血漿中濃度が減少する。未変化のエルトプラジンの累積腎排泄は約４０％である。血漿中消失半減期は５〜１２時間の範囲である。エルトプラジンの血漿中濃度は、直線容量依存的様式で増加する（非特許文献１８）。
【００１６】
【非特許文献１】
Ａｍ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、改訂版、２０００
【非特許文献２】
Ａｍ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第３版、１９８７
【非特許文献３】
ハルペリン（Ｈａｌｐｅｒｉｎ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３２：１０３８−１０４３，１９９３
【非特許文献４】
ウォルライヒ（Ｗｏｌｒａｉｃｈ）ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，８６（１）：９５−１０１，１９９０
【非特許文献５】
ロス（Ｒｏｓｓ）およびロス（Ｒｏｓｓ）、Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２
【非特許文献６】
セイファー（Ｓａｆｅｒ）およびクレイガー（Ｋｒａｇｅｒ）、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．，２６０：２２５６−２２５８，１９８８
【非特許文献７】
スペンダー（Ｓｐｅｎｄｅｒ）ら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２：４３４−４４３，１９９５
【非特許文献８】
ペルハム（Ｐｅｌｈａｍ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｌｄ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，２７：１９０−２０５，１９９８
【非特許文献９】
カステラノス（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ）ら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５３：６０７−６１６，１９９６
【非特許文献１０】
コーナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ）およびレビン（Ｌｅｖｉｎ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３２（１）：６７−７３，１９９６
【非特許文献１１】
デ・コーニング（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ）ら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９：１８７−１９４，１９９４
【非特許文献１２】
シッパーＪ．（Ｓｃｈｉｐｐｅｒ，Ｊ）ら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，８：８５−１１４，１９９０
【非特許文献１３】
シュルツ（Ｓｃｈｕｌｚ）ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．，１０１：１−１０，２００１
【非特許文献１４】
マラーレットＪ．（Ｍａｌｌｅｒｅｔ，Ｊ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９：６１５７−６８，１９９９
【非特許文献１５】
マウラ（Ｍａｕｒａ）およびライテリ（Ｒａｉｔｅｒｉ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９：３３３−３３７１９８６
【非特許文献１６】
アイト・アマラ（Ａｉｅｔ Ａｍａｒａ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３８（１）：１７−２３，１９９５
【非特許文献１７】
ブホット（Ｂｕｈｏｔ）およびナイリ（Ｎａｉｌｉ）、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，５：１９８−２０８，１９９５
【非特許文献１８】
デ・バリーズ（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ）ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１：４８５−４８８，１９９１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ヒトにおけるＡＤＨＤおよびそれに関連する行動を治療するのに有用な方法ならびに組成物に関する。本発明において有用な化合物は、ＡＤＨＤの治療において有用であると考えられ、低い副作用を示し、他の利用可能な治療薬と比較して、濫用の可能性を有さないと予想される。
【００１８】
本発明のＡＤＨＤの治療を使用して、ＡＤＨＤに関連する診断基準のいずれか１つ以上を減少することができる。本発明の好適な実施態様では、ＡＤＨＤに関連する徴候の治療を提供するために、エルトプラジンが個体に投与される。本発明の１つの目的は、式Ｉ
【００１９】
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に、エステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に、置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意に、エステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
の治療有効量の化合物を個体に投与することによって、ＡＤＨＤを治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいはその薬学的に許容可能な酸付加塩である、
方法を提供することである。
【００２０】
さらに、本発明は、ＡＤＨＤに関連する認識機能を改善するための方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう１つの目的は、他の利用可能な治療と比較して低い副作用を有する、ＡＤＨＤに関連する不注意および／または多動性−衝動性の治療のための薬学的組成物を提供する。
【００２２】
以下の図面は、本発明の実施態様の例示であって、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、ヒトにおけるＡＤＨＤを治療する方法を提供する。本明細書において使用されるＡＤＨＤは、ＡＤＨＤの個体に認められ、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいてい規定される３つのサブタイプ、不注意、多動性／衝動性、または組み合わせに関連する異なる組の徴候を含むことが意図される。ＡＤＨＤに関連する衝動性は、他の徴候、即ち、多動性または多動性および不注意と共に認められる。
【００２４】
主要な不注意タイプのＡＤＨＤは、以下の不注意の徴候のうちの６つ（またはそれ以上）（および下記の６未満の多動性−衝動性徴候）が、発育レベルに不適応かつ不一致な程度で少なくとも６ヶ月間存続する場合に診断される。ＡＤＨＤの不注意成分は、次の徴候の１つ以上を含むことができる：（ａ）しばしば、細部に細心の注意を払うことができないか、または学業、作業、もしくは他の活動において不注意な誤りを犯すこと、（ｂ）しばしば、課題または遊びの活動において注意を持続することが困難であること、（ｃ）しばしば、直接話しかけても聞いていないように思われること、（ｄ）しばしば、指示に従わず、学校での作業、雑用、または作業場での業務を最後まで続けることができないこと（対抗する行動によるものでも、もしくは指示の理解不足によるものでもない）、（ｅ）しばしば、課題および活動を組織することが困難であること、（ｆ）しばしば、精神力の持続を必要とする課題（学業もしくは宿題など）に従事することを回避するか、好まないか、またはためらうこと、（ｇ）しばしば、課題または活動に必要な事物（例えば、玩具、学校の課題、鉛筆、本、もしくは道具）を紛失すること、（ｈ）しばしば、外部からの刺激によって容易に取り乱すこと、ならびに（ｉ）しばしば、日常の活動において物忘れしやすいこと（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、上掲）。
【００２５】
主要な多動性／衝動性タイプのＡＤＨＤは、以下の多動性−衝動性の徴候のうちの６つ（またはそれ以上）（および下記の６未満の不注意徴候）が、発育レベルに不適応かつ不一致な程度で少なくとも６ヶ月間存続する場合に診断される。ＡＤＨＤの多動性成分は、次の徴候の１つ以上を含むことができる：（ａ）しばしば、手もしくは足をそわそわと動かすかまたは席でもじもじしていること、（ｂ）しばしば、教室または席に座ったままでいることが期待される他の状況において席を離れること、（ｃ）しばしば、それが不適切な状況において過度に走り回るかまたはよじ登ること（青年もしくは成人では、落ち着かないという主観的感情に限定され得る）、（ｄ）しばしば、静かに遊ぶかまたは余暇活動に従事することが困難であること、（ｅ）しばしば、「絶えず活動している」状態であるか、またはしばしば、「原動機によって駆動されている」かのように行動すること、および（ｆ）しばしば、過度に話すこと。ＡＤＨＤの衝動性成分は、次の徴候の１つ以上を含むことができる：（ｇ）しばしば、質問が終了する前に答えを先に話し出すこと、（ｈ）しばしば、順番を待つことが困難であること、および（ｉ）しばしば、他者を妨げるかまたは侵害すること（例えば、会話もしくはゲームに干渉する）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、上掲）。
【００２６】
最も多く認められるＡＤＨＤのサブタイプは、不注意、多動性および衝動性の３つの全ての組の徴候を含む組み合わせタイプである。組み合わせタイプのＡＤＨＤは、６つ（またはそれ以上）の不注意の徴候および６つ（またはそれ以上）の他動性／衝動性の徴候が少なくとも６ヶ月間存続する場合に診断される。組み合わせタイプ、ならびに不注意および多動性／衝動性サブタイプのＡＤＨＤは、本発明に従って治療することができる。
【００２７】
濫用される可能性および／または所望でない副作用を有する従来の治療薬とは異なり、本発明は、現在最も広範に処方される薬理学的治療である精神刺激薬の濫用可能性を有さないことが予想され、他のタイプの薬理学的治療薬とは異なる副作用プロフィールを有しえる。従って、本発明によって提供されるＡＤＨＤ治療の方法の利点は、所望されない所定の副作用を減少または回避することができる。
【００２８】
上述されるように、ＡＤＨＤは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに従って規定され、当該分野において認識される不注意、多動性および衝動性の徴候クラスターにおける徴候を有する固体に基づいて診断される。本発明によって使用されるための化合物、好ましくは、エルトプラジンを使用して、ＡＤＨＤおよび／またはＡＤＨＤに関連する特定の徴候もしくは一群の徴候の様々な組み合わせを治療することができる。ＡＤＨＤに関連する徴候を本発明に従って治療する場合、好ましくは少なくとも２つのＡＤＨＤに関連する徴候が存在し、衝動性クラスターにおける徴候が存在する場合、多動性または不注意クラスターにおけるＡＤＨＤのもう１つの徴候もまた存在する。
【００２９】
本発明に従うＡＤＨＤの治療は、式１：
【００３０】
【化２】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に、エステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に、置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意に、エステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
の治療有効量の化合物を、治療を必要とする個体に投与することによって、提供される。
【００３１】
他に規定しない限り、アルキルは１〜１０個の炭素原子であり、アリールは６〜１０個の炭素原子であり、シクロアルキルは３〜１０個の炭素原子である。
【００３２】
ハロゲンの場合、Ｒ1は、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、アルキル基の場合、Ｒ1は、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、飽和もしくは不飽和基である。
【００３３】
アルキル基の場合、Ｒ2は、好ましくはメチルまたはエチル基である。
【００３４】
ヒドロキシアルキル基の場合、Ｒ3は、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。
【００３５】
Ｒ1またはＲ3がエステル化された水酸基またはヒドロキシルアルキル基である場合、エステル基は、好ましくは、式Ｏ−ＣＯ−Ｒ4または−Ｏ−ＣＳ−Ｒ4を有し、式中、Ｒ4はアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、ここで、アルキル基は分岐してももしくは分岐していなくてもよく、そして（ヘテロ）アリールは任意に置換されていてもよく、またはＲ4はアルコキシ、ヘテロアルコキシもしくはジアルキルアミノ基であってもよく、２つのアルキル基は、窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成することができる。
【００３６】
Ｒ1またはＲ3がエーテル化された水酸基またはヒドロキシアルキル基である場合、エーテル期は、好ましくは、式−Ｏ−Ｒ5を有し、式中、Ｒ5は、１〜５個のＣ原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環式アルキル基、またはそのアルコキシ部分およびアルキル部分の両方において１もしくは２個のＣ原子を有するアルコキシアルキル基である。
【００３７】
エルトプラジン（１−（２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキサニル−５−イル）ピペラジン）は、本発明による使用に対して特に好適である：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はハロゲンであり、Ａは、それに結合するフェニル基と一緒になって、２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキシン、Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ2；またはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＨＣｌを形成する。本発明に有用であり得るもう１つの好適な化合物はバトプラジン、（８−（１−ピペレジン）−２Ｈ−１−ベンゾピラジン−２−オン）である。本発明には、式１の化合物のプロドラック、具体的には、不活性であるが、投与後に身体において活性型に変換される式１の化合物の誘導体の使用も含まれる。
【００３８】
エルトプラジンを含む上記の化合物およびそれらの合成方法は当該分野において公知であり、米国特許第４，８３３，１４２号；米国特許第５，４２４，３１３号；欧州特許第１８９，６１２号；および欧州特許第１３８，２８０号（それらの全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【００３９】
ＡＤＨＤおよび／またはＡＤＨＤに関連する徴候は、式１に従う治療用量の化合物を投与することによって治療される。
【００４０】
ＡＤＨＤおよびＡＤＨＤに関連する徴候を治療するためのエルトプラジンの有用性は、エルトプラジンが、前記症状を治療するのに有用であることが既知である他の化合物と所定の活性プロフィールを共有するという本明細書において開示される驚くべき発見に基づく。アンフェタミンはモノアミン作動性伝達を増強する；しかし、ＡＤＨＤにおけるそれらの作用機構はなおかなりの部分が憶測の域を出ていない。理論的関連付けを伴わなければ、１つの可能な機構として、前頭皮質などの注意機構に関連する脳の領域におけるドーパミン放出の増強があるが、そのようなモデルは過度に単純であり、不完全である。（ネストラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）、ヘイマン（Ｈｙｍａｎ）、およびマレンカ（Ｍａｌｅｎｋａ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、２００１）。アンフェタミンなどの精神活性物質は、典型的にＵ型曲線を示し、低用量で認識エンハンサーであり、高用量で認識パフォーマンスの破壊剤である。
【００４１】
これらのＵ字型曲線の基礎となる機構についてはあまり理解されておらず、１つの可能性はシナプス前およびシナプス後ドーパミンＤ２受容体に対する異なる作用である。低用量は、シナプス後（または前）受容体に好適に影響を及ぼし、より高い用量のみが両方のタイプに影響を及ぼす可能性がある。異なる作用は、異なる結合特徴（受容体の微妙な変化による）か、または受容体の保留量の差異（ここで、高い受容体保留はより強力な効果を生じる）の結果であり得る。ドーパミン（ならびにドーパミンアゴニスト）のこのような二重のシナプス前およびシナプス後作用は、セロトニン作動性システムにおいて模倣され、５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B受容体は自己受容体（シナプス前）およびヘテロ受容体（シナプス後）の両方として存在し、反対の効果を有する。シナプス前作用は、典型的に神経伝達物質放出の減少（および標的受容体のより低い活性化）を生じる一方、シナプス後作用は、標的受容体の活性化の増強を生じる。
【００４２】
アンフェタミン様薬物（および有害反応によって精神刺激薬の使用が妨げられる場合はＡＤＨＤのために使用される１つの抗鬱薬であるブプロピオン）の主な標的はドーパミン作動性システムであるが、ドーパミンとセロトニンとの間の強力な相互作用は公知である。その結果、セロトニンシステムに影響を及ぼす薬物は、ドーパミン作動性システムにおける第２の効果を有する可能性が極めて高い。さらに、二重シナプス前およびシナプス後作用を有するセロトニン作動性薬物は、Ｕ字型反応を示すことが予想され得る。従って、低用量で認識エンハンサーとして作用し、高用量でパフォーマンスを破壊する薬物は、アンフェタミン様効果を模倣し、従ってＡＤＨＤの治療において価値を有しえる薬物であってもよい。
【００４３】
本発明によるＡＤＨＤの治療において使用される化合物の用量は、治療を要する個体の障害の重症度、体重、および代謝健康度によって通常の様式で変動する。一般的な患者集団の好適な初期用量は、例えば、臨床治験中に行われる日常的用量範囲研究によって決定される。ここの患者の治療有効量は、副作用を最小限にする一方、所望される治療または予防効果に到達するために個体に投与される薬物の量を滴定することによって、決定することができる。この化合物の好適な初期用量は、約０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の間で見積もることができる。より好ましくは、初期用量は、０．１ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の間で見積もられる。より好適には、初期用量は０．１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の間で見積もられる。
【００４４】
ＡＤＨＤおよびその徴候に対する治療効果を達成するために、本発明による使用のための化合物の好適な血漿中濃度は、ヒトにおいて約０．０６ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌの間である。本発明による使用のためのエルトプラジンの好適な血漿中濃度は、ヒトにおいて約０．２ｎｇ／ｍ〜約６５ｎｇ／ｍｌの間である。
【００４５】
本発明の化合物の投与は、例えば、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、または直腸投与などの治療薬を投与するために使用される任意の方法によることができる。
【００４６】
本発明における使用のための治療化合物、具体的にはエルトプラジン［１−（２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン］もしくは薬学的に許容可能な塩（エルトプラジンの場合好ましくはＨＣｌ）またはそのプロドラックを含むことに加えて、本発明による使用のための薬学的組成物はまた、薬学的に許容可能なキャリアを含んでもよい。そのようなキャリアは、保存剤、賦形剤、充填剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤などの添加物を含んでもよく、緩衝剤もまた、本発明の組成物中に存在することができる。適切な添加物は、例えば、炭酸マグネシウムおよびカルシウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、糖、ゴム、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、着色または香味剤などであってもよい。薬学的剤形のための広範な薬学的に許容可能な添加物が存在し、適切な添加物を選択することは、薬学的処方の当業者にとって日常的事項である。
【００４７】
組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成可能な散剤、あるいは経口、または滅菌非経口用溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
【００４８】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位用量の形態にあることが好ましい。経口投与のための単位用量形態は、錠剤、カプセルなどであってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；およびキャリアまたは充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリセリンなどの従来の賦形剤を含有してもよい。添加物としては、崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；保存剤、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容可能な湿潤剤を挙げることができる。
【００４９】
単位用量形態に加えて、多用量形態もまた、本発明の範囲内で考慮される。遅延放出組成物、例えば、徐放コーティング、マイクロカプセル化、および／または緩徐溶解性ポリマーキャリアを用いることによって調製される組成物もまた当業者に明らかであり、本発明の範囲内で考慮される。
【００５０】
経口用固体組成物は、混和、充填、錠剤化などの従来の方法によって調製することができる。反復混和操作を使用し、大量の充填剤を用いて、これらの組成物全体に有効成分を分散させることができる。そのような操作は当該分野において従来的である。錠剤は、例えば、腸溶コーティングによる通常の製薬実施において周知である方法に従って、被覆することができる。
【００５１】
経口用液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油またはヤシ油、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゼン酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの従来の添加物；ならびに所望であれば従来の香味または着色剤を含むことができる。
【００５２】
非経口投与のために、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調製され、使用する濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水または食塩水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌することができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの添加物をビヒクルに溶解することができる。適切な緩衝化剤として、例えば、リン酸塩およびクエン酸塩がある。安定性を増大するために、ビヒクルを充填した後に組成物を凍結して、減圧下で水を取り出すことができる。非経口懸濁液も、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、ろ過による滅菌を達成することができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、従来の手段、例えば、滅菌ビヒクルに懸濁する前に照射またはエチレンオキシドに対する暴露によって、滅菌することができる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均質な分布を容易にするために組成物に含まれる。
【００５３】
以下、実施例によって、本発明をより詳細に説明するが、本実施例では、原型化合物であるエルトプラジンのＡＤＨＤに関連する徴候の緩和における有効性を例示する。
【実施例】
【００５４】
実施例１
ピーク手順は、課題を実施するための適切な期間および課題が実施される場合に動物が報酬を得る期間を学習する動物の能力を評価するために設計された行動モデルである。被験体は、適切な場合に反応して課題を実施し、報酬の時間が経過して報酬が送達されていない場合の「空試験」では反応を停止しなければならないため、該モデルは、行動の興奮および阻害成分に関する情報を提供する。該課題は、ＡＤＨＤの症例であると思われるような阻害的機構では達成不能となる条件に対して反応性がある（プリスズカ（Ｐｌｉｓｚｋａ）ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４８：２３８−４６，２０００）。
【００５５】
ピーク手順では、マウスは、各試験において同じ時間に送達されるが、いくつかの非強化試験では撤退される食餌のために作業するように訓練される。典型的に、反応速度は強化時間周辺で最大まで増加し、次いで、試験の終了に向かって低度に減少する。反応速度の形は、動物が強化の時間に感受性であるかどうかを示す。このモデルで良好な結果を出すためには、動物はいくつかの課題を学習しなければならない。第１に、動物は、反応（レバーを押す、ノーズポークするまたはキーをつつく）と報酬の送達との間の関連を作製しなければならない。第２に、動物は、時間を認知し、覚えておくことができなければならない。第３に、動物は、反応を開始し、次いで、反応を停止または阻害することによって、覚えた時間に行動しなければならない。第４に、動物は、試験における経過時間と強化のために覚えた時間とを比較することができなければならない。各試験において、タイムレコーダーが再設定され、動物は内部「カウンター」を再設定しなければならず、即ち、各試験のはじめに、動物は、試験時間の「計測」をゼロから開始すべきである。この課題を実施する能力は動物の作業記憶に依存する。試験のはじめに内部時計を開始するには、動物が試験開始時間に注意を払う必要があり、それは、視覚シグナルの形態でもよく、または本実施例で報告するように、実験チャンバにレバーを導入することであってもよい。注意を払うことができなければ、ばらつき度が高くなり、試験パフォーマンス中の正確さが失われる。反応機能の形を見ることによって正確さを測定する；従って、反応機能がより急激で、強化時間において集中していれば、このことは、注意過程が増大されているという結論を支持する。
【００５６】
セッション終了後に測定される量で試験セッション中に得られる食餌を補足することによって、自由に食餌を与えた場合の体重の８５〜９０％に、マウスを食事制限した。アンフェタミン用量反応曲線では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した（ｎ＝１４）。エルトプラジン研究では、Ｃ３Ｈマウスを使用した（ｎ＝１４）。一旦制限したら、超高感度レバーを使用し、オペラントボックス（メド・アソシエーツ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））において、レバーを押すように動物を訓練した。訓練中、任意の１回のレバー押しの後に食餌が送達された。一旦、レバー押しが活発になった（約１週間）ら、試験開始（チャンバにレバーが導入される時）と強化された反応との間に１０秒間の一定間隔を導入した。反応が十分でない場合は全て、プログラムされた結果は得られなかった。１週間後、一定間隔を３０秒間までに増加し、反応曲線が安定になるまで、この新しい一定間隔で動物を訓練した。訓練の最後の相は、強化が撤退される空または「ピーク」試験を含み、試験は一定間隔で３回継続した。
【００５７】
一旦、ピーク試験中のパフォーマンスが安定したら、用量反応研究を開始した。薬物注入をセッションの３０分前に送達した。投与は月曜日、水曜日および金曜日に予定し、火曜日および木曜日は薬物を伴わない通常のセッションを行った。エルトプラジン用量反応は、同じマウスに対して行い、少なくとも１週間のウォシュアウト期間を伴った。この時間中、全ての反応の強化を解除した。これらのピーク試験中の反応を記録し、５分値域ごとの反応回数を該試験における任意の時間間隔での最大反応速度で割ることによって、相対反応測定値に変換した。各試験について相対反応を計算した後、内部因子としての試験時間および用量による分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。食塩水反応と対応する薬物用量反応との間の計画された一対比較によって、有意な相互作用を追跡した。
【００５８】
阻害および反応制御の問題を伴う被験体では、反応曲線を鋭利にし、反応に対する開始および停止時間についてのより優れた制御を被験体に提供することによって、パフォーマンスを改善する薬物を見出すことが有益である。マウスおよび時間計測手順による実験を、パフォーマンスを改善する薬物を見出す機会を最大にするように設計した。アンフェタミンを、低〜やや高い用量で試験した。濫用性の薬物であるアンフェタミンは、低用量で認識エンハンサーとして、そして、かなり高い用量（認識増大用量の５倍を超える）でリクリエーション用薬物（「高揚」状態を生じる）としてヒトが使用している。
【００５９】
図１は、ｄ−アンフェタミンによって得られる反応パターンを示す。低用量１および２ｍｇ／ｋｇでは、アンフェタミン曲線は、食塩水と比較して、曲線においてより高いピークを実証し、続いて迅速な減少を示す（図１Ａ、１Ｂ）。対照的に、より高い４ｍｇ／ｋｇ用量では、アンフェタミン曲線は低用量ほど高いピークは示さず、曲線はより平坦である（図１Ｃ）。食塩水とアンフェタミンとの間の一対比較が有意性に達した時間をグラフに示す。ＡＮＯＶＡは、有意な用量×試験時間相互作用、ｐ＜０．００１を示した。
【００６０】
最も低い２つの用量は認識エンハンサーとして作用すると同時に、それらの曲線は鋭利になった。最も高い用量はパフォーマンスを破壊し、曲線は平坦になった。改善されたパフォーマンスは、曲線の鋭利なピークおよびそれに続く迅速な減少によって実証される。曲線のそれほど顕著でないピークおよびそれに続く平坦化は、パフォーマンスの低下を示す。本明細書で使用する認識増大は、高められた注意過程を指す。
【００６１】
実施例２
以下の結果は、実施例１に記載の方法を使用して得た。エルトプラジンについて、極めて広範な用量：０．１〜４ｍｇ／ｋｇを使用して、調べた。図２は、より高い用量のエルトプラジンにおける認識増大の減少を実証する。１、２、および４ｍｇ／ｋｇのエルトプラジンで、パフォーマンス曲線は、食塩水曲線よりも平坦であった（それぞれ図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃ）。ＡＮＯＶＡは、有意な用量主要効果、ｐ＜０．００１、および有意な用量×試験時間相互作用、ｐ＜０．０１を示した。
【００６２】
しかし、より低用量のエルトプラジンでは、図３に例示されるように、認識増大が観察された。０．１および０．９ｍｇ／ｋｇの２つの個別の研究では、反応曲線のピークはより高く、曲線はより鋭利である。食塩水とアンフェタミンとの間の一対比較が有意性に到達する時間をグラフに示す。ＡＮＯＶＡは、１つの研究において有意な用量主要効果、ｐ＜０．００１、および両方の研究において有意な用量×試験時間相互作用、ｐ＜０．０１を示した。結論として、低用量でのエルトプラジンは、認識エンハンサーとして作用し、ＡＤＨＤおよびその関連徴候の治療において有用であることが予想される。
【００６３】
実施例３
コロボーマ（Ｃｍ）変異マウスは、ＡＤＨＤの齧歯類モデルとして提唱されている（検討については、ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，２４：５１−５７，２０００）。この提唱に対する根本的理由が３つある：第１に、Ｃｍ変異体（ヘテロ接合体）は、野生型同腹子の平均で３〜４倍の活動を示す高い自発的運動多動性を示すこと（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１２：２８６５−２８７４，１９９２；ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１６：３１０４−３１１１，１９９６）；第２に、このＣｍ変異関連多動性は、低および中用量（２〜１６ｍｇ／ｋｇ）のＤ−アンフェタミン（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）（ＡＤＨＤを治療するために一般に処方される精神刺激薬）によって改善され得ること；最後に、Ｃｍ変異マウスは、複雑な神経発達の重要なポイントを達成するのに遅延（ヘイセル（Ｈｅｙｓｅｒ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８９：２６４−２６９，（１９９５））、および海馬生理学および学習パフォーマンスに欠陥（ステエフェンセン（Ｓｔｅｆｆｅｎｓｅｎ）ら、Ｓｙｎａｐｓｅ，２２：２８１−２８９，１９９６；レイベル（Ｒａｂｅｒ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６８：１７６−１８６，１９９７）が認められ、これは、ＡＤＨＤに認められる障害に対応し得ること。
【００６４】
Ｃｍ変異マウスに関連する遺伝的欠損には、Ｓｎａｐ遺伝子の欠失が含まれる（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９２、上掲；ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２１：２５７−２６１，１９９４）。Ｓｎａｐは、シナプス伝達の調節に必要なシナプス小胞の結合および融合複合体の重要な成分であるＳＮＡＰ−２５をコードする。結果として、Ｃｍ変異動物は、Ｃａ2+依存性ドーパミン放出において顕著な欠陥を示す（レイベル（Ｒａｂｅｒ）ら、上掲）。中脳皮質、中脳辺縁に関与し得るこの機能低下ＤＡシステム、ならびに黒質線条体回路が、Ｃｍ変異に関連する他動性の基礎になる可能な機構として、示唆されている（サグボルデン（Ｓａｇｖｏｌｄｅｎ）ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９４：６１−７１，１９９８；サグボルデン（Ｓａｇｖｏｌｄｅｎ）およびセルゲアント（Ｓｅｒｇｅａｎｔ）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９４：１−１０，１９９８）。
【００６５】
アンフェタミン（メチルフェニデートではない）は、Ｃｍ変異マウスの他動性を正常にする；コントロールおよびＣｍ変異体の両方において、メチルフェニデートは用量依存的に運動活動を増加する（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）。これら２つのＡＤＨＤ医薬品（両方ともシナプス前終末で作用する）の異なる効果は、シナプスのＤＡ濃度を増加する異なる作用機構に起因している（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）。
【００６６】
今回、驚くべきことに、５−ＨＴ1A/1B受容体アゴニストであるエルトプラジンが、コロボーママウスの多動性に対してアンフェタミン様効果を生じることを見出した。
【００６７】
動物
ヘテロ接合コロボーママウスは、本来、ジャクソン・ラボラトリー（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（メイン州、バー・ハーバー（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ））より購入し、本発明者らのコロニーにおいて飼育し、維持した。本研究では、２０匹の変異マウスおよび２５匹の野生型同腹子（全て８〜１０週齢）を使用した。動物を４つのグループに分割した：変異／薬物−処置（ｎ＝１１）、変異／ビヒクル−コントロール（ｎ＝９）、野生型／薬物−処置（ｎ＝１３）、野生型／ビヒクル−コントロール（ｎ＝１２）。週齢および性別をグループ間で均衡化した。全ての動物を同腹子として収容し（１ケージあたり２〜４匹のマウス）、随意食餌および水を与えて、１２時間の明／暗サイクルで維持した。
【００６８】
行動試験
通常の照明条件下で、オープン・フィールド試験を実施した。マウスを実験室に運び、少なくとも１時間、順化させた。試験３０分前に、動物にｄ−アンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ）、エルトプラジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）または食塩水のいずれかを腹腔内注入した。次いで、マウスを活動モニターアリーナに置いた（２７×２７×２０ｃｍ、メド・アソシエーツ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））。遺伝子型および処置が一致する４匹の動物を一度に試験した。各試験を少なくとも４０分間継続し、その後、動物をホームケージに戻した。自動化赤外ビームアレイにより、運動活動（総移動距離）および中央部進入回数（区域横断の回数）を測定した。
【００６９】
結果
データは、エルトプラジン処置によって減少する他動性のパラメータに対する有意な遺伝子型効果を示す。コロボーマ変異マウスは、運動活動の増加によって測定されるように、野生型マウスと比較して、多動性である。総歩行距離に対する遺伝子型効果を図４および５Ａ（挿入図）に示し、総横断区域に対する遺伝子型効果を図５Ｂ（挿入図）に示す。図４および図５の挿入図は、食塩水処置した変異Ｃｍマウスが、食塩水処置した野生型同腹子よりも約３６倍の距離を移動した（１８，３８６±６３８７対３１１６±３３８ｃｍ、図４；１７７２５±６６３６対６２８８±１５６５ｃｍ、図５Ａ）ことを示し、その規模は、先に報告した所見（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９２、１９９６、上掲）と一致する。分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、総歩行距離に対する遺伝子型効果が有意であったことを示した（Ｆ(1,41)＝６．７９８、ｐ＝０．０１２７）（図５Ａ）。図５Ｂは、食塩水処置した変異マウスが、食塩水処置した野生型同腹子よりも頻繁に区域を横断したことを示す。ＡＮＯＶＡは、総横断区域に対する遺伝子型効果もまた有用であることを示した（Ｆ(1,4 1)＝７．５７７、ｐ＝０．００８８）。
【００７０】
しかし、遺伝子型に関連する運動の差異は、エルトプラジン処置した動物では大きくかつ有意に減少し、アンフェタミン処置した動物では逆転した。
【００７１】
野生型マウスに対するアンフェタミン、４ｍｇ／ｋｇの投与は、刺激効果を有し、図４に示されるように、総移動距離が有意に増加した（３１１６±３３８対１１６５７±２３７０ｃｍ；ＡＮＯＶＡ Ｆ（１，１５）＝１１．２７６、ｐ＝０．００４３）。対照的に、Ｃｍマウスに対する同用量のアンフェタミンは、食塩水処置したＣｍマウスと比較して、総移動距離が、食塩水処置した野生型マウスの範囲内まで有意に減少した（１８３８６±６３８７対５９６６±１９３８ｃｍ；ＡＮＯＶＡ Ｆ（１，１１）＝５．３５５、ｐ＝０．０４５９）。アンフェタミンは、コロボーマ変異マウスの多動性運動行動を効果的に正常化し、Ｃｍ変異マウスの運動を有意に減少した。ＡＮＯＶＡは、有意な処置×遺伝子タイプ相互作用を示した（Ｆ（１，２５）＝１１．０３８、ｐ＝０．００２７）。
【００７２】
エルトプラジンは、野生型マウスの運動活動に影響を及ぼさなかったが、Ｃｍ変異マウスに対するエルトプラジンの効果は、驚くほどアンフェタミンに類似した。実際、エルトプラジン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の投与により、図５Ａに示される通り、Ｃｍ変異体の総歩行距離が８６４１±１８１１まで減少し、食塩水処置したＣｍ変異体よりも５０％を超えて減少した。同様に、図５Ｂに示される通り、エルトプラジンは、Ｃｍ変異体の区域横断の回数を、食塩水処置した野生型マウスの範囲内までに減少した。とりわけ、移動距離または横断区域によって測定されるように、エルトプラジンは、野生型動物の運動に対しては僅かにしか影響を及ぼさない。このような特異な薬物効果により、エルトプラジン処置した変異体および野生型動物の運動活動は、食塩水処置した野生型動物の運動活動と区別が付かないほどにまでなった。言い換えると、エルトプラジンは、Ｃｍ変異に関連する他動性を効果的に正常化した。
【００７３】
エルトプラジンは、ヒトを含む様々な種において、広範な用量について試験されており、該化合物の全体的な安全性および忍容性は良好である（デ・コーニング（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ）ら、上掲）。重要なことに、使用用量では、エルトプラジンの鎮静効果は観察されなかった。実際、エルトプラジン処置した動物の活動は、本研究における正常な動物の活動に匹敵し、エルトプラジンの平静化（即ち、抗多動性）効果は、一般的な移動性の減少による可能性が除外される。
【００７４】
精神刺激性抗ＡＤＨＤ剤であるｄ−アンフェタミン（メチルフェニデートではない）は、Ｃｍ変異体の正常な運動活動を回復させることが先に報告されており、このモデルの多動性に対する精神刺激薬の相反する効果を示唆している（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）。しかし、本発明の所見は、エルトプラジンが多動性について特異的な調節の役割を有することを示唆する。要約すると、エルトプラジンは、ＡＤＨＤのＣｍ動物モデルにおいて抗ＡＤＨＤ剤のアンフェタミンと同様に作用しているが、野生型マウスにおいて観察されるアンフェタミンの有害刺激特性を欠き、抗ＡＤＨＤ剤としてのエルトプラジンの治療能および利点を実証している。
【００７５】
実施例４
Ｃｍ変異マウスにおける運動のエルトプラジン誘導性正常化は、探査パフォーマンスまたは後ろ足で立つ頻度の変更に関連しないことを見出した。いくつかの研究者は、エルトプラジンが齧歯類の新奇恐怖症を増大し得ることを主張している（ロドガーズ（Ｒｏｄｇｅｒｓ）ら、Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３：６２１−６３４，１９９２；グリーベル（Ｇｒｉｅｂｅｌ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１０２：４９８−５０２，１９９０）が、これらの研究において使用された用量（１．２５ｍｇ／ｋｇ以上）および試験（高架＋迷路または明−暗ボックス）は、本発明の研究において使用した用量および試験とは異なる。
【００７６】
オープン・フィールド試験を実施例３に記載の通りに実施した。アリーナの中央を越える周縁についての探査パフォーマンスおよび後ろ足で立つ頻度を含むオープン・フィールド試験における２つのパラメータによって測定されるように、齧歯類は、生来、新奇恐怖症である。エルトプラジンは、本研究においていずれのパラメータも変更しなかった。図６が示すとおり、エルトプラジンは、Ｃｍまたは野生型マウスのいずれにおいても探査パフォーマンスに対して効果を示さなかった。両処置グループの動物は、匹敵する時間量を費やして中央部において移動し、同様の距離を歩行した（図６Ａ、６Ｂ）；それらはまた、同じパターンの後ろ足で立つ行動を示した（図６Ｃ、６Ｄ）。
【００７７】
まとめると、実施例３および４は、エルトプラジンは、動物の他の行動に影響を及ぼすことなく、Ｃｍ変異マウスの運動活動を選択的に鈍化することを示す。従って、Ｃｍ誘導性他動性に関するエルトプラジンの調節高架は高度に特異的である。
【００７８】
実施例５
エルトプラジンの主な標的は５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B受容体であることが報告されている（シッパーＪ．（Ｓｃｈｉｐｐｅｒ，Ｊ）ら、上掲を参照のこと）。しかし、驚くべきことに、多動性などのＡＤＨＤに関連する症状の緩和または正常化におけるエルトプラジンの効果は、５−ＨＴ1B受容体でのアゴニスト作用以外の機構によって仲介され得ることを発見した。５−ＨＴ1B受容体がエルトプラジンの抗ＡＤＨＤ効果を仲介するならば、特定の５−ＨＴ1B受容体アゴニストはＡＤＨＤのモデルにおいてエルトプラジンの効果を模倣するべきである。５−ＨＴ1B受容体アゴニストは、運動活動に対するエルトプラジンの効果と同じ効果を生じないことを見出した。
【００７９】
実施例３に記載の方法を使用して、運動活性についてのオープン・フィールド試験におけるコロボーマ変異マウスで、５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９４２５３を試験した。図７は、エルトプラジンとは異なり、ＣＰ９４２５３はコロボーママウスの多動性行動を正常化することができないことを実証している。ＣＰ９４２５３は、０．５ｍｇ／ｋｇで、コロボーママウスの移動距離を有意に減少しなかったが、むしろ移動距離を増加する傾向があった。ＣＰ９４２５３はまた、野生型マウスの運動活動に対して効果を示さなかった。コロボーママウスの運動活動に対するＣＰ９４２５３の効果は、エルトプラジンおよびアンフェタミンの両方の効果と対照的であり、驚くべきことに、このことは、エルトプラジンの平静化効果が５−ＨＴ1B受容体以外の機構によって仲介されることを示唆する。
【００８０】
実施例６
もう１つの驚くべき発見は、不注意などのＡＤＨＤに関連する症状の緩和または正常化におけるエルトプラジンの効果は、５−ＨＴ1B受容体でのアゴニスト作用以外の機構によって仲介され得ることを示す。５−ＨＴ1B受容体アゴニストは、ピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｅｃｅｄｕｒｅ）に対するエルトプラジンの効果と同じ効果を生じないことを見出した。実施例１に記載の方法を使用して、ピーク手順におけるＣ３Ｈマウスで５−ＨＴ1B受容体アゴニスト、ＣＰ９４２５３を試験した。図８において示される通り、０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＣＰ９４２５３は、Ｃ３Ｈマウスにおけるピーク手順での時間計測に対する効果を示さなかった。このことは、このパラダイムにおけるエルトプラジンおよびアンフェタミンの両方の効果と対照的である（実施例１および２を参照のこと）。これらの結果は、認識増大についてのエルトプラジンの治療的抗ＡＤＨＤ効果は、既知の５−ＨＴ1Bアゴニスト以外の機構によって生じることのさらなる証拠を提供する。
【００８１】
実施例７
５−ＨＴ1B受容体が抗ＡＤＨＤ治療薬としてのエルトプラジンの有効性において役割を有するかどうかをさらに決定するために、５−ＨＴ1B受容体が遺伝子ノックアウトによって欠失されたマウス（サウドウ（Ｓａｕｄｏｕ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５：１８７５−１８７８，１９９４）を、強化行動パラダイム、低反応率分化強化−３６秒間（ＤＲＬ−３６ｓ）スケジュールの遅延について試験した。ホモ接合５−ＨＴ1B（１ＢＫＯ）マウスは、報酬を得るために指定された期間を待機することに困難を示す（ブルンナー（Ｂｒｕｎｎｅｒ）およびヘーン（Ｈｅｎ）、上掲）。このような困難は、ＡＤＨＤの多動性−衝動性徴候に反映し得る動物の行動を変更する薬物の能力を評価するための有用なモデルを提供する。
【００８２】
ＤＲＬ−３６ｓスケジュールに対する行動と野生型同腹子およびホモ接合５−ＨＴ1Aノックアウト（１ＡＫＯ）マウスの行動とを比較することによって、１ＢＫＯマウスの多動性−衝動性を評価した。１ＢＫＯマウスとは対照的に、１ＡＫＯマウスはオープン・フィールドにおいて多動性である（ランボズ（Ｒａｍｂｏｚ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：１４４７６−８１，１９９８）。１ＡＫＯマウスは、１ＢＫＯマウスと比較して、対抗行動表現型を示すことが明らかにされている（ザング（Ｚｈｕａｎｇ）ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２１：５２−６０，１９９９）。
【００８３】
ＤＲＬスケジュールは、本来、推定上の抗鬱薬をスクリーニングするために開発され、使用されている（Ｏ’ドンネル（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ）およびセイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２４−８０−８８，１９８３；セイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），８６：５５−６０，１９８５）。動物の時間認知能力を評価する能力および特定の時間間隔の間待機することを学習することに対し報酬を得る能力に基づいて、ＤＲＬパフォーマンスの測定を使用して、ＡＤＨＤに関連する多動性−衝動性を測定することができる（モンテロッソ（Ｍｏｎｔｅｒｏｓｓｏ）およびアインスリー（Ａｉｎｓｌｉｅ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４６：３３９−４７，１９９９）。
【００８４】
動物
雄性ホモ接合５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B受容体ノックアウトならびに野生型マウスをユトレヒト大学（Ｕｔｒｅｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）の実験動物施設内で飼育した（ＧＤＬ、オランダ、ユトレヒト（Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））。飼育創設体は本来、Ｒ．ヘン博士（Ｄｒ．Ｒ．Ｈｅｎ）（コロンビア大学、ニューヨーク（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ））より入手し、１２９／Ｓｖ株由来の樹立したコロニーから誘導した（サウドウ（Ｓａｕｄｏｕ）ら、上掲；ランボズ（Ｒａｍｂｏｚ）ら、上掲）。マウスは、ホモ接合体ノックアウトおよび同じ１２９／Ｓｖ遺伝的背景を有する野生型マウスを飼育することによって、作製した。食餌の消費を制限して、動物を、自由に食事を摂取させたときの体重の約８５％に保持した。
【００８５】
行動試験
防音および換気した小部屋に収容したステンレス製格子床を有する８つの同一マウスオペラントチャンバ（１６×１４×１３ｃｍ）（ＥＮＶ−３０７Ｍ；メド・アソシエーツ社（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）、米国、バーモント州、ジョージア（Ｇｅｏｒｇｉａ，ＶＴ，ＵＳＡ））において実験を行った。各チャンバは、２つの超高感度可倒式レバーを具備し（ノーズポーク行動を登録するための光電池を含有する食餌カップの各側面上に１つのレバー）、チャンバ内でペレットディスペンサーが２０ｍｇの食餌ペレットを送達した（フォーミュラーＡ／Ｉ（Ｆｏｒｍｕｌａ Ａ／Ｉ）、Ｐ．Ｊ．ノイズ・カンパニー社（Ｐ．Ｊ．Ｎｏｙｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）、米国、ニューハンプシャー州、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，ＵＳＡ））。赤色ハウスライト（５０ルックス）を食餌カップおよびレバーに対向する壁の中央に配置した。刺激ライトを各レバーの上方および食餌カップの上方に配置した。実験セッションを制御し、データをコンピュータに記録した。
【００８６】
使用したオペラント条件付け手順は、ラットについてデ・ブルイン（Ｄｅ Ｂｒｕｉｎ）らにより記載された手順（デ・ブルイン（Ｄｅ Ｂｒｕｉｎ）ら、Ｐｒｏ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１２６：１０３−１１３，２０００）（参考として本明細書に援用される）の改変であった。３つの相の条件付けを行った：自己反応形成、獲得および逆転学習、ならびに消去。自己反応形成手順では、動物（遺伝子型あたりｎ＝８）は、左右両方のレバーに対する強化の一定速度１（ＦＲ１）スケジュール下で食餌のためにレバーを押すことを学習した。各試験のはじめに、右または左のいずれか一方に対して刺激光を点灯し、対応するレバーをチャンバに挿入した。刺激光の下方のレバーを押すと、食餌カップの上方の刺激光の点灯によって信号化された強化子が直ちに送達され、その後、レバーの情報の刺激光が消灯し、レバーが後退した。あるいは、レバーが押されなかった場合、６０秒後に刺激光が消灯してレバーが後退し、食餌ペレットが送達されなかった。いずれの場合においても、食餌カップへのノーズポーク反応または３０秒間のタイムアウト期間後、５〜２５秒間の範囲の試験間間隔（平均１５秒間）で、試験が開始した。自己反応形成セッション中の全１５強化において動物が獲得した場合に基準に到達した。
【００８７】
獲得および逆転では、刺激光の点灯を伴わずに、２つのレバーをチャンバに導入した。セッションは、５０の試験から成り、マウスを弁別学習に供し、即ち、２つの利用可能なレバーのうちの一方のみを強化した。弁別学習の獲得が十分に習得された（基準：９５〜１００％の間の正確なレバー押し）場合、課題の要求を変化させて、基準に到達するまで他方のレバーを強化した。消去相は獲得および逆転と同一であったが、強化は存在しなかった。
【００８８】
ＤＲＬ手順で訓練されたマウスにまず、オペラント条件付けを施した。ＤＲＬ−３６ｓ課題は、ラットにおいて使用された手順から適応させた（Ｏ’ドンネル（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ）およびセイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）、上掲）。簡単に説明すると、まず、マウスに、ＤＲＬ６秒間スケジュール（マウスは、食餌報酬を得るために、連続的にレバーを押す間に少なくとも６秒間待機しなければならなかったことを意味する）下で食餌に対する反応を学習させた。続いて、６秒間〜３６秒間（ＤＲＬ３６秒間）の段階で、セッションごとにスケジュールの要件を増加した。各セッションは、ハウスライト、食餌カップの上方の刺激光の点灯およびセッションの間に左のレバーを提示することによって開始した。レバーを押すと、反応間時間が要求されたＤＲＬ時間よりも長かった場合に、食餌ペレットが送達された。マウスが余りに早く押す場合、強化は与えられず、時計は０に再設定され、新たな３６秒間の待機期間が開始する。この様式では、ＤＲＬ−３６ｓスケジュール課題は、主に、ＡＤＨＤに関連する多動性−衝動性行動に反映する待機戦略を測定する。ＤＲＬ３６秒間スケジュールに対するパフォーマンスが安定化するまで（約２５セッション）、動物を訓練した。全ての訓練セッションは６０分間継続し、月曜日〜金曜日の１週間あたり５日間行った。レバーを押す（反応）全回数、強化の全回数、および反応間時間（ＩＲＴ）を記録した。
【００８９】
データは、他に記載されている（リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄｓ）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ａｎａｌ．Ｂｅｈａｖ．６０：３６１−３８５，１９９３；サボール（Ｓａｂｏｌ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１２１：５７−６５，１９９５）ように解析した。反応間時間（ＩＲＴ）解析は、ＤＲＬ３６秒間ＩＲＴ分布の特徴についての３つの測定を含んだ：ピーク面積、ピーク位置およびバースト比。ピーク面積（ＰｋＡ）およびピーク位置（ＰｋＬ）のみを示す。ＰｋＡの測定は、対応する負の指数より上方で得られるマウスのＩＲＴ分布の面積、ＩＲＴ＜３秒間のバースト成分を除く得られるＩＲＴ期間の平均に基づく演算である（リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）ら、詳細については上掲を参照のこと）。得られる全てのＩＲＴ分布が正確に同じ値を有する一方、最小ＰｋＡ値（０）が、得られるＩＲＴ分布および対応する負の指数が同一であることを示す場合、最大可能ＰｋＡ値（１．０）のみが生じる。従って、ＰｋＡの減少は、マウスのＩＲＴ分布が、スケジュール制御の消失を示すランダムパフォーマンスにより類似することを示す。ＰｋＬは、対応する負の指数の情報で得られるＩＲＴ分布の面積のメジアンとして算出される。
【００９０】
結果
野生型、１ＢＫＯおよび１ＡＫＯマウスに対するオペラント条件付け手順の自己反応形成行動を図９に示す。条件に到達するのに必要な時間（図９Ａ）は、遺伝子型間で異なった（ＡＮＯＶＡ Ｆ（２，２４）＝１３．４５、ｐ＜０．００１）。さらなる解析により、１ＡＫＯおよび１ＢＫＯマウスの両方とも自己反応形成手順を獲得するのがより速かったことが示された。さらに、１分間あたりのノーズポークの平均回数（活動の推定上の測定値）は、遺伝子型間で異なり（ＡＮＯＶＡ Ｆ（２，２４）＝１２．１４、ｐ＜０．００１）、１ＢＫＯは１分間当たり最大のノーズポークを行った（図９Ｂ）。ノンパラメトリックな相関（ケンドールのτ）は、ノーズポーク行動および基準に到達するのに必要な時間が、すべての遺伝子型において負に相関したことを示した（ｒ＝−０．８８、ｐ＜０．００１）。１ＢＫＯマウスにおけるノーズポーク反応の増加は、自己反応形成条件付け反応に反映し、衝動性反応の形態であり得る（トミエ（Ｔｏｍｉｅ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３９：３７６−３８２，１９８８）。自己反応形成中の１ＡＫＯマウスのノーズポーク活動は、有意には増加しなかった。
【００９１】
図１０は、ＤＬ−３６ｓスケジュールを学習する野生型または１ＡＫＯとは対照的に、１ＢＫＯマウスが有する困難を示す。１ＢＫＯマウスは、重度の時間弁別問題を呈した。１ＢＫＯマウスは、野生型または１ＡＫＯマウスと比較した最初の１４セッションの進行にわたって、図１０Ａに示されるように、一貫して、より高い反応速度、および図１０Ｂに示されるように、より低い強化速度を有し、課題の獲得が貧弱であることが示された。対照的に、野生型および１ＡＫＯマウスは、ＤＲＬ３６ｓを学習すると、より低い頻度で積極的に反応し、強化を受けるために適切な間隔で待機した。結果として、野生型および１ＡＫＯマウスは、訓練の進行にわたってさらなる強化を受けた。図１０Ａは、全ての遺伝子型において反応速度が減少した（Ｆ（６，１１４）＝１５．７０、ｐ＜０．００１）が、しかし、ブロック×遺伝子型相互作用効果は有意ではなかった（Ｆ（１２，１１４）＝１．５０、ｐ＝０．１４）。さらに、遺伝子型間で反応速度に有意差が認められた（Ｆ（２，１９）＝２０．１５、ｐ＜０．００１）。事後比較は、全ての遺伝子型が異なることを示し、１ＢＫＯマウスは最も高い反応速度を有し、ＷＴは最も低い反応速度を有した。強化の回数は、野生型および１ＡＫＯでは有意に増加したが、１ＢＫＯマウスでは増加しなかった（Ｆ（６，１１４）＝１６．４８、ｐ＜０．００１；ブロック×遺伝子型相互作用効果、Ｆ（１２，１１４）＝４．０６、ｐ＜０．００１）。全ての遺伝子型の反応速度は、相互に有意に異なった（Ｆ（２，１９）＝２２．０６、ｐ＜０．００１）。
【００９２】
図１０Ｃは、１ＢＫＯマウスが、野生型および１ＡＫＯマウスとは異なり、訓練の終了までに反応に対する待機時間を延長しなかったことを示す。ピーク分割解析は、全てのマウスのブロックにわたってＰｋＬが増加した（Ｆ（６，１１４）＝２．７３、ｐ＜０．０５）が、有意な遺伝子型差異が認められた（Ｆ（２，１９）＝１７．１２、ｐ＜０．００１）；有意なブロック×遺伝子型相互作用効果（Ｆ（１２，１１４）＝１．４６、ｐ＜０．１５）は認められなかった。
【００９３】
一旦、ＤＲＬパフォーマンスが安定化すると、１ＢＫＯマウスの反応速度は、野生型または１ＡＫＯマウスよりも有意に高く保持し、そして強化速度は低かった。野生型、１ＢＫＯ、および１ＡＫＯマウスの安定なＤＲＬパフォーマンスのＩＲＴヒストグラムを、それぞれ図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃに示す。図１１は、ＰｋＬが、野生型（３５．２秒間）または１ＡＫＯマウス（３４．０秒間）よりもかなり短く（２２．４秒間）保持したことを実証する。要約すると、破壊的ＤＲＬ戦略を示すマウスは（１ＢＫＯと同様に）、ＡＤＨＤの多動性−衝動性徴候に反映し得る動物行動を変更する薬物の能力を評価するのに有用なモデルである。従って、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールを使用して、１ＢＫＯマウスに対する向精神薬の抗衝動性効果を測定することができる。ＤＲＬ−３６ｓパラダイムにおける１ＢＫＯマウスの行動は、一般に、ＡＤＨＤ小児において観察される行動のタイプと一致し、１ＢＫＯマウスはＡＤＨＤの有用な動物モデルであることを示す。
【００９４】
実施例８
多動性を伴う衝動性はＡＤＨＤに関連する行動であるため、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおける１ＢＫＯマウスについてさらに試験し、エルトプラジンの潜在的治療効果を評価した。ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおける１ＢＫＯおよび野生型マウスのパフォーマンスに対するエルトプラジンおよびｄ−アンフェタミンの効果を比較して、これらの薬物が、同じ方法で１ＢＫＯおよび野生型マウスの行動に影響したかどうかについて決定した。
【００９５】
行動試験
実施例７の方法に以下の改変を伴って、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおいてマウスを条件付けし、調査した。１ＢＫＯマウスは、ＦＲ１に対する条件付け後、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールの学習に困難を有したため、野生型および１ＢＫＯマウスを一定速度５（ＦＲ５）スケジュールに対して条件付けした。ＦＲ５では、報酬のためにレバーを１回押す代わりに、動物は５回押さなければならない。オペラント条件を変化させるための根本的理由は、強化に必要な反応の回数を増加することによって、野生型マウスはより大きな困難を有するはずであり、１ＢＫＯ（いずれにせよ、より高い反応速度を有する）は強化を得るのがそれほど困難ではないはずだからである。事実、本発明者らは、ＦＲ５条件付け後、野生型および１ＢＫＯマウスは、それらのＤＲＬ−３６ｓパフォーマンスにおいて劇的には異ならなかったことを見出した。
【００９６】
結果
図１２において示されるように、２および８ｍｇ／ｋｇでのｄ−アンフェタミンは、野生型マウスでは強化の回数を有意に減少したが、１ＢＫＯマウスにおける強化の回数に対しては有意な効果を有さなかった。ＡＮＯＶＡは、有意な用量主要効果（Ｆ（３，９２）＝３．５３、ｐ＜０．０５）および有意な用量×遺伝子型相互作用（Ｆ（３，９２）＝４．４４、ｐ＜０．０１）を示したが、遺伝子型主要効果は有意ではなかった。１ＢＫＯマウスにおける反応速度に対するアンフェタミンの効果は、いずれの用量においても統計的有意性が認められなかったが、アンフェタミンは２ｍｇ／ｋｇで野生型の反応速度を有意の増加し、８ｍｇ／ｋｇで野生型の反応速度を減少した。４ｍｇ／ｋｇで、アンフェタミンは、１ＢＫＯマウスと比較して野生型の反応速度を有意に減少した。ＡＮＯＶＡは、有意な用量主要効果（Ｆ（３，９２）＝１７．０、ｐ＜０．００１）、用量×遺伝子型相互作用（Ｆ（３，９２）＝３．４８、ｐ＜０．０５）、および遺伝子型主要効果（Ｆ（１，９２）＝５．２６、ｐ＜０．０５）を示した。最も低い用量のアンフェタミンで反応速度が増加し、強化速度が減少したことから、行動の破壊が示唆される。
【００９７】
対照的に、図１３において示されるように、エルトプラジンは、ＤＲＬ−３６ｓ課題において、野生型および１ＢＫＯマウスの行動に対し匹敵する効果を有した。エルトプラジンは０．５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇで野生型ならびに１ＢＫＯマウスにおいて同等に、強化を有意に減少し、そして、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇで野生型および１ＢＫＯマウスにおいて同等に、有意に反応速度を減少した。ＡＮＯＶＡは、強化（Ｆ（３，５７）＝８．５７、ｐ＜０．００１）および反応速度（Ｆ（３，９２）＝５．５９、ｐ＜０．００１）に対する有意な用量主要効果を示したが、強化または反応速度のいずれに対しても有意な遺伝子主要効果もしくは用量×遺伝子型相互作用は示さなかった。図１２および１３を比較することにより、エルトプラジンは、両遺伝子型において、アンフェタミン様特性を示すことが実証される。
【００９８】
要約すると、野生型および１ＡＫＯマウスは、反応する前に、少なくとも３６秒間待機することを学習し、より多くの回数の強化を受ける。対照的に、１ＢＫＯノックアウトマウスはあまりに早く反応し、それらの行動は連続試験にわたってあまり改善せず、該マウスの多動性−衝動性傾向および５−ＨＴ1B受容体の関与の欠如が示唆される。エルトプラジンは、ＤＲＬ−３６ｓ行動に対する効果においてｄ−アンフェタミンのいくつかの特性を共有する。類似性は、強化の回数において特に顕著であり、ここで、遺伝子型依存性の減少が認められる。エルトプラジンプロフィールはｄ−アンフェタミンと異なるが、しかし、おそらく、精神刺激薬とは異なる抗ＡＤＨＤプロフィールに反映する。
【００９９】
実施例９
本発明のエルトプラジンの抗ＡＤＨＤ効果において５−ＨＴ1B受容体に役割があればそれは何かをさらに決定するために、ＤＡおよび５−ＨＴ相互作用について、インビボマイクロダイアリシスを使用して、エルトプラジン処置したマウスにおけるＤＡおよび５−ＨＴ放出を調べた。次いで、基底ＤＡおよび５−ＨＴ放出におけるエルトプラジン誘導性変化を、特定の５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９の効果と比較した。インビボマイクロダイアリシスは、覚醒して自由に運動する動物における細胞外神経伝達物質濃度の測定を可能にする。
【０１００】
インビボマイクロダイアリシスおよびＨＰＬＣ−ＥＣＤ分析
デグローテ（ＤｅＧｒｏｏｔｅ）らの方法（本明細書において参考として援用される）に従って、野生型および５−ＨＴ1Bノックアウトマウスにマイクロダイアリシスプローブを移植した。（デグローテ（ＤｅＧｒｏｏｔｅ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３９：９３−１００，２００２）。ダイアリシスプローブを、マウス脳の立体配列地図（フランクリン（Ｆｒａｎｋｌｉｎ）およびパキシノス（Ｐａｘｉｎｏｓ））に従って、ブレグマより座標ＡＰ＋０．８０、ＭＬ−１．７ｍｍ、硬膜より座標ＤＶ−４．０ｍｍで背側線条に置き、歯形棒（ｔｏｏｔｈｂａｒ）を０ｍｍに設定した。先に記載されている方法（本明細書において参考として援用される）（デグローテ（ＤｅＧｒｏｏｔｅ）ら、２００２）を使用して、術後１６〜２０時間にマイクロダイアリシス実験を開始した。ダイアリシスプローブ潅流の開始後、マウスを３時間、静置した。明期間中、マウスをホームケージにおいて試験した。２０分ごとに、７．５μｌ酢酸を含有するバイアル中にサンプルを回収し、ＨＰＬＣ分析まで−８０℃で保存した。
【０１０１】
エルトプラジンの末梢投与または選択的５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９二塩酸塩（１，４−ジヒドロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、トクリス（Ｔｏｃｒｉｓ）、英国より入手）の線条体内投与後に、ＤＡおよび５−ＨＴの放出を測定した。実験日に、薬物を蒸留水に溶解し、さらに最終濃度までリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）溶液で希釈した。５−ＨＴおよびＤＡを、電気化学検出を伴うＨＰＬＣで分析した。ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ポンプおよびオートサンプラー（セパレーションズ（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））を使用して、サンプル（２５μｌ）をイナートシルＯＤＳ−３（ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３）カラム（３μＭ、２．１×１００ｍｍ、オーロラ・ボレアリス（Ａｕｒｏｒａ Ｂｏｒｅａｌｉｓ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））に注入した。４０℃で、Ａｇ／ＡｇＣｌ対照電極に対して６００ｍＶの電圧に設定した電気化学検出器（イントロ、ＡＮＴＥＣレイデン（Ｉｎｔｒｏ，ＡＮＴＥＣ Ｌｅｙｄｅｎ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））により分離を実施した。シグナルは、ギンコテック（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ）ソフトウェアを使用して、分析した。移動相は、５ｇ／ｌ（ＮＨ4）2ＳＯ4、１５０ｍｇ／ｌヘプタンスルホン酸ナトリウム塩、０．５ｇ／ｌＥＤＴＡ、５％メタノール、３０μｌ／ｌトリエチルアミン、３０μｌ／ｌ酢酸、ｐＨ４．６から成った。流速は０．３ｍｌ／分であった。５−ＨＴの検出限界は０．５ｆｍｏｌ／２５μｌサンプルであった（シグナル対ノイズ比２）。
【０１０２】
はじめの４つの連続マイクロダイアリシスサンプルの値の平均値を求め、細胞外５−ＨＴおよびＤＡの基底レベルを算出し、プローブの回収について矯正した。スチューデントｔ検定を使用して、基底５−ＨＴおよびＤＡ値を２つの遺伝子型間で比較した。「群内」因子として時間、「群間」因子として処置（または用量）および遺伝子タイプを用いて、繰り返し多変量分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、薬物処置の効果を解析した。
【０１０３】
結果
背側線条における基底細胞レベルの細胞外５−ＨＴおよびＤＡレベルは、野生型および１ＢＫＯ変異体間で異ならなかった。基底５−ＨＴレベルは、野生型で４．０±０．３ｆｍｏｌ／サンプルおよび１ＢＫＯで５．０±０．６ｆｍｏｌ／サンプルであった。基底ＤＡレベルは、野生型で１８１．３±１４．６ｆｍｏｌ／サンプルおよび１ＢＫＯマウスで１８３．１±１５．９ｆｍｏｌ／サンプルであった。
【０１０４】
ＤＡおよび５−ＨＴ放出に対するエルトプラジン効果は同様であり、遺伝子型に依存しなかった。図１３に示されるように、エルトプラジン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、投与後２０分以内の覚醒している野生型マウスの背側線条におけるＤＡおよび５−ＨＴ両方の放出の基底放出を減少した。これらの動物では、ＤＡおよび５−ＨＴの線条体放出は、薬物投与後少なくとも１００分間は基底レベル未満を保持する。
【０１０５】
エルトプラジンとは対照的に、ＣＰ９３１２９は、低用量で遺伝子型特異的である５−ＨＴおよびＤＡ放出に対して、異なる効果を有した。ＣＰ９３１２９（０．５μＭ）の局所投与は、野生型マウスにおいて線条体５−ＨＴ放出を減少し（図１４）、エルトプラジンで観察された効果と同様の効果を呈した。繰り返し測定ＡＮＯＶＡは、用量主要効果（Ｆ（１，１７）＝６．２、ｐ＜０．０５）および遺伝子型タイプ主要効果（Ｆ（１，１７）＝１３．５、ｐ＜０．０１）を示した。野生型マウスでは、ＣＰ９３１２９（０．５μＭ）は、ビヒクルと比較して、５−ＨＴを５１±９％にまで減少した（Ｆ（１，１０）＝１１．２、ｐ＜０．０１）。５−ＨＴは、ＣＰ９３１２９の中断後４０分以内に基底レベルにまで戻った。しかし、エルトプラジンとは対照的に、ＤＡ放出は、０．５μＭ ＣＰ９３１２９の影響を受けなかった（図１５）。ＣＰ９３１２９による基底５−ＨＴ放出の減弱は、５−ＨＴ1B受容体を介して仲介された。図１４が示すように、ＣＰ９３１２９は、５−ＨＴ1B受容体を欠くマウス（即ち、１ＢＫＯ）において５−ＨＴ放出を減少しなかった。
【０１０６】
１ＢＫＯマウスにおけるＤＡの線条体放出も同様に、ＣＰ９３１２９の影響を受けなかった（図１５）。図１５がさらに示すように、極めて高濃度のＣＰ９３１２９（５０μＭ）は、野生型マウスの線条においてＤＡ放出を増加した。１ＢＫＯマウスにおいてＤＡ放出の匹敵する増加が観察されたため、ＤＡ放出のこのようなＣＰ９３１２９誘導性刺激は、５−ＨＴ1B受容体の活性化に依存しない。ＣＰ９３１２９データの繰り返し測定ＡＮＯＶＡは、（Ｆ（２，３２）＝５５．６、ｐ＜０．００１）および時間×用量相互作用効果（Ｆ（１６，２５６）＝７．９、ｐ＜０．００１）を示したが、遺伝子型主要効果（Ｆ（２，３２）＝０．５、ｐ＜０．９８）は示さなかった。高用量のＣＰ９３１２９は、ビヒクルと比較して、野生型と同じ程度で、１ＢＫＯマウスのＤＡレベルを増加した（ｐ＜０．００１）。これらのＣＰ９３１２９誘導性増加は、野生型および１ＢＫＯにおいて、それぞれ５２５±７９％および５２７±６７％であった。
【０１０７】
要約すると、エルトプラジンは、５−ＨＴおよびＤＡ放出の両方に影響を及ぼすため、ＡＤＨＤに関連する行動を緩和するその作用機構は、５−ＨＴ1Bアゴニスト特性とは異なると推定される。さらに、エルトプラジンおよび精神刺激薬である抗ＡＤＨＤ剤のアンフェタミンはＡＤＨＤ関連行動、不注意、および衝動性を伴う多動性を減弱する一方、エルトプラジンの作用機構はアンフェタミンの作用機構とは異なり得る。エルトプラジンは線条体ＤＡ放出を減少することが観察されたが、アンフェタミンが細胞外線条体ＤＡレベルを増加することは周知である（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲を参照のこと）。
【０１０８】
上記の実施例は、例示のみを目的とし、本発明範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】Ａ〜Ｃ−グラフは、１、２、または４ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン投与後のピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの相対反応速度を示す。*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１。
【図２】Ａ〜Ｃ−グラフは、１、２、または４ｍｇ／ｋｇのエルトプラジン投与後のピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ３Ｈマウスの相対反応速度を示す。**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１。
【図３】グラフは、低用量０．１および０．９ｍｇ／ｋｇのエルトプラジン投与後のピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ３Ｈマウスの相対反応速度を示す。*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１。
【図４】グラフは、一定期間における総移動距離によって測定されるコロボーマ変異および野生型マウスの運動活性に対する４ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンの効果を示す。*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１。
【図５】Ａ〜Ｂ−グラフは、コロボーマ変異および野生型マウスの運動活性に対する０．５ｍｇ／ｋｇのエルトプラジンの効果を示す；５Ａ：５分間の行動セッションのブロックあたりの移動距離；挿入図はセッションにおける総移動距離を示す；５Ｂ：５分間の行動セッションのブロックあたりの区域横断に頻度を示す；挿入図はセッションにおける横断回数の合計を示す。エルトプラジンと比較した*ｐ＜０．０５。
【図６】Ａ〜Ｄ−グラフは、コロボーマ変異および野生型マウスの探査パフォーマンスに対するエルトプラジンの効果を示す；６Ａ：オープン・フィールド・アリーナの中央において経過した時間パーセント（％）；６Ｂ：オープン・フィールド・アリーナの中央における移動距離（アリーナ全体における総移動距離のパーセント（％）として）；６Ｃ：５分間の行動セッションのブロックあたりのアリーナの中央において後ろ足で立つ頻度；６Ｄ：５分間の行動セッションのブロックあたりのアリーナの周縁において後ろ足で立つ頻度。
【図７】グラフは、コロボーマ変異および野生型マウスの運動活性に対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９４２５３、０．５ｍｇ／ｋｇの効果を示す。
【図８】グラフは、ピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ３Ｈマウスの反応速度に対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９４２５３、０．３、１または３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内の効果を示す。
【図９】Ａ〜Ｂ−グラフは、野生型、５−ＨＴ1Bノックアウトマウス（１ＢＫＯ）、および５−ＨＴ1Aノックアウト（１ＡＫＯ）マウスによる自己反応形成パラダイムにおけるオペラント反応の獲得を示す。自己反応形成中に基準（９Ａ）に到達するのに必要な時間（分）、および１分間あたりに行われるノーズポークの回数±ＳＥＭ（９Ｂ）。データは、平均値±ＳＥＭとして示す。野生型と比較した*ｐ＜０．０５。
【図１０】Ａ〜Ｃ−グラフは、野生型マウスと比較した５−ＨＴ1B受容体ノックアウトマウスによる低反応率分化強化−３６秒（ＤＲＬ−３６ｓ）スケジュールの獲得を示す。；１０Ａ：訓練セッションの進行にわたって行われる反応の回数の比較；１０Ｂ：訓練セッションの進行にわたって受ける強化の回数の比較；１０Ｃ：訓練セッションの進行にわたっての反応待機時間の比較。
【図１１】Ａ〜Ｃ−グラフは、ＷＴ（１１Ａ）、１ＡＫＯ（１１Ｂ）および１ＢＫＯマウス（１１Ｃ）における安定なＤＲＬ−３６秒間反応下のパフォーマンスの反応間時間（ＩＲＴ）のヒストグラムを示す。頻度（全体を１として小数で現す）は、ＩＲＴに対して３秒間の値域ごとにプロットし、３６秒間を強化のための標的として標示した。ＤＲＬ−３６秒間の２峰ＩＲＴ分布が示され、短いＩＲＴ期間（ＩＲＴ＜３秒間、左側のグレーの棒）での一方の最頻値はバーストを示し、より長いＩＲＴ期間（ＩＲＴ＞３秒間、白色棒）での第２の最頻値は休止を示す。線分で結ばれているドットは、ランダムパフォーマンスを示す対応する負の指数を示す。ピークの位置（ＰｋＬまたは曲線の「メジアン」）は、野生型、１ＢＫＯ、および１ＡＫＯマウスについて、それぞれ３５．２、２２．４、および３４秒であった。
【図１２】Ａ〜Ｂ−グラフは、１２Ａ：強化の回数および１２Ｂ：一定の速度５（ＦＲ５）ＤＲＬ−３６ｓスケジュールで訓練した野生型（ＷＴ）および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの反応速度に対するｄ−アンフェタミン（２、４または８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の効果を示す。ビヒクルと比較した*ｐ＜０．０５；＋ｐ＜０．０５ＷＴ対１ＢＫＯ。
【図１３】Ａ〜Ｂ−グラフは、１３Ａ：強化の回数および１３Ｂ：ＤＲＬ−３６ｓスケジュールを課した一定速度５秒間（ＦＲ５）反応の経歴を有する野生型（ＷＴ）および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの反応速度に対するエルトプラジン（０．２５、０．５または１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の効果を示す。ビヒクルと比較した*ｐ＜０．０５。
【図１４】グラフは、覚醒して自由に運動する野生型マウスの背側線条における基底ＤＡおよび５−ＨＴ流出の変化パーセントに対するエルトプラジン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の効果を示す。ＤＡおよび５−ＨＴ放出は、インビボでのマイクロダイアリシス連結ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定した。ＤＡまたは５−ＨＴレベルは、基底レベル±ＳＥＭの百分率として現した。透析物は２０分間ごとにサンプリングした；薬物投与の時間を矢印で示す。
【図１５】グラフは、覚醒して自由に運動する野生型および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの背側線条における基底５−ＨＴ流出の変化パーセントに対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９（０．５μＭ）の局所投与の効果を示す。５−ＨＴ放出は、インビボでのマイクロダイアリシス連結ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定した。透析物は２０分間ごとにサンプリングした；マイクロダイアリシスプローブによる薬物誘導の時間を、中実の黒色棒で示す。
【図１６】グラフは、覚醒して自由に運動する野生型および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの背側線条における基底ＤＡ流出の変化パーセントに対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９（０．５または５０μＭ）の局所投与の効果を示す。ＤＡ放出は、インビボでのマイクロダイアリシス連結ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定した。透析物は２０分間ごとにサンプリングした；マイクロダイアリシスプローブによる薬物誘導の時間を、中実の黒色棒で示す。
【０００１】
本発明は、注意欠陥／多動性障害（「ＡＤＨＤ」）を治療するための新規の方法に関する。本発明はまた、認識機能を改善することにも関する。
【背景技術】
【０００２】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）は、注意および多動性−衝動性の制御に伴う問題を特徴とする行動障害である。ＡＤＨＤに関連する注意困難および衝動性は、認識課題を使用して、十分に実証されている。これらの問題は同時に存在するが、他を伴わない１つの問題でも、診断する資格がある（非特許文献１）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）。一般に、注意欠陥または不注意は、小児が小学校に入学するときに明らかになる。該障害の変形した形態は成人期にまで存続し得る（非特許文献２）。注意成分について、小児は外部からの刺激によって容易に取り乱し、課題を最後まで続けることを怠り、注意を維持することが困難である。活動成分について、小児はしばしば、そわそわとし、衝動的であり、過度に活発である。ＡＤＨＤの徴候は、見かけ上学齢前の子供のように幼く見える可能性があり、事実上、常に７歳前に認められる（非特許文献３）。
【０００３】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲによれば、注意欠陥／多動性障害の診断基準は、不注意および／または多動性−衝動性に関連する徴候に関する。３つのサブタイプのＡＤＨＤが、認められる顕著な徴候に基づいて診断される。
【０００４】
ＡＤＨＤの特徴である徴候の多くは、正常な小児においても時折生じる。しかし、ＡＤＨＤの小児は頻繁にこれらの徴候を示し、小児の毎日の機能を干渉する傾向がある。そのような小児はしばしば、興奮しやすく、対人関係が損なわれるため、学業成績が低いことが問題になっている。
【０００５】
ＡＤＨＤは、小学生の２〜６％が罹患する。小児科医は、小児科の患者の約４％がＡＤＨＤであると報告しているが、しかし、実際には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて推奨される診断基準のいくらか（全てとは限らない）を満たす小児において診断が行われる（非特許文献４）。男児は、該障害を有する可能性が女児の４倍高く、該障害は全ての文化において認められる（非特許文献５）。
【０００６】
神経運動刺激薬は、ＡＤＨＤの最も一般的な治療である。セイファー（Ｓａｆｅｒ）およびクレイガー（Ｋｒａｇｅｒ）（１９８８）は、９９％のＡＤＨＤの小児が刺激薬による治療を受け、そのうち９３％には塩酸メチルフェニデート（リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ））が投与され、残りには硫酸デキストロアンフェタミン（ｄ−アンフェタミン）またはペモリンが投与されたことを報告した（非特許文献６）。次の４種の個別の精神刺激薬は、ＡＤＨＤの中心的特徴、特に不注意およびＡＤＨＤ関連多動性−衝動性の徴候を一貫して減少する（非特許文献７）。これらの薬物は、シナプス前ニューロン上のカテコールアミンのための取り込み部位を遮断するかまたはカテコールアミン貯蔵顆粒の放出を刺激する。それらは代謝され、かなり迅速に身体から離れ、それらは１〜４時間の治療期間を有する。しかし、精神刺激薬は、社会または学業面での技能において長期的な変化を生じさせることはないようである（非特許文献８）。刺激薬は、一般に低用量で開始し、１週間ごとに調整される。一般的な刺激薬の副作用として、不眠、食欲減退、腹痛、頭痛、および神経質が挙げられる。精神刺激薬はまた、習慣性があるため、濫用の可能性を有する。従って、ＡＤＨＤを治療するための現在の方法は、患者によっては不適切な治療を提供し、および／または該方法の有用性を制限する副作用を有する。
【０００７】
精神刺激薬に忍容性を示すことができない小児には、しばしば、抗鬱薬であるブプロピオンを服用させる。ブプロピオンは刺激薬ほど有効ではないが、刺激薬治療を増大するための補助薬として使用することができる。
【０００８】
カステラノス（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ）らは、ＡＤＨＤは、認識過程、注意、および運動出力行動を調節する前頭−線条体−淡蒼球−視床皮質ループの改変された機能から生じる遺伝的にプログラムされた脳発達の障害であると結論した（非特許文献９）。ＡＤＨＤの正確な病因は不明であるが、神経伝達物質の欠損、遺伝学、および周産期合併症が関与している。
【０００９】
ＡＤＨＤの個体は、時間の感覚を認識する能力が損なわれていることが報告されている（非特許文献１０）。時間認知は、動物ならびにヒトにおけるドーパミン作動性およびコリン作動性操作に対して感受性である認識機能の有用な測定である。全ての行動課題において認められるように、いくらかの過程は、時間課題における良好な定常状態のパフォーマンスの基礎になる。これらの行動課題として：注意、動機、短期および長期記憶、運動協調性、ならびに道具的学習などが挙げられる。尺度構成、弁別、および再生は、同定されている時間課題の３つの主なタイプである。尺度構成では、被験体は、例えば、刺激を所定の組のカテゴリーに分類（「長期間であった」）するかまたはその期間を言葉で評価（「４秒間であった」）しなければならない。弁別では、２つの期間（「第２の刺激は第１の刺激よりも長かった」）が評価される。最後に、再生では、刺激といくつかの関係を有する反応（例えば、刺激と同じ長さかまたはそれより長い反応のみが正しい）が行われる。
【００１０】
時間認知は、ＡＤＨＤの個体における認識欠陥を試験するための特に有効な測定である。例えば、コーナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ）およびレビン（Ｌｅｖｉｎ）（１９９６）は、ＡＤＨＤの成人が、ニコチンの投与によって、注意および時間調節の測定において改善することを示した。ニコチンは、精神刺激薬であるメチルフェニデートおよびｄ−アンフェタミンと同様に、間接的ドーパミンアゴニストとして作用し、注意および覚醒を改善する。研究は、ＡＤＨＤの成人および青年は、正常な個体または他の精神医学的症状を伴う個体よりもかなり多く、おそらく、ＡＤＨＤ徴候に対する自己投薬の形として、喫煙することを示している。結果は、有意な医師評価包括的改善、自己評価活力および集中力、ならびに注意および時間調節確度の時間測定に対する性能の改善が認められ、副作用は最小限であったことを示した（非特許文献１０）。
【００１１】
フェニルピペラジン誘導体である塩酸エルトプラジン（Ｅｌｔｏｐｒａｚｉｎｅ）［１−（２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩］は、本来「セレニック（ｓｅｒｅｎｉｃ）」として開発された。「セレニック系薬剤」は、一般的機能または運動能力にネガティブな影響を及ぼさない攻撃性行動の選択的治療のために開発され、最小限の副作用を実証している。従って、エルトプラジンは、高い特異性を有する不適切な攻撃性を治療および管理するために開発された。臨床治験では成功しなかったが、エルトプラジンは臨床的に安全であることが証明された（非特許文献１１）。
【００１２】
攻撃性におけるエルトプラジンの作用機構は、中枢のセロトニン作動性（５−ヒドロキシトリプトファン、５−ＨＴ）システムの活性化に関連すると仮定されている（非特許文献１２）。成人では、中枢５−ＨＴ神経伝達は攻撃性と逆相関する。即ち、５−ＨＴ機能の減少は攻撃性の増加と関連する。しかし、そのような関係は、小児では、ＡＤＨＤの小児を含めて認められないことが報告されている（非特許文献１３）。
【００１３】
現在、７つの主要な５−ＨＴ受容体クラスが同定されている：５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6および５−ＨＴ7。放射性リガンド研究は、少なくとも５つのサブタイプの５−ＨＴ1受容体（１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｅおよび１Ｆ）を示している。５−ＨＴ1Bは海馬の形成において存在するため、これらの受容体の潜在的な役割は記憶過程の調節であることが示唆されている（非特許文献１４）。セロトニンは、海馬の中隔末端上に配置される５−ＨＴ1B受容体によるアセチルコリンの放出（非特許文献１５）およびＣＡ１錘体ニューロン末端にある５−ＨＴ1B受容体による背側海馬台におけるグルタミン酸放出（非特許文献１６）を阻害する。ラットの海馬受容体を刺激すると、空間学習課題が損なわれ、対象探査課題において新奇恐怖反応が生じる（非特許文献１７）。従って、５−ＨＴ1B受容体の遮断は、注意および感情に潜在的に影響し、学習および記憶過程にポジティブに影響する（非特許文献１７）。従って、５−ＨＴ1Bアゴニストは、注意または認識機能を増強しないと予想され得る。
【００１４】
エルトプラジンの結合プロフィールは、［3Ｈ］エルトプラジンにより得られる直接結合データと共に、該化合物が選択的５−ＨＴ1リガンド（５−ＨＴ1以外の全ての受容体について選択的である）ことを示す。様々な５−ＨＴ受容体サブタイプに対するエルトプラジンの結合親和性は、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、および５−ＨＴ2C受容体に対する親和性と概ね等しい親和性を有する５−ＨＴ1D受容体に対する親和性が比較的低いことを除いて、セロトニンに密接に類似する（非特許文献１２）。エルトプラジンは、混合型５−ＨＴ1A/1B受容体アゴニストとして作用する。エルトプラジンは、ドーパミン受容体に対して妥当な親和性を有さない（即ち、Ｋi＞１μＭ、（非特許文献１２））。５−ＨＴ受容体のうち、５−ＨＴ1Bは、軸索末端上の自己受容体として配置され、神経伝達物質放出の阻害を担う一方、それはまた、軸索および非セロトニン作動性ニューロンの末端上のヘテロ受容体としてシナプス後に配置され、それらの活性を阻害する。
【００１５】
薬物動態研究は、エルトプラジンＨＣｌは、約９５％の絶対的バイオアベイラビリティで極めて良好に吸収される。エルトプラジンの最大血漿中濃度は投与１〜４時間後に達せされ、続いて、７〜９時間の終末半減期で血漿中濃度が減少する。未変化のエルトプラジンの累積腎排泄は約４０％である。血漿中消失半減期は５〜１２時間の範囲である。エルトプラジンの血漿中濃度は、直線容量依存的様式で増加する（非特許文献１８）。
【００１６】
【非特許文献１】
Ａｍ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、改訂版、２０００
【非特許文献２】
Ａｍ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第３版、１９８７
【非特許文献３】
ハルペリン（Ｈａｌｐｅｒｉｎ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３２：１０３８−１０４３，１９９３
【非特許文献４】
ウォルライヒ（Ｗｏｌｒａｉｃｈ）ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，８６（１）：９５−１０１，１９９０
【非特許文献５】
ロス（Ｒｏｓｓ）およびロス（Ｒｏｓｓ）、Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２
【非特許文献６】
セイファー（Ｓａｆｅｒ）およびクレイガー（Ｋｒａｇｅｒ）、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．，２６０：２２５６−２２５８，１９８８
【非特許文献７】
スペンダー（Ｓｐｅｎｄｅｒ）ら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２：４３４−４４３，１９９５
【非特許文献８】
ペルハム（Ｐｅｌｈａｍ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｌｄ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，２７：１９０−２０５，１９９８
【非特許文献９】
カステラノス（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ）ら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５３：６０７−６１６，１９９６
【非特許文献１０】
コーナーズ（Ｃｏｎｎｅｒｓ）およびレビン（Ｌｅｖｉｎ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３２（１）：６７−７３，１９９６
【非特許文献１１】
デ・コーニング（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ）ら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９：１８７−１９４，１９９４
【非特許文献１２】
シッパーＪ．（Ｓｃｈｉｐｐｅｒ，Ｊ）ら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，８：８５−１１４，１９９０
【非特許文献１３】
シュルツ（Ｓｃｈｕｌｚ）ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．，１０１：１−１０，２００１
【非特許文献１４】
マラーレットＪ．（Ｍａｌｌｅｒｅｔ，Ｊ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９：６１５７−６８，１９９９
【非特許文献１５】
マウラ（Ｍａｕｒａ）およびライテリ（Ｒａｉｔｅｒｉ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９：３３３−３３７１９８６
【非特許文献１６】
アイト・アマラ（Ａｉｅｔ Ａｍａｒａ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３８（１）：１７−２３，１９９５
【非特許文献１７】
ブホット（Ｂｕｈｏｔ）およびナイリ（Ｎａｉｌｉ）、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，５：１９８−２０８，１９９５
【非特許文献１８】
デ・バリーズ（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ）ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１：４８５−４８８，１９９１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ヒトにおけるＡＤＨＤおよびそれに関連する行動を治療するのに有用な方法ならびに組成物に関する。本発明において有用な化合物は、ＡＤＨＤの治療において有用であると考えられ、低い副作用を示し、他の利用可能な治療薬と比較して、濫用の可能性を有さないと予想される。
【００１８】
本発明のＡＤＨＤの治療を使用して、ＡＤＨＤに関連する診断基準のいずれか１つ以上を減少することができる。本発明の好適な実施態様では、ＡＤＨＤに関連する徴候の治療を提供するために、エルトプラジンが個体に投与される。本発明の１つの目的は、式Ｉ
【００１９】
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に、エステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に、置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意に、エステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
の治療有効量の化合物を個体に投与することによって、ＡＤＨＤを治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいはその薬学的に許容可能な酸付加塩である、
方法を提供することである。
【００２０】
さらに、本発明は、ＡＤＨＤに関連する認識機能を改善するための方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう１つの目的は、他の利用可能な治療と比較して低い副作用を有する、ＡＤＨＤに関連する不注意および／または多動性−衝動性の治療のための薬学的組成物を提供する。
【００２２】
以下の図面は、本発明の実施態様の例示であって、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、ヒトにおけるＡＤＨＤを治療する方法を提供する。本明細書において使用されるＡＤＨＤは、ＡＤＨＤの個体に認められ、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいてい規定される３つのサブタイプ、不注意、多動性／衝動性、または組み合わせに関連する異なる組の徴候を含むことが意図される。ＡＤＨＤに関連する衝動性は、他の徴候、即ち、多動性または多動性および不注意と共に認められる。
【００２４】
主要な不注意タイプのＡＤＨＤは、以下の不注意の徴候のうちの６つ（またはそれ以上）（および下記の６未満の多動性−衝動性徴候）が、発育レベルに不適応かつ不一致な程度で少なくとも６ヶ月間存続する場合に診断される。ＡＤＨＤの不注意成分は、次の徴候の１つ以上を含むことができる：（ａ）しばしば、細部に細心の注意を払うことができないか、または学業、作業、もしくは他の活動において不注意な誤りを犯すこと、（ｂ）しばしば、課題または遊びの活動において注意を持続することが困難であること、（ｃ）しばしば、直接話しかけても聞いていないように思われること、（ｄ）しばしば、指示に従わず、学校での作業、雑用、または作業場での業務を最後まで続けることができないこと（対抗する行動によるものでも、もしくは指示の理解不足によるものでもない）、（ｅ）しばしば、課題および活動を組織することが困難であること、（ｆ）しばしば、精神力の持続を必要とする課題（学業もしくは宿題など）に従事することを回避するか、好まないか、またはためらうこと、（ｇ）しばしば、課題または活動に必要な事物（例えば、玩具、学校の課題、鉛筆、本、もしくは道具）を紛失すること、（ｈ）しばしば、外部からの刺激によって容易に取り乱すこと、ならびに（ｉ）しばしば、日常の活動において物忘れしやすいこと（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、上掲）。
【００２５】
主要な多動性／衝動性タイプのＡＤＨＤは、以下の多動性−衝動性の徴候のうちの６つ（またはそれ以上）（および下記の６未満の不注意徴候）が、発育レベルに不適応かつ不一致な程度で少なくとも６ヶ月間存続する場合に診断される。ＡＤＨＤの多動性成分は、次の徴候の１つ以上を含むことができる：（ａ）しばしば、手もしくは足をそわそわと動かすかまたは席でもじもじしていること、（ｂ）しばしば、教室または席に座ったままでいることが期待される他の状況において席を離れること、（ｃ）しばしば、それが不適切な状況において過度に走り回るかまたはよじ登ること（青年もしくは成人では、落ち着かないという主観的感情に限定され得る）、（ｄ）しばしば、静かに遊ぶかまたは余暇活動に従事することが困難であること、（ｅ）しばしば、「絶えず活動している」状態であるか、またはしばしば、「原動機によって駆動されている」かのように行動すること、および（ｆ）しばしば、過度に話すこと。ＡＤＨＤの衝動性成分は、次の徴候の１つ以上を含むことができる：（ｇ）しばしば、質問が終了する前に答えを先に話し出すこと、（ｈ）しばしば、順番を待つことが困難であること、および（ｉ）しばしば、他者を妨げるかまたは侵害すること（例えば、会話もしくはゲームに干渉する）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、上掲）。
【００２６】
最も多く認められるＡＤＨＤのサブタイプは、不注意、多動性および衝動性の３つの全ての組の徴候を含む組み合わせタイプである。組み合わせタイプのＡＤＨＤは、６つ（またはそれ以上）の不注意の徴候および６つ（またはそれ以上）の他動性／衝動性の徴候が少なくとも６ヶ月間存続する場合に診断される。組み合わせタイプ、ならびに不注意および多動性／衝動性サブタイプのＡＤＨＤは、本発明に従って治療することができる。
【００２７】
濫用される可能性および／または所望でない副作用を有する従来の治療薬とは異なり、本発明は、現在最も広範に処方される薬理学的治療である精神刺激薬の濫用可能性を有さないことが予想され、他のタイプの薬理学的治療薬とは異なる副作用プロフィールを有しえる。従って、本発明によって提供されるＡＤＨＤ治療の方法の利点は、所望されない所定の副作用を減少または回避することができる。
【００２８】
上述されるように、ＡＤＨＤは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに従って規定され、当該分野において認識される不注意、多動性および衝動性の徴候クラスターにおける徴候を有する固体に基づいて診断される。本発明によって使用されるための化合物、好ましくは、エルトプラジンを使用して、ＡＤＨＤおよび／またはＡＤＨＤに関連する特定の徴候もしくは一群の徴候の様々な組み合わせを治療することができる。ＡＤＨＤに関連する徴候を本発明に従って治療する場合、好ましくは少なくとも２つのＡＤＨＤに関連する徴候が存在し、衝動性クラスターにおける徴候が存在する場合、多動性または不注意クラスターにおけるＡＤＨＤのもう１つの徴候もまた存在する。
【００２９】
本発明に従うＡＤＨＤの治療は、式１：
【００３０】
【化２】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に、エステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に、置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意に、エステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
の治療有効量の化合物を、治療を必要とする個体に投与することによって、提供される。
【００３１】
他に規定しない限り、アルキルは１〜１０個の炭素原子であり、アリールは６〜１０個の炭素原子であり、シクロアルキルは３〜１０個の炭素原子である。
【００３２】
ハロゲンの場合、Ｒ1は、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、アルキル基の場合、Ｒ1は、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、飽和もしくは不飽和基である。
【００３３】
アルキル基の場合、Ｒ2は、好ましくはメチルまたはエチル基である。
【００３４】
ヒドロキシアルキル基の場合、Ｒ3は、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。
【００３５】
Ｒ1またはＲ3がエステル化された水酸基またはヒドロキシルアルキル基である場合、エステル基は、好ましくは、式Ｏ−ＣＯ−Ｒ4または−Ｏ−ＣＳ−Ｒ4を有し、式中、Ｒ4はアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、ここで、アルキル基は分岐してももしくは分岐していなくてもよく、そして（ヘテロ）アリールは任意に置換されていてもよく、またはＲ4はアルコキシ、ヘテロアルコキシもしくはジアルキルアミノ基であってもよく、２つのアルキル基は、窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成することができる。
【００３６】
Ｒ1またはＲ3がエーテル化された水酸基またはヒドロキシアルキル基である場合、エーテル期は、好ましくは、式−Ｏ−Ｒ5を有し、式中、Ｒ5は、１〜５個のＣ原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環式アルキル基、またはそのアルコキシ部分およびアルキル部分の両方において１もしくは２個のＣ原子を有するアルコキシアルキル基である。
【００３７】
エルトプラジン（１−（２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキサニル−５−イル）ピペラジン）は、本発明による使用に対して特に好適である：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はハロゲンであり、Ａは、それに結合するフェニル基と一緒になって、２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキシン、Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ2；またはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＨＣｌを形成する。本発明に有用であり得るもう１つの好適な化合物はバトプラジン、（８−（１−ピペレジン）−２Ｈ−１−ベンゾピラジン−２−オン）である。本発明には、式１の化合物のプロドラック、具体的には、不活性であるが、投与後に身体において活性型に変換される式１の化合物の誘導体の使用も含まれる。
【００３８】
エルトプラジンを含む上記の化合物およびそれらの合成方法は当該分野において公知であり、米国特許第４，８３３，１４２号；米国特許第５，４２４，３１３号；欧州特許第１８９，６１２号；および欧州特許第１３８，２８０号（それらの全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【００３９】
ＡＤＨＤおよび／またはＡＤＨＤに関連する徴候は、式１に従う治療用量の化合物を投与することによって治療される。
【００４０】
ＡＤＨＤおよびＡＤＨＤに関連する徴候を治療するためのエルトプラジンの有用性は、エルトプラジンが、前記症状を治療するのに有用であることが既知である他の化合物と所定の活性プロフィールを共有するという本明細書において開示される驚くべき発見に基づく。アンフェタミンはモノアミン作動性伝達を増強する；しかし、ＡＤＨＤにおけるそれらの作用機構はなおかなりの部分が憶測の域を出ていない。理論的関連付けを伴わなければ、１つの可能な機構として、前頭皮質などの注意機構に関連する脳の領域におけるドーパミン放出の増強があるが、そのようなモデルは過度に単純であり、不完全である。（ネストラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）、ヘイマン（Ｈｙｍａｎ）、およびマレンカ（Ｍａｌｅｎｋａ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、２００１）。アンフェタミンなどの精神活性物質は、典型的にＵ型曲線を示し、低用量で認識エンハンサーであり、高用量で認識パフォーマンスの破壊剤である。
【００４１】
これらのＵ字型曲線の基礎となる機構についてはあまり理解されておらず、１つの可能性はシナプス前およびシナプス後ドーパミンＤ２受容体に対する異なる作用である。低用量は、シナプス後（または前）受容体に好適に影響を及ぼし、より高い用量のみが両方のタイプに影響を及ぼす可能性がある。異なる作用は、異なる結合特徴（受容体の微妙な変化による）か、または受容体の保留量の差異（ここで、高い受容体保留はより強力な効果を生じる）の結果であり得る。ドーパミン（ならびにドーパミンアゴニスト）のこのような二重のシナプス前およびシナプス後作用は、セロトニン作動性システムにおいて模倣され、５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B受容体は自己受容体（シナプス前）およびヘテロ受容体（シナプス後）の両方として存在し、反対の効果を有する。シナプス前作用は、典型的に神経伝達物質放出の減少（および標的受容体のより低い活性化）を生じる一方、シナプス後作用は、標的受容体の活性化の増強を生じる。
【００４２】
アンフェタミン様薬物（および有害反応によって精神刺激薬の使用が妨げられる場合はＡＤＨＤのために使用される１つの抗鬱薬であるブプロピオン）の主な標的はドーパミン作動性システムであるが、ドーパミンとセロトニンとの間の強力な相互作用は公知である。その結果、セロトニンシステムに影響を及ぼす薬物は、ドーパミン作動性システムにおける第２の効果を有する可能性が極めて高い。さらに、二重シナプス前およびシナプス後作用を有するセロトニン作動性薬物は、Ｕ字型反応を示すことが予想され得る。従って、低用量で認識エンハンサーとして作用し、高用量でパフォーマンスを破壊する薬物は、アンフェタミン様効果を模倣し、従ってＡＤＨＤの治療において価値を有しえる薬物であってもよい。
【００４３】
本発明によるＡＤＨＤの治療において使用される化合物の用量は、治療を要する個体の障害の重症度、体重、および代謝健康度によって通常の様式で変動する。一般的な患者集団の好適な初期用量は、例えば、臨床治験中に行われる日常的用量範囲研究によって決定される。ここの患者の治療有効量は、副作用を最小限にする一方、所望される治療または予防効果に到達するために個体に投与される薬物の量を滴定することによって、決定することができる。この化合物の好適な初期用量は、約０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の間で見積もることができる。より好ましくは、初期用量は、０．１ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の間で見積もられる。より好適には、初期用量は０．１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の間で見積もられる。
【００４４】
ＡＤＨＤおよびその徴候に対する治療効果を達成するために、本発明による使用のための化合物の好適な血漿中濃度は、ヒトにおいて約０．０６ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌの間である。本発明による使用のためのエルトプラジンの好適な血漿中濃度は、ヒトにおいて約０．２ｎｇ／ｍ〜約６５ｎｇ／ｍｌの間である。
【００４５】
本発明の化合物の投与は、例えば、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、または直腸投与などの治療薬を投与するために使用される任意の方法によることができる。
【００４６】
本発明における使用のための治療化合物、具体的にはエルトプラジン［１−（２，３−ジヒロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン］もしくは薬学的に許容可能な塩（エルトプラジンの場合好ましくはＨＣｌ）またはそのプロドラックを含むことに加えて、本発明による使用のための薬学的組成物はまた、薬学的に許容可能なキャリアを含んでもよい。そのようなキャリアは、保存剤、賦形剤、充填剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤などの添加物を含んでもよく、緩衝剤もまた、本発明の組成物中に存在することができる。適切な添加物は、例えば、炭酸マグネシウムおよびカルシウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、糖、ゴム、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、着色または香味剤などであってもよい。薬学的剤形のための広範な薬学的に許容可能な添加物が存在し、適切な添加物を選択することは、薬学的処方の当業者にとって日常的事項である。
【００４７】
組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成可能な散剤、あるいは経口、または滅菌非経口用溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
【００４８】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位用量の形態にあることが好ましい。経口投与のための単位用量形態は、錠剤、カプセルなどであってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；およびキャリアまたは充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリセリンなどの従来の賦形剤を含有してもよい。添加物としては、崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；保存剤、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容可能な湿潤剤を挙げることができる。
【００４９】
単位用量形態に加えて、多用量形態もまた、本発明の範囲内で考慮される。遅延放出組成物、例えば、徐放コーティング、マイクロカプセル化、および／または緩徐溶解性ポリマーキャリアを用いることによって調製される組成物もまた当業者に明らかであり、本発明の範囲内で考慮される。
【００５０】
経口用固体組成物は、混和、充填、錠剤化などの従来の方法によって調製することができる。反復混和操作を使用し、大量の充填剤を用いて、これらの組成物全体に有効成分を分散させることができる。そのような操作は当該分野において従来的である。錠剤は、例えば、腸溶コーティングによる通常の製薬実施において周知である方法に従って、被覆することができる。
【００５１】
経口用液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油またはヤシ油、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゼン酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの従来の添加物；ならびに所望であれば従来の香味または着色剤を含むことができる。
【００５２】
非経口投与のために、液体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調製され、使用する濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水または食塩水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前にフィルター滅菌することができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの添加物をビヒクルに溶解することができる。適切な緩衝化剤として、例えば、リン酸塩およびクエン酸塩がある。安定性を増大するために、ビヒクルを充填した後に組成物を凍結して、減圧下で水を取り出すことができる。非経口懸濁液も、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、ろ過による滅菌を達成することができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、従来の手段、例えば、滅菌ビヒクルに懸濁する前に照射またはエチレンオキシドに対する暴露によって、滅菌することができる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均質な分布を容易にするために組成物に含まれる。
【００５３】
以下、実施例によって、本発明をより詳細に説明するが、本実施例では、原型化合物であるエルトプラジンのＡＤＨＤに関連する徴候の緩和における有効性を例示する。
【実施例】
【００５４】
実施例１
ピーク手順は、課題を実施するための適切な期間および課題が実施される場合に動物が報酬を得る期間を学習する動物の能力を評価するために設計された行動モデルである。被験体は、適切な場合に反応して課題を実施し、報酬の時間が経過して報酬が送達されていない場合の「空試験」では反応を停止しなければならないため、該モデルは、行動の興奮および阻害成分に関する情報を提供する。該課題は、ＡＤＨＤの症例であると思われるような阻害的機構では達成不能となる条件に対して反応性がある（プリスズカ（Ｐｌｉｓｚｋａ）ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４８：２３８−４６，２０００）。
【００５５】
ピーク手順では、マウスは、各試験において同じ時間に送達されるが、いくつかの非強化試験では撤退される食餌のために作業するように訓練される。典型的に、反応速度は強化時間周辺で最大まで増加し、次いで、試験の終了に向かって低度に減少する。反応速度の形は、動物が強化の時間に感受性であるかどうかを示す。このモデルで良好な結果を出すためには、動物はいくつかの課題を学習しなければならない。第１に、動物は、反応（レバーを押す、ノーズポークするまたはキーをつつく）と報酬の送達との間の関連を作製しなければならない。第２に、動物は、時間を認知し、覚えておくことができなければならない。第３に、動物は、反応を開始し、次いで、反応を停止または阻害することによって、覚えた時間に行動しなければならない。第４に、動物は、試験における経過時間と強化のために覚えた時間とを比較することができなければならない。各試験において、タイムレコーダーが再設定され、動物は内部「カウンター」を再設定しなければならず、即ち、各試験のはじめに、動物は、試験時間の「計測」をゼロから開始すべきである。この課題を実施する能力は動物の作業記憶に依存する。試験のはじめに内部時計を開始するには、動物が試験開始時間に注意を払う必要があり、それは、視覚シグナルの形態でもよく、または本実施例で報告するように、実験チャンバにレバーを導入することであってもよい。注意を払うことができなければ、ばらつき度が高くなり、試験パフォーマンス中の正確さが失われる。反応機能の形を見ることによって正確さを測定する；従って、反応機能がより急激で、強化時間において集中していれば、このことは、注意過程が増大されているという結論を支持する。
【００５６】
セッション終了後に測定される量で試験セッション中に得られる食餌を補足することによって、自由に食餌を与えた場合の体重の８５〜９０％に、マウスを食事制限した。アンフェタミン用量反応曲線では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した（ｎ＝１４）。エルトプラジン研究では、Ｃ３Ｈマウスを使用した（ｎ＝１４）。一旦制限したら、超高感度レバーを使用し、オペラントボックス（メド・アソシエーツ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））において、レバーを押すように動物を訓練した。訓練中、任意の１回のレバー押しの後に食餌が送達された。一旦、レバー押しが活発になった（約１週間）ら、試験開始（チャンバにレバーが導入される時）と強化された反応との間に１０秒間の一定間隔を導入した。反応が十分でない場合は全て、プログラムされた結果は得られなかった。１週間後、一定間隔を３０秒間までに増加し、反応曲線が安定になるまで、この新しい一定間隔で動物を訓練した。訓練の最後の相は、強化が撤退される空または「ピーク」試験を含み、試験は一定間隔で３回継続した。
【００５７】
一旦、ピーク試験中のパフォーマンスが安定したら、用量反応研究を開始した。薬物注入をセッションの３０分前に送達した。投与は月曜日、水曜日および金曜日に予定し、火曜日および木曜日は薬物を伴わない通常のセッションを行った。エルトプラジン用量反応は、同じマウスに対して行い、少なくとも１週間のウォシュアウト期間を伴った。この時間中、全ての反応の強化を解除した。これらのピーク試験中の反応を記録し、５分値域ごとの反応回数を該試験における任意の時間間隔での最大反応速度で割ることによって、相対反応測定値に変換した。各試験について相対反応を計算した後、内部因子としての試験時間および用量による分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。食塩水反応と対応する薬物用量反応との間の計画された一対比較によって、有意な相互作用を追跡した。
【００５８】
阻害および反応制御の問題を伴う被験体では、反応曲線を鋭利にし、反応に対する開始および停止時間についてのより優れた制御を被験体に提供することによって、パフォーマンスを改善する薬物を見出すことが有益である。マウスおよび時間計測手順による実験を、パフォーマンスを改善する薬物を見出す機会を最大にするように設計した。アンフェタミンを、低〜やや高い用量で試験した。濫用性の薬物であるアンフェタミンは、低用量で認識エンハンサーとして、そして、かなり高い用量（認識増大用量の５倍を超える）でリクリエーション用薬物（「高揚」状態を生じる）としてヒトが使用している。
【００５９】
図１は、ｄ−アンフェタミンによって得られる反応パターンを示す。低用量１および２ｍｇ／ｋｇでは、アンフェタミン曲線は、食塩水と比較して、曲線においてより高いピークを実証し、続いて迅速な減少を示す（図１Ａ、１Ｂ）。対照的に、より高い４ｍｇ／ｋｇ用量では、アンフェタミン曲線は低用量ほど高いピークは示さず、曲線はより平坦である（図１Ｃ）。食塩水とアンフェタミンとの間の一対比較が有意性に達した時間をグラフに示す。ＡＮＯＶＡは、有意な用量×試験時間相互作用、ｐ＜０．００１を示した。
【００６０】
最も低い２つの用量は認識エンハンサーとして作用すると同時に、それらの曲線は鋭利になった。最も高い用量はパフォーマンスを破壊し、曲線は平坦になった。改善されたパフォーマンスは、曲線の鋭利なピークおよびそれに続く迅速な減少によって実証される。曲線のそれほど顕著でないピークおよびそれに続く平坦化は、パフォーマンスの低下を示す。本明細書で使用する認識増大は、高められた注意過程を指す。
【００６１】
実施例２
以下の結果は、実施例１に記載の方法を使用して得た。エルトプラジンについて、極めて広範な用量：０．１〜４ｍｇ／ｋｇを使用して、調べた。図２は、より高い用量のエルトプラジンにおける認識増大の減少を実証する。１、２、および４ｍｇ／ｋｇのエルトプラジンで、パフォーマンス曲線は、食塩水曲線よりも平坦であった（それぞれ図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃ）。ＡＮＯＶＡは、有意な用量主要効果、ｐ＜０．００１、および有意な用量×試験時間相互作用、ｐ＜０．０１を示した。
【００６２】
しかし、より低用量のエルトプラジンでは、図３に例示されるように、認識増大が観察された。０．１および０．９ｍｇ／ｋｇの２つの個別の研究では、反応曲線のピークはより高く、曲線はより鋭利である。食塩水とアンフェタミンとの間の一対比較が有意性に到達する時間をグラフに示す。ＡＮＯＶＡは、１つの研究において有意な用量主要効果、ｐ＜０．００１、および両方の研究において有意な用量×試験時間相互作用、ｐ＜０．０１を示した。結論として、低用量でのエルトプラジンは、認識エンハンサーとして作用し、ＡＤＨＤおよびその関連徴候の治療において有用であることが予想される。
【００６３】
実施例３
コロボーマ（Ｃｍ）変異マウスは、ＡＤＨＤの齧歯類モデルとして提唱されている（検討については、ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，２４：５１−５７，２０００）。この提唱に対する根本的理由が３つある：第１に、Ｃｍ変異体（ヘテロ接合体）は、野生型同腹子の平均で３〜４倍の活動を示す高い自発的運動多動性を示すこと（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１２：２８６５−２８７４，１９９２；ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１６：３１０４−３１１１，１９９６）；第２に、このＣｍ変異関連多動性は、低および中用量（２〜１６ｍｇ／ｋｇ）のＤ−アンフェタミン（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）（ＡＤＨＤを治療するために一般に処方される精神刺激薬）によって改善され得ること；最後に、Ｃｍ変異マウスは、複雑な神経発達の重要なポイントを達成するのに遅延（ヘイセル（Ｈｅｙｓｅｒ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８９：２６４−２６９，（１９９５））、および海馬生理学および学習パフォーマンスに欠陥（ステエフェンセン（Ｓｔｅｆｆｅｎｓｅｎ）ら、Ｓｙｎａｐｓｅ，２２：２８１−２８９，１９９６；レイベル（Ｒａｂｅｒ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６８：１７６−１８６，１９９７）が認められ、これは、ＡＤＨＤに認められる障害に対応し得ること。
【００６４】
Ｃｍ変異マウスに関連する遺伝的欠損には、Ｓｎａｐ遺伝子の欠失が含まれる（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９２、上掲；ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２１：２５７−２６１，１９９４）。Ｓｎａｐは、シナプス伝達の調節に必要なシナプス小胞の結合および融合複合体の重要な成分であるＳＮＡＰ−２５をコードする。結果として、Ｃｍ変異動物は、Ｃａ2+依存性ドーパミン放出において顕著な欠陥を示す（レイベル（Ｒａｂｅｒ）ら、上掲）。中脳皮質、中脳辺縁に関与し得るこの機能低下ＤＡシステム、ならびに黒質線条体回路が、Ｃｍ変異に関連する他動性の基礎になる可能な機構として、示唆されている（サグボルデン（Ｓａｇｖｏｌｄｅｎ）ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９４：６１−７１，１９９８；サグボルデン（Ｓａｇｖｏｌｄｅｎ）およびセルゲアント（Ｓｅｒｇｅａｎｔ）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９４：１−１０，１９９８）。
【００６５】
アンフェタミン（メチルフェニデートではない）は、Ｃｍ変異マウスの他動性を正常にする；コントロールおよびＣｍ変異体の両方において、メチルフェニデートは用量依存的に運動活動を増加する（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）。これら２つのＡＤＨＤ医薬品（両方ともシナプス前終末で作用する）の異なる効果は、シナプスのＤＡ濃度を増加する異なる作用機構に起因している（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）。
【００６６】
今回、驚くべきことに、５−ＨＴ1A/1B受容体アゴニストであるエルトプラジンが、コロボーママウスの多動性に対してアンフェタミン様効果を生じることを見出した。
【００６７】
動物
ヘテロ接合コロボーママウスは、本来、ジャクソン・ラボラトリー（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（メイン州、バー・ハーバー（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ））より購入し、本発明者らのコロニーにおいて飼育し、維持した。本研究では、２０匹の変異マウスおよび２５匹の野生型同腹子（全て８〜１０週齢）を使用した。動物を４つのグループに分割した：変異／薬物−処置（ｎ＝１１）、変異／ビヒクル−コントロール（ｎ＝９）、野生型／薬物−処置（ｎ＝１３）、野生型／ビヒクル−コントロール（ｎ＝１２）。週齢および性別をグループ間で均衡化した。全ての動物を同腹子として収容し（１ケージあたり２〜４匹のマウス）、随意食餌および水を与えて、１２時間の明／暗サイクルで維持した。
【００６８】
行動試験
通常の照明条件下で、オープン・フィールド試験を実施した。マウスを実験室に運び、少なくとも１時間、順化させた。試験３０分前に、動物にｄ−アンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ）、エルトプラジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）または食塩水のいずれかを腹腔内注入した。次いで、マウスを活動モニターアリーナに置いた（２７×２７×２０ｃｍ、メド・アソシエーツ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ））。遺伝子型および処置が一致する４匹の動物を一度に試験した。各試験を少なくとも４０分間継続し、その後、動物をホームケージに戻した。自動化赤外ビームアレイにより、運動活動（総移動距離）および中央部進入回数（区域横断の回数）を測定した。
【００６９】
結果
データは、エルトプラジン処置によって減少する他動性のパラメータに対する有意な遺伝子型効果を示す。コロボーマ変異マウスは、運動活動の増加によって測定されるように、野生型マウスと比較して、多動性である。総歩行距離に対する遺伝子型効果を図４および５Ａ（挿入図）に示し、総横断区域に対する遺伝子型効果を図５Ｂ（挿入図）に示す。図４および図５の挿入図は、食塩水処置した変異Ｃｍマウスが、食塩水処置した野生型同腹子よりも約３６倍の距離を移動した（１８，３８６±６３８７対３１１６±３３８ｃｍ、図４；１７７２５±６６３６対６２８８±１５６５ｃｍ、図５Ａ）ことを示し、その規模は、先に報告した所見（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９２、１９９６、上掲）と一致する。分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、総歩行距離に対する遺伝子型効果が有意であったことを示した（Ｆ(1,41)＝６．７９８、ｐ＝０．０１２７）（図５Ａ）。図５Ｂは、食塩水処置した変異マウスが、食塩水処置した野生型同腹子よりも頻繁に区域を横断したことを示す。ＡＮＯＶＡは、総横断区域に対する遺伝子型効果もまた有用であることを示した（Ｆ(1,4 1)＝７．５７７、ｐ＝０．００８８）。
【００７０】
しかし、遺伝子型に関連する運動の差異は、エルトプラジン処置した動物では大きくかつ有意に減少し、アンフェタミン処置した動物では逆転した。
【００７１】
野生型マウスに対するアンフェタミン、４ｍｇ／ｋｇの投与は、刺激効果を有し、図４に示されるように、総移動距離が有意に増加した（３１１６±３３８対１１６５７±２３７０ｃｍ；ＡＮＯＶＡ Ｆ（１，１５）＝１１．２７６、ｐ＝０．００４３）。対照的に、Ｃｍマウスに対する同用量のアンフェタミンは、食塩水処置したＣｍマウスと比較して、総移動距離が、食塩水処置した野生型マウスの範囲内まで有意に減少した（１８３８６±６３８７対５９６６±１９３８ｃｍ；ＡＮＯＶＡ Ｆ（１，１１）＝５．３５５、ｐ＝０．０４５９）。アンフェタミンは、コロボーマ変異マウスの多動性運動行動を効果的に正常化し、Ｃｍ変異マウスの運動を有意に減少した。ＡＮＯＶＡは、有意な処置×遺伝子タイプ相互作用を示した（Ｆ（１，２５）＝１１．０３８、ｐ＝０．００２７）。
【００７２】
エルトプラジンは、野生型マウスの運動活動に影響を及ぼさなかったが、Ｃｍ変異マウスに対するエルトプラジンの効果は、驚くほどアンフェタミンに類似した。実際、エルトプラジン（０．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の投与により、図５Ａに示される通り、Ｃｍ変異体の総歩行距離が８６４１±１８１１まで減少し、食塩水処置したＣｍ変異体よりも５０％を超えて減少した。同様に、図５Ｂに示される通り、エルトプラジンは、Ｃｍ変異体の区域横断の回数を、食塩水処置した野生型マウスの範囲内までに減少した。とりわけ、移動距離または横断区域によって測定されるように、エルトプラジンは、野生型動物の運動に対しては僅かにしか影響を及ぼさない。このような特異な薬物効果により、エルトプラジン処置した変異体および野生型動物の運動活動は、食塩水処置した野生型動物の運動活動と区別が付かないほどにまでなった。言い換えると、エルトプラジンは、Ｃｍ変異に関連する他動性を効果的に正常化した。
【００７３】
エルトプラジンは、ヒトを含む様々な種において、広範な用量について試験されており、該化合物の全体的な安全性および忍容性は良好である（デ・コーニング（ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ）ら、上掲）。重要なことに、使用用量では、エルトプラジンの鎮静効果は観察されなかった。実際、エルトプラジン処置した動物の活動は、本研究における正常な動物の活動に匹敵し、エルトプラジンの平静化（即ち、抗多動性）効果は、一般的な移動性の減少による可能性が除外される。
【００７４】
精神刺激性抗ＡＤＨＤ剤であるｄ−アンフェタミン（メチルフェニデートではない）は、Ｃｍ変異体の正常な運動活動を回復させることが先に報告されており、このモデルの多動性に対する精神刺激薬の相反する効果を示唆している（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲）。しかし、本発明の所見は、エルトプラジンが多動性について特異的な調節の役割を有することを示唆する。要約すると、エルトプラジンは、ＡＤＨＤのＣｍ動物モデルにおいて抗ＡＤＨＤ剤のアンフェタミンと同様に作用しているが、野生型マウスにおいて観察されるアンフェタミンの有害刺激特性を欠き、抗ＡＤＨＤ剤としてのエルトプラジンの治療能および利点を実証している。
【００７５】
実施例４
Ｃｍ変異マウスにおける運動のエルトプラジン誘導性正常化は、探査パフォーマンスまたは後ろ足で立つ頻度の変更に関連しないことを見出した。いくつかの研究者は、エルトプラジンが齧歯類の新奇恐怖症を増大し得ることを主張している（ロドガーズ（Ｒｏｄｇｅｒｓ）ら、Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３：６２１−６３４，１９９２；グリーベル（Ｇｒｉｅｂｅｌ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１０２：４９８−５０２，１９９０）が、これらの研究において使用された用量（１．２５ｍｇ／ｋｇ以上）および試験（高架＋迷路または明−暗ボックス）は、本発明の研究において使用した用量および試験とは異なる。
【００７６】
オープン・フィールド試験を実施例３に記載の通りに実施した。アリーナの中央を越える周縁についての探査パフォーマンスおよび後ろ足で立つ頻度を含むオープン・フィールド試験における２つのパラメータによって測定されるように、齧歯類は、生来、新奇恐怖症である。エルトプラジンは、本研究においていずれのパラメータも変更しなかった。図６が示すとおり、エルトプラジンは、Ｃｍまたは野生型マウスのいずれにおいても探査パフォーマンスに対して効果を示さなかった。両処置グループの動物は、匹敵する時間量を費やして中央部において移動し、同様の距離を歩行した（図６Ａ、６Ｂ）；それらはまた、同じパターンの後ろ足で立つ行動を示した（図６Ｃ、６Ｄ）。
【００７７】
まとめると、実施例３および４は、エルトプラジンは、動物の他の行動に影響を及ぼすことなく、Ｃｍ変異マウスの運動活動を選択的に鈍化することを示す。従って、Ｃｍ誘導性他動性に関するエルトプラジンの調節高架は高度に特異的である。
【００７８】
実施例５
エルトプラジンの主な標的は５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B受容体であることが報告されている（シッパーＪ．（Ｓｃｈｉｐｐｅｒ，Ｊ）ら、上掲を参照のこと）。しかし、驚くべきことに、多動性などのＡＤＨＤに関連する症状の緩和または正常化におけるエルトプラジンの効果は、５−ＨＴ1B受容体でのアゴニスト作用以外の機構によって仲介され得ることを発見した。５−ＨＴ1B受容体がエルトプラジンの抗ＡＤＨＤ効果を仲介するならば、特定の５−ＨＴ1B受容体アゴニストはＡＤＨＤのモデルにおいてエルトプラジンの効果を模倣するべきである。５−ＨＴ1B受容体アゴニストは、運動活動に対するエルトプラジンの効果と同じ効果を生じないことを見出した。
【００７９】
実施例３に記載の方法を使用して、運動活性についてのオープン・フィールド試験におけるコロボーマ変異マウスで、５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９４２５３を試験した。図７は、エルトプラジンとは異なり、ＣＰ９４２５３はコロボーママウスの多動性行動を正常化することができないことを実証している。ＣＰ９４２５３は、０．５ｍｇ／ｋｇで、コロボーママウスの移動距離を有意に減少しなかったが、むしろ移動距離を増加する傾向があった。ＣＰ９４２５３はまた、野生型マウスの運動活動に対して効果を示さなかった。コロボーママウスの運動活動に対するＣＰ９４２５３の効果は、エルトプラジンおよびアンフェタミンの両方の効果と対照的であり、驚くべきことに、このことは、エルトプラジンの平静化効果が５−ＨＴ1B受容体以外の機構によって仲介されることを示唆する。
【００８０】
実施例６
もう１つの驚くべき発見は、不注意などのＡＤＨＤに関連する症状の緩和または正常化におけるエルトプラジンの効果は、５−ＨＴ1B受容体でのアゴニスト作用以外の機構によって仲介され得ることを示す。５−ＨＴ1B受容体アゴニストは、ピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｅｃｅｄｕｒｅ）に対するエルトプラジンの効果と同じ効果を生じないことを見出した。実施例１に記載の方法を使用して、ピーク手順におけるＣ３Ｈマウスで５−ＨＴ1B受容体アゴニスト、ＣＰ９４２５３を試験した。図８において示される通り、０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＣＰ９４２５３は、Ｃ３Ｈマウスにおけるピーク手順での時間計測に対する効果を示さなかった。このことは、このパラダイムにおけるエルトプラジンおよびアンフェタミンの両方の効果と対照的である（実施例１および２を参照のこと）。これらの結果は、認識増大についてのエルトプラジンの治療的抗ＡＤＨＤ効果は、既知の５−ＨＴ1Bアゴニスト以外の機構によって生じることのさらなる証拠を提供する。
【００８１】
実施例７
５−ＨＴ1B受容体が抗ＡＤＨＤ治療薬としてのエルトプラジンの有効性において役割を有するかどうかをさらに決定するために、５−ＨＴ1B受容体が遺伝子ノックアウトによって欠失されたマウス（サウドウ（Ｓａｕｄｏｕ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５：１８７５−１８７８，１９９４）を、強化行動パラダイム、低反応率分化強化−３６秒間（ＤＲＬ−３６ｓ）スケジュールの遅延について試験した。ホモ接合５−ＨＴ1B（１ＢＫＯ）マウスは、報酬を得るために指定された期間を待機することに困難を示す（ブルンナー（Ｂｒｕｎｎｅｒ）およびヘーン（Ｈｅｎ）、上掲）。このような困難は、ＡＤＨＤの多動性−衝動性徴候に反映し得る動物の行動を変更する薬物の能力を評価するための有用なモデルを提供する。
【００８２】
ＤＲＬ−３６ｓスケジュールに対する行動と野生型同腹子およびホモ接合５−ＨＴ1Aノックアウト（１ＡＫＯ）マウスの行動とを比較することによって、１ＢＫＯマウスの多動性−衝動性を評価した。１ＢＫＯマウスとは対照的に、１ＡＫＯマウスはオープン・フィールドにおいて多動性である（ランボズ（Ｒａｍｂｏｚ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：１４４７６−８１，１９９８）。１ＡＫＯマウスは、１ＢＫＯマウスと比較して、対抗行動表現型を示すことが明らかにされている（ザング（Ｚｈｕａｎｇ）ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２１：５２−６０，１９９９）。
【００８３】
ＤＲＬスケジュールは、本来、推定上の抗鬱薬をスクリーニングするために開発され、使用されている（Ｏ’ドンネル（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ）およびセイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２４−８０−８８，１９８３；セイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），８６：５５−６０，１９８５）。動物の時間認知能力を評価する能力および特定の時間間隔の間待機することを学習することに対し報酬を得る能力に基づいて、ＤＲＬパフォーマンスの測定を使用して、ＡＤＨＤに関連する多動性−衝動性を測定することができる（モンテロッソ（Ｍｏｎｔｅｒｏｓｓｏ）およびアインスリー（Ａｉｎｓｌｉｅ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４６：３３９−４７，１９９９）。
【００８４】
動物
雄性ホモ接合５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1B受容体ノックアウトならびに野生型マウスをユトレヒト大学（Ｕｔｒｅｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）の実験動物施設内で飼育した（ＧＤＬ、オランダ、ユトレヒト（Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））。飼育創設体は本来、Ｒ．ヘン博士（Ｄｒ．Ｒ．Ｈｅｎ）（コロンビア大学、ニューヨーク（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ））より入手し、１２９／Ｓｖ株由来の樹立したコロニーから誘導した（サウドウ（Ｓａｕｄｏｕ）ら、上掲；ランボズ（Ｒａｍｂｏｚ）ら、上掲）。マウスは、ホモ接合体ノックアウトおよび同じ１２９／Ｓｖ遺伝的背景を有する野生型マウスを飼育することによって、作製した。食餌の消費を制限して、動物を、自由に食事を摂取させたときの体重の約８５％に保持した。
【００８５】
行動試験
防音および換気した小部屋に収容したステンレス製格子床を有する８つの同一マウスオペラントチャンバ（１６×１４×１３ｃｍ）（ＥＮＶ−３０７Ｍ；メド・アソシエーツ社（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）、米国、バーモント州、ジョージア（Ｇｅｏｒｇｉａ，ＶＴ，ＵＳＡ））において実験を行った。各チャンバは、２つの超高感度可倒式レバーを具備し（ノーズポーク行動を登録するための光電池を含有する食餌カップの各側面上に１つのレバー）、チャンバ内でペレットディスペンサーが２０ｍｇの食餌ペレットを送達した（フォーミュラーＡ／Ｉ（Ｆｏｒｍｕｌａ Ａ／Ｉ）、Ｐ．Ｊ．ノイズ・カンパニー社（Ｐ．Ｊ．Ｎｏｙｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）、米国、ニューハンプシャー州、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，ＵＳＡ））。赤色ハウスライト（５０ルックス）を食餌カップおよびレバーに対向する壁の中央に配置した。刺激ライトを各レバーの上方および食餌カップの上方に配置した。実験セッションを制御し、データをコンピュータに記録した。
【００８６】
使用したオペラント条件付け手順は、ラットについてデ・ブルイン（Ｄｅ Ｂｒｕｉｎ）らにより記載された手順（デ・ブルイン（Ｄｅ Ｂｒｕｉｎ）ら、Ｐｒｏ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１２６：１０３−１１３，２０００）（参考として本明細書に援用される）の改変であった。３つの相の条件付けを行った：自己反応形成、獲得および逆転学習、ならびに消去。自己反応形成手順では、動物（遺伝子型あたりｎ＝８）は、左右両方のレバーに対する強化の一定速度１（ＦＲ１）スケジュール下で食餌のためにレバーを押すことを学習した。各試験のはじめに、右または左のいずれか一方に対して刺激光を点灯し、対応するレバーをチャンバに挿入した。刺激光の下方のレバーを押すと、食餌カップの上方の刺激光の点灯によって信号化された強化子が直ちに送達され、その後、レバーの情報の刺激光が消灯し、レバーが後退した。あるいは、レバーが押されなかった場合、６０秒後に刺激光が消灯してレバーが後退し、食餌ペレットが送達されなかった。いずれの場合においても、食餌カップへのノーズポーク反応または３０秒間のタイムアウト期間後、５〜２５秒間の範囲の試験間間隔（平均１５秒間）で、試験が開始した。自己反応形成セッション中の全１５強化において動物が獲得した場合に基準に到達した。
【００８７】
獲得および逆転では、刺激光の点灯を伴わずに、２つのレバーをチャンバに導入した。セッションは、５０の試験から成り、マウスを弁別学習に供し、即ち、２つの利用可能なレバーのうちの一方のみを強化した。弁別学習の獲得が十分に習得された（基準：９５〜１００％の間の正確なレバー押し）場合、課題の要求を変化させて、基準に到達するまで他方のレバーを強化した。消去相は獲得および逆転と同一であったが、強化は存在しなかった。
【００８８】
ＤＲＬ手順で訓練されたマウスにまず、オペラント条件付けを施した。ＤＲＬ−３６ｓ課題は、ラットにおいて使用された手順から適応させた（Ｏ’ドンネル（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ）およびセイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）、上掲）。簡単に説明すると、まず、マウスに、ＤＲＬ６秒間スケジュール（マウスは、食餌報酬を得るために、連続的にレバーを押す間に少なくとも６秒間待機しなければならなかったことを意味する）下で食餌に対する反応を学習させた。続いて、６秒間〜３６秒間（ＤＲＬ３６秒間）の段階で、セッションごとにスケジュールの要件を増加した。各セッションは、ハウスライト、食餌カップの上方の刺激光の点灯およびセッションの間に左のレバーを提示することによって開始した。レバーを押すと、反応間時間が要求されたＤＲＬ時間よりも長かった場合に、食餌ペレットが送達された。マウスが余りに早く押す場合、強化は与えられず、時計は０に再設定され、新たな３６秒間の待機期間が開始する。この様式では、ＤＲＬ−３６ｓスケジュール課題は、主に、ＡＤＨＤに関連する多動性−衝動性行動に反映する待機戦略を測定する。ＤＲＬ３６秒間スケジュールに対するパフォーマンスが安定化するまで（約２５セッション）、動物を訓練した。全ての訓練セッションは６０分間継続し、月曜日〜金曜日の１週間あたり５日間行った。レバーを押す（反応）全回数、強化の全回数、および反応間時間（ＩＲＴ）を記録した。
【００８９】
データは、他に記載されている（リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄｓ）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ａｎａｌ．Ｂｅｈａｖ．６０：３６１−３８５，１９９３；サボール（Ｓａｂｏｌ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１２１：５７−６５，１９９５）ように解析した。反応間時間（ＩＲＴ）解析は、ＤＲＬ３６秒間ＩＲＴ分布の特徴についての３つの測定を含んだ：ピーク面積、ピーク位置およびバースト比。ピーク面積（ＰｋＡ）およびピーク位置（ＰｋＬ）のみを示す。ＰｋＡの測定は、対応する負の指数より上方で得られるマウスのＩＲＴ分布の面積、ＩＲＴ＜３秒間のバースト成分を除く得られるＩＲＴ期間の平均に基づく演算である（リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）ら、詳細については上掲を参照のこと）。得られる全てのＩＲＴ分布が正確に同じ値を有する一方、最小ＰｋＡ値（０）が、得られるＩＲＴ分布および対応する負の指数が同一であることを示す場合、最大可能ＰｋＡ値（１．０）のみが生じる。従って、ＰｋＡの減少は、マウスのＩＲＴ分布が、スケジュール制御の消失を示すランダムパフォーマンスにより類似することを示す。ＰｋＬは、対応する負の指数の情報で得られるＩＲＴ分布の面積のメジアンとして算出される。
【００９０】
結果
野生型、１ＢＫＯおよび１ＡＫＯマウスに対するオペラント条件付け手順の自己反応形成行動を図９に示す。条件に到達するのに必要な時間（図９Ａ）は、遺伝子型間で異なった（ＡＮＯＶＡ Ｆ（２，２４）＝１３．４５、ｐ＜０．００１）。さらなる解析により、１ＡＫＯおよび１ＢＫＯマウスの両方とも自己反応形成手順を獲得するのがより速かったことが示された。さらに、１分間あたりのノーズポークの平均回数（活動の推定上の測定値）は、遺伝子型間で異なり（ＡＮＯＶＡ Ｆ（２，２４）＝１２．１４、ｐ＜０．００１）、１ＢＫＯは１分間当たり最大のノーズポークを行った（図９Ｂ）。ノンパラメトリックな相関（ケンドールのτ）は、ノーズポーク行動および基準に到達するのに必要な時間が、すべての遺伝子型において負に相関したことを示した（ｒ＝−０．８８、ｐ＜０．００１）。１ＢＫＯマウスにおけるノーズポーク反応の増加は、自己反応形成条件付け反応に反映し、衝動性反応の形態であり得る（トミエ（Ｔｏｍｉｅ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３９：３７６−３８２，１９８８）。自己反応形成中の１ＡＫＯマウスのノーズポーク活動は、有意には増加しなかった。
【００９１】
図１０は、ＤＬ−３６ｓスケジュールを学習する野生型または１ＡＫＯとは対照的に、１ＢＫＯマウスが有する困難を示す。１ＢＫＯマウスは、重度の時間弁別問題を呈した。１ＢＫＯマウスは、野生型または１ＡＫＯマウスと比較した最初の１４セッションの進行にわたって、図１０Ａに示されるように、一貫して、より高い反応速度、および図１０Ｂに示されるように、より低い強化速度を有し、課題の獲得が貧弱であることが示された。対照的に、野生型および１ＡＫＯマウスは、ＤＲＬ３６ｓを学習すると、より低い頻度で積極的に反応し、強化を受けるために適切な間隔で待機した。結果として、野生型および１ＡＫＯマウスは、訓練の進行にわたってさらなる強化を受けた。図１０Ａは、全ての遺伝子型において反応速度が減少した（Ｆ（６，１１４）＝１５．７０、ｐ＜０．００１）が、しかし、ブロック×遺伝子型相互作用効果は有意ではなかった（Ｆ（１２，１１４）＝１．５０、ｐ＝０．１４）。さらに、遺伝子型間で反応速度に有意差が認められた（Ｆ（２，１９）＝２０．１５、ｐ＜０．００１）。事後比較は、全ての遺伝子型が異なることを示し、１ＢＫＯマウスは最も高い反応速度を有し、ＷＴは最も低い反応速度を有した。強化の回数は、野生型および１ＡＫＯでは有意に増加したが、１ＢＫＯマウスでは増加しなかった（Ｆ（６，１１４）＝１６．４８、ｐ＜０．００１；ブロック×遺伝子型相互作用効果、Ｆ（１２，１１４）＝４．０６、ｐ＜０．００１）。全ての遺伝子型の反応速度は、相互に有意に異なった（Ｆ（２，１９）＝２２．０６、ｐ＜０．００１）。
【００９２】
図１０Ｃは、１ＢＫＯマウスが、野生型および１ＡＫＯマウスとは異なり、訓練の終了までに反応に対する待機時間を延長しなかったことを示す。ピーク分割解析は、全てのマウスのブロックにわたってＰｋＬが増加した（Ｆ（６，１１４）＝２．７３、ｐ＜０．０５）が、有意な遺伝子型差異が認められた（Ｆ（２，１９）＝１７．１２、ｐ＜０．００１）；有意なブロック×遺伝子型相互作用効果（Ｆ（１２，１１４）＝１．４６、ｐ＜０．１５）は認められなかった。
【００９３】
一旦、ＤＲＬパフォーマンスが安定化すると、１ＢＫＯマウスの反応速度は、野生型または１ＡＫＯマウスよりも有意に高く保持し、そして強化速度は低かった。野生型、１ＢＫＯ、および１ＡＫＯマウスの安定なＤＲＬパフォーマンスのＩＲＴヒストグラムを、それぞれ図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃに示す。図１１は、ＰｋＬが、野生型（３５．２秒間）または１ＡＫＯマウス（３４．０秒間）よりもかなり短く（２２．４秒間）保持したことを実証する。要約すると、破壊的ＤＲＬ戦略を示すマウスは（１ＢＫＯと同様に）、ＡＤＨＤの多動性−衝動性徴候に反映し得る動物行動を変更する薬物の能力を評価するのに有用なモデルである。従って、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールを使用して、１ＢＫＯマウスに対する向精神薬の抗衝動性効果を測定することができる。ＤＲＬ−３６ｓパラダイムにおける１ＢＫＯマウスの行動は、一般に、ＡＤＨＤ小児において観察される行動のタイプと一致し、１ＢＫＯマウスはＡＤＨＤの有用な動物モデルであることを示す。
【００９４】
実施例８
多動性を伴う衝動性はＡＤＨＤに関連する行動であるため、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおける１ＢＫＯマウスについてさらに試験し、エルトプラジンの潜在的治療効果を評価した。ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおける１ＢＫＯおよび野生型マウスのパフォーマンスに対するエルトプラジンおよびｄ−アンフェタミンの効果を比較して、これらの薬物が、同じ方法で１ＢＫＯおよび野生型マウスの行動に影響したかどうかについて決定した。
【００９５】
行動試験
実施例７の方法に以下の改変を伴って、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおいてマウスを条件付けし、調査した。１ＢＫＯマウスは、ＦＲ１に対する条件付け後、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールの学習に困難を有したため、野生型および１ＢＫＯマウスを一定速度５（ＦＲ５）スケジュールに対して条件付けした。ＦＲ５では、報酬のためにレバーを１回押す代わりに、動物は５回押さなければならない。オペラント条件を変化させるための根本的理由は、強化に必要な反応の回数を増加することによって、野生型マウスはより大きな困難を有するはずであり、１ＢＫＯ（いずれにせよ、より高い反応速度を有する）は強化を得るのがそれほど困難ではないはずだからである。事実、本発明者らは、ＦＲ５条件付け後、野生型および１ＢＫＯマウスは、それらのＤＲＬ−３６ｓパフォーマンスにおいて劇的には異ならなかったことを見出した。
【００９６】
結果
図１２において示されるように、２および８ｍｇ／ｋｇでのｄ−アンフェタミンは、野生型マウスでは強化の回数を有意に減少したが、１ＢＫＯマウスにおける強化の回数に対しては有意な効果を有さなかった。ＡＮＯＶＡは、有意な用量主要効果（Ｆ（３，９２）＝３．５３、ｐ＜０．０５）および有意な用量×遺伝子型相互作用（Ｆ（３，９２）＝４．４４、ｐ＜０．０１）を示したが、遺伝子型主要効果は有意ではなかった。１ＢＫＯマウスにおける反応速度に対するアンフェタミンの効果は、いずれの用量においても統計的有意性が認められなかったが、アンフェタミンは２ｍｇ／ｋｇで野生型の反応速度を有意の増加し、８ｍｇ／ｋｇで野生型の反応速度を減少した。４ｍｇ／ｋｇで、アンフェタミンは、１ＢＫＯマウスと比較して野生型の反応速度を有意に減少した。ＡＮＯＶＡは、有意な用量主要効果（Ｆ（３，９２）＝１７．０、ｐ＜０．００１）、用量×遺伝子型相互作用（Ｆ（３，９２）＝３．４８、ｐ＜０．０５）、および遺伝子型主要効果（Ｆ（１，９２）＝５．２６、ｐ＜０．０５）を示した。最も低い用量のアンフェタミンで反応速度が増加し、強化速度が減少したことから、行動の破壊が示唆される。
【００９７】
対照的に、図１３において示されるように、エルトプラジンは、ＤＲＬ−３６ｓ課題において、野生型および１ＢＫＯマウスの行動に対し匹敵する効果を有した。エルトプラジンは０．５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇで野生型ならびに１ＢＫＯマウスにおいて同等に、強化を有意に減少し、そして、ＤＲＬ−３６ｓスケジュールにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇで野生型および１ＢＫＯマウスにおいて同等に、有意に反応速度を減少した。ＡＮＯＶＡは、強化（Ｆ（３，５７）＝８．５７、ｐ＜０．００１）および反応速度（Ｆ（３，９２）＝５．５９、ｐ＜０．００１）に対する有意な用量主要効果を示したが、強化または反応速度のいずれに対しても有意な遺伝子主要効果もしくは用量×遺伝子型相互作用は示さなかった。図１２および１３を比較することにより、エルトプラジンは、両遺伝子型において、アンフェタミン様特性を示すことが実証される。
【００９８】
要約すると、野生型および１ＡＫＯマウスは、反応する前に、少なくとも３６秒間待機することを学習し、より多くの回数の強化を受ける。対照的に、１ＢＫＯノックアウトマウスはあまりに早く反応し、それらの行動は連続試験にわたってあまり改善せず、該マウスの多動性−衝動性傾向および５−ＨＴ1B受容体の関与の欠如が示唆される。エルトプラジンは、ＤＲＬ−３６ｓ行動に対する効果においてｄ−アンフェタミンのいくつかの特性を共有する。類似性は、強化の回数において特に顕著であり、ここで、遺伝子型依存性の減少が認められる。エルトプラジンプロフィールはｄ−アンフェタミンと異なるが、しかし、おそらく、精神刺激薬とは異なる抗ＡＤＨＤプロフィールに反映する。
【００９９】
実施例９
本発明のエルトプラジンの抗ＡＤＨＤ効果において５−ＨＴ1B受容体に役割があればそれは何かをさらに決定するために、ＤＡおよび５−ＨＴ相互作用について、インビボマイクロダイアリシスを使用して、エルトプラジン処置したマウスにおけるＤＡおよび５−ＨＴ放出を調べた。次いで、基底ＤＡおよび５−ＨＴ放出におけるエルトプラジン誘導性変化を、特定の５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９の効果と比較した。インビボマイクロダイアリシスは、覚醒して自由に運動する動物における細胞外神経伝達物質濃度の測定を可能にする。
【０１００】
インビボマイクロダイアリシスおよびＨＰＬＣ−ＥＣＤ分析
デグローテ（ＤｅＧｒｏｏｔｅ）らの方法（本明細書において参考として援用される）に従って、野生型および５−ＨＴ1Bノックアウトマウスにマイクロダイアリシスプローブを移植した。（デグローテ（ＤｅＧｒｏｏｔｅ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３９：９３−１００，２００２）。ダイアリシスプローブを、マウス脳の立体配列地図（フランクリン（Ｆｒａｎｋｌｉｎ）およびパキシノス（Ｐａｘｉｎｏｓ））に従って、ブレグマより座標ＡＰ＋０．８０、ＭＬ−１．７ｍｍ、硬膜より座標ＤＶ−４．０ｍｍで背側線条に置き、歯形棒（ｔｏｏｔｈｂａｒ）を０ｍｍに設定した。先に記載されている方法（本明細書において参考として援用される）（デグローテ（ＤｅＧｒｏｏｔｅ）ら、２００２）を使用して、術後１６〜２０時間にマイクロダイアリシス実験を開始した。ダイアリシスプローブ潅流の開始後、マウスを３時間、静置した。明期間中、マウスをホームケージにおいて試験した。２０分ごとに、７．５μｌ酢酸を含有するバイアル中にサンプルを回収し、ＨＰＬＣ分析まで−８０℃で保存した。
【０１０１】
エルトプラジンの末梢投与または選択的５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９二塩酸塩（１，４−ジヒドロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、トクリス（Ｔｏｃｒｉｓ）、英国より入手）の線条体内投与後に、ＤＡおよび５−ＨＴの放出を測定した。実験日に、薬物を蒸留水に溶解し、さらに最終濃度までリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）溶液で希釈した。５−ＨＴおよびＤＡを、電気化学検出を伴うＨＰＬＣで分析した。ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ポンプおよびオートサンプラー（セパレーションズ（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））を使用して、サンプル（２５μｌ）をイナートシルＯＤＳ−３（ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３）カラム（３μＭ、２．１×１００ｍｍ、オーロラ・ボレアリス（Ａｕｒｏｒａ Ｂｏｒｅａｌｉｓ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））に注入した。４０℃で、Ａｇ／ＡｇＣｌ対照電極に対して６００ｍＶの電圧に設定した電気化学検出器（イントロ、ＡＮＴＥＣレイデン（Ｉｎｔｒｏ，ＡＮＴＥＣ Ｌｅｙｄｅｎ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））により分離を実施した。シグナルは、ギンコテック（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ）ソフトウェアを使用して、分析した。移動相は、５ｇ／ｌ（ＮＨ4）2ＳＯ4、１５０ｍｇ／ｌヘプタンスルホン酸ナトリウム塩、０．５ｇ／ｌＥＤＴＡ、５％メタノール、３０μｌ／ｌトリエチルアミン、３０μｌ／ｌ酢酸、ｐＨ４．６から成った。流速は０．３ｍｌ／分であった。５−ＨＴの検出限界は０．５ｆｍｏｌ／２５μｌサンプルであった（シグナル対ノイズ比２）。
【０１０２】
はじめの４つの連続マイクロダイアリシスサンプルの値の平均値を求め、細胞外５−ＨＴおよびＤＡの基底レベルを算出し、プローブの回収について矯正した。スチューデントｔ検定を使用して、基底５−ＨＴおよびＤＡ値を２つの遺伝子型間で比較した。「群内」因子として時間、「群間」因子として処置（または用量）および遺伝子タイプを用いて、繰り返し多変量分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、薬物処置の効果を解析した。
【０１０３】
結果
背側線条における基底細胞レベルの細胞外５−ＨＴおよびＤＡレベルは、野生型および１ＢＫＯ変異体間で異ならなかった。基底５−ＨＴレベルは、野生型で４．０±０．３ｆｍｏｌ／サンプルおよび１ＢＫＯで５．０±０．６ｆｍｏｌ／サンプルであった。基底ＤＡレベルは、野生型で１８１．３±１４．６ｆｍｏｌ／サンプルおよび１ＢＫＯマウスで１８３．１±１５．９ｆｍｏｌ／サンプルであった。
【０１０４】
ＤＡおよび５−ＨＴ放出に対するエルトプラジン効果は同様であり、遺伝子型に依存しなかった。図１３に示されるように、エルトプラジン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、投与後２０分以内の覚醒している野生型マウスの背側線条におけるＤＡおよび５−ＨＴ両方の放出の基底放出を減少した。これらの動物では、ＤＡおよび５−ＨＴの線条体放出は、薬物投与後少なくとも１００分間は基底レベル未満を保持する。
【０１０５】
エルトプラジンとは対照的に、ＣＰ９３１２９は、低用量で遺伝子型特異的である５−ＨＴおよびＤＡ放出に対して、異なる効果を有した。ＣＰ９３１２９（０．５μＭ）の局所投与は、野生型マウスにおいて線条体５−ＨＴ放出を減少し（図１４）、エルトプラジンで観察された効果と同様の効果を呈した。繰り返し測定ＡＮＯＶＡは、用量主要効果（Ｆ（１，１７）＝６．２、ｐ＜０．０５）および遺伝子型タイプ主要効果（Ｆ（１，１７）＝１３．５、ｐ＜０．０１）を示した。野生型マウスでは、ＣＰ９３１２９（０．５μＭ）は、ビヒクルと比較して、５−ＨＴを５１±９％にまで減少した（Ｆ（１，１０）＝１１．２、ｐ＜０．０１）。５−ＨＴは、ＣＰ９３１２９の中断後４０分以内に基底レベルにまで戻った。しかし、エルトプラジンとは対照的に、ＤＡ放出は、０．５μＭ ＣＰ９３１２９の影響を受けなかった（図１５）。ＣＰ９３１２９による基底５−ＨＴ放出の減弱は、５−ＨＴ1B受容体を介して仲介された。図１４が示すように、ＣＰ９３１２９は、５−ＨＴ1B受容体を欠くマウス（即ち、１ＢＫＯ）において５−ＨＴ放出を減少しなかった。
【０１０６】
１ＢＫＯマウスにおけるＤＡの線条体放出も同様に、ＣＰ９３１２９の影響を受けなかった（図１５）。図１５がさらに示すように、極めて高濃度のＣＰ９３１２９（５０μＭ）は、野生型マウスの線条においてＤＡ放出を増加した。１ＢＫＯマウスにおいてＤＡ放出の匹敵する増加が観察されたため、ＤＡ放出のこのようなＣＰ９３１２９誘導性刺激は、５−ＨＴ1B受容体の活性化に依存しない。ＣＰ９３１２９データの繰り返し測定ＡＮＯＶＡは、（Ｆ（２，３２）＝５５．６、ｐ＜０．００１）および時間×用量相互作用効果（Ｆ（１６，２５６）＝７．９、ｐ＜０．００１）を示したが、遺伝子型主要効果（Ｆ（２，３２）＝０．５、ｐ＜０．９８）は示さなかった。高用量のＣＰ９３１２９は、ビヒクルと比較して、野生型と同じ程度で、１ＢＫＯマウスのＤＡレベルを増加した（ｐ＜０．００１）。これらのＣＰ９３１２９誘導性増加は、野生型および１ＢＫＯにおいて、それぞれ５２５±７９％および５２７±６７％であった。
【０１０７】
要約すると、エルトプラジンは、５−ＨＴおよびＤＡ放出の両方に影響を及ぼすため、ＡＤＨＤに関連する行動を緩和するその作用機構は、５−ＨＴ1Bアゴニスト特性とは異なると推定される。さらに、エルトプラジンおよび精神刺激薬である抗ＡＤＨＤ剤のアンフェタミンはＡＤＨＤ関連行動、不注意、および衝動性を伴う多動性を減弱する一方、エルトプラジンの作用機構はアンフェタミンの作用機構とは異なり得る。エルトプラジンは線条体ＤＡ放出を減少することが観察されたが、アンフェタミンが細胞外線条体ＤＡレベルを増加することは周知である（ヘス（Ｈｅｓｓ）ら、１９９６、上掲を参照のこと）。
【０１０８】
上記の実施例は、例示のみを目的とし、本発明範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】Ａ〜Ｃ−グラフは、１、２、または４ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン投与後のピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの相対反応速度を示す。*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１。
【図２】Ａ〜Ｃ−グラフは、１、２、または４ｍｇ／ｋｇのエルトプラジン投与後のピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ３Ｈマウスの相対反応速度を示す。**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１。
【図３】グラフは、低用量０．１および０．９ｍｇ／ｋｇのエルトプラジン投与後のピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ３Ｈマウスの相対反応速度を示す。*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１。
【図４】グラフは、一定期間における総移動距離によって測定されるコロボーマ変異および野生型マウスの運動活性に対する４ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンの効果を示す。*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１。
【図５】Ａ〜Ｂ−グラフは、コロボーマ変異および野生型マウスの運動活性に対する０．５ｍｇ／ｋｇのエルトプラジンの効果を示す；５Ａ：５分間の行動セッションのブロックあたりの移動距離；挿入図はセッションにおける総移動距離を示す；５Ｂ：５分間の行動セッションのブロックあたりの区域横断に頻度を示す；挿入図はセッションにおける横断回数の合計を示す。エルトプラジンと比較した*ｐ＜０．０５。
【図６】Ａ〜Ｄ−グラフは、コロボーマ変異および野生型マウスの探査パフォーマンスに対するエルトプラジンの効果を示す；６Ａ：オープン・フィールド・アリーナの中央において経過した時間パーセント（％）；６Ｂ：オープン・フィールド・アリーナの中央における移動距離（アリーナ全体における総移動距離のパーセント（％）として）；６Ｃ：５分間の行動セッションのブロックあたりのアリーナの中央において後ろ足で立つ頻度；６Ｄ：５分間の行動セッションのブロックあたりのアリーナの周縁において後ろ足で立つ頻度。
【図７】グラフは、コロボーマ変異および野生型マウスの運動活性に対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９４２５３、０．５ｍｇ／ｋｇの効果を示す。
【図８】グラフは、ピーク手順（Ｐｅａｋ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（３０秒間の強化間隔）におけるＣ３Ｈマウスの反応速度に対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９４２５３、０．３、１または３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内の効果を示す。
【図９】Ａ〜Ｂ−グラフは、野生型、５−ＨＴ1Bノックアウトマウス（１ＢＫＯ）、および５−ＨＴ1Aノックアウト（１ＡＫＯ）マウスによる自己反応形成パラダイムにおけるオペラント反応の獲得を示す。自己反応形成中に基準（９Ａ）に到達するのに必要な時間（分）、および１分間あたりに行われるノーズポークの回数±ＳＥＭ（９Ｂ）。データは、平均値±ＳＥＭとして示す。野生型と比較した*ｐ＜０．０５。
【図１０】Ａ〜Ｃ−グラフは、野生型マウスと比較した５−ＨＴ1B受容体ノックアウトマウスによる低反応率分化強化−３６秒（ＤＲＬ−３６ｓ）スケジュールの獲得を示す。；１０Ａ：訓練セッションの進行にわたって行われる反応の回数の比較；１０Ｂ：訓練セッションの進行にわたって受ける強化の回数の比較；１０Ｃ：訓練セッションの進行にわたっての反応待機時間の比較。
【図１１】Ａ〜Ｃ−グラフは、ＷＴ（１１Ａ）、１ＡＫＯ（１１Ｂ）および１ＢＫＯマウス（１１Ｃ）における安定なＤＲＬ−３６秒間反応下のパフォーマンスの反応間時間（ＩＲＴ）のヒストグラムを示す。頻度（全体を１として小数で現す）は、ＩＲＴに対して３秒間の値域ごとにプロットし、３６秒間を強化のための標的として標示した。ＤＲＬ−３６秒間の２峰ＩＲＴ分布が示され、短いＩＲＴ期間（ＩＲＴ＜３秒間、左側のグレーの棒）での一方の最頻値はバーストを示し、より長いＩＲＴ期間（ＩＲＴ＞３秒間、白色棒）での第２の最頻値は休止を示す。線分で結ばれているドットは、ランダムパフォーマンスを示す対応する負の指数を示す。ピークの位置（ＰｋＬまたは曲線の「メジアン」）は、野生型、１ＢＫＯ、および１ＡＫＯマウスについて、それぞれ３５．２、２２．４、および３４秒であった。
【図１２】Ａ〜Ｂ−グラフは、１２Ａ：強化の回数および１２Ｂ：一定の速度５（ＦＲ５）ＤＲＬ−３６ｓスケジュールで訓練した野生型（ＷＴ）および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの反応速度に対するｄ−アンフェタミン（２、４または８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の効果を示す。ビヒクルと比較した*ｐ＜０．０５；＋ｐ＜０．０５ＷＴ対１ＢＫＯ。
【図１３】Ａ〜Ｂ−グラフは、１３Ａ：強化の回数および１３Ｂ：ＤＲＬ−３６ｓスケジュールを課した一定速度５秒間（ＦＲ５）反応の経歴を有する野生型（ＷＴ）および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの反応速度に対するエルトプラジン（０．２５、０．５または１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の効果を示す。ビヒクルと比較した*ｐ＜０．０５。
【図１４】グラフは、覚醒して自由に運動する野生型マウスの背側線条における基底ＤＡおよび５−ＨＴ流出の変化パーセントに対するエルトプラジン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の効果を示す。ＤＡおよび５−ＨＴ放出は、インビボでのマイクロダイアリシス連結ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定した。ＤＡまたは５−ＨＴレベルは、基底レベル±ＳＥＭの百分率として現した。透析物は２０分間ごとにサンプリングした；薬物投与の時間を矢印で示す。
【図１５】グラフは、覚醒して自由に運動する野生型および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの背側線条における基底５−ＨＴ流出の変化パーセントに対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９（０．５μＭ）の局所投与の効果を示す。５−ＨＴ放出は、インビボでのマイクロダイアリシス連結ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定した。透析物は２０分間ごとにサンプリングした；マイクロダイアリシスプローブによる薬物誘導の時間を、中実の黒色棒で示す。
【図１６】グラフは、覚醒して自由に運動する野生型および５−ＨＴ1Bノックアウト（１ＢＫＯ）マウスの背側線条における基底ＤＡ流出の変化パーセントに対する５−ＨＴ1B受容体アゴニストＣＰ９３１２９（０．５または５０μＭ）の局所投与の効果を示す。ＤＡ放出は、インビボでのマイクロダイアリシス連結ＨＰＬＣ−ＥＣＤにより測定した。透析物は２０分間ごとにサンプリングした；マイクロダイアリシスプローブによる薬物誘導の時間を、中実の黒色棒で示す。
Claims (18)
- 式
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意にエステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意にエステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおける注意欠陥／多動性障害（「ＡＤＨＤ」）を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいはその薬学的に許容可能な酸付加塩である、
方法。 - Ｒ1は、水素、あるいは１〜５個のＣ原子を有するアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、１〜５個のＣ原子を有するアルコキシもしくはアルキルチオ、ニトロ、アルキル基中に１〜５個のＣ原子を有するモノ−もしくはジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルキル基中に１〜５個のＣ原子を有するアルキルカルボニルオキシ、ハロゲンで置換されないもしくは置換されるフェニルカルボニルオキシまたはフェニル、あるいは１〜３個のＣ原子を有するアルキルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素または１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、ｎおよびｑは０または１の値を有し；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、または１〜５個のＣ原子を有するアルキリデン、オキソ、チオキソ、１〜５個のＣ原子を有するヒドロキシルアルキル、１〜５個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、アルキル基中に１〜３個のＣ原子を有するアルキルカルボニルオキシアルキル、アルキル基中に１〜３個のＣ原子を有するフェニルカルボニルオキシアルキルであり、ｍは０、１または２の値を有し；そして
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子から成り、環中の残りの原子はＣ原子であり、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である；
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
請求項１に記載の方法。 - 式
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおけるＡＤＨＤを治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
方法。 - 式
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意にエステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意にエステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニルまたは−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおけるＡＤＨＤ関連多動性−衝動性を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
方法。 - 式
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおけるＡＤＨＤ関連多動性−衝動性を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
方法。 - 式
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に、エステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に、置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意に、エステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおける不注意を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいはその薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
方法。 - 式
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおける不注意を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
方法。 - 化合物が、約０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物が、約０．１ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物が、約０．１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する；ならびに
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
請求項８に記載の方法。 - Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する；ならびに
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
請求項９に記載の方法。 - Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する；ならびに
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
請求項１０に記載の方法。 - 式
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に、エステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に、置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意に、エステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおけるＡＤＨＤに関連する１つ以上の徴候を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である；
ここで、
前記徴候は、（ａ）しばしば、細部に細心の注意を払うことができないか、または学業、作業、もしくは他の活動において不注意な誤りを犯すこと、（ｂ）しばしば、課題または遊びの活動において注意を持続することが困難であること、（ｃ）しばしば、直接話しかけても聞いていないように思われること、（ｄ）しばしば、指示に従わず、学校での作業、雑用、または作業場での業務を最後まで続けることができないこと（対抗する行動によるものでも、もしくは指示の理解不足によるものでもない）、（ｅ）しばしば、課題および活動を組織することが困難であること、（ｆ）しばしば、精神力の持続を必要とする課題（学業もしくは宿題など）に従事することを回避するか、好まないか、またはためらうこと、（ｇ）しばしば、課題または活動に必要な事物（例えば、玩具、学校の課題、鉛筆、本、もしくは道具）を紛失すること、（ｈ）しばしば、外部からの刺激によって容易に取り乱すこと、（ｉ）しばしば、日常の活動において物忘れしやすいこと、（ｊ）しばしば、手もしくは足をそわそわと動かすかまたは席でもじもじしていること、（ｋ）しばしば、教室または席に座ったままでいることが期待される他の状況において席を離れること、（ｌ）しばしば、それが不適切な状況において過度に走り回るかまたはよじ登ること（青年もしくは成人では、落ち着かないという主観的感情に限定され得る）、（ｍ）しばしば、静かに遊ぶかまたは余暇活動に従事することが困難であること、（ｎ）しばしば、「絶えず活動している」状態であるか、またはしばしば、「原動機によって駆動されている」かのように行動すること、（ｏ）しばしば、過度に話すこと、（ｐ）しばしば、質問が終了する前に答えを先に話し出すこと、（ｑ）しばしば、順番を待つことが困難であること、ならびに（ｒ）しばしば、他者を妨げるかまたは侵害すること（例えば、会話もしくはゲームに干渉する）から成る群より選択される、
方法。 - 式
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意にエステル化されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル−またはジアルキル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキル−アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、任意にエステル化された水酸基、アルキル−もしくはアミノ−スルホニル、または−スルフィニル、アルキル−もしくはジアルキル−アミノスルホニルまたは−スルフィニルであり、ｐは０〜３の値を有し；
Ｒ2およびＲ’2は、独立して水素またはアルキル基であり、ｎおよびｑは０または１の値を有することが可能であり；
Ｒ3は、Ｒ1と同じ意味を有し得るか、またはアルキリデン、オキソもしくはチオキソ基であり、ｍは０〜２の値を有し；
Ａは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環中に５〜７個の原子を有する任意に全体または部分的に不飽和な環式基を形成し、Ｏ、Ｓ、およびＮ基のうち１〜３個のヘテロ原子を含む、但し、酸素およびイオウ原子の個数の合計が多くても２である）
に記載の治療有効量の化合物を投与することによって、ヒトにおけるＡＤＨＤに関連する２つ以上の徴候を治療する方法であって、
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、または単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である；
ここで、
前記徴候は、（ａ）しばしば、細部に細心の注意を払うことができないか、または学業、作業、もしくは他の活動において不注意な誤りを犯すこと、（ｂ）しばしば、課題または遊びの活動において注意を持続することが困難であること、（ｃ）しばしば、直接話しかけても聞いていないように思われること、（ｄ）しばしば、指示に従わず、学校での作業、雑用、または作業場での業務を最後まで続けることができないこと（対抗する行動によるものでも、もしくは指示の理解不足によるものでもない）、（ｅ）しばしば、課題および活動を組織することが困難であること、（ｆ）しばしば、精神力の持続を必要とする課題（学業もしくは宿題など）に従事することを回避するか、好まないか、またはためらうこと、（ｇ）しばしば、課題または活動に必要な事物（例えば、玩具、学校の課題、鉛筆、本、もしくは道具）を紛失すること、（ｈ）しばしば、外部からの刺激によって容易に取り乱すこと、（ｉ）しばしば、日常の活動において物忘れしやすいこと、（ｊ）しばしば、手もしくは足をそわそわと動かすかまたは席でもじもじしていること、（ｋ）しばしば、教室または席に座ったままでいることが期待される他の状況において席を離れること、（ｌ）しばしば、それが不適切な状況において過度に走り回るかまたはよじ登ること（青年もしくは成人では、落ち着かないという主観的感情に限定され得る）、（ｍ）しばしば、静かに遊ぶかまたは余暇活動に従事することが困難であること、（ｎ）しばしば、「絶えず活動している」状態であるか、またはしばしば、「原動機によって駆動されている」かのように行動すること、（ｏ）しばしば、過度に話すこと、（ｐ）しばしば、質問が終了する前に答えを先に話し出すこと、（ｑ）しばしば、順番を待つことが困難であること、ならびに（ｒ）しばしば、他者を妨げるかまたは侵害すること（例えば、会話もしくはゲームに干渉する）から成る群より選択される、ならびに
ここで、少なくとも１つの徴候が、（ｐ）、（ｑ）、または（ｒ）ではない、
方法。 - Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する；ならびに
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
請求項１４に記載の方法。 - Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’2およびＲ3はそれぞれ水素であり、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑはそれぞれ１の値を有し；
Ａは、それが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを形成する；ならびに
ここで、
化合物は、ラセミ体であるか、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得るか；
あるいは薬学的に許容可能な酸またはその塩である、
請求項１５に記載の方法。 - 化合物が、ヒトにおいて約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約６５ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成するために投与される、請求項３、５、７、１６または１７のいずれか一項に記載の方法。
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