BG63601B1 - Мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)- индол-2-он (=ципразидон), получаването й и използването й като антагонист на допамин d2 - Google Patents

Мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)- индол-2-он (=ципразидон), получаването й и използването й като антагонист на допамин d2 Download PDF

Info

Publication number
BG63601B1
BG63601B1 BG102893A BG10289398A BG63601B1 BG 63601 B1 BG63601 B1 BG 63601B1 BG 102893 A BG102893 A BG 102893A BG 10289398 A BG10289398 A BG 10289398A BG 63601 B1 BG63601 B1 BG 63601B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mesylate
ethyl
benzisothiazol
piperazinyl
dihydro
Prior art date
Application number
BG102893A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102893A (bg
Inventor
Frank BUSCH
Carol ROSE
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG102893A publication Critical patent/BG102893A/bg
Publication of BG63601B1 publication Critical patent/BG63601B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он, до фармацевтични състави, които я съдържат, и до методи за използването й при лечение на състояния на психоза.

Description

(54) МЕЗИЛАТ ТРИХИДРАТНА СОЛ НА 5(2- (4- (1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛ-З-ИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ)-ЕТИЛ)-6-ХЛОРО-1,3-ДИХИДРО-2(1Н)-ИНДОЛ-2-ОН (= ЦИПРАЗИДОН), ПОЛУЧАВАНЕТО Й И ИЗПОЛЗВАНЕТО Й КАТО АНТАГОНИСТ НА ДОПАМИН D2
Област на техниката
Изобретението се отнася до мезилат трихидратната сол 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро2Н-индол-2-он, (наричан тук трихидрат на ципразидон мезилата), до фармацевтични състави, които съдържат трихидрата на ципразидон мезилата, и до методи за приложението на трихидрата при лечението на психозни състояния.
Предшестващо състояние на техниката
Ципразидонът е мощно антипсихозно средство и, поради това, е полезен при лечението на различни разстройства, които включват шизофрения, мигренозни страдания и потиснатост. В патент US 5, 312,925 е описан монохидрат на ципразидон хидрохлорида, който е в значителна степен хигроскопично стабилен, поради което са облекчени потенциалните проблеми, свързани с тегловни изменения на активните съставни части в процеса на изработването на капсули, или таблети. Монохидратът на ципразидон хидрохлорида има малка разтворимост във вода, в резултат на което е по-подходящ за формулирането на капсули или таблети, отколкото за инжекционни лекарствени форми за еднократно дозиране.
Трихидратът на ципразидон мезилата също така има хигроскопична стабилност и допълнително предимство, изразено като значително по-голяма разтворимост във вода, в сравнение с монохидрата на хидрохлорида, поради което мезилат трихидратът е по-подходящ за изготвяне на инжекционни лекарствени форми за еднократно дозиране, отколкото монохидратът на хидрохлорида. Освен това от четирите кристални форми на ципразидон мезилата мезилат трихидратът е термодинамично най-стабилен във водна среда, при обикновени стайни условия, поради което е подходящ при полу чаването на консистентни и точни форми за приложение за еднократно дозиране, съдържащи водна среда.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до мезилат трихидратната сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-
3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави за лечението на психозни състояния, като шизофрения, мигренозни страдания и потиснатост, съдържащи ефективно количество от мезилат трихидратната сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он, при лечението на посочените психозни състояния, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение на психотични разстройства, като шизофрения, мигренозни страдания или потиснатост при бозайници, включително при човека, който метод се състои в прилагане на определено количество от мезилат трихидратната сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)1 -пиперазинил) -етил-6-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он, което е ефективно при лечението на посоченото психотично разстройство.
Описание на фигурите
На фигура 1 е показан спектърът на дифракцята на рентгенови лъчи от прахов образец на трихидрата на ципразидон мезилата, изразен като интензитет (Cps) спрямо ъгъла на дифракция (две-тита градуси).
На фигура 2 е показана структурата на ципразидон мезилат трихидрата, както е определена чрез кристалографски анализ с рентгенови лъчи на единичен кристал.
На фигура 3 е показана микроснимка на ципразидон мезилат трихидрата (призматични кристали).
В таблица 1 са показани избрани пикове от спектрите на фигура 1 посредством ъгъла на дифракция (две-тита), d-преместване, максимален интензитет (макс.инт.) и относителен интезитет (отн.инт.)
Таблица 1.
Данни от дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец за ципразидон мезилат трихидрат.
Две muma (градуси) D-npeмсстване (градуси) Макс. инт. (брои/») Отн.инт. (%)
7,680 11,5025 84,00 8,54
9,657 9,1515 216,00 21,95
10,827 8,1615 48,00 4,88
12,205 7,2455 216,00 21,95
13,203 6,7002 803,00 81,61
13,564 6,5227 329,00 33,43
15,240 5,8089 191,00 19,41
15,507 5,7095 388,00 39,43
15,923 5,5612 836,00 84,96
16,680 5,3106 100,00 10,16
17,000 5,2112 103,00 10,47
17,946 4,9386 428,00 43,50
18,794 4,1778 383,00 38,92
19,881 4,4622 195,00 19,82
20,491 4,3306 93,00 9,45
21,585 4,1136 603,(X) 61,28
22,179 4,0047 984,00 100,00
23,472 3,7870 282,00 28,66
24,359 3,6511 240,00 24,39
24,918 3,5705 429,00 43,60
25,280 3,5201 159,00 16,16
26,034 3,4198 221,00 22,46
26,832 3,3199 196,00 19,92
27,594 3,2300 132,00 13,41
28,299 3,1511 261,00 26,52
29,151 3,0608 86,00 8,74
29,819 2,9938 197,00 20,02
30,361 2,9415 138,00 14,02
30,792 2,9014 112,00 11,38
32,448 2,7570 102,00 10,37
33,559 2,6682 73,00 7,42
34,264 2,6249 159,00 16,16
35,069 2,5567 165,00 16,77
35,742 2,5100 84,00 8,54
38,182 2,3551 158,00 16,06
Ципразидон мезилатът съществува в четири различни кристални форми: безводен ципразидон мезилат (плочковидни кристали), дихидрат на ципразидон мезилата (плочковидни кристали), дихидрат на ципразидон мезилата (игловидни кристали) и трихидрат на ципразидон мезилата (призматични кристали). Всяка кристална форма има различни характеристики, например различен модел на дифракция на рентгенови лъчи от прахов образец и различна форма на кристалите, която може да се наблюдава чрез микроснимка. Плочковидните и игловидните кристали на дихидрата на ципразидон мезилата и плочковидните кристали на безводния ципразидон са относително дълги и тънки, за разлика от призматичните кристали на трихидрата на ципразидон мезилата (фигура 3). Кристалите на безводния ципразидон мезилат са различни, но все пак подобни по форма на плочковидните кристали на ципразидон дихидрата. Микроснимката на фигура 3 е получена, като се използва поляризиращ микроскоп от типа Olympus (модел ВН-2), който е оборудван с халогенна лампа, бинокулярно приспособление, поляризиращ филтър и видеокамера от типа Sony 3ccd с цветно печатащо устройство от типа Sony.
Характерните спектри на дифракцията на рентгеновите лъчи от прахов образец на ципразидон мезилат трихидрата са показани на фиг. 1. Структурата на ципразидон мезилат трихидрата, както е определена чрез кристалографски анализ с рентгенови лъчи на единичен кристал, е показана на фиг.2. Спектрите на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на фиг. I и кристалографски анализ с рентгенови лъчи на единичен кристал на фиг.2 са направени с дифрактометър от типа Siemens R3RA/v. Трихидратът на ципразидон мезилата се характеризира още и чрез неговото водно съдържание, което се посочва посредством стойността на показателя по Karl Fisfer (KF), която е 9,6 ± 1,0. Дихидратите на ципразидон мезилата (плочковидни и игловидни) са предмет на намиращата се в експертиза американска предварителна заявка със заглавие “Mesylate Dihydrates Salts of 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-
3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро2Н-индол-2-он” (Pfiser docket number PC 9573), областц конкурентна на изложената тук.
Във водна среда и при стайна темпера тура ципразидон мезилат трихидратът е термодинамично най-стабилната форма от четирите форми на ципразидон мезилата, поради което е предпочитаната мезилатна форма за получаване на форми за еднократно дозиране, които съдържат водна среда. По-специално мезилат трихидратът е изключително подходящ за водни форми за еднократно дозиране за парентерално приложение. Установено е, че безводната форма на мезилата е хигроскопична, когато е изложена на действието на атмосферния въздух (влага), поради което формулирането на форми за еднократно дозиране се затруднява, тъй като активната съставна част се изменя в тегловно отношение по време на процедурите на получаване на формите за еднократно дозиране. Относителната термодинамична стабилност на трите хидратни кристални форми на ципразидон мезилата се определя чрез серия от свързани експериментг, при които смеси от кристалните форми се оставят да достигнат до равновесие. За свързаните експерименти, проби от по 200 mg се оставят до установяване на равновесие във вода (4 ml) при стайна температура (2-25°С). Изследват се две проби, всяка от които е от по 90/10 тегл. и 10/90 тегл. на смеси от двете различни идентифицирани полиморфни форми на ципразидон мезилата (призматични vs. дихидрат (плочковидни), призматични vs. дихидрат (игловидни), дихидрат (игловидни) vs. дихидрат (плочковидни). След установяване на равновесие (12-13 дни), твърдата фаза се изследва за полиморфни изменения и супернатантата се изследва чрез високо ефективна течна хроматография, за да се определи нейната разтворимост. Установено е, че стабилността на кристалните форми спрямо взаимните превръщания следва тенденцията, която се наблюдава за разтворимостта на кристалните форми, както е показано в таблица 2. Ципразидон мезилат трихидратът в термодинамично отношение е с предимство пред дихидратните форми.
Всяка от четирите форми на ципразидон мезилата има значително по-голяма разтворимост в сравнение с монохидрата на ципразидон хидрохлорида, който има разтворимост във вода 0.08 mg/ml при стайна температура. Разтворимостта във вода на четирите форми на ципразидон мезилата е показана на дадената по-долу таблица 2.
Таблица 2.
Разтворимост на полиморфните форми на ципразидон мезилата във вода
Полиморфпа форма Разтворимост във вода
mpuxugpam 0,73 mg/ml
guxugpam (пдочковиден) 1,11 mg/ml
guxugpam (игловиден) 1,10 mg/ml
безводен 1,27mg/ml
Трихидратът на ципразидон мезилата може да се получи от свободна база (ципразидон), която се получава, както е описано в графа 4, редове 22-43, от патент US 5, 312, 925. Свободната база може да се получи, както е посочено в патент US 5, 338, 846. Когато се предвижда използване под формата на инжекционна лекарствена форма за приложение, за предпочитане е получаването да се провежда в апирогенни условия и в безпрахови условия. Безпрахови разтворители и реактиви се получават, като се филтруват разтворителите през 0,45 μπι найлонов филтър от типа MillporR .
Цепразидон мезилат трихидратът се получава, като се смеси свободната база със смес от вода и органичен разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, при съотношение органичен разтворител/вода (обем/обем) приблизително от 3:7 до 27:3, в температурен обхват от 10 до 30°С, за предпочитане при стайна температура (около 22-25°С). За предпочитане е съотношението тетрахидрофуран/вода, което се използва, да е 4:7,5 (об. за единица свободна база). След това сместа се загрява до около 50°С, като се разбърква непрекъснато. След това се приготвя разредена метансулфонова киселина (1:4 тегл. за киселина/вода), което отговаря на 1,2 еквивалента киселина, която след това се прибавя бавно към сместа, която съдържа свободната база, за предпочитане в продължение на период от 30 до 60 min. Тогава реакционната смес се загрява под обратен хладник (около 65°С) в продължение на около 30 min, като се предпазва от действието на светлината. След нагряването сместа се оставя да се охлади бавно да стайна температура. По време на охлаждането на сместа ципразидон мезилат трихидратът започва да изкристализира из сместа. След като сместа вече се охлади до стайна температура, тя трябва да 15 се остави в продължение най-малко на още 1 h, като се разбърква, с което се гарантира пълното изкристализиране. Кристалите на трихидрата се появяват под формата на жълтеникави хексагонални призматични кристали. Крис2θ талите на трихидрата могат да се филтруват от сместа през многослоен филтър и след това се промиват последователно с подходящи обеми от разтвор на тетрахидрофуран/вода (65/35 об.) и вода. Когато се оставят да се сушат при 25 СТайна температура, водното съдържание на игловидните кристали има стойност на показателя на Karl Fisher в обхват от 8,9-10,1% KF (теоретично за трихидрата е 9,6%).
Трихидратът на ципразидон мезилата може да се прилага орално, или парентерално, включително венозно, или мускулно. При парентералното приложение, когато се изисква използването на вода, за предпочитане е да се използва стерилна вода за инжекции (СВИ). 55 Приложението чрез мускулно инжектиране е за предпочитане. Предпочитаният състав за мускулно инжектиране е ципразидон мезилат трихидрат в комбинация със сулфоксибутил β-циклодекстрин като носител, за предпочитане полу4θ чен в съотношение трихидрат към носител 1:10 тегл. Съставите, съдържащи трихидрата на ципразидон мезилата в комбинация със сулфокси β-циклодекстрин могат да се получат, както е описано в намиращите се в експертиза Ί5 временни американски заявки, озаглавени “Method Of Making Inclusion Complexes” (Pfiser docket number PC 9563), област, конкурентна на изложената тук област, и “Inclusion Complexes Of Aryl-Heterocyclic Compounds “(Pfiser docket 50 number PC 8838), област, конкурентна на изложената тук област.
Ефективното дозиране на ципразидон ме зилат трихидрата зависи от начина, по който се възнамерява да се прилага, от показанията за лечение, от други фактори, като възрастта и теглото на субекта. В следващите граници на дозирането под термина “mgA” се разбира милиграми свободна база (ципразидон). Препоръчваните граници за орално дозиране са от 5 до 300 mgA/ден, за предпочитане от 40 до 200 mgA/ден, а още по-добре е от 40 до 80 mgA/ден, като еднократен прием или разделено на отделни приеми. Границите, които се препоръчват при парентералното приложение, например инжектиране, са от 2,5 mgA/дневно до 160 mgA/дневно, а за предпочитане от 5 до 80 mgA/ дневно.
Изобретението се илюстрира чрез следващите примери за изпълнение, без да се ограничава от подробностите в тях.
С изключение на случаите, за които е посочено нещо друго, получаването, описано в следващите примери, се провежда в апирогенни и в безпрахови условия. Така, както се използват в следващите примери, ТХФ означава тетрахидрофуран и СВИ означава стерилна вода за инжектиране.
Пример 1. Пречистване на 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3-ил)-1 -пиперазинил) -етил)-6хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он.
В чист и сух емайлиран съд се поставят
46,8 kg от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он и 2816,4 L от тетрахидрофуран. Мътилката се нагрява с обратен хладник и се държи в продължение на 45 min, за да се образува мътен разтвор. Разтворът се филтрува през 33-инчов sparcler, засилен и подпомаган с филтър от типа FulfloR (произведен от Parcer Hannifin Corp., Lebanon, Indiana), в чист и сух емайлиран съд при по-ниско ниво. Филтруваният разтвор се концентрира чрез вакуумдестилация, охлажда се до 5°С и се разбърква в продължение на 2 h. Продуктът се събира след филтруване през центрофуга и се промива със студен тетрахидрофуран (0-5°С). Продуктът се събира и се суши във вакуум при 45°С, до получаване на 40,5 kg добив. Чистотата на продукта е 101,5% (в типичните граници от 100 ± 2% vs. стандарт), както е определено чрез високо ефективна течна хроматография.
2. Трихидрат на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3дихидро-2Н-индол-2-он метансулфонат
Получава се мътилка, като се поставят
1000 g от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)-1пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он, 7500 ml стерилна вода за инжекции и 4000 ml тетрахидрофуран в 22-литрова тригьрлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензатор и температурна сонда. Съдържанието на колбата е защитено от действието на светлината чрез обвивка от алуминиево фолио. Мътилката се загрява до 50°С, като в това време се разбърква непрекъснато. Разредена метансулфонова киселина се получава, като се смесят 188 ml метансулфонова киселина с 812 ml стерилна вода за инжекции. Разредената метансулфонова киселина се добавя бавно през делителна фуния към реакционната смес. Реакционната смес се загрява под обратен хладник (до около 65°С), и след като реакционната смес се загрее, се получава тъмночервен разтвор. Реакционната смес се разбърква в условията на обратен хладник в продължение приблизително на 30 min. След като изтече този период от 30 min, нагрява- щият кожух се изключва, за да се даде възможност на реакционната смес да се охлади бавно, при непрекъснато разбъркване. Реакционната смес се оставя да се охлади при разбъркване в продължение на една нощ (около 18 h). Когато реакционната смес се охлади, продуктът изкристализира под формата на големи жълтеникави хексагонални призматични кристали. Сместа престоява в продължение на 1 h при обикновени усолвия, при разбъркване. Продуктът се изолира чрез филтруване през бюхнерова фуния с многослойна филтруваща материя и се промива последователно с 1500 ml тетрахидрофуран/стерилна вода за инжекции (65/35, обем/обем) и 1000 ml стерилна вода за инжекции. Кристалите се разстилат върху стъклени рафтове на сушилня и се оставят да се сушат при обикновени условия до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до около 9,6%. Продуктът се смила в мелница от типа Mikro-SamplmillR (произведена от Pulverizing Machinery Division of Micropul Corp., Summit, New Jersey), която е оборудвана c тарелка 0,027 H при скорост от 14,00 rpm. Получава се добив от 945 g продукт.
Потвърждава се, че продуктът има структурата на трихидрата на 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро6
1,3-дихидро-2Н-индол-2-он метансулфоната посредством NMR. 13С NMR (DMSO-d6): δ 177, 1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9 (1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2). Ш NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s,lH); 9,8 (br.s, 1H); 8,2 (d, J=8,2 Hz,lH); 8,1 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,6 (m,lH), 7,5 (m,lH); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s,
1H); 4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m,2H); 3,4 (m, 2H); 3,1 (m,2H); 2,4 (s,3H).
Охарактеризирането на продукта чрез високо ефективна течна хроматография показва 5 пик с време на задържане, съответстващо на този на стандарта. Условията на високо ефективна течна хроматография са дадени обобщено в следващата по-долу таблица 3.
Таблица 3.
Условия па ВЕТХ:
Колона: Waters- Puresil с-18 15 cm дължина х 4,6 тт I.D. (каталожен No. WATO44345)
Подвижна фаза: 0,05 Μ КН2РО4 pH 3,0: метанол (60:40. обем/обем).
Скорост па потока: 2,0 ml/min
Детекгциране: UV, 229 пт
Температура на колоната: стайна •
Обем на пробата: 10 μΐ
Пример 3. Безводен 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-
1,3-дихидро-2Н-индол-2-он метансулфонат.
Получава се мътилка, като се внасят 350 g от 5- (2- (4- (1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2он и 7000 ml изопропанол в 12-литрова тригърлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензор и температурна сонда. Мътилката се загрява до 50°С, като в това време се разбърква непрекъснато. Към загрятата до 50°С реакционна смес се добавят бавно през делителна фуния 65,9 ml метансулфонова киселина. Наблюдава се слаба екзотерма до 55°С, като едновременно с това мътилката става попрозрачна и нейното оцветяване просветлява. Реакционната смес се подлага на дестилация при атмосферно налягане, за да се отстранят 25% от обема (1750 ml). Мътилката се охлажда до стайна температура, и се оставя да престои една нощ, при непрекъснато разбъркване. Продуктът се изолира чрез филтруване през шотов филтър и се промива с прясно приготвен изопропанол. Твърдата фракция се разстила върху стъклени рафтове на сушилня и се оставя да се суши при обикновени стайни условия до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до 0,5 %. Получава се добив от 420,3 g. Охарактеризирането на продукта чрез високо ефективна течна хроматография показва пик с време на задържане, съответстващо на този на стандарта. Чистотата на получения продукт, както е определена чрез високо ефективна течна хроматография (условията от таблица 3), е 99,8%.
Пример 4. Дихидрат на 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он метансулфонат (игловидни кристали)
Получава се мътилка, като се поставят g от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] -етил] -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он, 37,5 ml вода и 20 ml тетрахидрофуран в 150- тригьрлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща ме50 ханична бъркалка, кондензор и температурна сонда. Съдържанието на колбата е защитено от действието на светлината чрез обвивка от алуминиево фолио. Мътилката се загрява до 65°С, като в това време се разбърква непрекъснато. Разредена метансулфонова киселина се получава, като се смесят 1 ml метансулфонова киселина с 4 ml стерилна вода за инжекции. Разредената метансулфонова киселина се добавя бавно през делителна фуния към реакционната смес. Реакционната смес се загрява под обратен хладник (до около 65°С) и се получава тъмночервен разтвор. Реакционната смес се разбърква в условията на обратен хладник в продължение приблизително на 30 min. След като изтече този период от тридесет min, към реакционната смес се добавя зародишен кристал от игловидната полиморфна форма. След като започне образуването на кристали, загряването се прекратява, за да се даде възможност за бавно охлаждане на реакционната смес при непрекъснато разбъркване. По време на охлаждането до 5°С в колбата се наблюдава образуването на дебела възрозова мътилка. В колбата се добавя вода (20 ml), за да се разреди мътилката. Продуктът се разбърква при обикновени стайни условия в продължение на 1 h. След това продуктът се отделя чрез филтруване през Бюхнерова фуния с книжен филтър и твърдата фаза се оставя за сушене при обикновени стайни условия, до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до около 6,6%. Получава се добив от 6,03 g. Чистотата на получения продукт, както е определена чрез високо ефективна течна хроматография (условията на таблица 3), е 99,8%.
Пример 5. Дихидрат на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-
1,3-дихидро-2Н-индол-2-он метансулфонат (плочковидни кристали)
Получава се мътилка, като се поставят 25 g от 5- [2- [4- (1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперазинил] -етил] -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он и 375 ml вода в 500-милилитрова тригьрлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензатор и температурна сонда. Съдържанието на колбата е защитено от действието на светлината чрез обвивка от алуминиево фо лио. Мътилката се загрява до 50°С-55оС, като в това време се разбърква непрекъснато. Към реакционната смес през делителна фуния се добавя бавно метансулфонова киселина (5 ml). Наблюдава се, че мътилката става по-прозрачна и нейното оцветяване просветлява. Реакционната смес се загрява с обратен хладник (до около 10°С) и се оставя в продължение на около 1 h, при непрекъснато разбъркване. Нагряването се прекратява, за да се даде възможност на реакционната смес да се охлади бавно, при непрекъснато разбъркване. Нагряването се прекратява, за да се даде възможност на реакционната смес да се охлади бавно, при непрекъснато разбъркване. Реакционният разтвор престоява в продължение на около 1 h при обикновени стайни условия, при разбъркване. Продуктът се изолира чрез филтруване през Бюхнерова фуния с книжен филтър и твърдата фаза се оставя за сушене при обикновени стайни условия, до достигне на стойност на показателя на Karl Fisher до около 6,2%. Получава се продукт с добив от 32.11 g. Чистотата на получения продукт, както е определена чрез високо ефективна течна хроматография (условията от таблица 3), е 98,7%.

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1.5- (2- (4- (1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он мезилат трихидрат.
  2. 2. Фармацевтичен състав за лечение на психозни състояния, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 заедно с фармацевтично приемлив носител.
  3. 3. Метод за лечение на психозно състояние при бозайници, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 при лечението на посоченото психозно състояние.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченото психозно състояние е шизофрения, мигренозни страдания или потиснатост.
  5. 5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченото психозно състояние и шизофрения.
  6. 6. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това ,че посоченото приложение е парентерално приложение.
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, харак теризиращ се с това, че посоченото паренте рално приложение е мускулно инжектиране.
BG102893A 1996-05-07 1998-11-03 Мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)- индол-2-он (=ципразидон), получаването й и използването й като антагонист на допамин d2 BG63601B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1653796P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000306 WO1997042190A1 (en) 1996-05-07 1997-03-26 Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102893A BG102893A (bg) 1999-09-30
BG63601B1 true BG63601B1 (bg) 2002-06-28

Family

ID=21777622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102893A BG63601B1 (bg) 1996-05-07 1998-11-03 Мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)- индол-2-он (=ципразидон), получаването й и използването й като антагонист на допамин d2

Country Status (46)

Country Link
US (1) US6110918A (bg)
EP (1) EP0904273B1 (bg)
JP (1) JP3102896B2 (bg)
KR (1) KR100333214B1 (bg)
CN (1) CN1092658C (bg)
AP (1) AP838A (bg)
AR (1) AR007003A1 (bg)
AT (1) ATE236902T1 (bg)
AU (1) AU730856C (bg)
BG (1) BG63601B1 (bg)
BR (1) BR9708932A (bg)
CA (1) CA2252895C (bg)
CO (1) CO4940465A1 (bg)
CZ (1) CZ289216B6 (bg)
DE (1) DE69720719T2 (bg)
DK (1) DK0904273T3 (bg)
DZ (1) DZ2221A1 (bg)
EA (1) EA001180B1 (bg)
EG (1) EG24401A (bg)
ES (1) ES2192264T3 (bg)
GT (1) GT199700042A (bg)
HK (1) HK1017893A1 (bg)
HN (1) HN1997000040A (bg)
HR (1) HRP970235B1 (bg)
HU (1) HU229057B1 (bg)
ID (1) ID17504A (bg)
IL (1) IL126590A (bg)
IS (1) IS2301B (bg)
MA (1) MA26427A1 (bg)
ME (1) ME00901B (bg)
MY (1) MY128051A (bg)
NO (1) NO312513B1 (bg)
NZ (2) NZ508303A (bg)
OA (1) OA10908A (bg)
PL (1) PL188164B1 (bg)
PT (1) PT904273E (bg)
SI (1) SI0904273T1 (bg)
SK (1) SK282674B6 (bg)
TN (1) TNSN97073A1 (bg)
TR (1) TR199802241T2 (bg)
TW (1) TW427989B (bg)
UA (1) UA47467C2 (bg)
UY (1) UY24543A1 (bg)
WO (1) WO1997042190A1 (bg)
YU (1) YU49398B (bg)
ZA (1) ZA973875B (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
PT985414E (pt) * 1998-05-26 2004-01-30 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamento de glaucoma e retinopatia isquemica
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
AU784340B2 (en) 1999-12-23 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
PT1468686E (pt) * 2000-06-02 2007-01-31 Pfizer Prod Inc S-metil-di-hidro-ziprasidona para o tratamento de distúrbios psiquiátricos
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003300814A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
CA2525323A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
EP1633361A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
EP1546146A1 (en) * 2003-06-03 2005-06-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
TW200526221A (en) * 2003-09-02 2005-08-16 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
CA2543805A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Gideon Pilarsky Processes for preparation of ziprasidone
EP1592688A2 (en) * 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
ES2334800T3 (es) * 2004-02-27 2010-03-16 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de ziprasidona.
WO2006026426A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
EP2623095A1 (en) * 2004-11-16 2013-08-07 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
WO2006086779A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous ziprasidone mesylate
JP2008531721A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20060270685A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
WO2008143960A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Scidose Llc Ziprasidone formulations
KR100948126B1 (ko) * 2007-12-10 2010-03-18 씨제이제일제당 (주) 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물
CN102234273B (zh) * 2010-04-21 2015-08-05 上海医药工业研究院 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
AR007003A1 (es) 1999-10-13
AU730856B2 (en) 2001-03-15
NZ332219A (en) 2005-02-25
MA26427A1 (fr) 2004-12-20
IS4878A (is) 1998-10-23
SI0904273T1 (en) 2003-08-31
CZ289216B6 (cs) 2001-12-12
IL126590A0 (en) 1999-08-17
CN1216990A (zh) 1999-05-19
JP3102896B2 (ja) 2000-10-23
AU730856C (en) 2001-11-15
DE69720719D1 (de) 2003-05-15
AU1936897A (en) 1997-11-26
ME00901B (me) 2005-11-28
DK0904273T3 (da) 2003-07-07
SK150598A3 (en) 2000-03-13
BG102893A (bg) 1999-09-30
KR20000010822A (ko) 2000-02-25
GT199700042A (es) 1998-10-02
UY24543A1 (es) 2000-09-29
CN1092658C (zh) 2002-10-16
SK282674B6 (sk) 2002-11-06
HK1017893A1 (en) 1999-12-03
HUP9902808A2 (hu) 2000-03-28
TR199802241T2 (bg) 1999-02-22
EG24401A (en) 2009-04-29
IS2301B (is) 2007-10-15
PT904273E (pt) 2003-06-30
EP0904273A1 (en) 1999-03-31
AP838A (en) 2000-05-03
ID17504A (id) 1998-01-08
OA10908A (en) 2001-10-26
HRP970235A2 (en) 1998-06-30
HU229057B1 (en) 2013-07-29
ES2192264T3 (es) 2003-10-01
HUP9902808A3 (en) 2000-04-28
YU17397A (sh) 2000-10-30
ZA973875B (en) 1998-11-06
MY128051A (en) 2007-01-31
NO985193D0 (no) 1998-11-06
EP0904273B1 (en) 2003-04-09
TW427989B (en) 2001-04-01
YU49398B (sh) 2005-11-28
HRP970235B1 (en) 2002-08-31
PL329880A1 (en) 1999-04-12
DZ2221A1 (fr) 2002-12-03
CO4940465A1 (es) 2000-07-24
ATE236902T1 (de) 2003-04-15
NO312513B1 (no) 2002-05-21
KR100333214B1 (ko) 2002-06-20
HN1997000040A (es) 1997-06-05
DE69720719T2 (de) 2003-11-06
IL126590A (en) 2001-11-25
NO985193L (no) 1998-11-06
TNSN97073A1 (fr) 2005-03-15
EA001180B1 (ru) 2000-10-30
US6110918A (en) 2000-08-29
NZ508303A (en) 2001-07-27
AP9700978A0 (en) 1997-07-31
UA47467C2 (uk) 2002-07-15
JPH11509865A (ja) 1999-08-31
CZ349498A3 (cs) 1999-09-15
CA2252895A1 (en) 1997-11-13
PL188164B1 (pl) 2004-12-31
CA2252895C (en) 2002-08-20
EA199800909A1 (ru) 1999-04-29
BR9708932A (pt) 1999-08-03
WO1997042190A1 (en) 1997-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63601B1 (bg) Мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)- индол-2-он (=ципразидон), получаването й и използването й като антагонист на допамин d2
BG63544B1 (bg) Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2
IL175512A (en) A pure crystalline form of aripiprazole
JP2021533111A (ja) Ｌｔａ４ｈ阻害剤の結晶形態
WO2021161347A1 (en) Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-