WO2017045603A1 - 一种含喜树碱衍生物的注射制剂、其注射液、制备和应用 - Google Patents

一种含喜树碱衍生物的注射制剂、其注射液、制备和应用 Download PDF

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injection
cancer
alkyl
camptothecin derivative
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郭伟一
张立
卢胜明
唐灿
廖立东
王玮
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四川赛诺唯新生物技术有限公司
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    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and in particular to an injection preparation containing a camptothecin derivative, an injection thereof, preparation and use thereof.
  • the component that is ultimately used for intravenous injection is a less active and more toxic ring-opening compound.
  • the active component has a chemical transformation process of first opening, reclosing, and finally opening, and these processes will bring about the following problems: (1) the efficiency of chemical conversion affects the implementation effect; (2) pH-controlled chemical transformation is not specific in the presence of other reactive groups (such as 14-amino), the complexity of chemical transformation will lead to an increase in the type and total amount of impurities; (3) the closed-loop reaction in the preparation process can cause The solubility is lowered and precipitated, and the production of insoluble solid matter is very disadvantageous for intravenous injection.
  • An object of the present invention is to provide an injection preparation containing a camptothecin derivative.
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently H, an amino group, a nitro group;
  • the solubilizer weight is from 0.2% to 16% of the total volume of the liquid portion; preferably from 2 to 16%, more preferably 12%.
  • the mixture has a weight-to-volume ratio of tert-butyl alcohol of 30 to 45%;
  • weight ratio of mannitol to glucose is > 2:1.
  • the organic solvent is preferably selected from one or more of propylene glycol, absolute ethanol, glycerin or polyethylene glycol (PEG 200-400);
  • the solid portion is a lyophilized powder comprising the following components: an active ingredient and one or two or more pharmaceutically acceptable excipients; the active ingredient being a camptothecin derivative or a pharmaceutically acceptable thereof Acceptable salt;
  • the liquid portion comprises at least the following components: a solubilizing agent and water for injection;
  • the active ingredient is a camptothecin derivative having the following structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 31 is an unsubstituted C2-C6 alkenyl group, an unsubstituted C3-C15 heterocyclic group, an unsubstituted and substituted C1-C6 alkyl group, the substituent of which is an amino group, a vinyl group, The C3-C15 heterocyclyl or C1-C6 alkyl substituted amino group; provided that the camptothecin derivative is not 14-nitro-20-acetoxycamptothecin.
  • the dilution is a routine operation in a clinical injection, such as using a medical isotonic agent for dilution;
  • the dilution concentration can be controlled according to clinical needs, and according to some embodiments of the invention, the weight concentration of the solubilizing agent in the diluted solution is no more than 2%.
  • the weight ratio of the active ingredient to the excipient is from 1:30 to 1:180; preferably from 1:30 to 1:120; further preferably from 1:30 to 1:60.
  • the weight ratio of the volume of the liquid portion to the active ingredient in the solid portion is not less than 5 mL: 5 mg.

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Abstract

一种含喜树碱衍生物的注射剂，及其制备方法和应用，注射剂包括分别独立包装的固体部分和液体部分。其中，固体部分为冻干粉；液体部分包含增溶剂和注射用水。冻干粉包含喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐。所述喜树碱衍生物具有如（Ｉ）结构。

Description

一种含喜树碱衍生物的注射制剂、其注射液、制备和应用 技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种含喜树碱衍生物的注射制剂、其注射液、制备和应用。
背景技术
喜树碱为抑制拓扑异构酶I的细胞毒素，所述拓扑异构酶I是DNA合成必需的酶，喜树碱首次分离自喜树(Camptotheca acuminata)的叶。喜树碱药物化学结构中E环上的α-羟基内酯具有开环和闭环两种形式，闭环形式的喜树碱类药物水溶性差，抗癌活性高。开环形式的活性低、毒性大，临床试验不良反应严重。
多年来，各国科学家已经合成了数百种喜树碱衍生物进行筛选，有多个化合物进入临床研究，目前为止仅有四个衍生物成功上市。由于针对难溶性喜树碱衍生物的给药系统开发不足，大量衍生物因溶解性差，或者难以制成临床可用的制剂而被淘汰。已上市难溶性喜树碱衍生物产品的给药系统存在明显弊端，例如，10-羟基喜树碱溶解性差，在制备过程中选用高pH的碱性溶剂体系，使活性大大降低，降低了临床使用效果，同时增加了毒副作用,目前仅在中国上市。进一步筛选相关衍生物已愈发困难，开发难溶性喜树碱衍生物的给药系统已是制剂领域技术人员亟待解决的问题。
为了解决该问题，专利申请200910200226.5提出了一种稳定的喜树碱类药物脂肪乳注射剂，其由喜树碱类药物注射溶液和分散介质组成，其中喜树碱类药物注射溶液由药物活性成分、稳定剂、pH调节剂、注射用溶剂组成。其中的活性成分是以内酯环形式存在为主的喜树碱类药物，所用的分散介质为注射用乳剂。其将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂分别包装后存储，临用前再将它们混合均匀后进行静脉给药，以提高长期储存药物的稳定性。但是，微乳通常会引起药物在肝、脾等网状内皮系统丰富的器官过度分布，一方面会在相应器官产生毒副作用，另一方面造成药物在期望的组织或器官分布过低。
专利申请200410013307.1提出了一种注射用羟喜树碱闭环保存方法，具体为，取羟喜树碱加水，加碱调节pH值为9-12使其开环成盐溶解；加入填充剂，搅拌使溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，然后加入酸或酸性氨基酸的溶液调节pH值为6.5-8 使其闭环，成为均匀的乳状液或混悬液，定容后，分装于西林瓶中，冻干得A瓶，使用前加入pH值为9.0-11.0的溶液溶解，供静脉滴注。该技术方案的一个显著不足在于：得到的产品为闭环保存，开环使用。即最终用于静脉注射的成分是活性更低、毒性更大的开环化合物。另外，该技术方案实施过程中，活性成分存在先开环、再闭环、最后开环的化学转变过程，这些过程将带来以下问题：(1)化学转变的效率影响实施效果；(2)由pH控制化学转变在有其它活性基团存在条件下(如14-氨基)不具有专一性，化学转变的复杂性将导致杂质种类和总量增加；(3)制备过程中的闭环反应可引起溶解度降低和析出，不溶性固体物质的产生对于静脉注射剂来说非常不利。
上述方法无一例外的使用了pH调节剂。本发明为了解决稳定性等问题，采取了全新的设计思路，克服了活性成分溶解性低、稳定性差的问题，弥补了现有难溶性喜树碱衍生物给药系统存在的不足。
发明内容
本发明一个目的在于提供一种含喜树碱衍生物的注射制剂。
本发明又一目的在于提供一种用于静脉给药的含喜树碱衍生物的注射液。
本发明再一目的在于提供所述14-氨基喜树碱注射制剂的制备方法。
本发明再一目的在于提供所述含有喜树碱衍生物的注射制剂和所述的注射液在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
为了达到上述目的，一方面，本发明提供了一种含喜树碱衍生物的注射制剂，所
述注射制剂包括分别独立包装的：
固体部分，和液体部分；
其中，固体部分为冻干粉，所述冻干粉包含如下成分：活性成分和一种或两种及以上药学上可接受的赋形剂；所述活性成分为喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐；
所述液体部分至少包含如下成分：增溶剂和注射用水；
其中喜树碱衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2016098983-appb-000001
其中，
u为0；
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、氨基、硝基；
R2为H，卤素，腈基，甲酰基，肟基，腙基，亚胺基，非取代的C6-C14芳基，非取代的C3-C15杂环基，非取代的C2-C6炔基，非取代的C2-C6烯基，被C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-C6烷基取代的C2-C6烯基，非取代和取代的C1-C6烷基，其取代基为羟基、二甲基羟基硅基、三甲基硅基、-O-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基取代氨基或硝酸酯基；
X为硝基、氨基或-NHCHO；
其中腙基为-C＝N-氨基或-C＝N-取代氨基；其中，取代氨基指-NR21R22，其中R21和R22各自独立地选自氢，-CHO，非取代的C1-C6烷基，被羟基、-OSO2-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，非取代的C1-C6烷基酰基，苯基酰基，-SO2-C1-C6烷基，或R21和R22与其连接的氮原子一起形成五元至七元杂环基；
其中亚胺是-C＝N-R30，R30选自苯基以及被卤素、C1-C6烷基或羟基取代的苯基；
其中肟是-C＝N-O-R31，R31是非取代的C2-C6烯基，非取代的C3-C15杂环基，非取代和取代的C1-C6烷基，其取代基为氨基、乙烯基、C3-C15杂环基或C1-C6烷基取代氨基；但条件是所述喜树碱衍生物不为14-硝基-20-乙酰氧基喜树碱。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述活性成分与赋形剂的重量比为1:30-1:180；优选1：30-1：120；进一步优选1：30-1：60。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述液体部分的体积和固体部分中活性成分的重量比不小于5mL：5mg。
根据本发明一些具体实施方案，其中，增溶剂重量为液体部分总体积的0.2％-16％；优选2-16％，其中更优选为12％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述增溶剂为表面活性剂。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述增溶剂更优选为吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或两种以上的组合。
其中进一步优选为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，优选所述液体部分还包含潜溶剂。
根据本发明一些具体实施方案，其中，潜溶剂重量为液体部分总体积的0％-32％； 且余量为注射用水；其中更优选潜溶剂重量为液体部分总体积的0％-24％；其中更进一步优选潜溶剂重量为液体部分总体积的24％；
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述冻干粉是通过叔丁醇和注射用水的混合物制备得到的，所述混合物中叔丁醇的重量体积比为：15-55％。所述叔丁醇的重量体积比是指叔丁醇的重量与叔丁醇/注射用水混合物的体积的百分比。
根据本发明另一些具体实施方案，其中，优选所述混合物中叔丁醇的重量体积比为30-45％；
根据本发明又一些具体实施方案，其中，优选所述混合物中叔丁醇的重量体积比为45％。
根据本发明又一些具体实施方案，其中，活性成分在叔丁醇和水的混合物中的浓度不大于0.5mg/mL。
其中可以理解的是，本发明所涉及的“重量体积比”中的重量和体积的各自的单位应当为本领域惯用的，且具有所惯用的量级对应关系；譬如是g对应L，或者是mg对应mL。
所述药学上可接受的赋形剂可以为本领域所常规使用的赋形剂，而根据本发明一些具体实施方案，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、无水葡萄糖或乳糖中的一种或多种。
根据本发明又一些具体实施方案，其中，所述赋形剂为甘露醇和葡萄糖。
根据本发明另一些具体实施方案，其中，甘露醇和葡萄糖的重量比≥2:1。
所述药学上可接受的潜溶剂可以为本领域所常规使用的潜溶剂，而根据本发明一些具体实施方案，其中，所述潜溶剂为有机溶剂。
根据本发明另一些具体实施方案，其中，所述有机溶剂优选选自丙二醇、无水乙醇、甘油或聚乙二醇(PEG200-400)中的一种或多种；
其中进一步优选所述有机溶剂为丙二醇和/或无水乙醇。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的喜树碱衍生物为：(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮。
本发明所述的(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮为CN102574866A所公开，该类化合物对多种癌细胞具有良好的抗增殖活性，尤其是代号为TH1338的(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H- 吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮更佳。
另一方面，本发明还提供了一种用于静脉给药的含喜树碱衍生物的注射液，所述注射液由至少包含本发明前面任意所述的注射制剂的固体部分和液体部分配制得到。
其中，固体部分为冻干粉，所述冻干粉包含如下成分：活性成分和一种或两种及以上药学上可接受的赋形剂；所述活性成分为喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐；
所述液体部分至少包含如下成分：增溶剂和注射用水；
所述活性成分为如下结构的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2016098983-appb-000002
其中，
u为0；
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、氨基、硝基；
R2为H，卤素，腈基，甲酰基，肟基，腙基，亚胺基，非取代的C6-C14芳基，非取代的C3-C15杂环基，非取代的C2-C6炔基，非取代的C2-C6烯基，被C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-C6烷基取代的C2-C6烯基，非取代和取代的C1-C6烷基，其取代基为羟基、二甲基羟基硅基、三甲基硅基、-O-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基取代氨基或硝酸酯基；
X为硝基、氨基或-NHCHO；
其中腙基为-C＝N-氨基或-C＝N-取代氨基；其中，取代氨基指-NR21R22，其中R21和R22各自独立地选自氢，-CHO，非取代的C1-C6烷基，被羟基、-OSO2-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，非取代的C1-C6烷基酰基，苯基酰基，-SO2-C1-C6烷基，或R21和R22与其连接的氮原子一起形成五元至七元杂环基；
其中亚胺是-C＝N-R30，R30选自苯基以及被卤素、C1-C6烷基或羟基取代的苯基；
其中肟是-C＝N-O-R31，R31是非取代的C2-C6烯基，非取代的C3-C15杂环基，非取代和取代的C1-C6烷基，其取代基为氨基、乙烯基、C3-C15杂环基或C1-C6烷基取代氨基；但条件是所述喜树碱衍生物不为14-硝基-20-乙酰氧基喜树碱。
本发明所述的注射液为所述注射制剂的使用状态，即在使用时，至少将注射制剂的分别独立包装的固体部分和液体部分混合后的状态。
其中可以理解的是，这里所述的至少将注射制剂的分别独立包装的固体部分和液体部分混合，包括直接将所述固体部分和液体部分混合后使用；
还包括根据临床需要将固体部分和液体部分混合并稀释后使用；
所述的稀释为临床注射中的常规操作，譬如是使用医用等渗剂进行稀释；
所述等渗剂为本领域常规使用的等渗剂，譬如可以是氯化钠溶液、葡萄糖溶液等；
稀释浓度可以根据临床需要而控制，而根据本发明一些具体实施方案，稀释后的溶液中增溶剂的重量体积浓度不大于2％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述活性成分与赋形剂的重量比为1:30-1:180；优选1：30-1：120；进一步优选1：30-1：60。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述液体部分的体积和固体部分中活性成分的重量比不小于5mL：5mg。
根据本发明一些具体实施方案，其中，增溶剂重量为液体部分总体积的0.2％-16％；优选2-16％，其中更优选为12％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述增溶剂为表面活性剂。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述增溶剂更优选为吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或两种以上的组合。
其中进一步优选为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，优选所述液体部分还包含潜溶剂。
根据本发明一些具体实施方案，其中，潜溶剂重量为液体部分总体积的0％-32％；且余量为注射用水；其中更优选潜溶剂重量为液体部分总体积的0％-24％；其中更进一步优选潜溶剂重量为液体部分总体积的24％；
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述冻干粉是通过叔丁醇和注射用水的混合物制备得到的，所述混合物中叔丁醇的重量体积比为：15-55％。所述叔丁醇的重量体积比是指叔丁醇的重量与叔丁醇/注射用水混合物的体积的百分比。
根据本发明另一些具体实施方案，其中，优选所述混合物中叔丁醇的重量体积比为30-45％；
根据本发明又一些具体实施方案，其中，优选所述混合物中叔丁醇的重量体积比 为45％。
根据本发明又一些具体实施方案，其中，活性成分在叔丁醇和水的混合物中的浓度不大于0.5mg/mL。
其中可以理解的是，本发明所涉及的“重量体积比”中的重量和体积的各自的单位应当为本领域惯用的，且具有所惯用的量级对应关系；譬如是g对应L，或者是mg对应mL。
所述药学上可接受的赋形剂可以为本领域所常规使用的赋形剂，而根据本发明一些具体实施方案，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、无水葡萄糖或乳糖中的一种或多种。
根据本发明又一些具体实施方案，其中，所述赋形剂为甘露醇和葡萄糖。
根据本发明另一些具体实施方案，其中，甘露醇和葡萄糖的重量比≥2:1。
所述药学上可接受的潜溶剂可以为本领域所常规使用的潜溶剂，而根据本发明一些具体实施方案，其中，所述潜溶剂为有机溶剂。
根据本发明另一些具体实施方案，其中，所述有机溶剂优选选自丙二醇、无水乙醇、甘油或聚乙二醇(PEG200-400)中的一种或多种；
其中进一步优选所述有机溶剂为丙二醇和/或无水乙醇。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的喜树碱衍生物为：(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述注射液中活性成分浓度不大于5mg/5mL，优选为不大于5mg/10mL。
又一方面，本发明还提供了所述含喜树碱衍生物的注射制剂的制备方法，其中，所述冻干粉由包括如下步骤的方法制备得到：
(1)配液：将叔丁醇、注射用水、活性成分、赋形剂混匀，得到药液；
(2)冻干即得。
其中步骤(1)的配液中各成分加入顺序并无特别要求。而在本发明一些具体实施方案中，是将叔丁醇与注射用水混匀后，加入14-氨基喜树碱，再加入甘露醇、无水葡萄糖搅拌溶清。
其中步骤(2)可使用本领域的常规操作冷冻干燥。
根据本发明所述的14-氨基喜树碱注射液，其中的液体部分可以按照常规注射液 配制方法进行配制。
根据本发明一些具体实施方案，所述液体部分的配制可以包括：将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、无水乙醇和注射用水混合搅拌均匀。
再一方面，本发明还提供了含有喜树碱衍生物的药物制剂和所述的注射液在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述癌症包括膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤。
再一方面，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括对患有癌症的哺乳动物给予治疗有效量的前面所述含有喜树碱衍生物的注射制剂或前面所述的注射液。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述癌症包括膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌或黑色素瘤。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述哺乳动物为人。
本发明还可以具体如下：
处方组成如下：(1)+(2)
(1)固体部分(规格5mg)
Figure PCTCN2016098983-appb-000003
叔丁醇、注射用水在冻干工艺过程中去除。
(2)液体部分(规格10ml)
Figure PCTCN2016098983-appb-000004
固体部分制备工艺
取叔丁醇与水混匀，加活性成分搅拌至澄清(对溶解顺序进行了考察，不限定混合顺序)，再加入甘露醇、无水葡萄糖搅拌溶解至澄清。冷冻干燥即得。
其中冻干工艺可以采用现有常规冻干粉制备的冻干曲线即可，而根据本发明一些具体实施方案，该冻干可以为：
预冻：板层降温至-40℃，维持约4小时使样品完全冻结；
升华：板层温度升高至-26℃或以上，抽真空至干燥完全；
干燥：板层温度升高至40℃，停止真空控制，保温约4小时。
综上所述，本发明提供了一种含喜树碱衍生物的注射制剂、其注射液、制备和应用。本发明的技术方案具有如下优点：
该药物设计为固体部分(冻干粉)和独立包装的液体部分(专用溶剂)，冻干粉与专用溶剂处在不同单元之中，避免了活性成分与溶剂组份接触而产生化学降解。临床使用时与专用溶剂混合、复溶，使用，或是复溶后经稀释使用。冻干粉中的喜树碱衍生物与专用溶剂混合可以数秒至数分钟以内快速复溶，便于使用；在较低的表面活性剂用量下，复溶的喜树碱衍生物可以维持过饱和状态较长时间，得到的注射液具有高的载药浓度，减小了大量使用表面活性剂带来的风险；复溶的喜树碱衍生物可以用于静脉给药，药物直接入血，规避了生物利用度低的问题。在冻干粉制备方法上使用含叔丁醇的溶剂溶解，可以提供高浓度溶液、减少冻干体积、节约能耗；另一方面，含叔丁醇的溶剂易冻结、易升华，有利于提高产品质量。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(英文商品名Solutol HS15或Kolliphor HS15)简称为HS 15，聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(英文商品名Cremophor EL)简称为Cre EL。
实施例中活性成分为(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮。
实施例1
溶解性
取过量活性成分，分别加入增溶类辅料10ml作为溶剂，密封，于30℃恒温水浴、避光、150r/min搅拌24小时，溶解量如下表所示。
增溶类辅料对溶解性的影响
Figure PCTCN2016098983-appb-000005
可见，药物溶解量与潜溶剂或表面活性剂的种类、浓度密切相关。高浓度的潜溶剂或表面活性剂增溶效果明显，但辅料浓度降低后药物的溶解量也显著降低。在制剂常规应用浓度下，表面活性剂吐温80、HS15、Cre EL及潜溶剂丙二醇、PEG400的增溶效果相对较好，其余辅料的溶解效果较差。
不同重量体积比的叔丁醇/注射用水的冻干效果考察
Figure PCTCN2016098983-appb-000006
注：叔丁醇(％，w/v)是指叔丁醇重量与叔丁醇/注射用水混合物体积的百分比。
可见，上述重量体积比的叔丁醇/注射用水对活性成分和赋形剂都有较好的溶解效果，能顺利实现冻干，冻干产品中叔丁醇升华彻底，残留量较低。
原辅料溶解顺序考察
工艺一：活性成分与叔丁醇混合，40℃搅拌溶解至澄清，缓缓加入注射用水混匀，加赋形剂搅拌溶解至澄清。
工艺二：叔丁醇与水混匀，加入活性成分、赋形剂并于40℃搅拌溶解至澄清。
工艺三：叔丁醇与水混匀，加活性成分并于40℃搅拌至澄清，再加入赋形剂于室温下搅拌溶解至澄清。
原辅料溶解顺序考察
Figure PCTCN2016098983-appb-000007
结果表明，以不同溶解顺序操作，总操作时间差异不大。
实施例2
固体部分：赋形剂的筛选1
Figure PCTCN2016098983-appb-000008
赋形剂的筛选2
Figure PCTCN2016098983-appb-000009
复溶方法：复溶用溶剂为含HS15(7％)、丙二醇(10％)、乙醇(5％)的水溶液(均为w/v)，每瓶(含活性成分5mg)注射用粉针剂注入溶剂10ml，振摇约2min。
复溶结果：
Figure PCTCN2016098983-appb-000010
Figure PCTCN2016098983-appb-000011
可见，根据处方1，药物单独冻干的成型性差，粉末复溶性差。
根据处方2-10均优于处方1，在规定时间内使用均符合要求，尤其处方6，药物成型性好，产品杂质量低，复溶效果好，水分、稳定性等指标综合情况较好，便于使用。
另外，赋形剂还可以防止活性成分在抽真空时随溶剂蒸汽飞散，避免了损失。
冻干粉处方
Figure PCTCN2016098983-appb-000012
叔丁醇、注射用水在冻干工艺过程中去除。
复溶用溶剂为含HS15(7％)、丙二醇(10％)、乙醇(5％)的水溶液(均为w/v)，每瓶(含活性成分5mg)注射用粉针剂注入溶剂10ml，振摇约2min。
复溶结果：
Figure PCTCN2016098983-appb-000013
Figure PCTCN2016098983-appb-000014
可见，甘露醇:葡萄糖≥2:1时，产品性状改善明显，基本无萎缩现象。
实施例3液体部分：专用溶剂处方
处方组成如下(％，w/v)：
Figure PCTCN2016098983-appb-000015
每瓶(含活性成分5mg)注射用粉针剂注入规定量体积的专用溶剂，振摇约2min。
Figure PCTCN2016098983-appb-000016
Figure PCTCN2016098983-appb-000017
各处方均能使冻干粉快速复溶，复溶液4小时内的杂质量变化不大，表明复溶液的化学稳定性良好。
实施例4制剂处方25
固体部分处方(1000支)
Figure PCTCN2016098983-appb-000018
上述处方质量结果：
质量结果
Figure PCTCN2016098983-appb-000019
Figure PCTCN2016098983-appb-000020
因此，上述处方工艺可行，产品质量符合规定。
液体部分处方(1000支)
Figure PCTCN2016098983-appb-000021
质量结果
Figure PCTCN2016098983-appb-000022
可见本品制剂处方合理，生产工艺可行、可控，产品收率稳定，各批产品质量检验结果符合规定。按照确定的处方、工艺进行生产，可以始终如一的生产出合格产品。
制备工艺
(1)、固体部分制备工艺：
配液
取叔丁醇与水混匀，加活性成分搅拌至澄清(对溶解顺序进行了考察，不限定混合顺序)，再加入甘露醇、无水葡萄糖搅拌溶解至澄清。活性炭吸附可选药液先用0.45μm聚醚砜微孔滤膜或滤芯过滤，再用0.2μm聚醚砜微孔滤膜除菌过滤。
冷冻干燥
预冻：板层降温至-40℃，维持约4小时使样品完全冻结。
升华：板层温度升高至-26℃或以上，抽真空至干燥完全。
解析干燥：板层温度升高至40℃，停止真空控制，保温约4小时结束干燥过程。压塞，出箱。
(2)、液体部分制备工艺：
配液
取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、无水乙醇、注射用水，混合，搅拌使溶解并混合均匀。混合液用0.45μm聚醚砜微孔滤膜过滤。

Claims (11)

  1. 一种含喜树碱衍生物的注射制剂，其中，所述注射制剂包括分别独立包装的固体部分，和液体部分；其中优选液体部分的体积和固体部分里的活性成分的重量比不小于5mL：5mg；
    其中，固体部分为冻干粉，所述冻干粉包含如下成分：活性成分和一种或两种及以上药学上可接受的赋形剂；所述活性成分为喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐；优选活性成分与赋形剂的重量比为1:30-1:180；优选1：30-1：120；进一步优选1：30-1：60；
    所述液体部分至少包含如下成分：增溶剂和注射用水；其中优选增溶剂为表面活性剂；更优选为吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或两种以上的组合；进一步优选为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；优选所述液体部分还包含潜溶剂；
    优选增溶剂重量为液体部分总体积的0.2％-16％；更优选2-16％，进一步优选为12％；
    优选潜溶剂重量为液体部分总体积的0％-32％；更优选为0％-24％；更进一步优选为24％；且余量为注射用水；
    其中喜树碱衍生物具有如下结构：
    Figure PCTCN2016098983-appb-100001
    其中，
    u为0；
    R1a、R1b和R1c各自独立地为H、氨基、硝基；
    R2为H，卤素，腈基，甲酰基，肟基，腙基，亚胺基，非取代的C6-C14芳基，非取代的C3-C15杂环基，非取代的C2-C6炔基，非取代的C2-C6烯基，被C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-C6烷基取代的C2-C6烯基，非取代和取代的C1-C6烷基，其取代基为羟基、二甲基羟基硅基、三甲基硅基、-O-C1-C6烷 基、-C(O)O-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基取代氨基或硝酸酯基；
    X为硝基、氨基或-NHCHO；
    其中腙基为-C＝N-氨基或-C＝N-取代氨基；其中，取代氨基指-NR21R22，其中R21和R22各自独立地选自氢，-CHO，非取代的C1-C6烷基，被羟基、-OSO2-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，非取代的C1-C6烷基酰基，苯基酰基，-SO2-C1-C6烷基，或R21和R22与其连接的氮原子一起形成五元至七元杂环基；
    其中亚胺是-C＝N-R30，R30选自苯基以及被卤素、C1-C6烷基或羟基取代的苯基；
    其中肟是-C＝N-O-R31，R31是非取代的C2-C6烯基，非取代的C3-C15杂环基，非取代和取代的C1-C6烷基，其取代基为氨基、乙烯基、C3-C15杂环基或C1-C6烷基取代氨基；但条件是所述喜树碱衍生物不为14-硝基-20-乙酰氧基喜树碱。
  2. 根据权利要求1所述的含喜树碱衍生物的注射制剂，其中，所述冻干粉是通过叔丁醇和注射用水的混合物制备得到的，所述混合物中叔丁醇的重量体积比为：15-55％，优选为30-45％，进一步优选为45％。
  3. 根据权利要求1所述的含喜树碱衍生物的注射制剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、无水葡萄糖或乳糖中的一种或多种。
  4. 根据权利要求1所述的含喜树碱衍生物的注射制剂，其中，所述潜溶剂为有机溶剂；所述有机溶剂优选选自丙二醇、无水乙醇、甘油或聚乙二醇中的一种或多种；进一步优选为丙二醇和/或无水乙醇。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的含喜树碱衍生物的注射制剂，其中，所述的喜树碱衍生物为：(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮。
  6. 一种用于静脉给药的含喜树碱衍生物的注射液，所述注射液由至少包含权利要求1～5任意一项所述的注射制剂的固体部分和液体部分配制得到。
  7. 根据权利要求6所述的注射液，其中，所述喜树碱衍生物为：(S)-5-氨基-4,11-二乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮。
  8. 根据权利要求6或7所述的注射液，其中，所述注射液中活性成分浓度不大于5mg/5mL，优选为不大于5mg/10mL。
  9. 权利要求1～5任意一项所述含喜树碱衍生物的注射制剂的制备方法，其中，所述冻干粉由包括如下步骤的方法制备得到：
    (1)配液：将叔丁醇、注射用水、活性成分、赋形剂混匀，得到药液；
    (2)冻干即得。
  10. 权利要求1～5任意一项所述含有喜树碱衍生物的注射制剂和权利要求6～8任意一项所述的注射液在制备用于治疗癌症的药物中的用途；优选所述癌症包括膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌或黑色素瘤。
  11. 一种治疗癌症的方法，所述方法包括对患有癌症的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1～5任意一项所述含有喜树碱衍生物的注射制剂或权利要求6～8任意一项所述的注射液；优选所述癌症包括膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌或黑色素瘤；优选所述哺乳动物为人。
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