KR20060062734A - 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물 - Google Patents

타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물 Download PDF

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KR20060062734A
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Abstract

본 발명은 생체이용률이 증가된, 난용성 타크로리무스(Tacrolimus)의 안정한 경구용 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것으로, 타크로리무스 활성성분, 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 유기산을 포함하는 본 발명의 조성물은 생체액 중에서 자발적으로 쉽게 유화되어 뛰어난 용출율을 나타내므로 경구 투여시 타크로리무스의 생체 이용률을 크게 향상시킬 수 있다.

Description

타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물{ORAL MICRO-EMULSION COMPOSITION COMPRISING TACROLIMUS}
도 1은 본 발명에 따른 제제의 유화 시 입도 분포를 측정한 결과이며,
도 2는 본 발명에 따른 제제와 대조 제제인 프로그랍(PrografＲ, 후지사와아일랜드)의 경구투여 시 흡수율(시간에 따른 혈중 농도의 변화)을 비교하여 나타낸 그래프이다.
본 발명은 생체이용률이 증가된, 난용성 타크로리무스(Tacrolimus)의 경구용 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다.
타크로리무스는 방선균(Streptomyces tsukubaensis)의 발효액에서 발견되었으며 면역 억제 효과를 가지고 있는 마크롤라이드계 항생물질이다. 현재 가장 널리 사용되는 면역억제제인 사이크로스포린 에이(cyclosporin A, CsA)와 구조적으로는 다르지만, 그 작용 기전은 유사한 것으로 알려져 있다. 타크로리무스(FK506)는 세 포내 타크로리무스 결합 단백질인 FKBP(FK506 binding protein)12와 결합하여 FK506-FKBP 복합체를 형성한다. 이 복합체는 칼시뉴린(calcineurin)이라는 세린/트레오닌 탈인산화효소에 결합하여 이 효소의 기능을 저해하고, 그 결과 T 세포의 활성화를 억제한다. 타크로리무스는 신장이나 간이식 수술시 나타나는 조직거부 반응에 대한 일차요법 또는 완화요법에 사용하고 있으며, 급성 조직거부 반응을 예방하거나 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 사용량을 줄이기 위한 일차요법에 사용하는 경우 사이크로스포린 에이에 비해 효능이 높은 것으로 평가받고 있다.
그러나, 타크로리무스는 물에 매우 난용성(25℃의 물에서 약 1.58 μM)이고, 용출성이 매우 저조하여 경구 복용시 생체이용률이 극히 낮으며, 이용률의 편차범위 또한 5 내지 65％로 매우 크다.
이에, 타크로리무스 성분의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로, 대한민국 특허 공고 제1995-7210호에서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은 수용성 중합체를 이용하여 고체 분산체로 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 타크로리무스, 수용성 중합체, 락토즈 및 나트륨 크로스카멜로즈를 균질하게 현탁시킨 후에 유기용매를 증발시켜 제거하는 등 제조공정이 복잡하며 낮은 재현성 등의 많은 문제점이 있는 것으로 알려져 있다.
또한, 미국특허 제5,260,301호는 타크로리무스의 용해도 및 안정성을 증가시키기 위해 에탄올을 용매로서 이용한 용액 제제를 개시하고 있으나, 연장캅셀 등으로 제형화시 에탄올이 경시적으로 휘발하거나 제조 후에도 젤라틴 피막을 통해 휘발하여 목적하는 최초의 구성비에서 벗어나게 되고, 그 결과 약물이 침전으로 분리 되거나 마이크로에멀젼을 이루는 조성비에서 벗어나게 되는 등의 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 타크로리무스를 함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물이 기존의 제제보다 열역학적으로 안정하고 용해도가 우수하며 높은 생체이용률을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체이용률이 증가된, 타크로리무스를 함유하는 안정한 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 활성성분인 타크로리무스와 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 유기산을 포함하는, 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물은 난용성인 타크로리무스 성분이 완전히 용해된 마이크로에멀젼 상태이므로, 장기 보관시에도 결정을 생성하지 않는 등 안정성이 우수하고, 생체액 중에서 자발적으로 쉽게 유화되어 뛰어난 용출율을 나타내므로 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내에 유용하게 흡수시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 조성물을 함유된 각 성분의 특성 및 종류에 따라 설명한다.
(1) 활성성분
본 발명에서는 활성성분으로 타크로리무스를 사용한다.
(2) 공계면활성제
수난용성의 타크로리무스를 용해시킬 목적으로 사용되는 용해제 겸 제제의 유화에 보조적으로 필요한 공계면활성제로는 무독성의 트란스큐톨(transcutol, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 폴리에틸렌글리콜(분자량 200 내지 600), 트리아세틴 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
마우스에 대한 급성 경구 독성 시험결과, 트란스큐톨은 LD50이 7.95 ㎖(비중 0.989)/kg(Gattefosse product profile)이고, 폴리에틸렌글리콜은 LD50이 28.9 g/kg(Handbook of pharmaceutical excipients, p570∼571, 3rd Ed., American pharmaceutical association, Washington D.C.)로 독성이 낮으며, 프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 프로필렌글리콜 모노아세테이트와 같은 친수성 공계면활성제를 사용하여 제조하는 것보다 젤라틴 피막과의 반응성이 낮아 안정한 연질캅셀 제제를 제조할 수 있다. 트리아세틴은 캅셀제와 정제, 과립의 고분자 코팅제로 사용되고 있으며 식품의 용매로 첨가되기도 하고 비경구용 수액제제에서 체내 대사 후 질소원으로 이용 가능함이 보고되었으며 난용성 항암제인 탁솔의 가용화에 이용된 보고 가 있다.
(3) 계면활성제
본 발명의 계면활성제로는 오일 성분과 공계면활성제 등의 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시킴으로써 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
① 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(제품명: 크레모포어(Cremophor, BASF), HCO, Nikkol),
② 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들어 모노, 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴, 올레일의 에스테르(제품명: 트윈(Tween, ICI)),
③ 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: 미리즈(Myrj, ICI)),
④ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: 폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic), 루트롤(Lutrol); BASF),
⑤ 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들어 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(제품명: 임비톨(Imwitor, Huls)),
⑥ 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모 노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴(제품명: 스판(Span)),
⑦ 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(제품명: 라브라필(Labrafil, Gattefosse)) 등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 이들 중 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물인 크레모포어나 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 트윈, 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물인 라브라필을 사용할 수 있다.
(4) 오일 성분
본 발명에서 오일 성분은 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 안정하게 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는, 약학적으로 허용되는 오일은 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
① 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들어 분획 코코넛유(fractionated coconut oil)(제품명: 미글리올(Miglyol, Huls), 캅텍스(Captex, Abitec)),
② 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류,
③ 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들어 이소프로필 미 리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트, 에틸 올리에이트,
④ 프로필렌글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들어 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트,
⑤ 탄화수소류, 예를 들어 스쿠알렌, 스쿠알란,
⑥ 토코페롤류, 예를 들어 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 숙시네이트, 폴리에틸렌글리콜-1000-토코페롤 숙시네이트(TPGS) 등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 이들 중 바람직하게는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물인 에틸 리놀리에이트, 지방산 트리글리세라이드인 미글리올, 캅텍스, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 토코페롤류를 사용할 수 있다.
(5) 유기산류
본 발명에서는 경구 투여용으로서 마이크로에멀젼 제제화시 타크로리무스에 대한 안정성 문제를 해결하기 위해 약제학적으로 허용되는 유기산류를 조성물에 첨가하며, 대표적인 유기산류의 예로는 에리쏘르빈산, 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 디메틸트리아민펜타초산, 피루브산, 말론산, 미리스틴산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-아미노벤조산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에데트산, 소르빈산, 아디프산, 글루콘산, 아미노카프론산, 글리시진산, 이소스테아린산, 도데실벤젠술폰산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 부티르산, 팔미트산, 술폰산, 술핀산, 포름산, 프로피온산, 탄닌산, 판토텐산, 아스파르트산, 아미노초산, DL-α-아미노프로피온산 등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 에리쏘르빈산 또는 구연산을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기한 구성성분인 타크로리무스 : 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일 : 유기산류를 1 : 5∼200 : 5∼400 : 1∼100 : 0.01∼50, 바람직하게는 1 : 10∼150 : 10∼300 : 2∼80 : 0.1∼20의 중량비로 포함한다.
본 발명의 경구용 마이크로에멀젼 조성물은 타크로리무스 성분을 용매인 공계면활성제에 균질하게 용해시킨 후, 이 용액에 계면활성제, 오일 및 유기산류를 첨가하여 용해시킴으로써 제조할 수 있으며, 수용액과 접촉시 평균 직경 1 ㎛ 이하의 미세 유화입자를 형성한다. 이와 같이 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 경질캅셀 또는 연질캅셀에 충진하여 제제화 할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
타크로리무스를 트란스큐톨에 용해시킨 후, 여기에 나머지 성분을 차례로 가 해 녹여 마이크로에멀젼 예비농축액을 얻었다. 이 예비농축액을 대한약전 제제 총칙 중 연질캅셀 항의 제조방법에 따라 연질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00001
비교예 1
하기 표 2에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00002
비교예 2
하기 표 3에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00003
실시예 2
하기 표 4에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00004
실시예 3
하기 표 5에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00005
실시예 4
하기 표 6에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00006
실시예 5
하기 표 7에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00007
실시예 6
하기 표 8에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00008
실시예 7
하기 표 9에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00009
실시예 8
하기 표 10에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00010
실시예 9
하기 표 11에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00011
실시예 10
하기 표 12에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00012
실시예 11
하기 표 13에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00013
실시예 12
하기 표 14에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00014
실시예 13
하기 표 15에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00015
실시예 14
하기 표 16에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00016
실시예 15
하기 표 17에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00017
실시예 16
하기 표 18에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00018
실시예 17
하기 표 19에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00019
실시예 18
하기 표 20에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00020
실시예 19
하기 표 21에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00021
실시예 20
하기 표 22에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
Figure 112004057279312-PAT00022
시험예 1 : 유화입자 입도분포 분석
실시예 1에서 제조된 제제 0.1 g을 정제수 10 ml에 희석한 후 입자분석기(Shimadzu, SALD-2001 model, 일본)로 입도분포를 측정하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1로부터, 본 발명에 따라 제조된 제제는 수용액과 접촉시 평균 입경 약 1 ㎛ 미만의 미세 유화입자를 형성하여 쉽게 마이크로에멀젼이 됨을 확인할 수 있다.
시험예 2 : 침전 형성시험
실시예 1에서 제조된 제제의 정제수, 인공위액 및 인공장액 접촉시 침전 생성 유무를 확인하기 위해, 제제 0.1 g을 용액 10 ml에 희석한 다음 침전 생성 여부를 육안으로 관찰하여(+: 침전 생성, -: 침전 생성 않음), 그 결과를 하기 표 23에 나타내었다.
Figure 112004057279312-PAT00023
상기 표 23의 결과에서 보듯이, 본 발명에 따라 제조된 제제는 생체수용액과 접촉 시 침전을 일으키지 않는다.
시험예 3: 안정성 시험
시험제제로서 비교예 1, 2 및 실시예 6에서 제조된 제제와 대조제제로서 시판 경질캅셀 제제인 프로그랍(PrografＲ, 후지사와아일랜드) 1 mg을 사용하여 60℃에 보관 후 시간의 경과에 따른 제제의 함량을 HPLC로 분석하여 표 24에 제제의 안정성을 나타내었다.
컬럼 : 이너트실(Inertsil) ODS2 (4.6 X 250 mm)
이동상 : 아세토니트릴 : 증류수 : 인산 (60:40:1)
주입용량 : 10 ㎕
오븐 : 50℃
UV 검출기 : 210 nm
Figure 112004057279312-PAT00024
상기 표 24의 결과에서 보듯이, 유기산을 첨가한 실시예 1의 경우 유기산을 첨가하지 않은 비교예 1의 경우에 비해 가혹 조건에서도 안정하다. 대조제제와 같은 고형제제는 어느 정도 안정성을 확보할 수 있으나, 용액화하여 마이크로에멀젼으로 제제화 시는 열역학적 활성도가 높아 안정성 문제를 야기할 수 있으므로 앞에서 언급한 에리쏘르빈산이나 구연산과 같은 유기산을 사용함으로써 실시예 1과 같 이 제제의 안정성을 확보함을 알 수 있다.
시험예 4 : 비교흡수시험
시험 제제로서 실시예 1에서 제조된 제제와 대조 제제로서 현재 시판되는 경질캅셀 제제인 프로그랍 1 mg을 사용하여 경구 투여시 랫트의 생체이용률 비교시험을 다음과 같이 실시하였다.
실험동물로는 스프라그-다우리계 웅성 랫트(체중 250 g, 14-15 주령)를 검체당 각각 3마리씩 사용하였으며, 랫트는 우리 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상의 랫트용 고체사료 및 물을 공급하여 사육하였다. 랫트는 48시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며, 절식 시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
랫트에 시험 제제 또는 대조 제제를 랫트 체중 1 kg 당 타크로리무스 10 mg 의 해당량으로 경구투여용 기구를 이용하여 물과 함께 밀어 넣어 투여하였고, 투여전과 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 7, 및 24시간이 경과된 때에 각각 채혈하였다.
채혈한 혈액 200 ㎕에 황산아연을 포함하는 메탄올 용액(0.2 M ZnSO4:MeOH = 2:8) 400 ㎕를 가하고 혼합한 후 진탕하였다. 이 액을 12,000 rpm에서 30초간 원심분리하고 상등액을 취하여 0.22 ㎛ 필터로 여과한 후 LC-MS를 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 25 및 도 2에 나타내었다.
컬럼: Waters MS C18(2.1×150 ㎜, 가드 칼럼 장착)
이동상: 65％ 메탄올, 95％ 메탄올
주입용량: 30 ㎕
유속: 0.3 ㎖/분
검출: SIR 모드 m/z : 826.7(Na adduct)
Figure 112004057279312-PAT00025
상기 표 25 및 도 2로부터, 본 발명에 따라 제조된 제제는 대조 제제인 프로그랍에 비해 약 2배 이상 증가된 생체이용률을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 조성물은 난용성인 타크로리무스 성분이 독성이 적은 용매로 완전 용해된 마이크로에멀젼 상태로서, 장기 보관시에도 결정을 생성하지 않고 안정성이 우수하며 생체액 중에서 자발적으로 쉽게 유화되어 뛰어난 용출율을 나타내므로, 경구투여 시 타크로리무스의 생체 이용률을 크게 향상시킬 수 있다.

Claims (6)

  1. 활성성분으로서 타크로리무스, 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 유기산류를 포함하는, 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    타크로리무스 : 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일 : 유기산류가 1 : 5∼200 : 5∼400 : 1∼100 : 0.01∼50의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    공계면활성제가 트란스큐톨(transcutol), 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    계면활성제가 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테류, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    오일이 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 지방산 트리-, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 토코페롤류 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    유기산류가 에리쏘르빈산, 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 디메틸트리아민펜타초산, 피루브산, 말론산, 미리스틴산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-아미노벤조산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에데트산, 소르빈산, 아디프산, 글루콘산, 아미노카프론산, 글리시진산, 이소스테아린산, 도데실벤젠술폰산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 부티르산, 팔미트산, 술폰산, 술핀산, 포름산, 프로피온산, 탄닌산, 판토텐산, 아스파르트산, 아미노초산, DL-α-아미노프로피온산 등과 같은 유기산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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