BR112021009967A2 - formulações farmacêuticas de análogos de ciclosporina - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE ANÁLOGOS DE CICLOSPORINA. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem CRV431 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições exibem alta solubilidade e estabilidade.

Description

“FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE ANÁLOGOS DE CICLOSPORINA” Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente U.S. Número 62/771.453, depositado em 26 de Novembro de 2018, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas (por exemplo, sistema de ministração de droga auto-microemulsificante "SMEDDS") de análogos da ciclosporina A (por exemplo, CRV431, um análogo não imunossupressor de ciclosporina A). Em algumas modalidades, os SMEDDS são estáveis, podem solubilizar prontamente o CRV431 e podem permitir uma alta exposição corporal ao CRV431.

Fundamento da Invenção

[003] O CRV431 é um inibidor de ciclofilina de molécula pequena em desenvolvimento clínico para o tratamento de doenças hepáticas, incluindo fibrose hepática e carcinoma hepatocelular. Em estudos pré-clínicos, o CRV431 mostrou atividade antiviral contra vários vírus, incluindo hepatite B, hepatite C e HIV, e atividade antifibrótica no fígado em vários modelos in vivo. CRV431 (mostrado na FIG.

1B) é um derivado de ciclosporina A (CsA) (mostrado na FIG. 1A), um peptídeo cíclico neutro que consiste em onze aminoácidos, em que os aminoácidos 1 e 3 foram quimicamente modificados como mostrados na FIG. 1B.

Sumário da Invenção

[004] A presente invenção fornece uma formulação de SMEDDS estável de CRV431 que permite uma boa solubilidade de um derivado de ciclosporina A (por exemplo, CRV431) e permite uma exposição significativa ao sangue em seres humanos após uma única dose oral em indivíduos saudáveis.

[005] Em um aspecto, a presente invenção fornece um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS) que compreende um derivado ou um análogo de ciclosporina A, tal como CRV431: (CRV431), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[006] Em algumas modalidades, o sistema ainda compreende óleo de rícino polioxil (também conhecido como óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, hidroxiestearato de macrogolglicerol e óleo de rícino hidrogenado PEG-40, tais como Cremophor® RH40 e Kolliphor® RH40). Em algumas modalidades, o sistema ainda compreende etanol. Em algumas modalidades, o sistema ainda compreende éter monoetílico de dietileno glicol (também conhecido como 2-(2-etoxietóxi) etanol, tal como Transcutol®). Em algumas modalidades, o sistema ainda compreende propileno glicol (PG). Em algumas modalidades, o sistema ainda compreende monolinoleato de gliceril, tal como Maisine® CC. Em algumas modalidades, o sistema ainda compreende vitamina E.

[007] Em algumas modalidades, o sistema compreende Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 a uma relação em peso de 1/1/5/5/2,4/4 ou 1/1,5/2,5/5/2,4/5. Em algumas modalidades, o sistema compreende CRV431 a uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL. Em algumas modalidades, o sistema compreende CRV431 a uma concentração de cerca de 90 mg/mL.

[008] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende: (a) um derivado de ciclosporina A, tal como CRV431, a uma concentração de 90 mg/mL; (CRV431); (b) Vitamina E; (c) Maisine® CC; (d) Propileno glicol; (e) Transcutol®; (f) etanol; e (g) Cremophor® RH40, em que Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 estão em uma relação em peso, respectivamente, de cerca de (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).

[009] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita.

[010] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita.

[011] Em algumas modalidades, a doença é uma doença hepática grave. Em algumas modalidades, a doença é hepatite B (HBV), fibrose hepática ou carcinoma hepatocelular. Em algumas modalidades, a doença é a hepatite B (HBV). Em algumas modalidades, a doença é o carcinoma hepatocelular.

[012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo.

[013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto- microemulsificante ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo.

[014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto- microemulsificante ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo.

[015] Em algumas modalidades, a doença é uma doença, tal como uma doença grave do fígado. Em algumas modalidades, a doença é hepatite B (HBV), fibrose hepática ou carcinoma hepatocelular. Em algumas modalidades, a doença é a hepatite B (HBV). Em algumas modalidades, a doença é o carcinoma hepatocelular.

[016] Em algumas modalidades, uma área sob a curva (AUC) de um gráfico de uma concentração de CRV431 em um sangue do indivíduo ao longo do tempo é de cerca de 5000 ng.h/ml a cerca de 150000 ng.h/ml. Em algumas modalidades, uma concentração máxima (Cmax) de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 1500 ng/ml a cerca de 2500 ng/ml. Em algumas modalidades, um tempo (Tmax) para atingir uma concentração máxima de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 0,5 hora a cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, uma meia-vida de eliminação (T1/2) de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 10 horas a cerca de 200 horas. Em algumas modalidades, uma concentração de CRV431 em um fígado do indivíduo em relação a uma concentração de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 1 a cerca de 20.

[017] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do SMEDDS é de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg.

[018] Em algumas modalidades, assim, um sintoma da doença no indivíduo é aliviado e/ou uma gravidade da doença no indivíduo diminui. Em algumas modalidades, assim, uma função de um fígado do indivíduo é melhorada. Em algumas modalidades, assim, uma carga de um vírus causando a doença diminui.

[019] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o SMEDDS é estável à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou o SMEDDS é estável por, pelo menos, cerca de 25 dias a, pelo menos, cerca de 200 dias. Em algumas modalidades, as partículas formadas pela composição farmacêutica ou o SMEDDS disperso em uma solução aquosa é de cerca de 15 nm a cerca de 40 nm.

[020] O precedente e outros aspectos da presente invenção serão agora descritos em mais detalhes com respeito à descrição e metodologias fornecidas aqui.

Deve ser apreciado que a invenção pode ser realizada em diferentes formas e não deve ser interpretada como limitada às modalidades aqui estabelecidas. Em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que esta invenção seja minuciosa e completa, e transmita totalmente o escopo da invenção para aqueles versados na técnica.

Breve Descrição dos Desenhos

[021] FIG. 1A mostra a estrutura química da ciclosporina A.

[022] FIG. 1B mostra a estrutura química de CRV431.

[023] FIG. 2 é um diagrama de fase pseudoternário que mostra a região de microemulsão de óleo/água para relações de Cremophor® RH40, Maisine® CC e cossolventes.

[024] FIG. 3 é um gráfico da estabilidade de SMEDDS da Série 1 CRV431 por LC-ESI-MS.

[025] FIG. 4 é um gráfico da estabilidade de SMEDDS da Série 2 em comparação com a Série 1.

[026] As FIGURAS 5 e 6 são gráficos de medições de diâmetro de partícula de dispersão aquosa de CRV431 SMEDDS.

[027] FIG. 7A é um gráfico da farmacocinética de CRV431 em seres humanos na escala linear.

[028] FIG. 7B é um gráfico da farmacocinética de CRV431 em seres humanos na escala logarítmica para a dose de 75 mg.

[029] FIG. 7C é um gráfico da farmacocinética de CRV431 em seres humanos na escala logarítmica para a dose de 225 mg.

[030] FIG. 8 é um gráfico dos níveis de sangue total e fígado de CRV431 em ratos Sprague Dawley.

Descrição Detalhada Definições Gerais

[031] A terminologia usada na invenção tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não é destinada para ser limitante da invenção.

Conforme usado na descrição das modalidades da invenção e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" destinam-se a incluir as formas plurais também, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Além disso, tal como aqui utilizado, "e/ou" refere-se a e abrange todas e quaisquer combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados. Além disso, o termo "cerca de", conforme usado aqui quando refere-se a um valor mensurável, tais como uma quantidade de um composto, dose, tempo, temperatura e similares, destina-se a abranger variações de 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5% ou mesmo 0,1% da quantidade especificada.

[032] Será ainda entendido que os termos "compreende" e/ou "compreendendo", quando usados neste relatório descritivo, especificam a presença de recursos declarados, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais outros recursos, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos. A menos que definido de outra forma, todos os termos, incluindo termos técnicos e científicos usados na descrição, têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.

[033] O termo "consiste essencialmente em" (e variantes gramaticais), conforme aplicado às composições desta invenção, significa que a composição pode conter componentes adicionais, desde que os componentes adicionais não alterem materialmente a composição. O termo "materialmente alterado", conforme aplicado a uma composição, refere-se a um aumento ou diminuição na eficácia terapêutica da composição de, pelo menos, cerca de 20% ou mais em comparação com a eficácia de uma composição que consiste nos componentes citados.

[034] Conforme usado aqui, "Vírus da hepatite B" (ou "HBV"), conforme usado aqui, destina-se a incluir todos os subtipos (adw, adr, ayw e ayr) e/ou genótipos (A, B, C, D, E , F, G e H) dos mesmos. O SMEDDS aqui descrito pode ser usado para tratar HBV.

[035] Conforme usado aqui, "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere- se a uma quantidade que proporcionará algum alívio, mitigação e/ou diminuição em, pelo menos, um sintoma clínico no indivíduo. Os versados na técnica apreciarão que os efeitos terapêuticos não precisam ser completos ou curativos, desde que algum benefício seja fornecido ao indivíduo.

[036] "Tratar" inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação, que resulta na melhoria da condição, doença, desordem, etc. "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui: (1) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de doença ou de seus sintomas clínicos; (2) aliviar o estado de doença, isto é, causar a regressão temporária ou permanente do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos; ou (3) reduzir ou diminuir os sintomas do estado de doença.

[037] Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas.

[038] Conforme usado aqui, os termos "prevenção", "prevenir" e "prevenir" referem-se a fazer com que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo que pode estar exposto ou predisposto ao estado de doença, mas ainda não apresentam ou exibem sintomas do estado de doença. Em algumas modalidades, a prevenção pode ser administrada na ausência de sintomas.

Por exemplo, a prevenção pode ser administrada a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). A prevenção também pode ser continuada após a resolução dos sintomas, por exemplo, para retardar sua recorrência.

[039] "SMEDDS" refere-se a um sistema de ministração de droga auto-

microemulsificante.

Solubilidade CRV431

[040] A presente invenção fornece uma formulação de sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS) para a ministração oral de um derivado de ciclosporina A (CsA), tal como CRV431, um análogo não imunossupressor da ciclosporina A. Em algumas modalidades, em relação à ciclosporina A, o CRV431 pode ser pouco solúvel em solventes lipídicos e, portanto, apresenta um desafio para o desenvolvimento de uma formulação com biodisponibilidade oral suficiente para uso clínico. Desta maneira, a presente invenção fornece um sistema SMEDDS para ministração de CRV431 a pacientes (por exemplo, seres humanos).

[041] Conforme estabelecido aqui, a solubilidade de CRV431, um derivado de ciclosporina A, foram determinados em uma faixa de tensoativos, óleos e cossolventes comumente usados. Um diagrama de fase pseudoternário foi construído a partir dos excipientes mais solúveis e formulações de protótipo, e SÉRIE 1 e SÉRIE 2 foram desenvolvidas. A farmacocinética, após doses orais únicas de 1 e 3 mg/kg de CRV431 SMEDDS, foi estudada em voluntários humanos saudáveis usando espectrometria de massa com ionização por eletropulverização de cromatografia líquida (LC-ESI-MS).

[042] A carga máxima de droga para as formulações da SÉRIE 1 foi inferior a 40 mg/ml. O ajuste das relações de excipientes permitiu o desenvolvimento de formulações da SÉRIE 2, que tinham maior capacidade de carga de droga e estabilidade para CRV431 em comparação à SÉRIE 1. Ajustes adicionais permitiram o desenvolvimento de uma formulação de SMEDDS contendo até 90 mg/ml de CRV431 e que gerou um tamanho médio de partícula de microemulsão de 25 nm quando disperso em meio aquoso. A farmacocinética do CRV431 SMEDDS aqui descrita exibiu excelente exposição corporal total e efeitos proporcionais à dose em seres humanos, e altos níveis de droga no fígado de ratos.

[043] Em algumas modalidades, a formulação de SMEDDS aqui descrita pode ser usada para o desenvolvimento clínico eficaz de CRV431. Por exemplo, as formulações aqui descritas podem ser direcionadas ao tratamento de doenças hepáticas, incluindo hepatite B (HBV), fibrose hepática e carcinoma hepatocelular.

[044] A solubilidade aquosa de CRV431 foi encontrada ser aproximadamente 4 vezes maior do que CsA (115 vs 30 µg/ml), e isso também se refletiu na área de superfície polar calculada (308 versus 273 angstroms). Sem desejar estar limitado pela teoria, enquanto o aumento na solubilidade em água pode resultar em menor ligação às proteínas plasmáticas (maior fação livre), CRV431 ainda é considerado moderadamente solúvel em água e, portanto, sem desejar estar limitado pela teoria não seria esperado ter qualquer utilidade clínica apreciável se formulado em um comprimido sólido. O Log P calculado para CRV431 (3,98) ainda é muito alto e, consequentemente, sua solubilidade em lipídeos seria similar à ciclosporina A. A solubilidade real de CRV431 em vários tensoativos lipídicos e óleos é, no entanto, muito menor do que de ciclosporina A (Tabela 3). Sem desejar estar limitado pela teoria, seria de se esperar que a solubilidade intrínseca de CRV431 em qualquer formulação de SMEDDS fosse significativamente menor do que a de CsA, levando a uma capacidade de carga mais baixa. Sem desejar estar limitado pela teoria, para uma microemulsão formar uma formulação de SMEDDS deve conter, pelo menos, uma mistura de óleo/tensoativo. Nesta mistura, vários cossolventes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade da droga.

[045] Em algumas modalidades, o tensoativo com a maior solubilidade para CRV431 incluiu Cremophor® RH40, LauroglycolTM 90 e CapryolTM 90. Ambos LauroglycolTM 90 e CapryolTM 90 são tensoativos insolúveis em água e sem desejar estar limitado pela teoria não seria esperado ser útil na formação de microemulsões de óleo em água. Misturas de LauroglycolTM 90 ou CapryolTM 90 com óleo e excipientes de cossolvente foram observados para formar gotículas de óleo em água em vez de dispersões miscíveis (dados não mostrados). Portanto, devido à solubilidade do CRV431 no Cremophor® RH40, o Cremophor® RH40 foi escolhido como o tensoativo. Com base na solubilidade do CRV431 nos óleos e cossolventes testados, os excipientes: Vitamina E; Maisine® CC; etanol; Transcutol®; propileno glicol, juntamente com Cremophor® RH40 foram escolhidos para o desenvolvimento do protótipo SMEDDS. Um diagrama de fase pseudoternário foi construído traçando as porcentagens de formulação de Maisine® CC (óleo) versus Cremophor® RH40 (tensoativo) versus misturas de cossolventes na ausência de droga (FIG. 2). Estes estudos indicaram que as relações de combinação de Cremophor® RH40/Maisine® CC inferiores a 3 não formaram microemulsões (branco opaco por inspeção visual).

O limite de fase para a formação da microemulsão (claro na dispersão em água) é claramente demarcado e representa aproximadamente 40% da área total do diagrama de fase.

[046] Com base no diagrama de fase pseudoternário, uma formulação de protótipo de SMEDDS (Tabela 4: formulação #1) foi preparada contendo Cremophor® RH40/Maisine® CC/PG/Etanol/Vitamina E na relação de 9/3/3/2/1 e contendo 50 mg/ml de CRV431. A formulação de SMEDDS permaneceu límpida durante vários dias, após os quais os cristais transparentes se tornaram aparentes e aderiram ao fundo do recipiente de vidro. Uma série de SMEDDS foi desenvolvida (SÉRIE 1, Tabela 5) em que a relação de cossolvente Transcutol® foi aumentada em uma tentativa de encorajar mais solubilidade e diminuição da formação de cristais. Todas as formulações da SÉRIE 1 formaram microemulsões quando dispersas em água; no entanto, elas também eram instáveis à temperatura ambiente. Em geral, sem querer estar limitado pela teoria, conforme o nível de Transcutol® aumentava, houve um aumento na instabilidade da formulação. Isso provavelmente tem menos relação com o aumento no Transcutol® e mais com a redução dos outros cossolventes, nos quais o CRV431 também é moderadamente solúvel. Com base nos resultados da Série 1, as formulações da Série 2 foram produzidas para explorar as formulações com maior estabilidade.

[047] Sem desejar estar limitado pela teoria, uma vez que o diagrama pseudoternário (FIG. 2) indica que uma zona de microemulsão também existe em taxas de tensoativo e óleo mais baixas, a lógica por trás do desenvolvimento de formulações de SMEDDS da SÉRIE 2 CRV431 era aumentar os cossolventes excipientes, em que CRV431 é mais solúvel (vitamina E, propileno glicol, Transcutol® e etanol) e minimizar o tensoativo e os componentes de óleo em que CRV431 é menos solúvel, enquanto mantendo a capacidade de formar uma microemulsão límpida após dispersão aquosa.

[048] Todos os SMEDDS da SÉRIE 2 têm estabilidade muito estendida (FIG.

4) em relação à formulação do protótipo original (9/3/3/2/1). Vários dos SMEDDS não tiveram perda observável de droga após 77 dias de armazenamento em temperatura ambiente e são, portanto, considerados estáveis. Sem desejar estar limitado pela teoria, o aumento da estabilidade é racionalizado como resultante do aumento da solubilidade de CRV431 nestes SMEDDS, de modo que CRV431 não está em seu limite de solubilidade como era o caso para SMEDDS da SÉRIE 1. De fato, SMEDDS de 1/1/5/5/2/4 e 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/propileno glicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) também foi facilmente preparado a 75 mg/ml. Uma vez que o objetivo de desenvolvimento da formulação era aumentar a carga da droga CRV431, a relação em peso de etanol foi aumentada de 2 para 2,4. Em algumas modalidades, a formulação clínica de SMEDDS será fabricada e ministrada a pacientes como uma cápsula de gel macio, portanto, o aumento adicional do etanol não foi considerado, uma vez que esta quantidade de etanol estaria se aproximando dos limites de compatibilidade de gel macio.

[049] O CRV431 SMEDDS (1/1/5/5/2,4/4) revelou ter um limite de solubilidade de 90-100 mg/ml e foi considerado estável. Quando CRV431 SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 e 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) foi disperso em meio aquoso, o tamanho de partícula foi medido em aproximadamente 25 nm, o que é consistente com o tamanho de partícula relatado (30 nm) de Neoral® SMEDDS.

[050] A farmacocinética de CRV431 SMEDDS (1/1/5/5/2,4/4) foi estudada em indivíduos humanos saudáveis a 1 e 3 mg/kg. Excelentes exposições e proporcionalidade da dose foram observadas. Em relação às exposições à ciclosporina A relatadas (2,5 mg/kg) em indivíduos humanos saudáveis, CRV431 Cmax foi ligeiramente maior do que Neoral®, e a exposição geral (AUC) foi aproximadamente 14 vezes maior do que Neoral®, que é uma formulação oral de ciclosporina A que forma imediatamente uma microemulsão em um ambiente aquoso e inclui Cremophor® RH40 como um ingrediente inativo. Sem desejar estar limitado pela teoria, isso parece ser predominantemente devido à grande diferença na meia- vida de CRV431, aproximadamente 100 horas, em relação à ciclosporina A, que é relatada como variando de 6,3 horas em indivíduos saudáveis a 20,4 horas em casos graves de doença hepática.

[051] Em estudos de dose repetida em ratos, os níveis de CRV431 no fígado (10 μg/g de tecido) foram, pelo menos, 6,5 vezes maiores do que no sangue total.

SMEDDS da Invenção

[052] A relação em peso relativa dos diferentes componentes no SMEDDS da presente invenção pode variar. Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender Vitamina E em uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação aos componentes não CRV431 no SMEDDS. Por exemplo, o SEMDDS pode compreender vitamina E em uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação a um ou mais de Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 no SMEDDS. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender vitamina E em uma relação em peso de cerca de, pelo menos, ou de no máximo, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,05, 1,10, 1,15, 1,20, 1,25, 1,30, 1,35, 1,40, 1,45, 1,50, ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores, em relação a um ou mais de outros componentes não CRV431 (incluindo, mas não limitados a Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol ®, etanol e Cremophor® RH40) no SMEDDS.

[053] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender Maisine® CC a uma relação em peso entre cerca de 0,5 e cerca de 2 (por exemplo, cerca de 0,5, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5, cerca de 1,75, cerca de 2) em relação aos componentes não CRV431 no SMEDDS.

Por exemplo, o SEMDDS pode compreender Maisine® CC a uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação a um ou mais de Vitamina E, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 no SMEDDS. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender Maisine® CC em uma relação em peso de, cerca de, pelo menos, ou de no máximo, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2 ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores, em relação a um ou mais dos outros componentes não CRV431 (incluindo, mas não limitados à Vitamina E, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40) no SMEDDS.

[054] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender propileno glicol a uma relação em peso entre cerca de 2 e cerca de 5 (por exemplo, cerca de 2, cerca de 2,25, cerca de 2,5, cerca de 2,75, cerca de 3, cerca de 3,25, cerca de 3,5, cerca de 3,75, cerca de 4, cerca de 4,25, cerca de 4,5, cerca de 4,75, cerca de 5) em relação aos componentes não CRV431 no SMEDDS. Por exemplo, o SEMDDS pode compreender propileno glicol a uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação a um ou mais de Vitamina E, Maisine® CC, Transcutol®,

etanol e Cremophor® RH40 no SMEDDS. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender propileno glicol em uma relação em peso de, cerca de, pelo menos, ou de no máximo, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores, em relação a um ou mais dos outros componentes não CRV431 (incluindo, mas não limitados à Vitamina E, Maisine® CC, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40) no SMEDDS.

[055] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender Transcutol® a uma relação em peso entre cerca de 2 e cerca de 5 (por exemplo, cerca de 2, cerca de 2,25, cerca de 2,5, cerca de 2,75, cerca de 3, cerca de 3,25, cerca de 3,5, cerca de 3,75, cerca de 4, cerca de 4,25, cerca de 4,5, cerca de 4,75, cerca de 5) em relação aos componentes não CRV431 no SMEDDS. Por exemplo, o SEMDDS pode compreender Transcutol® a uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação a um ou mais de Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, etanol e Cremophor® RH40 no SMEDDS. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender Transcutol® em uma relação em peso de, cerca de, pelo menos, ou de no máximo, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores, em relação a um ou mais dos outros componentes não CRV431 (incluindo, mas não limitados à Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, etanol e Cremophor® RH40) no SMEDDS.

[056] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender etanol a uma relação em peso entre cerca de 2 e cerca de 2,4 (por exemplo, cerca de 2; cerca de 2,25; cerca de 2,4) em relação aos componentes não CRV431 no SMEDDS. Por exemplo, o SEMDDS pode compreender etanol a uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação a um ou mais de Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol® e Cremophor® RH40 no SMEDDS. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender etanol em uma relação em peso de, cerca de, pelo menos, ou de no máximo, 2,1, 2,11, 2,12, 2,13, 2,14, 2,15, 2,16, 2,17, 2,18, 2,19, 2,2, 2,21, 2,22, 2,23, 2,24, 2,25, 2,26, 2,27, 2,28, 2,29, 2,3, 2,31, 2,32, 2,33, 2,34, 2,35, 2,36, 2,37, 2,38, 2,39, 2,4 ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores, em relação a um ou mais dos outros componentes não CRV431 (incluindo, mas não limitados a, Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol® e Cremophor® RH40) no SMEDDS.

[057] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender Cremophor® RH40 a uma relação em peso entre cerca de 4 e cerca de 8 (por exemplo, cerca de 4, cerca de 4,25, cerca de 4,5, cerca de 4,75, cerca de 5, cerca de 5,25, cerca de 5,5, cerca de 5,75, cerca de 6, cerca de 6,25, cerca de 6,5, cerca de 6,75, cerca de 7, cerca de 7,25, cerca de 7,5, cerca de 7,75, cerca de 8) em relação aos componentes não CRV431 no SMEDDS. Por exemplo, o SEMDDS pode compreender Cremophor® RH40 em uma relação em peso entre cerca de 0,75 e cerca de 1,5 (por exemplo, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 1,25, cerca de 1,5) em relação a um ou mais de Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol® e etanol no SMEDDS. Em modalidades preferidas, o SMEDDS da presente invenção pode compreender Cremophor® RH40 em uma relação em peso entre cerca de 4 e cerca de 6. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender Cremophor® RH40 em uma relação em peso de, cerca de, pelo menos, ou de no máximo 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8 ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores, em relação a um ou mais dos outros componentes não CRV431 (incluindo, mas não limitados à Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol® e Cremophor® RH40) no SMEDDS. Em algumas modalidades, o SMEDDS compreende Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 a uma relação em peso de cerca de (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).

[058] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode compreender CRV431 a uma concentração entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 100 mg/mL (por exemplo, cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 55 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 65 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 75 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 85 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 95 mg/mL, cerca de 100 mg/mL). Em modalidades preferidas, o SMEDDS da presente invenção pode compreender CRV431 a uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL. Em algumas modalidades, o SMEDDS pode compreender um derivado de ciclosporina A (CsA), tal como CRV431, a uma concentração de, cerca de, pelo menos, ou de no máximo 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL, 30 mg/mL, 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL, 41 mg/mL, 42 mg/mL, 43 mg/mL, 44 mg/mL, 45 mg/mL, 46 mg/mL, 47 mg/mL, 48 mg/mL, 49 mg/mL, 50 mg/mL, 51 mg/mL, 52 mg/mL, 53 mg/mL, 54 mg/mL, 55 mg/mL, 56 mg/mL, 57 mg/mL, 58 mg/mL, 59 mg/mL, 60 mg/mL, 61 mg/mL, 62 mg/mL, 63 mg/mL, 64 mg/mL, 65 mg/mL, 66 mg/mL, 67 mg/mL, 68 mg/mL, 69 mg/mL, 70 mg/mL, 71 mg/mL, 72 mg/mL, 73 mg/mL, 74 mg/mL, 75 mg/mL, 76 mg/mL, 77 mg/mL, 78 mg/mL, 79 mg/mL, 80 mg/mL, 81 mg/mL, 82 mg/mL, 83 mg/mL, 84 mg/mL, 85 mg/mL, 86 mg/mL, 87 mg/mL, 88 mg/mL, 89 mg/mL, 90 mg/mL, 91 mg/mL, 92 mg/mL, 93 mg/mL, 94 mg/mL, 95 mg/mL, 96 mg/mL, 97 mg/mL, 98 mg/mL, 99 mg/mL, 100 mg/mL ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[059] Em algumas modalidades, a relação em peso dos componentes do SMEDDS diferentes de CRV431 é em relação a outros componentes do SMEDDS diferentes de CRV431. Em algumas modalidades, o SMEDDS da invenção é preparado combinando (por exemplo, mistura) componentes do SMEDDS diferentes de CRV431 (por exemplo, Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40) em uma relação em peso aqui descrita em uma mistura antes de combinar CRV431 com a mistura (por exemplo, dissolver CRV431 na mistura ou adicionar a mistura a CRV431) para obter o SMEDDS com CRV431 de qualquer concentração (por exemplo, 90 mg/mL) aqui descrito. Em algumas modalidades, o SMEDDS da invenção é preparado combinando (por exemplo, mistura) os componentes de SMEDDS de uma vez.

[060] Em algumas modalidades, o SMEDDS é estável à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o SMEDDS é estável a 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, 30°C, 31°C, 32°C, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[061] O SMEDDS descrito aqui é estável no armazenamento. Por exemplo, o SMEDDS pode ser estável por algumas horas, alguns dias, alguns meses ou alguns anos. Em algumas modalidades, o SMEDDS é estável por cerca de um mês a cerca de três anos. Em algumas modalidades, o SMEDDS é estável por, pelo menos, cerca de 25 dias a, pelo menos, cerca de um ano. O SMEDDS pode ser estável por, cerca de, pelo menos, ou por no máximo 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 32 dias, 33 dias, 34 dias, 35 dias, 36 dias, 37 dias, 38 dias, 39 dias, 40 dias, 41 dias, 42 dias, 43 dias, 44 dias, 45 dias, 46 dias, 47 dias, 48 dias, 49 dias, 50 dias,

51 dias, 52 dias, 53 dias, 54 dias, 55 dias, 56 dias, 57 dias, 58 dias, 59 dias, 60 dias, 61 dias, 62 dias, 63 dias, 64 dias, 65 dias, 66 dias, 67 dias, 68 dias, 69 dias, 70 dias, 71 dias, 72 dias, 73 dias, 74 dias, 75 dias, 76 dias, 77 dias, 78 dias, 79 dias, 80 dias, 81 dias, 82 dias, 83 dias, 84 dias, 85 dias, 86 dias, 87 dias, 88 dias, 89 dias, 90 dias, 91 dias, 92 dias, 93 dias, 94 dias, 95 dias, 96 dias, 97 dias, 98 dias, 99 dias, 100 dias, 111 dias, 112 dias, 113 dias, 114 dias, 115 dias, 116 dias, 117 dias, 118 dias, 119 dias, 120 dias, 121 dias, 122 dias, 123 dias, 124 dias, 125 dias, 126 dias, 127 dias, 128 dias, 129 dias, 130 dias, 131 dias, 132 dias, 133 dias, 134 dias, 135 dias, 136 dias, 137 dias, 138 dias, 139 dias, 140 dias, 141 dias, 142 dias, 143 dias, 144 dias, 145 dias, 146 dias, 147 dias, 148 dias, 149 dias, 150 dias, 51 dias, 152 dias, 153 dias, 154 dias, 155 dias, 156 dias, 157 dias, 158 dias, 159 dias, 160 dias, 161 dias, 162 dias, 163 dias, 164 dias, 165 dias, 166 dias, 167 dias, 168 dias, 169 dias, 170 dias, 171 dias, 172 dias, 173 dias, 174 dias, 175 dias, 176 dias, 177 dias, 178 dias, 179 dias, 180 dias, 181 dias, 182 dias, 183 dias, 184 dias, 185 dias, 186 dias, 187 dias, 188 dias, 189 dias, 190 dias, 191 dias, 192 dias, 193 dias, 194 dias, 195 dias, 196 dias, 197 dias, 198 dias, 199 dias, 200 dias ou um número ou uma faixa entre dois desses valores. O SMEDDS pode ser estável por, cerca de, pelo menos, ou por no máximo, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 2,5 anos, 3 anos ou um número ou uma faixa entre dois desses valores. O SMEDDS pode ser considerado estável, por exemplo, se CRV431 não cristalizar, ou precipitar, substancialmente e/ou em uma extensão que seja visualmente observável.

[062] O SMEDDS pode ser considerado estável, por exemplo, se CRV431 no SMEDDS não cristalizar, ou precipitar, a tal ponto que a concentração de CRV431 solubilizada no SMEDDS diminui em mais de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% ou um número ou uma faixa entre dois desses valores. O SMEDDS pode ser considerado estável, por exemplo, se CRV431 no SMEDDS não cristalizar, ou precipitar, a tal ponto que a concentração de CRV431 solubilizada no SMEDDS diminua em mais de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[063] Em algumas modalidades, o diâmetro das partículas formadas pelo SMEDDS disperso em uma solução aquosa é de cerca de 15 nm a cerca de 40 nm.

Em algumas modalidades, o diâmetro das partículas formadas pelo SMEDDS disperso em uma solução aquosa é, cerca de, pelo menos, ou é no máximo, 15 nm, 16 nm, 17 nm, 18 nm, 19 nm, 20 nm, 21 nm, 22 nm, 23 nm, 24 nm, 25 nm, 26 nm, 27 nm, 28 nm, 29 nm, 30 nm, 31 nm, 32 nm, 33 nm, 34 nm, 35 nm, 36 nm, 37 nm, 38 nm, 39 nm, 40 nm ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

Uso das Composições Farmacêuticas da Invenção

[064] Um composto ativo da presente invenção (por exemplo, como parte de uma composição de SMEDDS) pode ser opcionalmente administrado em combinação (ou em conjunto) com um ou mais outros compostos ativos e/ou agentes úteis no tratamento de infecções virais como aqui descrito. A administração de dois ou mais compostos "em combinação" ou "em conjunto" significa que os dois ou mais compostos são administrados suficientemente perto a tempo para ter um efeito combinado, por exemplo, um efeito aditivo e/ou sinérgico. Os dois ou mais compostos podem ser administrados simultaneamente (concorrentemente) ou sequencialmente ou podem haver dois ou mais eventos ocorrendo dentro de um curto período de tempo antes ou depois um do outro. A administração simultânea pode ser realizada misturando os compostos antes da administração, ou administrando os compostos no mesmo tempo, mas em diferentes locais anatômicos ou usando diferentes vias de administração. Em algumas modalidades, os outros agentes antivirais podem,

opcionalmente, ser administrados simultaneamente.

[065] Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas (por exemplo, composições de SMEDDS) da presente invenção podem ser administradas em proximidade temporal com outro agente ativo (por exemplo, outro agente antiviral ou um agente de reforço). Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa que a administração de um agente terapêutico (por exemplo, uma composição farmacêutica da presente invenção) ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico (por exemplo, um agente antiviral adicional), tal que o efeito terapêutico de um agente terapêutico se sobrepõe ao efeito terapêutico do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico de um agente terapêutico se sobrepõe completamente ao efeito terapêutico do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa que a administração de um agente terapêutico ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração de outro agente terapêutico, de modo que haja um efeito sinérgico entre o um agente terapêutico e o outro agente terapêutico. "Proximidade temporal" pode variar de acordo com vários fatores, incluindo mas não limitados à idade, sexo, peso, contexto genético, condição médica, histórico de doença e histórico de tratamento do indivíduo ao qual os agentes terapêuticos devem ser administrados; a doença ou condição a ser tratada ou melhorada; o resultado terapêutico a ser alcançado; a dosagem, frequência de dosagem e duração de dosagem dos agentes terapêuticos; a farmacocinética e farmacodinâmica dos agentes terapêuticos; e as vias através das quais os agentes terapêuticos são administrados. Em algumas modalidades, "proximidade temporal" significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de uma hora, dentro de duas horas, dentro de quatro horas, dentro de seis horas, dentro de oito horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro 36 horas, dentro de 2 dias, dentro de 3 dias, dentro de 4 dias, dentro de 5 dias, dentro de 6 dias, dentro de uma semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 4 semanas, com 6 semanas ou dentro de 8 semanas. Em algumas modalidades, a administração múltipla de um agente terapêutico pode ocorrer em proximidade temporal a uma única ministração de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, a proximidade temporal pode mudar durante um ciclo de tratamento ou dentro de um regime de dosagem.

[066] Em algumas modalidades, o SMEDDS da presente invenção pode ser usado para tratar uma doença, por exemplo, uma doença hepática, tal como uma doença hepática grave, hepatite B (HBV), fibrose hepática ou carcinoma hepatocelular. Exemplos não limitantes de doença hepática incluem colestase intra- hepática (síndrome de alagille, cirrose hepática biliar), fígado gorduroso (fígado gorduroso alcoólico, síndrome de reye), trombose da veia hepática, degeneração hepatolentricular, hepatomegalia, abscesso hepático (abscesso hepático amebiano), cirrose hepática (alcoólica, biliar e experimental), doenças hepáticas alcoólicas (fígado gorduroso, hepatite, cirrose), parasitárias (equinococose hepática, fasciolíase, abscesso hepático amebiano), icterícia (hemolítica, hepatocelular e colestática), colestase, hipertensão portal, aumento do fígado, ascite, hepatite (hepatite alcoólica, hepatite animal, hepatite crônica (autoimune, hepatite B, hepatite C, hepatite D, induzida por drogas), hepatite tóxica, hepatite humana viral (hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D, hepatite E), doença de Wilson, hepatite granulomatosa, cirrose biliar secundária, encefalopatia hepática, varizes, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, adenoma hepatocelular, hemangiomas, cálculos biliares, insuficiência hepática (encefalopatia hepática, insuficiência hepática aguda) e neoplasias hepáticas (angiomiolipoma, metástases hepáticas calcificadas, metástases hepáticas císticas, tumores epiteliais, hepatocarcinoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, adenoma hepático, cistadenoma hepatobiliar, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, câncer de fígado,

hemangioendotelioma hepático, hamartoma mesenquimal, tumores mesenquimais do fígado, hiperplasia regenerativa nodular, tumores hepáticos benignos (cistos hepáticos [cistos simples, doença hepática policística, cistadenoma hepatobiliar, cisto colédoco], tumores mesenquimais [hamartoma mesenquimal, hemangioendotelioma infantil, hemangioma, peliose hepática, lipomas, pseudotumor inflamatório, diversos], tumores epiteliais [epitélio do duto biliar (hamartoma do duto biliar, adenoma do duto biliar), hepatócitos (adenoma, hiperplasia nodular focal, hiperplasia regenerativa nodular)], tumores malignos do fígado [hepatocelular, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, colangiocelular, colangiocarcinoma, cistadenocarcinoma, tumores de vasos sanguíneos, angiossarcoma, sarcoma de Karposi, hemangioendotelioma, sarcoma embrionário, fibrossarcoma no fígado, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinossarcoma, teratoma, carcinóide, carcinoma escamoso, linfoma primário]), peliose hepática, porfiria eritro-hepática, porfiria hepática (porfiria intermitente aguda, porfiria cutânea tardia), síndrome de Zellweger). Em algumas modalidades, a doença hepática é hepatite, cirrose, colestase ou insuficiência hepática.

[067] Em algumas modalidades, durante ou após o tratamento, um sintoma da doença no indivíduo é aliviado e/ou uma gravidade da doença no indivíduo diminui.

Exemplos não limitativos do sintoma incluem pele e olhos que parecem amarelados (icterícia), dor abdominal e inchaço, inchaço nas pernas e tornozelos, coceira na pele, cor escura da urina, fezes claras ou fezes com sangue ou alcatrão, fadiga crônica, náuseas ou vômitos, perda de apetite, tendência a contundir-se facilmente. A gravidade da doença pode aumentar (ou diminuir) em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, ou um número de uma faixa entre quaisquer dois desses valores, unidade de pontuação de gravidade da doença (por exemplo, modelo para doença hepática em estágio final (pontuação MELD). Em algumas modalidades, durante ou após o tratamento, uma função de um fígado do indivíduo é melhorada. Por exemplo, a função do fígado do indivíduo é melhorada em 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90%, 100% ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores. Em algumas modalidades, durante ou após o tratamento, uma carga de um vírus que causa a doença diminui. Por exemplo, a carga do vírus que causa a doença pode diminuir em, cerca de, pelo menos, ou no máximo, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[068] No que diz respeito ao tratamento de doenças ou desordens, a "quantidade eficaz" é determinada com referência às dosagens recomendadas do SMEDDS. A dosagem selecionada irá variar dependendo da atividade do composto selecionado, a via de ministração, a gravidade da condição a ser tratada e a condição e história médica anterior do paciente a ser tratado. No entanto, está dentro da habilidade da técnica iniciar doses dos compostos em níveis mais baixos do que o necessário para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de ministração, por exemplo, duas a quatro doses por dia. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o peso corporal, saúde geral, dieta, tempo e via de administração e combinação com outras drogas e a gravidade da doença a ser tratada.

[069] Em algumas modalidades, o SMEDDS da invenção é administrado, por exemplo, a uma dosagem de cerca de 1 mg/kg a cerca de 13 mg/kg, por exemplo, a uma dosagem de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Por exemplo, o referido composto pode ser administrado ao referido indivíduo em uma dosagem de, cerca de, pelo menos, ou no máximo, 1 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3 mg/kg,

3,1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3,6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3,8 mg/kg, 3,9 mg/kg, 4 mg/kg, 4,1 mg/kg, 4,2 mg/kg, 4,3 mg/kg, 4,4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 4,6 mg/kg, 4,7 mg/kg, 4,8 mg/kg, 4,9 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores. Alternativamente, ou em adição, o referido composto é administrado ao referido indivíduo em uma quantidade de, cerca de, pelo menos, ou no máximo, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores. O SMEDDS da invenção pode ser administrado, por exemplo, como uma dose única, diariamente ou semanalmente. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, o SMEDDS pode ser administrado por via oral.

[070] O número de dosagens por curso de tratamento pode ser diferente. Em algumas modalidades, o número de dosagens por curso de tratamento pode ser cerca de, pelo menos, ou ser no máximo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores. A dosagem pode ser administrada vários dias, várias semanas ou vários meses, após a dosagem anterior imediata, tais como 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, um ano, dois anos, três anos, quatro anos, cinco anos ou mais, ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[071] O número de cursos de tratamento que um indivíduo recebe pode ser diferente. Em algumas modalidades, o número de cursos de tratamento pode ser, ser cerca de, ser pelo menos, ou ser no máximo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

Um curso de tratamento pode ser administrado por vários dias, várias semanas ou vários meses, após o curso de tratamento anterior imediato, tais como 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses ou um número ou uma faixa entre dois desses valores.

[072] Em algumas modalidades, o SMEDDS aqui descrito pode ser administrado, por exemplo, como uma dose única, semanalmente ou a cada duas semanas, ou a cada três semanas ou mensalmente. O SMEDDS da invenção pode ser administrado uma vez por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias ou mais. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 5 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 10 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 15 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 20 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 25 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 50 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 100 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 150 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 200 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 300 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 350 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 400 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 450 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 500 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 750 mg de CRV431 pode ser administrado diariamente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 1000 mg de

CRV431 pode ser administrado diariamente.

O SMEDDS da invenção pode ser administrado uma vez por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais.

O SMEDDS da invenção pode ser administrado uma vez por dia por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 5 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 10 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 15 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 20 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 25 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 50 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 100 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 150 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 200 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 300 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 350 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 400 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 450 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 500 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 750 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 1000 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 1250 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um SMEDDS compreendendo

1500 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

Por exemplo, um

SMEDDS compreendendo 1750 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente. Por exemplo, um SMEDDS compreendendo 2000 mg de CRV431 pode ser administrado semanalmente.

[073] Em algumas modalidades, após uma dosagem ser administrada, uma área sob a curva (AUC) de um gráfico de uma concentração de CRV431 em um sangue do indivíduo ao longo do tempo é de cerca de 5000 ng.h/ml a cerca de 150000 ng.h/ml. A AUC do gráfico da concentração de CRV431 no sangue do indivíduo ao longo do tempo pode ser, ser cerca de, ser pelo menos, ou ser no máximo 5000 ng.h/ml, 10.000 ng.h/ml, 11.000 ng.h/ml, 12.000 ng.h/ml, 13.000 ng.h/ml, 14.000 ng.h/ml, 15.000 ng.h/ml, 16.000 ng.h/ml, 17.000 ng.h/ml, 18.000 ng.h/ml, 19.000 ng.h/ml, 20.000 ng.h/ml, 30.000 ng.h/ml, 40.000 ng.h/ml, 50.000 ng.h/ml, 60.000 ng.h/ml, 70.000 ng.h/ml, 80.000 ng.h/ml, 90.000 ng.h/ml, 100.000 ng.h/ml, 110.000 ng.h/ml, 120.000 ng.h/ml, 130.000 ng.h/ml, 140.000 ng.h/ml, 150.000 ng.h/ml ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[074] Em algumas modalidades, uma concentração máxima (Cmax) de CRV431 no sangue do indivíduo após uma dosagem única (por exemplo, uma dosagem única aqui descrita, incluindo uma dose única de CRV431 a 1 mg/kg ou 3 mg/kg, ou um número ou uma faixa entre 1 mg/kg ou 3 mg/kg) é administrada é de cerca de 1500 ng/ml a cerca de 2500 ng/ml. Por exemplo, o Cmax pode ser cerca de, ser pelo menos, ou ser no máximo 1500 ng/ml, 1550 ng/ml, 1600 ng/ml, 1650 ng/ml, 1700 ng/ml, 1750 ng/ml, 1800 ng/ml, 1850 ng/ml, 1900 ng/ml, 1950 ng/ml, 2000 ng/ml, 2050 ng/ml, 2100 ng/ml, 2150 ng/ml, 2200 ng/ml, 2250 ng/ml, 2300 ng/ml, 2350 ng/ml, 2400 ng/ml, 2450 ng/ml, 2500 ng/ml ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores. Em algumas modalidades, Cmax de CRV431 no sangue do indivíduo é medido após múltiplas dosagens de SMEDDS da invenção. Por exemplo, a Cmax após a dosagem múltipla pode ser, ser cerca de, ser pelo menos, ou ser no máximo, 1500 ng/ml, 1550 ng/ml, 1600 ng/ml, 1650 ng/ml, 1700 ng/ml, 1750 ng/ml, 1800 ng/ml, 1850 ng/ml, 1900 ng/ml, 1950 ng/ml, 2000 ng/ml, 2050 ng/ml, 2100 ng/ml, 2150 ng/ml,

2200 ng/ml, 2250 ng/ml, 2300 ng/ml, 2350 ng/ml, 2400 ng/ml, 2450 ng/ml, 2500 ng/ml, 3000 ng/ml, 3500 ng/ml, 4000 ng/ml, 4500 ng/ml, 5000 ng/ml, ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[075] Em algumas modalidades, um tempo (Tmax) para atingir uma concentração máxima de CRV431 após uma dosagem, é administrado no sangue do indivíduo é de cerca de 0,5 hora a cerca de 8 horas. O Tmax pode ser, ser cerca de, ser pelo menos, ou ser no máximo, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 5,5 h, 6 h, 6,5 h, 7 h, 7,5 h, 8 h ou um número ou uma faixa entre quaisquer dois desses valores.

[076] Em algumas modalidades, uma meia-vida de eliminação (T1/2) de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 10 horas a cerca de 200 horas. O T1/2 pode ser, ser cerca de, ser pelo menos, ou ser no máximo, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 25 h, 30 h, 35 h, 40 h, 45 h, 50 h, 60 h, 70 h, 80 h, 90 h, 100 h, 110 h, 120 h, 130 h, 140 h, 150 h, 160 h, 170 h, 180 h, 190 h, 200 h ou um número ou uma faixa entre dois desses valores.

[077] Em algumas modalidades, uma concentração de CRV431 em um fígado do indivíduo em relação a uma concentração de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 1 a cerca de 20.

EXEMPLOS

[078] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos que não devem ser interpretados como limitando esta invenção em escopo ou espírito aos procedimentos específicos aqui descritos. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da invenção se destina a eles. Deve ser ainda entendido que pode ser necessário recorrer a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem sugerir aos versados na técnica sem se afastar do espírito da presente invenção e/ou escopo das reivindicações anexas.

Exemplo 1 - Desenvolvimento de um sistema de ministração de droga auto- microemulsificante Drogas e reagentes

[079] O CRV431 foi sintetizado com uma pureza de 97,3% por modificação de CsA e armazenado a 5°C. O CsA foi obtido de IVAX (Opava, República Tcheca).

LauroglycolTM 90, Labrasol®, Labrafil® M 2125, Labrafil® 1944, PeceolTM, LabrafacTM WL 1349, CapryolTM 90, Maisine® CC e Transcutol® foram adquiridos de Gattefosse (Montreal, Canadá). Propileno glicol, água filtrada, acetonitrila, metanol, frascos de cintilação e tubos de ensaio de borossilicato de 12 x 75 ml foram adquiridos de Fischer Scientific (Pittsburgh, EUA). O etanol anidro foi adquirido de Commercial Alcohols (Toronto, Canadá). Vitamina E, Tween® 80, Tween® 40, Tween® 20, óleo de rícino, dimetil sulfóxido, Chremophor® EL e Chremophor RH 40 foram adquiridos de Sigma- Aldrich (St. Louis, EUA). O Span® 80 foi adquirido de EMD Millipore Corporation (Burlington, EUA). O polietileno glicol 400 (PEG 400) foi adquirido de BDH Incorporated (Mississauga, Canadá).

Propriedades físicoquímicas

[080] Para determinar as solubilidades aquosas de CRV431 e CsA, estoques de drogas a 20 mM em dimetil sulfóxido (DMSO) foram diluídos 30 vezes para atingir uma concentração final de 666 µM em solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4), colocada em um agitador durante a noite, e centrifugados a 3.300 rpm durante 5 min para sedimentar a droga insolúvel. O sobrenadante foi coletado, diluído 1:1 com metanol e as concentrações da droga medidas por HPLC (Agilent 1100 séries, detecção de UV) em relação às curvas padrão. A área de superfície polar e o log P foram calculados usando Molinspiration Cheminformatics (V2018.10, EUA). A ligação das proteínas plasmáticas foi determinada por ensaios de diálise de equilíbrio. As amostras de plasma de droga foram preparadas para atingir uma concentração final de 5 µM em plasma de sangue humano por diluição de 500 vezes de 2,5 mM de estoques de droga DMSO. Soluções de plasma (300 µl) e PBS, pH 7,4 (500 µl), foram adicionados a câmaras adjacentes de unidades de Diálise de Equilíbrio Rápido (Thermo Scientific; 8K MWCO). As placas foram seladas com filme plástico e agitadas em um agitador orbital a 225 rpm a 37°C durante 4,5 horas. Amostras de plasma e PBS foram coletadas e as drogas extraídas com método de precipitação de sulfato de zinco/metanol. Após centrifugação a 3.300 rpm durante 10 min, as drogas solúveis em sobrenadantes de metanol foram analisadas por Espectrometria de massa com ionização (ESI) por Eletropulverização de cromatografia líquida (LC) (LC-ESI-MS) (Agilent 1100 séries, Santa Clara, EUA) e quantificadas em relação a curvas padrão.

Solubilidade de Excipiente

[081] A solubilidade de CRV431 foi medida em grupos de tensoativos, óleos e cossolventes para a preparação de formulações de SMEDDS adequadas para uso em dispersões de água e cápsulas de gel macio. CRV431 (50 mg) foi adicionado ao fundo de um tubo de ensaio de vidro de 75 x 125 mm e levado até a marca de 1 ml com excipiente. A amostra foi colocada em um agitador e avaliada visualmente quanto à solubilidade após mistura durante a noite. Se a solubilidade não fosse alcançada, o excipiente era adicionado em incrementos de 0,5 ml, com subsequente mistura durante a noite, até que uma solução límpida fosse alcançada. A avaliação visual foi usada para a diferenciação da solubilidade entre os excipientes e em relação à CsA.

Construção de Diagramas de Fase Pseudoternária

[082] Para a construção de um diagrama de fase pseudoternária, misturas contendo diferentes composições de Cremophor® RH40 (tensoativo), Maisine® CC (óleo) e cossolventes (Vitamina E, propileno glicol, Transcutol® e etanol) foram avaliadas para avaliar o limite de fase entre a formação de microemulsão (claro para o olho) e formações de não microemulsão (turva para o olho) para as várias relações de excipiente.

Desenvolvimento CRV431 SMEDDS

[083] CRV431 (50-100 mg) foi adicionado ao fundo de um tubo de ensaio de vidro de 75 x 125 mm. Excipientes (por exemplo, vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40) foram combinados separadamente e bem misturados antes da adição a CRV431 e levados até a marca de 1 ml. Várias séries de formulações de SMEDDS foram preparadas e avaliadas quanto à solubilidade da droga, estabilidade (por LC-ESI-MS) e formação de microemulsão e estabilidade (inspeção visual) em meio aquoso.

Quantificação LC-ESI-MS de CRV431 em Formulações de SMEDDS

[084] Para todas as análises de formulação de SMEDDS, 10 µl foram removidos e adicionados a 10 ml de metanol em um frasco de cintilação. A amostra foi agitada durante 10 segundos para misturar e 1 ml desta solução foi adicionado a 9 ml de metanol em outro frasco de cintilação (diluição total de 10.000 vezes). Um padrão de 5 µg/ml de CRV431 em metanol também foi preparado. As amostras (1 ml) foram transferidas para frascos de injeção e analisadas por espectrometria de massa com ionização por eletropulverização de cromatografia líquida (LC-ESI-MS) em um Agilent HP 1100 LC-MS. As amostras foram colocadas em um amostrador automático mantido a 5°C. As amostras e o padrão CRV431 foram injetados (1 μl) em uma coluna de HPLC de fase reversa Zorbax SB-C18 (1,8 μm de cartucho Rapid Resolution HT, 4,6 x 30 mm) mantida a 75°C usando um sistema de gradiente de acetonitrila-água contendo 0,02% de ácido acético glacial e 20 µM de acetato de sódio (Tabela 1).

Tabela 1. Condições de gradiente para eluição de CRV431 Tempo Acetonitrila Taxa de fluxo dH20* (%) (min) (ACN)* (mL/min) 0,0 55 45 1,0 6,0 25 75 1,0 8,1 0 100 1,0 10,0 0 100 1,0 10,1 55 45 1,0 *também contém 0,02% de ácido acético glacial + 20 µM de acetato de sódio

[085] O aduto de sódio de CRV431 (1326 m/z) foi analisado por espectrometria de massa (MS) usando ionização por eletropulverização (ESI) no modo de íon positivo. O ESI-MS foi conduzido com temperatura de gás de N2 ajustada em 350°C e gás de secagem a 12 L/min. As tensões do fragmentador e do capilar foram definidas em 260 e 4000 volts, respectivamente. A pressão do nebulizador foi definida em 40 psig. O tempo de eluição de CRV431 foi tipicamente observado em 6,0 minutos. A concentração das formulações foi calculada por comparação da área do pico com o padrão de um ponto (5 µg/ml).

Estudo de Dispersão

[086] Aproximadamente 5 mL do meio selecionado (água, 0,1 N de HCL ou tampão de fosfato (pH 6,8)) foram colocados em um frasco e quatro (4) gotas (cerca de 40 mg) no SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno Glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) foram adicionadas. A mistura foi observada inicialmente, após a inversão, e após uma hora de adição de SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno Glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)). Este mesmo procedimento também foi realizado no SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,4/5.

Tamanho da partícula

[087] O diâmetro de partícula médio de ambos SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 e 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor ® RH40 (p/p/p/p/p/p)) foi medido a 25°C por dispersão de luz dinâmica (Zetasizer Nano, Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido) em um ângulo de 173°. Cada amostra foi medida em triplicado. Os valores foram expressos como uma média ± desvio padrão. O valor médio foi de aproximadamente 25 nm.

Farmacocinética de CRV431 SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) em seres humanos

[088] CRV431 SMEDDS foi administrado oralmente a 6 voluntários humanos saudáveis em jejum como uma dose única de 1 ou 3 mg/kg (75 mg ou 225 mg). O estudo foi conduzido em uma instalação de pesquisa clínica para medicamentos experimentais (Celerion, Arizona, EUA) como parte de um estudo clínico de Fase 1 de dose única ascendente (SAD) e seguiu todas as diretrizes éticas da FDA. Os pacientes foram selecionados de acordo com critérios de inclusão/exclusão padronizados para um estudo de Fase I de SAD. Voluntários saudáveis de 18 a 55 anos de idade sem evidência de doença em curso (conforme determinado pelo investigador do estudo), ou qualquer uso de nicotina (30 dias antes da triagem), ou drogas de abuso (dentro de 2 anos anteriores), ou uso de medicamento de prescrição crônica (dentro de 30 dias), ou medicamento de prescrição aguda (dentro de 14 dias), ou medicamentos de venda livre sistêmicos, incluindo vitaminas e suplementos de ervas/naturais (dentro de 7 dias antes da dose do estudo) foram incluídos no estudo.

O SMEDDS foi dispensado (aproximadamente 3 ml) em uma garrafa transparente Gibco de 100 ml e um excesso de 15 vezes de água filtrada (grau HPLC) foi adicionado. A mistura foi agitada suavemente durante 1-2 minutos até estar totalmente dispersa. A dose de SMEDDS na água foi colocada na geladeira e administrada por via oral dentro de 2 horas. Amostras de sangue total (0,5 ml) foram coletadas por punção venosa em tubos de coleta de sangue K2-EDTA em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 e 72 horas. As amostras foram imediatamente congeladas e analisadas por LC- ESI-MS dentro de 5 dias. Resumidamente, as amostras de sangue total foram descongeladas e extraídas usando um método de precipitação de sulfato de zinco/metanol. A análise quantitativa foi realizada por um método de LC-ESI-MS validado contra uma curva padrão de 7 pontos de sangue total. A análise não compartimental foi realizada para calcular os parâmetros farmacocinéticos (Cmax, AUC, t1/2 e Tmax) usando software comercial (WinNonlin Professional Edition, Versão

7.0, software Pharsight).

Farmacocinética de CRV431 SMEDDS em ratos

[089] CRV431 SMEDDS de SÉRIE 1 de 1/3/3/2/9 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno Glicol/Etanol/Cremophor® RH40 (w/w/w/w/w)) (50 mg/mL) foi administrado em ratos Sprague Dawley (n = 6) por via oral por sonda gástrica a 30 mg/kg/dia durante 7 dias. Em 12 horas após a dose no dia 7, os animais foram sacrificados e sangue total e fígados foram extraídos e congelados. CRV431 foi quantificado em sangue total usando LC-ESI-MS (como para os estudos farmacocinéticos humanos). Para a quantificação de CRV431 no fígado, amostras de um grama de tecido hepático foram adicionadas a 9 ml de solução homogeneizante (1% de ácido fórmico em água) e homogeneizadas usando um TissueLyser (Qiagen) a 30 Hz durante 10 minutos. As alíquotas foram removidas e analisadas por LC-ESI- MS como descrito acima.

Propriedades físicoquímicas de CRV431

[090] As propriedades físicoquímicas de CRV431 e CsA ilustradas na Tabela 2 indicam que CRV431 tem uma maior solubilidade aquosa em relação ao CsA, o qual é refletido em uma maior fração livre de plasma e maior área de superfície polar (PSA).

Os valores de Log P de ambas as drogas são altos. Sem desejar estar limitado pela teoria, nem o CsA nem o CRV431 é adequado para o desenvolvimento oral como um comprimido seco.

Tabela 2. Propriedades físicoquímicas de CRV431 e CsA

SOLUBILIDADE MOLINS MOLINS FRAÇÃO LIVRE COMPOSTO

EM PBS LOG P PSA DE PLASMA CRV431 115,0 µM 3,98 308 7,6% CSA 31,9 µM 3,61 278 0,14 % Solubilidade de excipiente

[091] A solubilidade de CRV431 foi medida em grupos de tensoativos, óleos e cossolventes utilizados para a preparação comercial de formulações de SMEDDS adequadas para uso em dispersões de água e cápsulas de cápsulas de gel macio para formas de dosagem orais.

Escolha de excipientes para desenvolvimento de SMEDDS

[092] Com base na solubilidade de CRV431 em Cremophor® RH40, Cremophor® RH40 foi escolhido como o tensoativo. Para a fase de óleo, CRV431 foi encontrado para ter a maior solubilidade em vitamina E seguido por Maisine® CC.

Enquanto para os cossolventes, a solubilidade de CRV431 foi maior em etanol, seguido por Transcutol® e propileno glicol. Desta maneira, todos os excipientes acima foram escolhidos para o desenvolvimento de protótipo de formulação preliminar.

Tabela 3. Solubilidade de excipiente de CRV431 e CsA a 21°C Solubilidade de Solubilidade de Categoria Excipiente CRV431 Ciclosporina A (mg/ml) (mg/ml) Tensoativo Tween® 80 < 10 > 100 Tensoativo Tween® 40 < 10 > 100 Tensoativo Tween® 20 < 10 > 100 Tensoativo LauroglycolTM 90 30 ND Tensoativo Labrasol® < 10 ND Cremophor® Tensoativo 30 > 50 RH40 Tensoativo Cremophor® EL < 10 ND Tensoativo Labrafil® M2125 < 10 > 100 Tensoativo Labrafil® 1944 < 10 ND Tensoativo Span® 80 < 10 ND Tensoativo CapryolTM 25 ND Óleo PeceolTM < 10 ND Óleo Miglyol 812 < 10 > 100 Óleo Maisine® CC < 20 100 Óleo Vitamina E 25 ND Óleo Óleo de rícino < 10 > 100 LabrafacTM WL Óleo < 10 > 100 1349 Cossolvente Propileno glicol 30 > 100 Cossolvente Transcutol® 40 ND Cossolvente PEG 400 < 10 > 100 Cossolvente Etanol > 200 > 200 Sulfóxido de Cossolvente < 50 > 100 dimetil

[093] A solubilidade de CRV431 nos tensoativos testados (como mostrado na Tabela 3) variou entre 10-30 mg/mL, em contraste com CsA, que era de pelo menos 50 mg/mL, e na maioria dos casos, > 100 mg/mL. Dada a alta lipofilicidade de CRV431, a baixa solubilidade relativa foi uma descoberta surpreendente. A solubilidade de

CRV431 foi mais alta em Cremophor® RH40, LauroglycolTM 90 e CapryolTM 90. A solubilidade de CRV431 nos óleos testados foi menor (geralmente 10 mg/ml) do que CsA (> 100 mg/ml), com a exceção da vitamina E (25 mg/ml). A solubilidade de CRV431 em vários cossolventes foi considerada superior (10-50 mg/ml) do que os tensoativos e óleos testados, embora a solubilidade de CsA também fosse geralmente maior.

Desenvolvimento de CRV431 SMEDDS

[094] Estudos de formulação preliminares envolveram a avaliação do impacto de várias relações de excipientes na miscibilidade de SMEDDS e formação de microemulsão, na ausência de droga. Os resultados do estudo (Tabela 4) indicam que as relações de combinação Cremophor® RH40/Maisine inferiores a 3 não formam microemulsões quando dispersas em água. A formação da microemulsão foi avaliada por inspeção visual e deve ser límpida para o olho para ser considerada para um desenvolvimento contínuo. As dispersões de água com relações de Cremophor® RH40/Maisine inferiores a 3 eram todas turvas. Os dados são expressos em diagrama em um diagrama de fase pseudoternário (FIG. 2), em que o limite de fase para a formação de microemulsão é claramente demarcado.

Tabela 4. Estudos de SMEDDS preliminares: compatibilidade de excipiente e formação de microemulsão como uma função das relações de excipiente Cremophor® Maisine® Vitamina Propileno SMEDDS Formação de Transcutol® Etanol RH40 CC E glicol (aparência) microemulsão 3 3 0 10 0 2 Bifásica NÃO 3 5 0 8 0 2 Bifásica NÃO 3 9 0 4 0 2 Miscível NÃO 6,2 5 3 1,2 0 2 Miscível NÃO 6,4 7,8 0 1,6 0 1,6 Miscível NÃO 7,2 6 1 1,2 0 2 Miscível NÃO 7 3 0 6 0 2 Miscível NÃO 7 4,5 0 4,5 0 2 Miscível NÃO 7 1 0 8 0 2 Miscível SIM 9 3 1 3 0 2 Miscível SIM 10 4,2 0 1,5 0 2 Miscível NÃO 11 4 0,5 0 0 2 Miscível SIM 13 1 0 2 0 2 Miscível SIM

Desenvolvimento e estabilidade das formulações CRV431 SMEDDS: SÉRIES 1e2 SÉRIE 1

[095] Com base nos estudos de microemulsão SMEDDS preliminares, uma formulação de protótipo de SMEDDS (Tabela 5: formulação #1) foi preparada e avaliada quanto à solubilidade e estabilidade de CRV431. O objetivo era produzir uma formulação de SMEDDS miscível e estável que solubilizou CRV431 a, pelo menos, 50 mg/ml, e formou uma microemulsão límpida em meio aquoso. Enquanto a formulação #1 solubilizou inicialmente CRV431 a 50 mg/ml e produziu uma microemulsão límpida, após armazenamento subsequente, a formação de cristais de CRV431 aderindo ao recipiente de vidro tornou-se aparente dentro de dias e coincidiu com a perda de CRV431 conforme quantificado por LCMS (FIG. 3). A Formulação #1 cai dentro do círculo superior esquerdo do diagrama de fase na FIG. 2 Tabela 5. Excipientes e relações da Série 1 Formulação Vitamina Maisine® Propileno Cremophor® Transcutol® Etanol # E CC glicol RH40 Relação de excipiente em peso 1 1 3 3 0 2 9 2 1 3 2 1 2 9 3 0,5 3 2 1,5 2 9 4 0,5 3 1,5 2 2 9 5 0,5 2 1,5 3 2 9 6 1 2 2 2 2 9 7 0,5 2 0,5 4 2 9 8 1 2 2,5 2,5 2 8

[096] SMEDDS adicionais foram desenvolvidos (SÉRIE 1, Tabela 5), em que a relação de cossolvente Transcutol® foi aumentada em uma tentativa de encorajar mais solubilidade e diminuição da formação de cristais. Todas as formulações da SÉRIE 1 foram capazes de desenvolver microemulsões quando dispersas em água (exibidas dentro do círculo do meio do diagrama de fase da FIG. 2). Os resultados de estabilidade (FIG. 3), no entanto, mostram que todos os SMEDDS da SÉRIE 1 são instáveis, e que cristais CRV431 significativos se formam durante o armazenamento à temperatura ambiente.

SMEDDS da SÉRIE 2

[097] Todos os SMEDDS da SÉRIE 2 formaram soluções de SMEDDS límpidas (Tabela 6). Estas formulações são mostradas para cair dentro da fase de microemulsão do diagrama de fase pseudoternário (círculo inferior direito da FIG. 2).

Tabela 6. SMEDDS da SÉRIE 2 Vitamina Maisine® Propileno Cremophor® Formulação # Transcutol® Etanol E CC glicol RH40 1 1,5 2 2,25 2 2,25 8 2 1,5 2 2 2,25 2,25 8 3 1,5 2 2,75 2,5 2,25 7 4 1,5 2 2,5 2,75 2,25 7 5 1 2 3,5 3,5 2 6 6 1 1 5 5 2 4 6 (75 mg/ml) 1 1 5 5 2 4 7 (70 mg/ml) 1 1,5 2,5 5 2,4 5 CRV431 SMEDDS

[098] Para aumentar ainda mais a solubilidade de CRV431, o teor de etanol foi aumentado. As Tabelas 7 e 8 demonstram que quando a relação em peso do etanol é aumentada para 2,4, a carga de droga de CRV431 pode ser aumentada para, pelo menos, 90 mg/ml e é considerada estável. Uma amostra de 100 mg/ml foi preparada, mas não solubilizou totalmente CRV431 e foi, portanto, omitida de outros testes.

Todas as preparações de amostra foram estáveis quando medidas após 54 dias de armazenamento à temperatura ambiente. A formulação de CRV431 SMEDDS contendo Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor®RH40 nas relações em peso de 1/1/5/5/2,4/4 e 1/1,5/2,5/5/2,4/5 são, portanto, consideradas CRV431 SMEDDS com alta solubilidade e estabilidade.

Tabela 7. Solubilidade e estabilidade de CRV431 em SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno Glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) Formulação de SMEDDS: 1/1/5/5/2,4/4 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno Glicol/Transcutol®/Etanol/ Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)

Concentração de CRV431 preparada Concentração de CRV431 medida no dia (mg/ml) 54 (mg/ml) 75 75,2 80 78,6 90 90,0 Tabela 8. Estabilidade de CRV431 (70 mg/ml) em SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) Resultados (após 3,5 meses de Descrição do teste Especificações armazenamento à temperature ambiente) Resultados do Ensaio (mg/g) 70.135 mg/g relatório Resultados do % de Ensaio 100,2 % relatório

[099] Como mostrado na FIG. 2, SMEDDS dentro da área circulada superior esquerda representa as formulações de protótipo com alto tensoativo. SMEDDS dentro da área circulada do meio representa as formulações da SÉRIE 1 contendo altas quantidades de cossolvente. SMEDDS dentro da área inferior direita representa as formulações da SÉRIE 2 com baixo tensoativo e altas quantidades de cossolvente.

Como mostrado na Tabela 6, todas as formulações continham CRV431 a 50 mg/ml, exceto onde indicado. Alíquotas de formulações de SMEDDS foram removidas nos tempos indicados e analisadas por LCMS. Todos os SMEDDS da SÉRIE 2 mostraram ter estabilidade estendida (FIG. 4) em relação ao protótipo SMEDDS da SÉRIE 1 original (1/3/3/9/2). SMEDDS da SÉRIE 2 não tem perda observável de droga após 77 dias de armazenamento à temperatura ambiente.

Caracterização das formulações de CRV431 SMEDDS (1/1/5/5/2,4/4 e 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) Formação de microemulsão e estabilidade de CRV431 SMEDDS

[0100] Quando CRV431 SMEDDS (1/1/5/5/2,4/4 e 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno glicol/Transcutol®/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p))

foram dispersos em meio aquoso, uma solução visualmente límpida é formada em menos de um minuto de agitação suave e/ou inversão. Água, 0,1 N de HCL e soluções de microemulsão de tampão fosfato permaneceram límpidas durante até 1 hora a 37°C (Tabela 9).

Tabela 9. Estabilidade da microemulsão em meio aquoso a 37°C para CRV431 SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,2/5 e 1/1/5/5/2,4/4 Observações (Visual) Ponto de Tampão fosfato tempo Água 0,1 N de HCL (pH = 6,8) Pequenas gotículas Pequenas gotículas Pequenas gotículas Inicial dispersas por toda a dispersas por toda dispersas por toda a parte a parte parte Após rodar e Solução límpida e Solução límpida e Solução límpida e inversão transparente transparente transparente Solução límpida e Solução límpida e Solução límpida e Após 1 hora transparente transparente transparente Tamanho de partícula

[0101] O diâmetro de partícula médio da formulação de CRV431 SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 quando dispersa em água foi medido como sendo 24,6 ± 5,7 nm (média ± desvio padrão) (FIG. 5). Este tamanho é consistente com o tamanho de partícula relatado das dispersões aquosas Neoral®. Além disso, a formulação de SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 tem aproximadamente o mesmo tamanho de partícula (FIG.

6).

Farmacocinética de CRV431 SMEDDS

[0102] A farmacocinética de CRV431 SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 em seres humanos demonstrou excelente exposição e proporcionalidade de dose aproximada (FIGURAS 7A-7C e Tabela 10). Os pacientes (n = 6) receberam uma dose única de CRV431 e alíquotas de sangue total analisadas por LC-ESI-MS nos pontos de tempo indicados. As barras de erro representam a média ± desvio padrão. (FIG. 7A: escala linear. FIG. 7B: escala logarítmica para a dose de 75 mg. FIG. 7C: escala logarítmica para a dose de 225 mg). Em relação à ciclosporina A relatada (2,5 mg/kg) exposta em seres humanos saudáveis (23), CRV431 Cmax foi ligeiramente maior do que Neoral®,

e a exposição geral (AUC) foi aproximadamente 14 vezes maior do que Neoral®.

Tabela 10. Farmacocinética de dose única de CRV431 em 6 voluntários humanos saudáveis em relação à ciclosporina A. Os valores representam a média ± desvio padrão Grupo de Dose AUC 0-∞ Cmax Tmax t1/2 dosagem (mg/kg) (ng.h/ml) (ng/ml) (Horas) (Horas) CRV431 1 20,916 ± 3,780 334 ± 106 4 ± 3,09 73,6 ± 15,2 CRV431 3 84,421 ± 32,373 1,368 ± 221 1,33 ± 0,52 97,4 ± 18,4 Ciclosporina 2,5 4,981 ± 1,584 944 ± 244 1,67 ± 0,48 6,3 – 20,4

A

[0103] Um estudo separado em ratos mediu o nível de CRV431 distribuído no fígado versus sangue (ver FIG. 8). Neste estudo, ratos Sprague Dawley (n = 6) foram dosados (30 mg/kg) com CRV431 SMEDDS de 1/3/3/2/9 (Vitamina E/Maisine® CC/Propileno Glicol/Etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p)) (50 mg/ml) por via oral por sonda gástrica durante 7 dias, e alíquotas de sangue total e a homogeneidade do fígado foram analisadas por LC-ESI-MS 12 horas após a dose final. O nível de CRV431 distribuído no fígado (10 μg/g de tecido) foi 6,5 vezes maior do que na fração de sangue total. As barras de erro representam a média ± desvio padrão.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende CRV431: (CRV431), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende Cremophor® RH40.

3. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende etanol.

4. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende Transcutol®.

5. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende propileno glicol.

6. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende Maisine® CC.

7. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende Vitamina E.

8. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 a uma relação em peso de 1/1/5/5/2,4/4 ou 1/1,5/2,5/5/2,4/5.

9. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende CRV431 a uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL.

10. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende CRV431 a uma concentração de cerca de 90 mg/mL.

11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (a) CRV431 a uma concentração de cerca de 10 mg/mL a cerca de 90 mg/mL:

(CRV431); (b) Vitamina E; (c) Maisine® CC; (d) Propileno glicol; (e) Transcutol®; (f) Etanol; e (g) Cremophor® RH40, em que Vitamina E, Maisine® CC, propileno glicol, Transcutol®, etanol e Cremophor® RH40 estão em uma relação em peso, respectivamente, de cerca de (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).

12. Método de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11.

13. Método de prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11.

14. Sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo.

15. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sistema de ministração de droga auto-microemulsificante (SMEDDS), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-13, SMEDDS ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, ou uso de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é uma doença hepática grave.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-13, SMEDDS ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, ou uso de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é hepatite B (HBV), fibrose hepática ou carcinoma hepatocelular.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-13, SMEDDS ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, ou uso de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é hepatite B (HBV).

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-13, SMEDDS ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, ou uso de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é a fibrose hepática.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-13, SMEDDS ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, ou uso de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é o carcinoma hepatocelular.

21. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-20, CARACTERIZADO pelo fato de que uma área sob a curva (AUC) de um gráfico de uma concentração de CRV431 no sangue do indivíduo ao longo do tempo é de cerca de 5000 ng.h/ml a cerca de 150000 ng.h/ml.

22. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-21, CARACTERIZADO pelo fato de que uma concentração máxima (Cmax) de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 1500 ng/ml a cerca de 2500 ng/ml.

23. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-22, CARACTERIZADO pelo fato de que um tempo (Tmax) para atingir uma concentração máxima de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 0,5 hora a cerca de 8 horas.

24. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-23, CARACTERIZADO pelo fato de que uma meia-vida de eliminação (T1/2) de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 10 horas a cerca de 200 horas.

25. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-24, CARACTERIZADO pelo fato de que uma concentração de CRV431 em um fígado do indivíduo em relação a uma concentração de CRV431 no sangue do indivíduo é de cerca de 1 a cerca de 20.

26. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-25, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de SMEDDS é de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg.

27. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-26, CARACTERIZADO pelo fato de que um sintoma da doença no indivíduo é aliviado e/ou uma gravidade da doença no indivíduo diminui.

28. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-27, CARACTERIZADO pelo fato de que, portanto, uma função de um fígado do indivíduo é melhorada.

29. Método, SMEDDS, composição farmacêutica ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-28, CARACTERIZADO pelo fato de que, portanto, uma carga de um vírus que causa a doença diminui.

30. SMEDDS, composição farmacêutica, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica ou o SMEDDS é estável à temperatura ambiente.

31. SMEDDS, composição farmacêutica, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica ou o SMEDDS é estável por, pelo menos, cerca de 25 dias a, pelo menos, cerca de 200 dias.

32. SMEDDS, composição farmacêutica, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o diâmetro das partículas formadas pela composição farmacêutica ou o SMEDDS disperso em uma solução aquosa é de cerca de 15 nm a cerca de 40 nm.