RU2810897C2 - Фармацевтические составы аналогов циклоспорина - Google Patents
Фармацевтические составы аналогов циклоспорина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810897C2 RU2810897C2 RU2021113369A RU2021113369A RU2810897C2 RU 2810897 C2 RU2810897 C2 RU 2810897C2 RU 2021113369 A RU2021113369 A RU 2021113369A RU 2021113369 A RU2021113369 A RU 2021113369A RU 2810897 C2 RU2810897 C2 RU 2810897C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crv431
- smesdls
- disease
- paragraphs
- days
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 16
- KBARHGHBFILILC-NGIJKBHDSA-N N-[(7R,8R)-8-[(2S,5S,8R,11S,14S,17S,20S,23R,26S,29S,32S)-5-ethyl-1,7,8,10,16,20,23,25,28,31-decamethyl-11,17,26,29-tetrakis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-undecaoxo-14,32-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacont-2-yl]-8-hydroxy-7-methyloctyl]acetamide Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)CCCCCCNC(C)=O)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O)C(C)C KBARHGHBFILILC-NGIJKBHDSA-N 0.000 claims abstract description 220
- 108091001711 CRV-431 Proteins 0.000 claims abstract description 218
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 146
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 141
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims abstract description 47
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- -1 Mayzin® CC Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 57
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 18
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 14
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000003908 liver function Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 39
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 35
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 29
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- 208000006503 Amebic Liver Abscess Diseases 0.000 description 2
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010063741 Hepatic amoebiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010051081 Nodular regenerative hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 208000020140 mesenchymal hamartoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051810 Angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009594 Animal Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940122806 Cyclophilin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000007300 Fibrolamellar hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010019713 Hepatic vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000003591 Hepatoerythropoietic Porphyria Diseases 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010068331 Inflammatory pseudotumour Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007720 Plasma Cell Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000006288 Vascular Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037084 Viral Human Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020560 abdominal swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 201000010275 acute porphyria Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- MXWJVTOOROXGIU-UHFFFAOYSA-N atrazine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 MXWJVTOOROXGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001173 choledochal cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 201000008230 cutaneous porphyria Diseases 0.000 description 1
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 201000007192 granulomatous hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033552 hepatic porphyria Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 231100000845 liver adenoma Toxicity 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028589 polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 208000022810 undifferentiated (embryonal) sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 231100000054 whole-body exposure Toxicity 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС) для лечения или предотвращения заболевания печени у субъекта, содержащую CRV431 или его фармацевтически приемлемую соль, где СМЭСДЛС также содержит витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40 в массовом отношении 1/1,5/2,5/5/2,4/5 соответственно. Также раскрыты способ лечения или предотвращения заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта и применение терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС). Техническим результатом группы изобретений является обеспечение хорошей растворимости производного циклоспорина A (например, CRV431) и значительной экспозиции в крови у людей после однократной пероральной дозы у здоровых субъектов. 3 н. и 41 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 ил., 1 пр.
(CRV431)
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №62/771453, поданной 26 ноября 2018 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, самомикроэмульгирующимся системам доставки лекарственного средства «СМЭСДЛС» (self-microemulsifying drug delivery systems)) аналогов циклоспорина A (например, CRV431, неиммуносупрессивного аналога циклоспорина A). В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС являются стабильными, могут легко солюбилизировать CRV431 и способны обеспечивать высокую экспозицию CRV431 в организме.
Уровень техники
[0003] CRV431 представляет собой низкомолекулярный ингибитор циклофилина, проходящий клинические испытания для лечения заболеваний печени, включая фиброз печени и гепатоцеллюлярную карциному. В доклинических исследованиях CRV431 продемонстрировал противовирусную активность в отношении целого ряда вирусов, включая вирус гепатита B, гепатита C и ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), и противофиброзную активность в печени в ряде моделей in vivo. CRV431 (показанный на фиг. 1B) представляет собой производное циклоспорина A (CsA) (показанного на фиг. 1A) - нейтрального циклического пептида, состоящего из одиннадцати аминокислот, в котором аминокислоты 1 и 3 химически модифицированы, как показано на фиг. 1B.
Сущность изобретения
[0004] Согласно настоящему изобретению предложен стабильный состав СМЭСДЛС CRV431, обеспечивающий хорошую растворимость производного циклоспорина A (например, CRV431) и значительную экспозицию в крови у людей после однократной пероральной дозы у здоровых субъектов.
[0005] Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС), содержащая производное или аналог циклоспорина A, такое как CRV431:
(CRV431),
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0006] В некоторых вариантах реализации изобретения указанная система дополнительно содержит полиоксилкасторовое масло (известное также как гидрогенизированное касторовое масло полиоксил 40, макроголглицерола гидроксистеарат и ПЭГ(полиэтиленгликоль)-40 гидрогенизированное касторовое масло, такое как Кремофор® RH40 и Коллифор® RH40). В некоторых вариантах реализации изобретения указанная система дополнительно содержит этанол. В некоторых вариантах реализации изобретения система дополнительно содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (известный также как 2-(2-этоксиэтокси)этанол, такой как Транскутол®). В некоторых вариантах реализации изобретения система дополнительно содержит пропиленгликоль (ПГ). В некоторых вариантах реализации изобретения система дополнительно содержит монолинолеат глицерина, такой как Майзин® CC. В некоторых вариантах реализации изобретения система дополнительно содержит витамин E.
[0007] В некоторых вариантах реализации изобретения указанная система содержит витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40 в массовом отношении 1/1/5/5/2,4/4 или 1/1,5/2,5/5/2,4/5. В некоторых вариантах реализации изобретения система содержит CRV431 в концентрации от примерно 10 мг/мл до примерно 90 мг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения система содержит CRV431 в концентрации примерно 90 мг/мл.
[0008] Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) производное циклоспорина A, такое как CRV431, в концентрации 90 мг/мл:
(CRV431);
(b) витамин E;
(c) Майзин® CC;
(d) пропиленгликоль;
(e) Транскутол®;
(f) этанол и
(g) Кремофор® RH40, в которой витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40 находятся в массовом отношении, соответственно, примерно (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
[0009] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.
[0010] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ предотвращения заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанных в настоящем изобретении.
[0011] В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой тяжелое заболевание печени. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой гепатит B (вирус гепатита В - ВГВ), фиброз печени или гепатоцеллюлярную карциному. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ). В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
[0012] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания у субъекта.
[0013] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения или предотвращения заболевания у субъекта.
[0014] Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения заболевания у субъекта.
[0015] В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой тяжелое заболевание печени. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ), фиброз печени или гепатоцеллюлярную карциному. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ). В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
[0016] В некоторых вариантах реализации изобретения площадь под кривой (AUC (от англ. area under curve)) на графике зависимости концентрации CRV431 в крови субъекта от времени составляет от примерно 5000 нг⋅ч/мл до примерно 150000 нг⋅ч/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения максимальная концентрация (Смакс) CRV431 в крови субъекта составляет от примерно 1500 нг/мл до примерно 2500 нг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения время (Тмакс) достижения максимальной концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от примерно 0,5 часа до примерно 8 часов. В некоторых вариантах реализации изобретения период полувыведения (T1/2) CRV431 из крови субъекта составляет от примерно 10 часов до примерно 200 часов. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация CRV431 в печени субъекта относительно концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от примерно 1 до примерно 20.
[0017] В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтически эффективное количество СМЭСДЛС составляет от примерно 0,5 мг/кг до примерно 5 мг/кг.
[0018] В некоторых вариантах реализации изобретения таким образом облегчается симптом заболевания у субъекта и/или снижается тяжесть заболевания у субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения тем самым улучшается функция печени у субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения тем самым уменьшается нагрузка вируса, вызывающего заболевание.
[0019] В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция или СМЭСДЛС стабильны при комнатной температуре. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция или СМЭСДЛС стабильны в течение от по меньшей мере примерно 25 дней до по меньшей мере примерно 200 дней. В некоторых вариантах реализации изобретения частицы, образованные фармацевтической композицией или СМЭСДЛС, диспергированной в водном растворе, имеют размер от примерно 15 нм до примерно 40 нм.
[0020] Вышеизложенные и другие аспекты настоящего изобретения далее будут описаны более подробно в отношении описания и методологии, приводимых в данном документе. Следует понимать, что изобретение может быть осуществлено в различных формах и не должно рассматриваться как ограниченное вариантами реализации изобретения, изложенными в данном документе. Эти варианты реализации изобретения представлены для того, чтобы описание было подробным и полным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области техники.
Краткое описание чертежей
[0021] На фиг. 1A показана химическая структура циклоспорина A.
[0022] На фиг. 1В показана химическая структура CRV431.
[0023] Фиг. 2 представляет собой псевдотройную фазовую диаграмму, показывающую область микроэмульсии масло/вода для соотношений Кремофора® RH40, Майзина® CC и сорастворителей.
[0024] Фиг. 3 представляет собой график стабильности СМЭСДЛС CRV431 серии 1, полученный с помощью ЖХ-ИЭР-МС (жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением).
[0025] Фиг. 4 представляет собой график стабильности СМЭСДЛС серии 2 в сравнении с серией 1.
[0026] Фиг. 5 и 6 представляют собой графики измерений диаметра частиц СМЭСДЛС CRV431 в водной дисперсии.
[0027] Фиг. 7A представляет собой график фармакокинетики CRV431 у людей с линейной шкалой.
[0028] Фиг. 7B представляет собой график фармакокинетики CRV431 у людей с логарифмической шкалой для дозы 75 мг.
[0029] Фиг. 7C представляет собой график фармакокинетики CRV431 у людей с логарифмической шкалой для дозы 225 мг.
[0030] Фиг. 8 представляет собой график уровней CRV431 в цельной крови и печени у крыс линии Спрег-Доули.
Подробное описание изобретения
Основные определения
[0031] Терминология, употребляемая в изобретении, приводится исключительно с целью описания конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначена для ограничения изобретения. Формы единственного числа, используемые в описании вариантов реализации изобретения и прилагаемой формуле изобретения, также не исключают возможности наличия форм во множественном числе, если в контексте явным образом не указано иное. Также, при использовании в настоящем изобретении «и/или» относится к любым и всем возможным сочетаниям одного или более связанных перечисленных элементов и охватывает их. Кроме того, термин «примерно», используемый в настоящем изобретении в отношении измеряемой величины, такой как количество соединения, доза, время, температура и подобных, охватывает варианты 20%, 10%, 5%, 1 %, 0,5% или даже 0,1% от указанного количества.
[0032] Кроме того, понятно, что термины «содержит» и/или «содержащий», используемые в данном описании изобретения, устанавливают наличие заданных признаков, целых чисел, стадий, действий, элементов и/или компонентов, но не исключают наличие или добавление одного или более других признаков, целых чисел, стадий, действий, элементов, компонентов и/или их групп. Если не указано иное, все термины, включая технические и научные термины, используемые в описании, имеют те же значения, которое обычно понимает под ними специалист в области техники, к которой относится данное изобретение.
[0033] Термин «по существу состоит из» (и грамматические варианты) применительно к композициям в настоящем изобретении, означает, что композиция может содержать дополнительные компоненты при условии, что дополнительные компоненты существенно не изменяют композицию. Термин «существенно измененный» применительно к композиции относится к увеличению или уменьшению терапевтической эффективности композиции по меньше мере примерно на 20% или более по сравнению с эффективностью композиции, состоящей из перечисленных компонентов.
[0034] Подразумевается, что «вирус гепатита B» (или «ВГВ»), используемый в настоящем изобретении, включает все его подтипы (adw, adr, ayw и ayr) и/или генотипы (A, B, C, D, E, F, G и H). Раскрытую в настоящем изобретении СМЭСДЛС можно применять для лечения ВГВ.
[0035] Используемое в настоящем изобретении «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, которое обеспечивает некоторое облегчение, смягчение и/или ослабление по меньшей мере одного клинического симптома у субъекта. Специалистам в данной области техники будет понятно, что терапевтическое действие необязательно должно быть полным или лечебным при условии, что субъект получает некоторую пользу.
[0036] «Осуществление лечения» включает любой эффект, например, ослабление, снижение, модуляцию или устранение, что приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.п. «Осуществление лечения» или «лечение» болезненного состояния включает: (1) подавление болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезненного состояния или его клинических симптомов; (2) облегчение болезненного состояния, т.е. вызов временного или длительного регресса болезненного состояния или его клинических симптомов; или (3) снижение или ослабление симптомов болезненного состояния.
[0037] В некоторых вариантах реализации изобретения лечение можно назначить после развития одного или более симптомов. В других вариантах реализации изобретения лечение можно назначить в отсутствие симптомов. Также лечение можно продолжить после устранения симптомов.
[0038] Используемые в настоящем изобретении термины «профилактика», «предотвращать» и «предотвращение» относятся к тому, чтобы клинические симптомы болезненного состояния не развивались у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы болезненного состояния. В некоторых вариантах реализации изобретения профилактику можно назначить в отсутствие симптомов. Например, профилактику можно назначить восприимчивому пациенту до наступления симптомов (например, имея в виду историю симптомов и/или имея в виду генетические или другие факторы восприимчивости). Профилактику также можно продолжить после устранения симптомов, например, чтобы замедлить их повторение.
[0039] «СМЭСДЛС» относится к самомикроэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства.
Растворимость CRV431
[0040] Согласно настоящему изобретению предложен состав самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС) для пероральной доставки производного соединения циклоспорина A (CsA), такого как CRV431, неиммуносупрессивного аналога циклоспорина A. В некоторых вариантах реализации изобретения по сравнению с циклоспорином A CRV431 может быть плохо растворим в липидных растворителях и, таким образом, вызывает затруднение в разработке состава с достаточной пероральной биодоступностью для клинического применения. Следовательно, в настоящем изобретении предложена система СМЭСДЛС для доставки CRV431 пациентам (например, людям).
[0041] Как изложено в настоящем изобретении, растворимость CRV431, производного соединения циклоспорина A, определяли в целом ряде традиционных поверхностно-активных веществ, масел и сорастворителей. Псевдотройную фазовую диаграмму строили с наиболее растворимыми вспомогательными веществами и составами прототипов, и разрабатывали серию 1 и серию 2. Фармакокинетику после введения однократных пероральных доз в 1 и 3 мг/кг СМЭСДЛС CRV431 исследовали на здоровых добровольцах, используя жидкостную хроматографию и масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением (ЖХ-ИЭР-МС).
[0042] Максимальная лекарственная нагрузка составов серии 1 составляла менее 40 мг/мл. Корректирование соотношений вспомогательных веществ позволило разработать составы серии 2, которые обладали более высокой емкостью лекарственной нагрузки и стабильностью CRV431 в сравнении с серией 1. Дополнительная корректировка позволила разработать состав СМЭСДЛС, содержащий до 90 мг/мл CRV431, и который давал средний размер частиц микроэмульсии в 25 нм при диспергировании в водной среде. Фармакокинетика СМЭСДЛС CRV431 в настоящем изобретении показала превосходную экспозицию во всем организме и пропорциональные дозе эффекты у людей, и высокие уровни лекарственного средства в печени крыс.
[0043] В некоторых вариантах реализации изобретения состав СМЭСДЛС, раскрытый в настоящем изобретении, можно применять для эффективного клинического испытания CRV431. Например, составы, раскрытые в настоящем изобретении, можно направить на лечение заболеваний печени, включая гепатит B (ВГВ), фиброз печени и гепатоцеллюлярную карциному.
[0044] Было установлено, что растворимость в воде CRV431 примерно в 4-раза больше чем CsA (115 против 30 мкг/мл), и что также нашло отражение в вычисленной площади полярной поверхности (308 против 273 ангстрем). Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что хотя можно ожидать, что увеличение растворимости в воде приведет к более низкому связыванию с белками плазмы (более высокому содержанию свободной фракции), CRV431 по-прежнему считается мало растворимым в воде и, следовательно, без ограничения теорией, едва ли будет обладать значимой клинической ценностью в составе твердой таблетки. Вычисленный log P для CRV431 (3,98) остается очень высоким и, следовательно, можно предположить, что его растворимость в липиде будет сходна с циклоспорином A. Однако фактическая растворимость CRV431 в различных липидных поверхностно-активных веществах и маслах намного меньше, чем у циклоспорина A (таблица 3). Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что собственная растворимость CRV431 в любом приведенном составе СМЭСДЛС будет значительно меньше, чем у CsA, что приведет к более низкой нагрузке. Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения отмечают, что для получения состава СМЭСДЛС микроэмульсия СМЭСДЛС должна по меньшей мере содержать смесь масла/поверхностно-активного вещества. В эту смесь можно добавить различные сорастворители для улучшения растворимости лекарственного средства.
[0045] В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно-активное вещество с наивысшей растворимостью CRV431 включало Кремофор® RH40, Лаурогликоль™ 90 и Каприол™ 90. Как Лаурогликоль™ 90, так и Каприол™ 90 являются нерастворимыми в воде поверхностно-активными веществами, и, не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что они не подходят для получения микроэмульсий масло в воде. Было установлено, что смеси либо Лаурогликоля™ 90, либо Каприола™ 90 с такими вспомогательными веществами, как масло и сорастворители, образуют скорее масляную каплю в воде, чем смешивающиеся дисперсии (данные не показаны). Таким образом, благодаря растворимости CRV431 в Кремофоре® RH40, Кремофор® RH40 был выбран в качестве поверхностно-активного вещества. Исходя из растворимости CRV431 в исследованных маслах и сорастворителях, для разработки прототипа СМЭСДЛС были выбраны вспомогательные вещества: витамин E; Майзин® CC; этанол; Транскутол®; пропиленгликоль, наряду с Кремофором® RH40. Псевдотройную фазовую диаграмму строили, нанося процентное содержание в составе Майзина® CC (масло) в сравнении с Кремофором® RH40 (поверхностно-активное вещество) в сравнении со смесями сорастворителей в отсутствие лекарственного средства (фиг. 2). Эти исследования показали, что при соотношениях сочетаний Кремофора® RH40/Майзина® CC менее 3 микроэмульсии не образуются (белые непрозрачные при визуальном осмотре). Граница раздела фаз для образования микроэмульсии (прозрачная в водной дисперсии) четко обозначена и составляет примерно 40% от общей площади фазовой диаграммы.
[0046] Исходя из псевдотройной фазовой диаграммы, получали состав прототипа СМЭСДЛС (таблица 4: состав №1), содержащий Кремофор® RH40/Майзин® CC/ПГ/этанол/витамин E в соотношении 9/3/3/2/1 и содержащий 50 мг/мл CRV431. Состав СМЭСДЛС сохранялся прозрачным в течение нескольких дней, после чего становились заметными прозрачные кристаллы, которые прилипали ко дну стеклянного сосуда. Разрабатывали серию СМЭСДЛС (серия 1, таблица 5), в которой долю сорастворителя Транскутола® увеличивали, тем самым пытаясь вызвать дополнительную растворимость и уменьшить образование кристаллов. Все составы серии 1 образовывали микроэмульсии при диспергировании в воде; однако они также были неустойчивы при комнатной температуре. В общем, не желая быть связанными теорией, отметим, что с увеличением уровня Транскутола® увеличивалась неустойчивость состава. Вероятно, это меньше связано с увеличением Транскутола® и больше связано со снижением других сорастворителей, в которых CRV431 также умеренно растворим. Исходя из результатов серии 1, получали составы серии 2 для исследования составов с большей стабильностью.
[0047] Не желая быть связанными теорией, отметим, что, поскольку псевдотройная диаграмма (фиг. 2) показывает, что зона микроэмульсии также существует при более низких соотношениях поверхностно-активного вещества и масла, обоснование разработки составов СМЭСДЛС CRV431 серии 2 предполагало увеличение вспомогательных сорастворителей, в которых CRV431 наиболее растворим (витамин E, пропиленгликоль, Транскутол® и этанол), и снижение до минимума компонентов поверхностно-активного вещества и масла, в которых CRV431 наименее растворим, при сохранении способности образовывать прозрачную микроэмульсию при диспергировании в воде.
[0048] Все СМЭСДЛС серии 2 обладают значительно увеличенной стабильностью (фиг. 4) по сравнению с первоначальным составом прототипа (9/3/3/2/1). Некоторые СМЭСДЛС не имели заметной потери лекарственного средства после 77 дней хранения при комнатной температуре и, следовательно, считаются стабильными. Не желая быть связанными теорией, отметим, что повышенная стабильность объясняется как результат повышенной растворимости CRV431 в этих СМЭСДЛС, так что CRV431 не находится в своих пределах растворимости, как это было в случае СМЭСДЛС серии 1. В действительности СМЭСДЛС 1/1/5/5/2/4 и 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)) также легко получали при 75 мг/мл. Поскольку цель разработки состава состояла в увеличении лекарственной нагрузки CRV431, массовое отношение этанола увеличивали с 2 до 2,4. В некоторых вариантах реализации изобретения клинический состав СМЭСДЛС получают и доставляют пациентам в виде мягких гелевых капсул, поэтому дополнительное увеличение количества этанола не рассматривалось, так как это количество этанола приближается к пределам совместимости с мягким гелем.
[0049] Было установлено, что СМЭСДЛС CRV431 (1/1/5/5/2,4/4) имеет предел растворимости 90-100 мг/мл, и считается стабильной. Когда СМЭСДЛС CRV431 1/1/5/5/2,4/4 и 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)) диспергировали в водной среде получали размер частиц примерно 25 нм, что соответствует заявленному размеру частиц (30 нм) СМЭСДЛС Неорал®.
[0050] Фармакокинетику СМЭСДЛС CRV431 (1/1/5/5/2,4/4) исследовали на здоровых людях при дозах 1 и 3 мг/кг. Наблюдали превосходные показатели экспозиции и пропорциональности дозе. По сравнению с заявленными экспозициями циклоспорина A (2,5 мг/кг) у здоровых людей Смакс CRV431 была незначительно выше, чем Неорала®, и общая экспозиция (AUC) была примерно в 14 раз больше, чем Неорала®, который представляет собой пероральный препарат циклоспорина A, который сразу же образует микроэмульсию в водной среде и включает Кремофор® RH40 в качестве неактивного компонента. Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что, по-видимому, это преимущественно является следствием большей разницы в периоде полувыведения CRV431, примерно 100 часов, по сравнению с циклоспорином A, который, как сообщается, изменяется от 6,3 часа у здоровых субъектов до 20,4 часа в случае тяжелого заболевания печени.
[0051] В исследованиях повторного введения на крысах уровни CRV431 в печени (10 мкг/г ткани) были по меньшей мере в 6,5 раз выше, чем в цельной крови.
СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению
[0052] Относительное массовое отношение разных компонентов в СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может варьироваться. В некоторых вариантах реализации СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать витамин E в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительно отличных от CRV431 компонентов в СМЭСДЛС. Например, СМЭСДЛС может содержать витамин E в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительного одного или более Майзина® CC, пропиленгликоля, Транскутола®, этанола и Кремофора® RH40 в СМЭСДЛС. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать витамин E в массовом отношении, примерно, по меньшей мере или не более 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,05, 1,10, 1,15, 1,20, 1,25, 1,30, 1,35, 1,40, 1,45, 1,50 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, относительно одного или более других отличных от CRV431 компонентов (включая, но не ограничиваясь ими, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40) в СМЭСДЛС.
[0053] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать Майзин® CC в массовом отношении между примерно 0,5 и примерно 2 (например, примерно 0,5, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5, примерно 1,75, примерно 2) относительно отличных от CRV431 компонентов в СМЭСДЛС. Например, СМЭСДЛС может содержать Майзин® CC в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительно одного или более витамина E, пропиленгликоля, Транскутола®, этанола и Кремофора® RH40 в СМЭСДЛС. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать Майзин® CC в массовом отношении, примерно, по меньшей мере или не более 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, относительно одного или более других отличных от CRV431 компонентов (включая, но не ограничиваясь ими, витамин Е, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40) в СМЭСДЛС.
[0054] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛССМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать пропиленгликоль в массовом отношении между примерно 2 и примерно 5 (например, примерно 2, примерно 2,25, примерно 2,5, примерно 2,75, примерно 3, примерно 3,25, примерно 3,5, примерно 3,75, примерно 4, примерно 4,25, примерно 4,5, примерно 4,75, примерно 5) относительно отличных от CRV431 компонентов в СМЭСДЛС. Например, СМЭСДЛС может содержать пропиленгликоль в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительно одного или более витамина E, Майзина® CC, Транскутола®, этанола и Кремофора® RH40 в СМЭСДЛС. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать пропиленгликоль в массовом отношении примерно, по меньшей мере или не более 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, относительно одного или более других отличных от CRV431 компонентов (включая, но не ограничиваясь ими, витамин E, Майзин® CC, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40) в СМЭСДЛС.
[0055] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать Транскутол® в массовом отношении между примерно 2 и примерно 5 (например, примерно 2, примерно 2,25, примерно 2,5, примерно 2,75, примерно 3, примерно 3,25, примерно 3,5, примерно 3,75, примерно 4, примерно 4,25, примерно 4,5, примерно 4,75, примерно 5) относительно отличных от CRV431 компонентов в СМЭСДЛС. Например, СМЭСДЛС может содержать Транскутол® в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительно одного или более витамина E, Майзина® CC, пропиленгликоля, этанола и Кремофора® RH40 в СМЭСДЛС. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать Транскутол® в массовом отношении, примерно, по меньшей мере или не более 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, относительно одного или более других отличных от CRV431 компонентов (включая, но не ограничиваясь ими, витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, этанол и Кремофор® RH40) в СМЭСДЛС.
[0056] В некоторых вариантах реализации СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать этанол в массовом отношении между примерно 2 и примерно 2,4 (например, примерно 2; примерно 2,25; примерно 2,4) относительно отличных от CRV431 компонентов в СМЭСДЛС. Например, СМЭСДЛС может содержать этанол в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительно одного или более витамина E, Майзина® CC, пропиленгликоля, Транскутола® и Кремофора® RH40 в СМЭСДЛС. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать этанол в массовом отношении, примерно, по меньшей мере или не более 2,1, 2,11, 2,12, 2,13, 2,14, 2,15, 2,16, 2,17, 2,18, 2,19, 2,2, 2,21, 2,22, 2,23, 2,24, 2,25, 2,26, 2,27, 2,28, 2,29, 2,3, 2,31, 2,32, 2,33, 2,34, 2,35, 2,36, 2,37, 2,38, 2,39, 2,4 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, относительно одного или более других отличных от CRV431 компонентов (включая, но не ограничиваясь ими, витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол® и Кремофор® RH40) в СМЭСДЛС.
[0057] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать Кремофор® RH40 в массовом отношении между примерно 4 и примерно 8 (например, примерно 4, примерно 4,25, примерно 4,5, примерно 4,75, примерно 5, примерно 5,25, примерно 5,5, примерно 5,75, примерно 6, примерно 6,25, примерно 6,5, примерно 6,75, примерно 7, примерно 7,25, примерно 7,5, примерно 7,75, примерно 8) относительно отличных от CRV431 компонентов в СМЭСДЛС. Например, СМЭСДЛС может содержать Кремофор® RH40 в массовом отношении между примерно 0,75 и примерно 1,5 (например, примерно 0,75, примерно 1, примерно 1,25, примерно 1,5) относительно одного или более витамина E, Майзина® CC, пропиленгликоля, Транскутола® и этанола в СМЭСДЛС. В предпочтительных вариантах реализации СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать Кремофор® RH40 в массовом отношении между примерно 4 и примерно 6. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать Кремофор® RH40 в массовом отношении, примерно, по меньшей мере или не более 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, относительно одного или более других отличных от CRV431 компонентов (включая, но не ограничиваясь ими, витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол® и Кремофор® RH40) в СМЭСДЛС. В некоторых вариантах реализации СМЭСДЛС содержит витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40 в массовом отношении примерно (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
[0058] В некоторых вариантах реализации СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать CRV431 в концентрации между примерно 1 мг/мл и примерно 100 мг/мл (например, примерно 5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 15 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 25 мг/мл, примерно 30 мг/мл, примерно 35 мг/мл, примерно 40 мг/мл, примерно 45 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 55 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 65 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 75 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 85 мг/мл, примерно 90 мг/мл, примерно 95 мг/мл, примерно 100 мг/мл). В предпочтительных вариантах реализации СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению может содержать CRV431 в концентрации примерно 10 мг/мл до примерно 90 мг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС может содержать производное соединение циклоспорина A (CsA), такое как CRV431, в концентрации, примерно, по меньшей мере или не более 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл, 22 мг/мл, 23 мг/мл, 24 мг/мл, 25 мг/мл, 26 мг/мл, 27 мг/мл, 28 мг/мл, 29 мг/мл, 30 мг/мл, 31 мг/мл, 32 мг/мл, 33 мг/мл, 34 мг/мл, 35 мг/мл, 36 мг/мл, 37 мг/мл, 38 мг/мл, 39 мг/мл, 40 мг/мл, 41 мг/мл, 42 мг/мл, 43 мг/мл, 44 мг/мл, 45 мг/мл, 46 мг/мл, 47 мг/мл, 48 мг/мл, 49 мг/мл, 50 мг/мл, 51 мг/мл, 52 мг/мл, 53 мг/мл, 54 мг/мл, 55 мг/мл, 56 мг/мл, 57 мг/мл, 58 мг/мл, 59 мг/мл, 60 мг/мл, 61 мг/мл, 62 мг/мл, 63 мг/мл, 64 мг/мл, 65 мг/мл, 66 мг/мл, 67 мг/мл, 68 мг/мл, 69 мг/мл, 70 мг/мл, 71 мг/мл, 72 мг/мл, 73 мг/мл, 74 мг/мл, 75 мг/мл, 76 мг/мл, 77 мг/мл, 78 мг/мл, 79 мг/мл, 80 мг/мл, 81 мг/мл, 82 мг/мл, 83 мг/мл, 84 мг/мл, 85 мг/мл, 86 мг/мл, 87 мг/мл, 88 мг/мл, 89 мг/мл, 90 мг/мл, 91 мг/мл, 92 мг/мл, 93 мг/мл, 94 мг/мл, 95 мг/мл, 96 мг/мл, 97 мг/мл, 98 мг/мл, 99 мг/мл, 100 мг/мл или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0059] В некоторых вариантах реализации изобретения массовое отношение компонентов СМЭСДЛС за исключением CRV431 согласуется с другими компонентами СМЭСДЛС за исключением CRV431. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению получают, объединяя (например, смешивая) компоненты СМЭСДЛС за исключением CRV431 (например, витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40) в массовом отношении, раскрытом в настоящем изобретении, в виде смеси перед объединением CRV431 со смесью (например, растворяя CRV431 в смеси или добавляя смесь к CRV431), получая СМЭСДЛС с CRV431 любой концентрации (например, 90 мг/мл), описанной в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению получают, объединяя (например, смешивая) компоненты СМЭСДЛС за один раз.
[0060] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС стабильна при комнатной температуре. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС стабильна при 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, 30°C¸ 31°C, 32°C, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0061] Описанная в настоящем изобретении СМЭСДЛС стабильна при хранении. Например, СМЭСДЛС может быть стабильна в течение нескольких часов, нескольких дней, нескольких месяцев или нескольких лет. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС стабильна приблизительно от одного месяца до приблизительно трех лет. В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС стабильна от по меньшей мере примерно 25 дней до по меньшей мере примерно года. СМЭСДЛС может быть стабильна в течение, в течение примерно, в течение по меньшей мере или в течение самое большее, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней, 31 дня, 32 дней, 33 дней, 34 дней, 35 дней, 36 дней, 37 дней, 38 дней, 39 дней, 40 дней, 41 дня, 42 дней, 43 дней, 44 дней, 45 дней, 46 дней, 47 дней, 48 дней, 49 дней, 50 дней, 51 дня, 52 дней, 53 дней, 54 дней, 55 дней, 56 дней, 57 дней, 58 дней, 59 дней, 60 дней, 61 дня, 62 дней, 63 дней, 64 дней, 65 дней, 66 дней, 67 дней, 68 дней, 69 дней, 70 дней, 71 дня, 72 дней, 73 дней, 74 дней, 75 дней, 76 дней, 77 дней, 78 дней, 79 дней, 80 дней, 81 дня, 82 дней, 83 дней, 84 дней, 85 дней, 86 дней, 87 дней, 88 дней, 89 дней, 90 дней, 91 дня, 92 дней, 93 дней, 94 дней, 95 дней, 96 дней, 97 дней, 98 дней, 99 дней, 100 дней, 111 дней, 112 дней, 113 дней, 114 дней, 115 дней, 116 дней, 117 дней, 118 дней, 119 дней, 120 дней, 121 дня, 122 дней, 123 дней, 124 дней, 125 дней, 126 дней, 127 дней, 128 дней, 129 дней, 130 дней, 131 дня, 132 дней, 133 дней, 134 дней, 135 дней, 136 дней, 137 дней, 138 дней, 139 дней, 140 дней, 141 дня, 142 дней, 143 дней, 144 дней, 145 дней, 146 дней, 147 дней, 148 дней, 149 дней, 150 дней, 151 дня, 152 дней, 153 дней, 154 дней, 155 дней, 156 дней, 157 дней, 158 дней, 159 дней, 160 дней, 161 дня, 162 дней, 163 дней, 164 дней, 165 дней, 166 дней, 167 дней, 168 дней, 169 дней, 170 дней, 171 дня, 172 дней, 173 дней, 174 дней, 175 дней, 176 дней, 177 дней, 178 дней, 179 дней, 180 дней, 181 дня, 182 дней, 183 дней, 184 дней, 185 дней, 186 дней, 187 дней, 188 дней, 189 дней, 190 дней, 191 дня, 192 дней, 193 дней, 194 дней, 195 дней, 196 дней, 197 дней, 198 дней, 199 дней, 200 дней, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. СМЭСДЛС может быть стабильна в течение, в течение примерно, в течение по меньшей мере или в течение самое большее, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 13 месяцев, 14 месяцев, 15 месяцев, 16 месяцев, 17 месяцев, 18 месяцев, 19 месяцев, 20 месяцев, 21 месяца, 22 месяцев, 23 месяцев, 24 месяцев, 2,5 лет, 3 лет, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. СМЭСДЛС можно считать стабильной, например, если CRV431 не кристаллизуется или не выпадает в осадок по существу, и/или в такой степени, которая визуально наблюдается.
[0062] СМЭСДЛС можно считать стабильной, например, если CRV431 в СМЭСДЛС не кристаллизуется или не выпадает в осадок в такой степени, что концентрация CRV431, солюбилизированного в СМЭСДЛС, уменьшается более чем на 0,1%, 0,2%, 0,3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. СМЭСДЛС можно считать стабильной, например, если CRV431 в СМЭСДЛС не кристаллизуется или не выпадает в осадок в такой степени, что концентрация CRV431, солюбилизированного в СМЭСДЛС, уменьшается более чем на 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0063] В некоторых вариантах реализации изобретения диаметр частиц, образованных СМЭСДЛС, диспергированной в водном растворе, составляет от примерно 15 нм до примерно 40 нм. В некоторых вариантах реализации изобретения диаметр частиц, образованных СМЭСДЛС, диспергированной в водном растворе, составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере или составляет не более 15 нм, 16 нм, 17 нм, 18 нм, 19 нм, 20 нм, 21 нм, 22 нм, 23 нм, 24 нм, 25 нм, 26 нм, 27 нм, 28 нм, 29 нм, 30 нм, 31 нм, 32 нм, 33 нм, 34 нм, 35 нм, 36 нм, 37 нм, 38 нм, 39 нм, 40 нм, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
Применение фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению
[0064] Активное соединение по настоящему изобретению (например, как часть композиции СМЭСДЛС) можно необязательно вводить в сочетании (или совместно) с одним или более другими активными соединениями и/или агентами, полезными при лечении вирусных инфекций, как описано в настоящем изобретении. Введение двух или более соединений «в сочетании» или «совместно» означает, что два или более соединений вводят достаточно близко по времени для наличия совместного эффекта, например аддитивного и/или синергического эффекта. Два или более соединений можно вводить одновременно (параллельно) или последовательно, или может быть два или более событий, происходящих в пределах короткого периода времени до или после друг друга. Одновременное введение можно выполнять смешивая соединения перед введением или вводя соединения в один и тот же момент времени, но в разные анатомические области или с применением разных способов введения. В некоторых вариантах реализации изобретения другой противовирусный агент(ы) можно необязательно вводить параллельно.
[0065] Например, в некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции (например, композиции СМЭСДЛС) согласно настоящему изобретению можно вводить в одном временном промежутке с другим активным агентом (например, другим противовирусным агентом или усиливающим агентом). В некоторых вариантах реализации изобретения «в одном временном промежутке» означает, что введение одного терапевтического агента (например, фармацевтической композиции по настоящему изобретению) происходит в пределах периода времени до или после введения другого терапевтического агента (например, дополнительного противовирусного агента) таким образом, чтобы терапевтический эффект одного терапевтического агента перекрывался с терапевтическим эффектом другого терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический эффект одного терапевтического агента полностью перекрывается с терапевтическим эффектом другого терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации изобретения «в одном временном промежутке» означает, что введение одного терапевтического агента происходит в пределах периода времени до или после введения другого терапевтического агента таким образом, что существует синергический эффект между одним терапевтическим агентом и другим терапевтическим агентом. «В одном временном промежутке» может варьироваться в зависимости от различных факторов, включая, но не ограничиваясь ими, возраст, пол, вес, генетический фон, медицинское показание, историю болезни и историю лечения субъекта, которому следует вводить терапевтические агенты; заболевание или состояние, подлежащее лечению или улучшению; требуемый терапевтический результат; дозировку, частоту дозирования и продолжительность дозирования терапевтических агентов; фармакокинетику и фармакодинамику терапевтических агентов; и способ(ы), посредством которых вводят терапевтические агенты. В некоторых вариантах реализации изобретения «в одном временном промежутке» означает в пределах 15 минут, в пределах 30 минут, в пределах часа, в пределах двух часов, в пределах четырех часов, в пределах шести часов, в пределах восьми часов, в пределах 12 часов, в пределах 18 часов, в пределах 24 часов, в пределах 36 часов, в пределах 2 дней, в пределах 3 дней, в пределах 4 дней, в пределах 5 дней, в пределах 6 дней, в пределах недели, в пределах 2 недель, в пределах 3 недель, в пределах 4 недель, в пределах 6 недель или в пределах 8 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения многократное введение одного терапевтического агента может происходить в одном временном промежутке с однократным введением другого терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации изобретения в одном временном промежутке может изменяться в ходе цикла лечения или в пределах режима дозирования.
[0066] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания, например, заболевания печени, такого как тяжелое заболевание печени, гепатит B (ВГВ), фиброз печени или гепатоцеллюлярная карцинома. Неограничивающие примеры заболевания печени включают внутрипеченочный холестаз (синдром Алажиля, билиарный цирроз печени), жировую печень (алкогольную жировую печень, синдром Рейе), тромбоз печеночной вены, гепатолентикулярную дегенерацию, гепатомегалию, абсцесс печени (амебный абсцесс печени), цирроз печени (алкогольный, билиарный и экспериментальный), алкогольные заболевания печени (жировую печень, гепатит, цирроз), паразитарные (эхинококкоз печени, фасциолез, амебный абсцесс печени), желтуху (гемолитическую, гепатоцеллюлярную и холестатическую), холестаз, портальную гипертензию, увеличение печени, асцит, гепатит (алкогольный гепатит, гепатит у животного, хронический гепатит (аутоиммунный, гепатит B, гепатит C, гепатит D, лекарственный), токсический гепатит, вирусный гепатит человека (гепатит A, гепатит B, гепатит C, гепатит D, гепатит E), болезнь Вильсона, гранулематозный гепатит, вторичный билиарный цирроз, печеночную энцефалопатию, варикозное расширение вен, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, гепатоцеллюлярную аденому, гемангиомы, желчные камни, печеночную недостаточность (печеночную энцефалопатию, острую печеночную недостаточность), и новообразования в печени (ангиомиолипому, кальцифицированные метастазы печени, кистозные метастазы печени, эпителиальные опухоли, фиброламеллярную гепатокарциному, фокальную нодулярную гиперплазию, аденому печени, гепатобилиарную цистаденому, гепатобластому, гепатоцеллюлярную карциному, гепатому, рак печени, гемангиоэндотелиому печени, мезенхимальную гамартому, мезенхимальные опухоли печени, нодулярную регенеративную гиперплазию, доброкачественные опухоли печени (кисты печени [простые кисты, поликистозную болезнь печени, гепатобилиарную цистаденому, кисту общего желчного протока], мезенхимальные опухоли [мезенхимальную гамартому, детскую гемангиоэндотелиому, гемангиому, печеночную пурпуру, липомы, воспалительную псевдоопухоль, различные], эпителиальные опухоли [эпителия желчных протоков (гамартому желчных протоков, аденому желчных протоков), гепатоцита (аденому, фокальную нодулярную гиперплазию, нодулярную регенеративную гиперплазию)], злокачественные опухоли печени [гепатоцеллюлярную, гепатобластому, гепатоцеллюлярную карциному, холангиоцеллюлярную, холангиокарциному, цистаденокарциному, опухоли кровеносных сосудов, ангиосаркому, саркому Капоши, гемангиоэндотелиому, эмбриональную саркому, фибросаркому в печени, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциносаркому, тератому, карциноид, сквамозно-клеточную карциному, первичную лимфому]), печеночную пурпуру, эритропеченочную порфирию, печеночную порфирию (острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию), синдром Цельвегера). В некоторых вариантах реализации изобретения указанное заболевание печени представляет собой гепатит, цирроз, холестаз или печеночную недостаточность.
[0067] В некоторых вариантах реализации изобретения в ходе или после лечения симптом заболевания у субъекта облегчается и/или тяжесть заболевания у субъекта снижается. Неограничивающие примеры симптома включают кожу и глаза, которые выглядят желтоватыми (желтушность), боль в животе и отечность, отечность ног и голеностопа, кожный зуд, темный цвет мочи, светлый цвет кала, или кровянистый кал или кал цвета смолы, хроническое утомление, тошноту или рвоту, потерю аппетита, тенденцию к появлению гематом. Тяжесть заболевания может возрастать (или снижаться) на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, единиц оценки тяжести заболевания (например, модель для конечной стадии заболевания печени (шкала MELD (model for end-stage liver disease))). В некоторых вариантах реализации изобретения в ходе или после лечения улучшается функция печени у субъекта. Например, функция печени у субъекта улучшается на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90%, 100% или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах реализации изобретения в ходе или после лечения нагрузка вируса, вызывающего заболевание, снижается. Например, нагрузка вируса, вызывающего заболевание, может снижаться на, на примерно, на по меньшей мере или на не более 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0068] Применительно к лечению заболеваний или расстройств «эффективное количество» определяют, ссылаясь на рекомендованные дозировки СМЭСДЛС. Выбранная дозировка будет изменяться в зависимости от активности выбранного соединения, способа введения, тяжести подлежащего лечению заболевания, и состояния, и предшествующей медицинской истории пациента, подлежащего лечению. Однако в компетентности специалиста в данной области техники начать с доз соединения(й) на уровнях ниже, чем необходимо для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения требуемого эффекта. При необходимости эффективную суточную дозу можно разделить на несколько доз в целях введения, например, от двух до четырех доз в день. Однако понятно, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая вес тела, общее состояние здоровья, режим питания, время, и способ введения, и сочетание с другими лекарственными средствами, и тяжесть подлежащего лечению заболевания.
[0069] В некоторых вариантах реализации СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению вводят, например, в дозировке от примерно 1 мг/кг до примерно 13 мг/кг, например в дозировке от примерно 1 мг/кг до примерно 10 мг/кг. Например, указанное соединение можно вводить указанному субъекту в дозировке, или примерно, по меньшей мере или не более 1 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг, 2 мг/кг, 2,1 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,3 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,7 мг/кг, 2,8 мг/кг, 2,9 мг/кг, 3 мг/кг, 3,1 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,3 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,5 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,7 мг/кг, 3,8 мг/кг, 3,9 мг/кг, 4 мг/кг, 4,1 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,3 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,5 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,7 мг/кг, 4,8 мг/кг, 4,9 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В качестве альтернативы или дополнительно указанное соединение вводят указанному субъекту в количестве примерно, по меньшей мере или не более 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению можно вводить, например, в виде однократной дозы, ежесуточно или еженедельно. В любом из вариантов реализации изобретения, в настоящем изобретении, СМЭСДЛС можно вводить перорально.
[0070] Количество дозировок на курс лечения может различаться. В некоторых вариантах реализации изобретения количество дозировок на курс лечения может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. Дозировку можно вводить несколько дней, несколько недель или несколько месяцев после непосредственно предшествующей дозировки, например 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, один год, два года, три года, четыре года, пять лет или более, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0071] Количество курсов лечения, получаемых субъектом, может различаться. В некоторых вариантах реализации изобретения количество курсов лечения может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. Курс лечения можно проводить несколько дней, несколько недель или несколько месяцев после непосредственно предшествующего курса лечения, например 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0072] В некоторых вариантах реализации изобретения СМЭСДЛС, описанную в настоящем изобретении, можно вводить, например, в виде однократной дозы, еженедельно, или каждые две недели, или каждые три недели, или ежемесячно. СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению можно вводить раз в сутки в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней, или более. Например, СМЭСДЛС, содержащую 5 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 10 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 15 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 20 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 25 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 50 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 100 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 150 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 200 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 300 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 350 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 400 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 450 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 500 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 750 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 1000 мг CRV431, можно вводить ежесуточно. СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению можно вводить раз в сутки в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или более. СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению можно вводить раз в сутки в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель, или более. Например, СМЭСДЛС, содержащую 5 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 10 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 15 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 20 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 25 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 50 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 100 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 150 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 200 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 300 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 350 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 400 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 450 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 500 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 750 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 1000 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 1250 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 1500 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 1750 мг CRV431, можно вводить еженедельно. Например, СМЭСДЛС, содержащую 2000 мг CRV431, можно вводить еженедельно.
[0073] В некоторых вариантах реализации изобретения после введения дозировки площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации CRV431 в крови субъекта от времени составляет от примерно 5000 нг⋅ч/мл до примерно 150000 нг⋅ч/мл. AUC на графике зависимости концентрации CRV431 в крови субъекта от времени может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее, 5000 нг⋅ч/мл, 10000 нг⋅ч/мл, 11000 нг⋅ч/мл, 12000 нг⋅ч/мл, 13000 нг⋅ч/мл, 14000 нг⋅ч/мл, 15000 нг⋅ч/мл, 16000 нг⋅ч/мл, 17000 нг⋅ч/мл, 18000 нг⋅ч/мл, 19000 нг⋅ч/мл, 20000 нг⋅ч/мл, 30000 нг⋅ч/мл, 40000 нг⋅ч/мл, 50000 нг⋅ч/мл, 60000 нг⋅ч/мл, 70000 нг⋅ч/мл, 80000 нг⋅ч/мл, 90000 нг⋅ч/мл, 100000 нг⋅ч/мл, 110000 нг⋅ч/мл, 120000 нг⋅ч/мл, 130000 нг⋅ч/мл, 140000 нг⋅ч/мл, 150000 нг⋅ч/мл, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0074] В некоторых вариантах реализации изобретения максимальная концентрация (Смакс) CRV431 в крови субъекта после введения однократной дозировки (например, однократной дозировки, описанной в настоящем изобретении, включая однократную дозу CRV431 в количестве 1 мг/кг или 3 мг/кг или число или диапазон между 1 мг/кг или 3 мг/кг) составляет от примерно 1500 нг/мл до примерно 2500 нг/мл. Например, Смакс может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее, 1500 нг/мл, 1550 нг/мл, 1600 нг/мл, 1650 нг/мл, 1700 нг/мл, 1750 нг/мл, 1800 нг/мл, 1850 нг/мл, 1900 нг/мл, 1950 нг/мл, 2000 нг/мл, 2050 нг/мл, 2100 нг/мл, 2150 нг/мл, 2200 нг/мл, 2250 нг/мл, 2300 нг/мл, 2350 нг/мл, 2400 нг/мл, 2450 нг/мл, 2500 нг/мл, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах реализации изобретения Смакс CRV431 в крови субъекта измеряют после многократных дозировок СМЭСДЛС согласно настоящему изобретению. Например, Смакс после многократного дозирования может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее, 1500 нг/мл, 1550 нг/мл, 1600 нг/мл, 1650 нг/мл, 1700 нг/мл, 1750 нг/мл, 1800 нг/мл, 1850 нг/мл, 1900 нг/мл, 1950 нг/мл, 2000 нг/мл, 2050 нг/мл, 2100 нг/мл, 2150 нг/мл, 2200 нг/мл, 2250 нг/мл, 2300 нг/мл, 2350 нг/мл, 2400 нг/мл, 2450 нг/мл, 2500 нг/мл, 3000 нг/мл, 3500 нг/мл, 4000 нг/мл, 4500 нг/мл, 5000 нг/мл, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0075] В некоторых вариантах реализации изобретения время (Тмакс) достижения максимальной концентрации CRV431 после введения дозировки в крови субъекта составляет от примерно 0,5 часа до примерно 8 часов. Тмакс может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее, 0,5 часа, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 3,5 часа, 4 часа, 4,5 часа, 5 часов, 5,5 часа, 6 часов, 6,5 часа, 7 часов, 7,5 часа, 8 часов, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0076] В некоторых вариантах реализации изобретения период полувыведения (T1/2) CRV431 из крови субъекта составляет от примерно 10 часов до примерно 200 часов. T1/2 может составлять, составлять примерно, по меньшей мере или самое большее, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 25 часов, 30 часов, 35 часов, 40 часов, 45 часов, 50 часов, 60 часов, 70 часов, 80 часов, 90 часов, 100 часов, 110 часов, 120 часов, 130 часов, 140 часов, 150 часов, 160 часов, 170 часов, 180 часов, 190 часов, 200 часов, или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
[0077] В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация CRV431 в печени субъекта относительно концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от примерно 1 до примерно 20.
Примеры
[0078] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует толковать как ограничивающие объем или сущность настоящего изобретения конкретными процедурами, описанными в настоящем изобретении. Следует понимать, что примеры представлены в целях иллюстрации конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, следует понимать, что можно осуществлять различные другие варианты реализации изобретения, его модификациям и эквивалентам, которые сами собой могут возникнуть у специалистов в данной области техники без отступления от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1 - Разработка самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства
Лекарственные средства и реактивы
[0079] CRV431 синтезировали до чистоты 97,3% в ходе модификации CsA и хранили при 5°C. CsA получали от IVAX (Опава, Чешская республика). Лаурогликоль™ 90, Лабразол®, Лабрафил® M 2125, Лабрафил® 1944, Пецеол™, Лабрафак™ WL 1349, Каприол™ 90, Майзин® CC и Транскутол® приобретали в Gattefosse (Монреаль, Канада). Пропиленгликоль, фильтрованную воду, ацетонитрил, метанол, сцинтилляционные флаконы и 12x75 мл боросиликатные пробирки приобретали в Fischer Scientific (Питтсбург, США). Безводный этанол приобретали в Commercial Alcohols (Торонто, Канада). Витамин E, Твин® 80, Твин® 40, Твин® 20, касторовое масло, диметилсульфоксид, Кремофор® EL и Кремофор RH 40 приобретали в Sigma-Aldrich (Сент-Луис, США). Спан® 80 приобретали в EMD Millipore Corporation (Берлингтон, США). Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400) приобретали в BDH Incorporated (Миссиссога, Канада).
Физико-химические свойства
[0080] Чтобы определить растворимость в воде CRV431 и CsA, 20 мМ исходные растворы лекарственных средств в диметилсульфоксиде (ДМСО) разбавляли в 30 раз для достижения конечной концентрации 666 мкМ в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБР, pH 7,4), помещали в аппарат для встряхивания на всю ночь и центрифугировали при 3300 об/мин в течение 5 минут, получая осадок нерастворимого лекарственного средства. Собирали надосадочную жидкость, разбавляли 1:1 метанолом, и концентрации лекарственных средств измеряли с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (серия Agilent 1100, УФ-детектирование) по градуировочным кривым. Площадь полярной поверхности и log P вычисляли, используя Molinspiration Cheminformatics (V2018.10, США). Связывание с белками плазмы определяли в ходе анализов равновесного диализа. Готовили образцы лекарственных средств в плазме для достижения конечной концентрации 5 мкМ в плазме крови человека, в 500 раз разбавляя 2,5 мМ исходные растворы лекарственных средств в ДМСО. Добавляли растворы плазмы (300 мкл) и ФСБР, pH 7,4 (500 мкл), в смежные камеры устройств для быстрого равновесного диализа (Thermo Scientific; 8K НОММ (номинальное отсечение по молекулярной массе)). Планшеты закрывали полимерной пленкой и взбалтывали на орбитальном шейкере при 225 об/мин при 37°C в течение 4,5 часа. Собирали образцы плазмы и ФСБР, и лекарственные средства экстрагировали методом осаждения с помощью сульфата цинка/метанола. После центрифугирования при 3300 об/мин в течение 10 минут растворимые лекарственные средства в метанольных надосадочных жидкостях анализировали с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ИЭР) (ЖХ-ИЭР-МС) (серия Agilent 1100, Санта-Клара, США) и определяли количество по градуировочным кривым.
Растворимость во вспомогательных веществах
[0081] Растворимость CRV431 измеряли в группах поверхностно-активных веществ, масел и сорастворителей для получения составов СМЭСДЛС, подходящих для применения в водных дисперсиях и мягких гелевых капсулах. CRV431 (50 мг) добавляли на дно 75x125 мм стеклянной пробирки и доводили до отметки в 1 мл вспомогательное вещество. Образец помещали на качающее устройство и визуально оценивали растворимость после смешивания в течение ночи. Если растворимости не достигали, добавляли вспомогательное вещество с шагом в 0,5 мл, с последующим смешиванием в течение ночи до достижения прозрачного раствора. Визуальную оценку проводили для дифференцирования растворимости между вспомогательными веществами и относительно CsA.
Построение псевдотройных фазовых диаграмм
[0082] Для построения псевдотройной фазовой диаграммы смеси, содержащие разные композиции Кремофора® RH40 (поверхностно-активное вещество), Майзина® CC (масло) и сорастворителей (витамин E, пропиленгликоль, Транскутол® и этанол), оценивали с целью определения границы раздела фаз между образованием микроэмульсии (прозрачной для глаз) и образованиями, отличными от микроэмульсии, (мутные для глаз) для различных соотношений вспомогательных веществ.
Разработка СМЭСДЛС CRV431
[0083] Добавляли CRV431 (50-100 мг) на дно 75×125 мм стеклянной пробирки. Отдельно объединяли вспомогательные вещества (например, витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40) и тщательно перемешивали перед добавлением к CRV431, и доводили до отметки в 1 мл. Готовили несколько серий составов СМЭСДЛС и определяли растворимость лекарственного средства, стабильность (с помощью ЖХ-ИЭР-МС), и образование и стабильность (визуальный осмотр) микроэмульсии в водной среде.
Количественное определение с помощью ЖХ-ИЭР-МС CRV431 в составах СМЭСДЛС
[0084] Для всех анализов составов СМЭСДЛС отбирали по 10 мкл и добавляли к 10 мл метанола в сцинтилляционном флаконе. Встряхивали образец в течение 10 секунд для перемешивания и добавляли 1 мл этого раствора к 9 мл метанола в другом сцинтилляционном флаконе (общее разбавление в 10000 раз). Также готовили 5 мкг/мл стандарт CRV431 в метаноле. Переносили образцы (1 мл) в инъекционные флаконы и анализировали с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ЖХ-ИЭР-МС) на Agilent HP 1100 LC-MS. Помещали образцы в автосемплер, выдерживаемый при 5°C. Впрыскивали образцы и стандарт CRV431 (1 мкл) в колонку Zorbax SB-C18 для обращенно-фазовой ВЭЖХ (1,8 мкм картридж типа НТ для быстрого разделения, 4,6×30 мм), выдерживаемую при 75°C, используя градиентную систему ацетонитрил-вода, содержащую 0,02 % ледяной уксусной кислоты и 20 мкМ ацетат натрия (таблица 1).
Таблица 1. Условия градиентного элюирования CRV431
| Время (мин) | dH2O* (%) | Ацетонитрил (ACN)* | Скорость потока (мл/мин) | |
| 0,0 | 55 | 45 | 1,0 | |
| 6,0 | 25 | 75 | 1,0 | |
| 8,1 | 0 | 100 | 1,0 | |
| 10,0 | 0 | 100 | 1,0 | |
| 10,1 | 55 | 45 | 1,0 | |
| *также содержит 0,02 % ледяной уксусной кислоты + 20 мкМ ацетат натрия | ||||
[0085] Натриевый аддукт CRV431 (1326 масса/заряд) анализировали с помощью масс-спектрометрии (МС), используя ионизацию электрораспылением (ИЭР) в режиме определения положительных ионов. ИЭР-МС выполняли при заданной температуре газа N2 350°C и сушильном газе 12 л/мин. Устанавливали напряжения фрагментора и капилляра 260 и 4000 вольт, соответственно. Устанавливали давление в распылителе 40 psi (275790 Па). Элюирование CRV431 обычно наблюдали через 6,0 минут. Концентрацию составов вычисляли, сравнивая площадь пика с одноточечным стандартом (5 мкг/мл).
Исследование дисперсии
[0086] Примерно 5 мл выбранной среды (вода, 0,1 н HCl или фосфатный буфер (pH 6,8)) помещали во флакон и добавляли четыре (4) капли (около 40 мг) СМЭСДЛС 1/1/5/5/2,4/4 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)). Сначала за смесью наблюдали после переворачивания и после одного часа добавления СМЭСДЛС 1/1/5/5/2,4/4 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)). Также эту же самую процедуру проводили с СМЭСДЛС 1/1,5/2,5/5/2,4/5.
Размер частиц
[0087] Средний диаметр частиц как СМЭСДЛС 1/1/5/5/2,4/4, так и СМЭСДЛС 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 масс./масс./масс./масс./масс./масс.)) измеряли при 25°C с помощью динамического рассеяния света (Zetasizer Nano, Malvern Instruments, Малверн, Великобритания) под углом 173°. Каждый образец измеряли в трех анализах. Значения выражали как среднее ± стандартное отклонение. Среднее значение составляло примерно 25 нм.
Фармакокинетика СМЭСДЛС CRV431 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)) у людей
[0088] СМЭСДЛС CRV431 давали перорально 6 здоровым добровольцам натощак в виде однократной дозы либо 1, либо 3 мг/кг (75 мг или 225 мг). Исследование проводили в центре клинических исследований экспериментальных лекарств (Celerion, Аризона, США) как часть клинического исследования однократных нарастающих доз (SAD (single-ascending-dose)) фазы 1 и следовали всем этическим руководствам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA (Food and Drug Administration)). Пациентов отбирали в соответствии со стандартизированными критериями включения/исключения для исследования SAD фазы 1. В исследование включали здоровых добровольцев в возрасте 18-55 лет без признаков продолжающегося заболевания (как определено исследователем), или любого употребления никотина (за 30 дней до скрининга), или веществ, вызывающих привыкание, (в пределах 2 предшествующих лет), или применения рецептурного лекарственного препарата для лечения хронического заболевания (в пределах 30 дней), или применения рецептурного лекарственного препарата для лечения острого заболевания (в пределах 14 дней), или системных безрецептурных лекарственных препаратов, включая витамины и растительные/природные добавки, (в пределах 7 дней до введения исследуемой дозы). СМЭСДЛС распределяли (примерно 3 мл) в 100 мл прозрачном сосуде Gibco и добавляли 15-кратный избыток фильтрованной воды (степень чистоты для ВЭЖХ). Смесь осторожно перемешивали путем вращения сосуда в течение 1-2 минут до полного диспергирования. Дозу СМЭСДЛС в воде помещали в холодильник и вводили перорально в пределах 2 часов. Отбирали образцы цельной крови (0,5 мл) венепункцией в пробирки для сбора крови с K2-ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 72 часа. Образцы сразу же замораживали и анализировали с помощью ЖХ-ИЭР-МС в пределах 5 дней. Кратко, образцы цельной крови размораживали и экстрагировали методом осаждения с помощью сульфата цинка/метанола. Количественный анализ осуществляли утвержденным методом ЖХ-ИЭР-МС по градуировочной кривой с 7 точками для цельной крови. Некомпартментный анализ осуществляли, чтобы вычислить фармакокинетические параметры (Смакс, AUC, t1/2 и Тмакс), используя коммерческое программное обеспечение (WinNonlin Professional Edition, версия 7,0, программное обеспечение Pharsight).
Фармакокинетика СМЭСДЛС CRV431 на крысах
[0089] Вводили СМЭСДЛС CRV431 1/3/3/2/9 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс.)) серии 1 (50 мг/мл) крысам Спрег-Доули (n = 6) через желудочный зонд в расчете 30 мг/кг/день в течение 7 дней. На 7 день через 12 часов после дозы животных умерщвляли, извлекали и замораживали цельную кровь и печень. Определяли количество CRV431 в цельной крови, используя ЖХ-ИЭР-МС (как и в случае фармакокинетических исследованиях у людей). Для определения количества CRV431 в печени один грамм образцов ткани печени добавляли к 9 мл однородного раствора (1% муравьиная кислота в воде) и гомогенизировали, используя TissueLyser (Qiagen) при 30 Гц в течение 10 минут. Отбирали аликвоты и анализировали с помощью ЖХ-ИЭР-МС, как описано выше.
Физико-химические свойства CRV431
[0090] Физико-химические свойства CRV431 и CsA, проиллюстрированные в таблице 2, указывают на то, что CRV431 обладает более высокой растворимостью в воде по сравнению в CsA, что отражается в большей свободной фракции в плазме и большей площади полярной поверхности (PSA (polar surface area)). Значения log P у обоих лекарственных средств высоки. Не желая быть связанными теорией, отметим, что ни CsA, ни CRV431 не подходят для разработки для перорального введения в виде сухой таблетки.
Таблица 2. Физико-химические свойства CRV431 и CsA
| Соединение | Растворимость в ФСБР | MolIns Log P | MolIns PSA | Свободная фракция в плазме |
| CRV431 | 115,0 мкМ | 3,98 | 308 | 7,6 % |
| CsA | 31,9 мкМ | 3,61 | 278 | 0,14 % |
Растворимость во вспомогательных веществах
[0091] Растворимость CRV431 измеряли в группах поверхностно-активных веществ, масел и сорастворителей, используемых для коммерческого получения составов СМЭСДЛС, подходящих для применения в водных дисперсиях и мягких гелевых капсулах для пероральных лекарственных форм.
Выбор вспомогательных веществ для разработки СМЭСДЛС
[0092] Исходя из растворимости CRV431 в Кремофоре® RH40, Кремофор® RH40 выбрали в качестве поверхностно-активного вещества. Для масляной фазы нашли, что CRV431 имеет наибольшую растворимость в витамине E, затем в Майзине® CC. При этом для сорастворителей растворимость CRV431 была наивысшей в этаноле, затем в Транскутоле® и пропиленгликоле. Таким образом, все из вышеперечисленных вспомогательных веществ выбрали для предварительной разработки прототипа состава.
Таблица 3. Растворимость CRV431 и CsA во вспомогательных веществах при 21°C
| Категория | Вспомогательное вещество | Растворимость CRV431 (мг/мл) | Растворимость циклоспорина A (мг/мл) |
| Поверхностно-активное вещество | Твин® 80 | < 10 | > 100 |
| Поверхностно-активное вещество | Твин® 40 | < 10 | > 100 |
| Поверхностно-активное вещество | Твин® 20 | < 10 | > 100 |
| Поверхностно-активное вещество | Лаурогликоль™90 | 30 | не определена |
| Поверхностно-активное вещество | Лабразол® | < 10 | не определена |
| Поверхностно-активное вещество | Кремофор® RH40 | 30 | > 50 |
| Поверхностно-активное вещество | Кремофор® EL | < 10 | не определена |
| Поверхностно-активное вещество | Лабрафил® M2125 | < 10 | > 100 |
| Поверхностно-активное вещество | Лабрафил® 1944 | < 10 | не определена |
| Поверхностно-активное вещество | Спан® 80 | < 10 | не определена |
| Поверхностно-активное вещество | Каприол™ | 25 | не определена |
| Масло | Пецеол™ | < 10 | не определена |
| Масло | Миглиол 812 | < 10 | > 100 |
| Масло | Майзин® CC | < 20 | 100 |
| Масло | Витамин E | 25 | не определена |
| Масло | Касторовое масло | < 10 | > 100 |
| Масло | Лабрафак™ WL 1349 | < 10 | > 100 |
| Сорастворитель | Пропиленгликоль | 30 | > 100 |
| Сорастворитель | Транскутол® | 40 | не определена |
| Сорастворитель | ПЭГ 400 | < 10 | > 100 |
| Сорастворитель | Этанол | > 200 | > 200 |
| Сорастворитель | Диметилсульфоксид | < 50 | > 100 |
[0093] Растворимость CRV431 в исследованных поверхностно-активных веществах (как показано в таблице 3) варьировалась в пределах 10-30 мг/мл в отличие от CsA, чья растворимость составляла по меньшей мере 50 мг/мл, и в большинстве случаев > 100 мг/мл. Учитывая высокую липофильность CRV431, относительно низкая растворимость была неожиданным открытием. Растворимость CRV431 была наивысшей в Кремофоре® RH40, Лаурогликоле™ 90 и Каприоле™ 90. Растворимость CRV431 в исследованных маслах была меньше (главным образом 10 мг/мл), чем CsA (> 100 мг/мл), за исключением витамина E (25 мг/мл). Обнаружили, что растворимость CRV431 в различных сорастворителях была выше (10-50 мг/мл), чем в исследованных поверхностно-активных веществах и маслах, хотя растворимость CsA также главным образом была больше.
Разработка СМЭСДЛС CRV431
[0094] Предварительные исследования составов включали оценку влияния различных соотношений вспомогательных веществ на способность к смешиванию СМЭСДЛС и образование микроэмульсии в отсутствие лекарственного средства. Результаты исследований (таблица 4) указывают на то, что при соотношениях сочетаний Кремофора® RH40/Майзина менее 3 не образуются микроэмульсии при диспергировании в воде. Образование микроэмульсии оценивали при визуальном осмотре, и она должна быть прозрачной для глаз, чтобы рассмотреть дальнейшую разработку. Все водные дисперсии с соотношениями Кремофора® RH40/Майзина менее 3 были мутными. Данные представлены графически на псевдотройной фазовой диаграмме (фиг. 2), на которой отчетливо обозначена граница раздела фаз для образования микроэмульсии.
Таблица 4. Предварительные исследования СМЭСДЛС: совместимость вспомогательных веществ и образование микроэмульсии в зависимости от соотношений вспомогательных веществ
| Кремофор® RH40 | Майзин® CC | Витамин E | Пропиленгликоль | Транскутол® | Этанол | СМЭСДЛС (вид) | Образование микроэмульсии |
| 3 | 3 | 0 | 10 | 0 | 2 | Двухфазная | Нет |
| 3 | 5 | 0 | 8 | 0 | 2 | Двухфазная | Нет |
| 3 | 9 | 0 | 4 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Нет |
| 6,2 | 5 | 3 | 1,2 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Нет |
| 6,4 | 7,8 | 0 | 1,6 | 0 | 1,6 | Смешивающаяся | Нет |
| 7,2 | 6 | 1 | 1,2 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Нет |
| 7 | 3 | 0 | 6 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Нет |
| 7 | 4,5 | 0 | 4,5 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Нет |
| 7 | 1 | 0 | 8 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Есть |
| 9 | 3 | 1 | 3 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Есть |
| 10 | 4,2 | 0 | 1,5 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Нет |
| 11 | 4 | 0,5 | 0 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Есть |
| 13 | 1 | 0 | 2 | 0 | 2 | Смешивающаяся | Есть |
Разработка и стабильность составов СМЭСДЛС CRV431: серии 1 и 2
[0095] Серия 1
[0096] Исходя из предварительных исследований микроэмульсий СМЭСДЛС, готовили состав прототипа СМЭСДЛС (таблица 5: состав №1) и оценивали его на растворимость CRV431 и стабильность. Целью было получить смешивающийся и стабильный состав СМЭСДЛС, который солюбилизировал CRV431 до по меньшей мере 50 мг/мл, и образовывал прозрачную микроэмульсию в водной среде. При этом состав №1 изначально солюбилизировал CRV431 до 50 мг/мл и давал прозрачную микроэмульсию, при последующем хранении наблюдали в пределах нескольких дней образование кристаллов CRV431, налипающих на стекленную емкость, что совпадало с потерей CRV431, количество которой определяли с помощью ЖХ-МС (фиг. 3). Состав №1 находится в верхнем левом кругу фазовой диаграммы на фиг. 2.
Таблица 5. Вспомогательные вещества и соотношения в серии 1
| Состав № | Витамин E | Майзин® CC | Пропиленгликоль | Транскутол® | Этанол | Кремофор® RH40 |
| Соотношение вспомогательных веществ по массе | ||||||
| 1 | 1 | 3 | 3 | 0 | 2 | 9 |
| 2 | 1 | 3 | 2 | 1 | 2 | 9 |
| 3 | 0,5 | 3 | 2 | 1,5 | 2 | 9 |
| 4 | 0,5 | 3 | 1,5 | 2 | 2 | 9 |
| 5 | 0,5 | 2 | 1,5 | 3 | 2 | 9 |
| 6 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 9 |
| 7 | 0,5 | 2 | 0,5 | 4 | 2 | 9 |
| 8 | 1 | 2 | 2,5 | 2,5 | 2 | 8 |
[0097] Разрабатывали дополнительные СМЭСДЛС (серия 1, таблица 5), где долю сорастворителя Транскутола® увеличивали в попытке способствовать дополнительной растворимости и уменьшению образования кристаллов. Все составы серии 1 могли образовывать микроэмульсии при диспергировании в воде (показано в среднем круге фазовой диаграммы на фиг. 2). Однако результаты исследования стабильности (фиг. 3) указывают на то, что все СМЭСДЛС серии 1 нестабильны, и что образуются значительные кристаллы CRV431 при хранении при комнатной температуре.
[0098] СМЭСДЛС серии 2
[0099] Все СМЭСДЛС серии 2 образовывали прозрачные растворы СМЭСДЛС (таблица 6). Показано, что эти составы находятся в фазе микроэмульсии псевдотройной фазовой диаграммы (нижний правый круг на фиг. 2).
Таблица 6. СМЭСДЛС серии 2
| Состав № | Витамин E | Майзин® CC | Пропиленгликоль | Транскутол® | Этанол | Кремофор® RH40 |
| 1 | 1,5 | 2 | 2,25 | 2 | 2,25 | 8 |
| 2 | 1,5 | 2 | 2 | 2,25 | 2,25 | 8 |
| 3 | 1,5 | 2 | 2,75 | 2,5 | 2,25 | 7 |
| 4 | 1,5 | 2 | 2,5 | 2,75 | 2,25 | 7 |
| 5 | 1 | 2 | 3,5 | 3,5 | 2 | 6 |
| 6 | 1 | 1 | 5 | 5 | 2 | 4 |
| 6 (75 мг/мл) | 1 | 1 | 5 | 5 | 2 | 4 |
| 7 (70 мг/мл) | 1 | 1,5 | 2,5 | 5 | 2,4 | 5 |
СМЭСДЛС CRV431
[00100] Чтобы дополнительно повысить растворимость CRV431, увеличивали содержание этанола. В таблицах 7 и 8 показано, что при увеличении массового отношения этанола до 2,4 лекарственную нагрузку CRV431 можно увеличить до по меньшей мере 90 мг/мл, и она считается стабильной. Готовили образец 100 мг/мл, но он не полностью солюбилизировал CRV431, и поэтому его исключили из дополнительного испытания. Все препараты образцов были стабильными при измерении после 54 дней хранения при комнатной температуре. Таким образом, составы СМЭСДЛС CRV431, содержащие витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 в массовых соотношениях 1/1/5/5/2,4/4 и 1/1,5/2,5/5/2,4/5, считаются СМЭСДЛС CRV431 с высокими растворимостью и стабильностью.
Таблица 7. Растворимость и стабильность CRV431 в СМЭСДЛС 1/1/5/5/2,4/4 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/ Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.))
| Состав СМЭСДЛС: 1/1/5/5/2,4/4 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)) | |
| Приготовленная концентрация CRV431 (мг/мл) | Измеренная концентрация CRV431 на 54 день (мг/мл) |
| 75 | 75,2 |
| 80 | 78,6 |
| 90 | 90,0 |
Таблица 8. Стабильность CRV431 (70 мг/мл) в СМЭСДЛС 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.))
| Описание испытания | Спецификации | Результаты (через 3,5 месяца хранения при комнатной температуре) |
| Анализ (мг/г) | Отчет о результатах | 70,135 мг/г |
| Анализ в % | Отчет о результатах | 100,2 % |
[00101] Как показано на фиг. 2, СМЭСДЛС в верхней левой отмеченной кругом области представляют собой составы прототипа с высоким содержанием поверхностно-активного вещества. СМЭСДЛС в средней отмеченной кругом области представляют собой составы серии 1, содержащие большие количества сорастворителей. СМЭСДЛС в нижней правой области представляют собой составы серии 2 с низкими количествами поверхностно-активного вещества и большими количествами сорастворителей. Как показано в таблице 6, все составы содержали CRV431 в количестве 50 мг/мл за исключением случаев, когда указано иное. Аликвоты составов СМЭСДЛС отбирали в указанное время и анализировали с помощью ЖХ-МС. Показано, что все СМЭСДЛС из серии 2 обладали увеличенной стабильностью (фиг. 4) относительно исходного прототипа СМЭСДЛС серии 1 (1/3/3/9/2). У СМЭСДЛС серии 2 нет заметной потери лекарственного средства после 77 дней хранения при комнатной температуре.
Характеристика составов СМЭСДЛС CRV431 (1/1/5/5/2,4/4 и 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.)))
Образование микроэмульсии и стабильность СМЭСДЛС CRV431
[00102] При диспергировании СМЭСДЛС CRV431 (1/1/5/5/2,4/4 и 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/Транскутол®/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс./масс.))) в водной среде образовывался визуально прозрачный раствор менее чем за одну минуту осторожного перемешивания путем вращения и/или переворачивания. Растворы микроэмульсии в воде, 0,1 н HCl и фосфатном буфере оставались прозрачными до 1 часа при 37°C (таблица 9).
Таблица 9. Стабильность микроэмульсии в водной среде при 37°C для СМЭСДЛС CRV431 1/1,5/2,5/5/2,2/5 и 1/1/5/5/2,4/4
| Момент времени | Наблюдения (визуальные) | ||
| Вода | 0,1 н HCl | Фосфатный буфер (pH = 6,8) | |
| Начальный | Диспергированные повсюду крошечные капли | Диспергированные повсюду крошечные капли | Диспергированные повсюду крошечные капли |
| После перемешивания путем вращения и переворачивания | Явно прозрачный раствор | Явно прозрачный раствор | Явно прозрачный раствор |
| Через 1 час | Явно прозрачный раствор | Явно прозрачный раствор | Явно прозрачный раствор |
Размер частиц
[00103] Измерили, что средний диаметр частиц состава СМЭСДЛС CRV431 1/1,5/2,5/5/2,4/5 при диспергировании в воде составил 24,6±5,7 нм (среднее значение ± стандартное отклонение) (фиг. 5). Этот размер согласуется с заявленным размером частиц водных дисперсий Неорал®. Кроме того, состав СМЭСДЛС 1/1/5/5/2,4/4 имеет примерно такой же размер частиц (фиг. 6).
Фармакокинетика СМЭСДЛС CRV431
[00104] Фармакокинетика СМЭСДЛС CRV431 1/1,5/2,5/5/2,4/5 у людей показала превосходную экспозицию и приблизительную пропорциональность дозе (фиг. 7A-7C и таблица 10). Пациентам (n = 6) давали однократную дозу CRV431 и аликвоты цельной крови анализировали с помощью ЖХ-ИЭР-МС в указанные моменты времени. Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение. (Фиг. 7A: линейная шкала. Фиг. 7B: логарифмическая шкала для дозы 75 мг. Фиг. 7C: логарифмическая шкала для дозы 225 мг). Относительно заявленных экспозиций циклоспорина A (2,5 мг/кг) у здоровых людей (23) Смакс CRV431 была незначительно больше, чем Неорала®, и общая экспозиция (AUC) была примерно в 14 раз больше, чем Неорала®.
Таблица 10. Фармакокинетика однократной дозы CRV431 у 6 здоровых добровольцев относительно циклоспорина A. Значения представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение
| Группа дозирования | Доза (мг/кг) | AUC 0-∞ (нг·ч/мл) | Смакс (нг/мл) |
Тмакс (часы) |
t1/2 (часы) |
| CRV431 | 1 | 20,916±3,780 | 334±106 | 4±3,09 | 73,6±15,2 |
| CRV431 | 3 | 84,421±32,373 | 1,368±221 | 1,33±0,52 | 97,4±18,4 |
| Циклоспорин A | 2,5 | 4,981±1,584 | 944±244 | 1,67±0,48 | 6,3±20,4 |
[00105] В отдельном исследовании на крысах измеряли уровень CRV431, распределенного в печени, по сравнению с кровью (смотрите фиг. 8). В этом исследовании крысам Спрег-Доули (n = 6) вводили (30 мг/кг) СМЭСДЛС CRV431 1/3/3/2/9 (витамин E/Майзин® CC/пропиленгликоль/этанол/Кремофор® RH40 (масс./масс./масс./масс./масс.)) (50 мг/мл) через желудочный зонд в течение 7 дней, и аликвоты цельной крови и гомогенаты печени анализировали с помощью ЖХ-ИЭР-МС через 12 часов после последней дозы. Обнаружили, что уровень CRV431, распределенного в печени, (10 мкг/г ткани) был в 6,5 раз больше, чем во фракции цельной крови. Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение.
Claims (46)
1. Самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС) для лечения или предотвращения заболевания печени у субъекта, содержащая CRV431
(CRV431)
или его фармацевтически приемлемую соль, где СМЭСДЛС также содержит витамин E, Майзин® CC, пропиленгликоль, Транскутол®, этанол и Кремофор® RH40 в массовом отношении 1/1,5/2,5/5/2,4/5 соответственно.
2. Самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства по п. 1, отличающаяся тем, что указанная система содержит CRV431 в концентрации от 10 мг/мл до 90 мг/мл.
3. Самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная система содержит CRV431 в концентрации 90 мг/мл.
4. Способ лечения или предотвращения заболевания печени у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС) по любому из пп. 1-3.
5. Применение терапевтически эффективного количества самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (СМЭСДЛС) по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания печени у субъекта.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой тяжелое заболевание печени.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ), фиброз печени или гепатоцеллюлярную карциному.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ).
9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой фиброз печени.
10. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
11. Способ по любому из пп. 4 или 6-10, отличающийся тем, что площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации CRV431 в крови субъекта от времени составляет от 5000 нг⋅ч/мл до 150000 нг⋅ч/мл.
12. Способ по любому из пп. 4 или 6-11, отличающийся тем, что максимальная концентрация (Cмакс) CRV431 в крови субъекта составляет от 1500 нг/мл до 2500 нг/мл.
13. Способ по любому из пп. 4 или 6-12, отличающийся тем, что время (Tмакс) достижения максимальной концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от 0,5 часа до 8 часов.
14. Способ по любому из пп. 4 или 6-13, отличающийся тем, что период полувыведения (T1/2) CRV431 из крови субъекта составляет от 10 часов до 200 часов.
15. Способ по любому из пп. 4 или 6-14, отличающийся тем, что концентрация CRV431 в печени субъекта относительно концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от 1 до 19.
16. Способ по любому из пп. 4 или 6-15, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество СМЭСДЛС составляет от 0,5 мг/кг до 5 мг/кг.
17. Способ по любому из пп. 4 или 6-16, благодаря которому у субъекта облегчается симптом заболевания и/или снижается тяжесть заболевания.
18. Способ по любому из пп. 4 или 6-17, благодаря которому у субъекта улучшается функция печени.
19. Способ по любому из пп. 4 или 6-18, благодаря которому уменьшается нагрузка вируса, вызывающего заболевание.
20. Способ по любому из пп. 4 или 6-19, отличающийся тем, что указанная СМЭСДЛС стабильна при комнатной температуре.
21. Способ по любому из пп. 4 или 6-20, отличающийся тем, что указанная СМЭСДЛС стабильна в течение от по меньшей мере 25 дней до по меньшей мере 200 дней.
22. Способ по любому из пп. 4 или 6-21, отличающийся тем, что диаметр частиц, образованных СМЭСДЛС, диспергированной в водном растворе, составляет от 15 нм до 40 нм.
23. СМЭСДЛС по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой тяжелое заболевание печени.
24. СМЭСДЛС по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ), фиброз печени или гепатоцеллюлярную карциному.
25. СМЭСДЛС по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ).
26. СМЭСДЛС по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой фиброз печени.
27. СМЭСДЛС по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
28. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой тяжелое заболевание печени.
29. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ), фиброз печени или гепатоцеллюлярную карциному.
30. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатит B (ВГВ).
31. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой фиброз печени.
32. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
33. Применение по любому из пп. 5 или 28-32, отличающееся тем, что площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации CRV431 в крови субъекта от времени составляет от 5000 нг⋅ч/мл до 150000 нг⋅ч/мл.
34. Применение по любому из пп. 5 или 28-32, отличающееся тем, что максимальная концентрация (Cмакс) CRV431 в крови субъекта составляет от 1500 нг/мл до 2500 нг/мл.
35. Применение по любому из пп. 5 или 28-34, отличающееся тем, что время (Tмакс) достижения максимальной концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от 0,5 часа до 8 часов.
36. Применение по любому из пп. 5 или 28-35, отличающееся тем, что период полувыведения (T1/2) CRV431 из крови субъекта составляет от 10 часов до 200 часов.
37. Применение по любому из пп. 5 или 28-36, отличающееся тем, что концентрация CRV431 в печени субъекта относительно концентрации CRV431 в крови субъекта составляет от 1 до 20.
38. Применение по любому из пп. 5 или 28-37, отличающееся тем, что терапевтически эффективное количество СМЭСДЛС составляет от 0,5 мг/кг до 5 мг/кг.
39. Применение по любому из пп. 5 или 28-38, благодаря которому у субъекта облегчается симптом заболевания и/или снижается тяжесть заболевания.
40. Применение по любому из пп. 5 или 28-39, благодаря которому у субъекта улучшается функция печени.
41. Применение по любому из пп. 5 или 28-40, благодаря которому уменьшается нагрузка вируса, вызывающего заболевание.
42. Применение по любому из пп. 5 или 28-41, отличающееся тем, что указанная СМЭСДЛС стабильна при комнатной температуре.
43. Применение по любому из пп. 5 или 28-42, отличающееся тем, что указанная СМЭСДЛС стабильна в течение от по меньшей мере 25 дней до по меньшей мере 200 дней.
44. Применение по любому из пп. 5 или 28-43, отличающееся тем, что диаметр частиц, образованных СМЭСДЛС, диспергированной в водном растворе, составляет от 15 нм до 40 нм.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/771,453 | 2018-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021113369A RU2021113369A (ru) | 2022-12-28 |
| RU2810897C2 true RU2810897C2 (ru) | 2023-12-29 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962014A (en) * | 1988-09-16 | 1999-10-05 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| RU2143919C1 (ru) * | 1991-06-27 | 2000-01-10 | Новартис Аг | Фармацевтическая композиция, продукт трансэтерификации кукурузного масла глицерином и способ его получения |
| RU2235554C2 (ru) * | 1998-03-06 | 2004-09-10 | Новартис Аг | Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид |
| US20180296588A1 (en) * | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating viral infections |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962014A (en) * | 1988-09-16 | 1999-10-05 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| RU2143919C1 (ru) * | 1991-06-27 | 2000-01-10 | Новартис Аг | Фармацевтическая композиция, продукт трансэтерификации кукурузного масла глицерином и способ его получения |
| RU2235554C2 (ru) * | 1998-03-06 | 2004-09-10 | Новартис Аг | Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид |
| US20180296588A1 (en) * | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating viral infections |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DANIEL J. TREPANIER et al. Development, Characterization, and Pharmacokinetic Evaluation of a CRV431 Loaded Self-Microemulsifying Drug Delivery System (J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org), 21, Published: November 24, 2018, pp. 335s - 348s. * |
| Малая медицинская энциклопедия в 6 томах / гл. ред. В.И. Покровский. М.: Советская энциклопедия, 1991. Т. 1. Стр.254-255. БЕЛИКОВ. В.Г. Фармацевтическая химия: учебн.пособ., М: МЕДпресс-информ, 2007, стр.27-29. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230390198A1 (en) | Forming a self-microemulsifying drug delivery system | |
| van Asperen et al. | Enhanced oral absorption and decreased elimination of paclitaxel in mice cotreated with cyclosporin A. | |
| Kim et al. | Preparation and evaluation of biphenyl dimethyl dicarboxylate microemulsions for oral delivery | |
| Piao et al. | Preparation and evaluation of fexofenadine microemulsions for intranasal delivery | |
| ES2199338T3 (es) | Composiciones farmaceuticas en emulsion, que contienen (3'-desoxi-3'-oxo-mebmt)1-(val)2-ciclosporin. | |
| ES2270948T3 (es) | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes, asi como las condiciones autoinmunes o inflamatorias. | |
| Guada et al. | Reformulating cyclosporine A (CsA): More than just a life cycle management strategy | |
| Aungst et al. | Amphiphilic vehicles improve the oral bioavailability of a poorly soluble HIV protease inhibitor at high doses | |
| Thakkar | Influence of excipients on drug absorption via modulation of intestinal transporters activity | |
| CZ276995A3 (en) | Enhanced pharmaceutical compositions containing alcohol and hydrobhobic medicament | |
| CA2441824A1 (fr) | Utilisation de lipoaminoacides comme promoteurs d'absorption dans une composition pharmaceutique | |
| EP3955894A1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for delivery of lipophilic compounds | |
| Han et al. | Reduced food-effect on intestinal absorption of dronedarone by self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) | |
| EP4210680A1 (en) | Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists | |
| Trepanier et al. | Development, characterization, and pharmacokinetic evaluation of a crv431 loaded self-microemulsifying drug delivery system | |
| González et al. | Improved oral bioavailability of cyclosporin A in male Wistar rats: comparison of a Solutol HS 15 containing self-dispersing formulation and a microsuspension | |
| RU2810897C2 (ru) | Фармацевтические составы аналогов циклоспорина | |
| WO2017191843A1 (ja) | 高分子化薬物含有医薬組成物 | |
| US20230398174A1 (en) | Pseudo-ternary phase system for improving solubility of a pharmaceutically active ingredient | |
| Bannigan et al. | The impact of endogenous gastrointestinal molecules on the dissolution and precipitation of orally delivered hydrophobic APIs | |
| G Patel et al. | Preparation and characterization of microemulsion of cilostazol for enhancement of oral bioavailability | |
| Sethi et al. | Atazanavir-Concentrate Loaded Soft Gelatin Capsule for Enhanced Concentration in Plasma, Brain, Spleen, and Lymphatics | |
| Bansal | PEGylated methotrexate based micellar conjugates for anticancer chemotherapy | |
| KR100299942B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트의액제 | |
| CN117771249A (zh) | 拉帕替尼自微乳组合物及其制备方法 |