ES2942473T3 - Formulaciones farmacéuticas de análogos de ciclosporina - Google Patents

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Abstract

La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden CR.V431 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las composiciones exhiben alta solubilidad y estabilidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas de análogos de ciclosporina
CRV431 es un inhibidor de ciclofilina de molécula pequeña en desarrollo clínico para el tratamiento de hepatopatías que incluyen fibrosis hepática y carcinoma hepatocelular. En estudios preclínicos, CRV431 ha mostrado actividad antiviral contra varios virus, incluyendo hepatitis B, hepatitis C y VIH, y actividad antifibrótica en el hígado en varios modelos in vivo. CRV431 (mostrado en la figura 1B) es un derivado de la ciclosporina A (CsA) (mostrado en la figura 1A), un péptido cíclico neutro que consiste en once aminoácidos, en donde los aminoácidos 1 y 3 se han modificado químicamente como se muestra en la figura 1B.
La presente divulgación proporciona una formulación del SMEDDS estable de CRV431 que permite una buena solubilidad de CRV431 y permite una exposición sanguínea significativa en los seres humanos después de una dosis oral única en sujetos sanos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS, por sus siglas en inglés) que comprende CRV431:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo además el SMEDDS vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en una relación en peso, respectivamente, de aproximadamente (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
Cremophor® RH40 es aceite de ricino polioxilado (también conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, hidroxiestearato de macrogolglicerol y aceite de ricino hidrogenado PEG-40, tal como Kolliphor® RH40). Transcutol® es éter monoetílico de dietilenglicol (también conocido como 2-(2-etoxietoxi)etanol). El propilenglicol puede abreviarse como PG. Maisine® CC es monolinoleato de glicerilo. En algunas realizaciones, el sistema comprende vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en una relación en peso de 1/1/5/5/2,4/4 o 1/1,5/2,5/5/2,4/5. En algunas realizaciones, el sistema comprende CRV431 a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml. En algunas realizaciones, el sistema comprende CRV431 a una concentración de aproximadamente 90 mg/ml.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(a) CRV431, a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml:
Figure imgf000003_0001
(b) vitamina E;
(c) Maisine® CC;
(d) propilenglicol;
(e) Transcutol®;
(f) etanol; y
(g) Cremophor® RH40, en donde la vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 están en una relación en peso, respectivamente, de aproximadamente (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad en un sujeto.
En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad tal como una hepatopatía grave. En algunas realizaciones, la enfermedad es hepatitis B (VHB), fibrosis hepática o carcinoma hepatocelular. En algunas realizaciones, la enfermedad es hepatitis B (VHB). En algunas realizaciones, la enfermedad es carcinoma hepatocelular.
En algunas realizaciones, un área bajo la curva (AUC) de un gráfico de una concentración de CRV431 en la sangre del sujeto en el tiempo es de aproximadamente 5000 ng.h/ml a aproximadamente 150000 ng.h/ml. En algunas realizaciones, una concentración máxima (Cmáx) de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml. En algunas realizaciones, el tiempo (Tmáx) para alcanzar una concentración máxima de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, la semivida de eliminación (T1/2) de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 200 horas. En algunas realizaciones, una concentración de CRV431 en el hígado del sujeto en relación con una concentración de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de SMEDDS es de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
En algunas realizaciones, de este modo se alivia un síntoma de la enfermedad en el sujeto y/o disminuye la gravedad de la enfermedad en el sujeto. En algunas realizaciones, de este modo se mejora la función del hígado del sujeto. En algunas realizaciones, de este modo disminuye la carga de un virus que causa la enfermedad.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o el SMEDDS es estable a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o el SMEDDS es estable durante al menos aproximadamente 25 días hasta al menos aproximadamente 200 días. En algunas realizaciones, las partículas formadas por la composición farmacéutica o el SMEDDS disperso en una solución acuosa son de aproximadamente 15 nm a aproximadamente 40 nm.
Los aspectos anteriores y otros aspectos de la presente divulgación se describirán ahora con más detalle con respecto a la descripción y metodologías proporcionadas en el presente documento. Debe apreciarse que la invención se puede realizar de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento. Más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita completamente el alcance de la invención a los expertos en la materia.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A muestra la estructura química de la ciclosporina A.
La figura 1B muestra la estructura química de CRV431.
La figura 2 es un diagrama de fases pseudoternario que muestra la región de microemulsión de aceite/agua para relaciones de Cremophor® RH40, Maisine® CC y codisolventes.
La figura 3 es un gráfico de la estabilidad del s Me DDS Serie 1 de CRV431 por LC-ESI-MS.
La figura 4 es un gráfico de la estabilidad de SMEDDS Serie 2 en comparación con la Serie 1.
Las figuras 5 y 6 son gráficos de mediciones del diámetro de partícula de la dispersión acuosa para el SMEDDS de CRV431.
La figura 7A es un gráfico de la farmacocinética de CRV431 en seres humanos en la escala lineal.
La figura 7B es un gráfico de la farmacocinética de CRV431 en seres humanos en la escala logarítmica para la dosis de 75 mg.
La figura 7C es un gráfico de la farmacocinética de CRV431 en seres humanos en la escala logarítmica para la dosis de 225 mg.
La figura 8 es un gráfico de niveles de CRV431 en sangre completa y en hígado en ratas Sprague Dawley.
Descripción detallada
Definiciones generales
La terminología usada en la divulgación tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitativa de la invención. Como se usa en la descripción de las realizaciones de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/a", "uno/una" y "el/la" pretenden incluir también las formas en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, como se usa en el presente documento, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados. Además, el término "aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como la cantidad de un compuesto, la dosis, el tiempo, la temperatura y similares, pretende abarcar variaciones del 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % o incluso el 0,1 % de la cantidad especificada.
Se entenderá además que el término "comprende" y/o la expresión "que comprende", cuando se usan en la presente memoria descriptiva, especifican la presencia de características, integrantes, etapas, operaciones, elementos y/o componentes establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, integrantes, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos. A menos que se defina de otro modo, todos los términos, incluidos los términos técnicos y científicos usados en la descripción, tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
La expresión "consiste esencialmente en" (y variantes gramaticales), según se aplica a las composiciones de la presente divulgación, significa que la composición puede contener componentes adicionales siempre que los componentes adicionales no alteren materialmente la composición. La expresión "materialmente alterado", como se aplica a una composición, se refiere a un aumento o disminución de la eficacia terapéutica de la composición de al menos aproximadamente el 20 % o más en comparación con la eficacia de una composición que consiste en los componentes enumerados.
Como se usa en el presente documento, "virus de la hepatitis B" (o "VHB"), como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los subtipos (adw, adr, ayw y ayr) y/o genotipos (A, B, C, D, E, F, G y H) del mismo. El SMEDDS desvelado en el presente documento se puede usar para tratar el VHB.
Como se usa en el presente documento, "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que proporcionará algún alivio, mitigación y/o disminución de al menos un síntoma clínico en el sujeto. Los expertos en la materia apreciarán que los efectos terapéuticos no necesitan ser completos o curativos, siempre y cuando se brinde algún beneficio al sujeto.
"Tratar", incluye cualquier efecto, por ejemplo, minimizar, reducir, modular o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno, etc. "Tratar" o "tratamiento" de una patología incluye: (1) inhibir la patología, es decir, detener el desarrollo de la patología o de sus síntomas clínicos; (2) aliviar la patología, es decir, provocar una regresión temporal o permanente de la patología o de sus síntomas clínicos; o (3) reducir o disminuir los síntomas de la patología.
En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto.
Como se usan en el presente documento, los términos "prevención", "prevenir", y "que previene" se refieren a hacer que los síntomas clínicos de la patología no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la patología, pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la patología. En algunas realizaciones, la prevención puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, la prevención puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). La prevención también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para retrasar su reaparición.
"SMEDDS" se refiere a un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante.
Solubilidad de CRV431
La presente divulgación proporciona una formulación del sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) para la administración oral de un derivado de la ciclosporina A (CsA), CRV431, un análogo no inmunosupresor de la ciclosporina A. En algunas realizaciones, en relación con la ciclosporina A, CRV431 puede ser poco soluble en disolventes lipídicos y, por lo tanto, presenta un desafío para el desarrollo de una formulación de biodisponibilidad oral suficiente para uso clínico. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona un sistema SMEDDS para el suministro de CRV431 a pacientes (por ejemplo, seres humanos).
Como se expone en el presente documento, la solubilidad de CRV431, un derivado de la ciclosporina A, se determinó en una variedad de tensioactivos, aceites y codisolventes de uso común. Se construyó un diagrama de fases pseudoternario a partir de los excipientes más solubles y las formulaciones prototipo, y se desarrollaron la SERIE 1 y la SERIE 2. La farmacocinética, después de dosis orales únicas de 1 y 3 mg/kg del SMEDDS de CRV431, se estudió en voluntarios humanos sanos usando cromatografía líquida-espectrometría de masas de ionización por electronebulización (LC-ESI-MS).
La carga máxima de fárma
de excipientes permitió el desarrollo de formulaciones de la SERIE 2, que tenían una mayor capacidad de carga de fármaco y estabilidad para CRV431 en comparación con la SERIE 1. Un ajuste adicional permitió el desarrollo de una formulación del SMEDDS que contenía hasta 90 mg/ml de CRV431 y que generó una microemulsión con un tamaño medio de partícula de 25 nm cuando se dispersó en medio acuoso. La farmacocinética del SMEDDS de CRV431 desvelada en el presente documento mostró una excelente exposición corporal total y efectos proporcionales a la dosis en seres humanos, y altos niveles de fármaco en el hígado de ratas.
En algunas realizaciones, la formulación del SMEDDS desvelada en el presente documento se puede usar para el desarrollo clínico eficaz de CRV431. Por ejemplo, las formulaciones desveladas en el presente documento pueden estar dirigidas al tratamiento de hepatopatías, incluyendo hepatitis B (VHB), fibrosis hepática y carcinoma hepatocelular.
Se encontró que la solubilidad acuosa de CRV431 era aproximadamente 4 veces mayor que la de la CsA (115 frente a 30 pg/ml), y esto también se reflejó en el área de superficie polar calculada (308 frente a 273 ángstroms). Sin desear quedar ligado a la teoría, mientras que se podría esperar que el aumento de la solubilidad en agua dé como resultado una menor unión a proteínas plasmáticas (mayor fracción libre), CRV431 aún se considera poco soluble en agua y, por lo tanto, sin desear quedar ligado a la teoría, no se espera que tenga ninguna utilidad clínica apreciable si se formula en un comprimido sólido. El Log P calculado para CRV431 (3,98) sigue siendo muy alto y, en consecuencia, se espera que su solubilidad en lípidos sea similar a la de la ciclosporina A. Sin embargo, la solubilidad real de CRV431 en diversos tensioactivos lipídicos y aceites es, sin embargo, mucho menor que la de la ciclosporina A (Tabla 3). Sin desear quedar ligado a la teoría, se espera que la solubilidad intrínseca de CRV431 en cualquier formulación del SMEDDS dada sea significativamente menor que la de la CsA, lo que conduce a una menor capacidad de carga. Sin desear quedar ligado a la teoría, para que una microemulsión forme una formulación del SMEDDS debe contener, al menos, una mezcla de aceite/tensioactivo. A esta mezcla se le pueden añadir diversos codisolventes para mejorar la solubilidad del fármaco.
En algunas realizaciones, el tensioactivo con la solubilidad más alta para CRV431 incluía Cremophor® RH40, Lauroglycol™ 90 y Capryol™ 90. Tanto Lauroglycol™ 90 como Capryol™ 90 son tensioactivos insolubles en agua y, sin desear quedar ligado a la teoría, no se espera que sean útiles en la formación de microemulsiones de aceite en agua. Se observó que las mezclas de Lauroglycol™ 90 o Capryol™ 90 con excipientes de aceite y codisolventes formaban gotitas de aceite en agua en lugar de dispersiones miscibles (datos no mostrados). Por lo tanto, debido a la solubilidad de CRV431 en Cremophor® RH40, se eligió Cremophor® RH40 como tensioactivo. Basándose en la solubilidad de CRV431 en los aceites y codisolventes ensayados, los excipientes: Vitamina E; Maisine® CC; etanol; Transcutol®; propilenglicol, junto con Cremophor® RH40, fueron elegidos para el desarrollo del prototipo del SMEDDS. Se construyó un diagrama de fases pseudoternario representando los porcentajes de formulación de Maisine® CC (aceite) frente a Cremophor® RH40 (tensioactivo) frente a mezclas de codisolventes en ausencia de fármaco (figura 2). Estos estudios indicaron que las relaciones de combinación de Cremophor® RH40/Maisine® CC inferiores a 3 no formaron microemulsiones (de color blanco opacas por inspección visual). El límite de fase para la formación de microemulsiones (transparente en dispersión acuosa) está claramente delimitado y representa aproximadamente el 40 % del área total del diagrama de fases.
Basándose en el diagrama de fases pseudoternario, se preparó una formulación prototipo del SMEDDS (Tabla 4: Formulación N.° 1) que contenía Cremophor® RH40/Maisine® CC/PG/etanol/vitamina E en una relación de 9/3/3/2/1 y que contenía 50 mg/ml de CRV431. La formulación de SMEDDS permaneció transparente durante varios días, después de lo cual se hicieron evidentes cristales transparentes que se adhirieron al fondo del recipiente de vidrio. Se desarrollaron una serie de SMEDDS (SERIE 1, Tabla 5) en donde se aumentó la proporción de codisolvente Transcutol® en un intento de fomentar una mayor solubilidad y una menor formación de cristales. Todas las formulaciones de la SERIE 1 formaron microemulsiones cuando se dispersaron en agua; sin embargo, también eran inestables a temperatura ambiente. En general, sin desear quedar ligado a la teoría, a medida que aumentaba el nivel de Transcutol®, aumentaba la inestabilidad de la formulación. Es probable que esto tenga menos que ver con el aumento de Transcutol® y más con la reducción de los otros codisolventes en los que CRV431 también es moderadamente soluble. Basándose en los resultados de la Serie 1, se produjeron formulaciones de la Serie 2 para explorar formulaciones con mayor estabilidad.
Sin desear quedar ligado a la teoría, dado que el diagrama pseudoternario (figura 2) indica que también existe una zona de microemulsión con relaciones inferiores de tensioactivo y aceite, la razón fundamental detrás del desarrollo de las formulaciones de SMEDDS de CRV431 de SERIE 2 fue aumentar los codisolventes de excipientes en los que CRV431 es más soluble (vitamina E, propilenglicol, T ranscutol® y etanol) y minimizar los componentes de tensioactivo y aceite en los que CRV431 es menos soluble, manteniendo al mismo tiempo la capacidad de formar una microemulsión transparente tras la dispersión acuosa.
T odos los SMEDDS de SERIE 2 tienen una estabilidad mucho mayor (figura 4) en relación con la formulación prototipo original (9/3/3/2/1). Varios de los SMEDDS no tuvieron pérdida observable de fármaco después de 77 días de almacenamiento a temperatura ambiente y, por lo tanto, se consideran estables. Sin desear quedar ligado a la teoría, la mayor estabilidad se racionaliza como resultado de la mayor solubilidad de CRV431 en estos SMEDDS, de manera que CRV431 no está en su límite de solubilidad como era el caso de los SMEDDS de SERIE 1. De hecho, los SMEDDS de 1/1/5/5/2/4 y 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p) también se prepararon fácilmente a razón de 75 mg/ml. Dado que el objetivo de desarrollo de la formulación era aumentar la carga de fármaco de CRV431, la relación en peso de etanol se aumentó de 2 a 2,4. En algunas realizaciones, la formulación clínica del SMEDDS se fabricará y se suministrará a los pacientes como una cápsula de gelatina blanda, por lo tanto, no se consideró una mayor mejora del etanol, ya que esta cantidad de etanol se acercaría a los límites de compatibilidad de la gelatina blanda.
Se encontró que el SMEDDS de CRV431 (1/1/5/5/2,4/4) tenía un límite de solubilidad de 90-100 mg/ml y se consideró estable. Cuando los SMEDDS de CRV431 de 1/1/5/5/2,4/4 y 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) se dispersaron en medio acuoso, el tamaño de partícula medido fue de aproximadamente 25 nm, lo cual es consistente con el tamaño de partícula informado (30 nm) del SMEDDS Neoral®.
Se estudió la farmacocinética del SMEDDS de CRV431 (1/1/5/5/2,4/4) en sujetos humanos sanos a razón de 1 y 3 mg/kg. Se observaron excelentes exposiciones y proporcionalidad de la dosis. En relación con las exposiciones a la ciclosporina A (2,5 mg/kg) informadas en sujetos humanos sanos, la Cmáx de CRV431 fue ligeramente mayor que la de Neoral®, y la exposición global (AUC) fue aproximadamente 14 veces mayor que la de Neoral®, que es una formulación oral de ciclosporina A que forma inmediatamente una microemulsión en un entorno acuoso e incluye Cremophor® RH40 como principio inactivo. Sin desear quedar ligado a la teoría, esto parece deberse principalmente a la gran diferencia en la semivida de CRV431, aproximadamente 100 horas, en relación con la ciclosporina A, que se informa que varía de 6,3 horas en sujetos sanos a 20,4 horas en una hepatopatía grave.
En estudios de dosis repetidas en ratas, los niveles de CRV431 en el hígado (10 pg/g de tejido) fueron al menos 6,5 veces mayores que en la sangre completa.
SMEDDS de la divulgación
La relación de peso relativo de los diferentes componentes en el SMEDDS de la presente divulgación puede variar. El SMEDDS de la presente divulgación comprende vitamina E en una relación en peso de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5 (por ejemplo, aproximadamente 0,75, aproximadamente 1, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,5) en relación con los componentes diferentes de CRV431 en el SMEDDS. En particular, el SEMDDS comprende vitamina E en una relación en peso de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5 (por ejemplo, aproximadamente 0,75, aproximadamente 1, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,5) en relación con cada uno de Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en el SMEDDS. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender vitamina E en una relación en peso de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,05, 1,10, 1,15, 1,20, 1,25, 1,30, 1,35, 1,40, 1,45, 1,50, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, en relación con cada uno de los demás componentes diferentes de CRV431 (incluyendo, pero sin limitación, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40) en el SMEDDS.
El SMEDDS de la presente divulgación comprende Maisine® CC en una relación en peso de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 (por ejemplo, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,75, aproximadamente 1, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,75, aproximadamente 2) en relación con los componentes diferentes de CRV431 en el SMEDDS. En particular, el SEMDDS comprende Maisine® CC en una relación en peso de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5 (por ejemplo, aproximadamente 0,75, aproximadamente 1, aproximadamente 1,25, aproximadamente 1,5) en relación con cada uno de vitamina E, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en el SMEDDS. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender Maisine® CC en una relación en peso de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, en relación con cada uno de los demás componentes diferentes de CRV431 (incluyendo, pero sin limitación, vitamina E, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40) en el SMEDDS.
El SMEDDS de la presente divulgación comprende propilenglicol en una relación en peso de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 (por ejemplo, aproximadamente 2, aproximadamente 2,25, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,75, aproximadamente 3, aproximadamente 3,25, aproximadamente 3,5, aproximadamente 3,75, aproximadamente 4, aproximadamente 4,25, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,75, aproximadamente 5) en relación con los componentes diferentes de CRV431 en el SMEDDS. En particular, el SEMDDS comprende propilenglicol en una relación en peso de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 en relación con cada uno de vitamina E, Maisine® CC, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en el SMEDDS. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender propilenglicol en una relación en peso de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4.5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, en relación con cada uno de los demás componentes diferentes de CRV431 (incluyendo, pero sin limitación, vitamina E, Maisine® CC, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40) en el SMEDDS.
El SMEDDS de la presente divulgación comprende Transcutol® en una relación en peso de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 (por ejemplo, aproximadamente 2, aproximadamente 2,25, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,75, aproximadamente 3, aproximadamente 3,25, aproximadamente 3,5, aproximadamente 3,75, aproximadamente 4, aproximadamente 4,25, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,75, aproximadamente 5) en relación con los componentes diferentes de CRV431 en el SMEDDS. En particular, el SEMDDS comprende Transcutol® en una relación en peso de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 en relación con cada uno de vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, etanol y Cremophor® r H40 en el SMEDDS. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender Transcutol® en una relación en peso de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4.5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, en relación con cada uno de los demás componentes diferentes de CRV431 (incluyendo, pero sin limitación, vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, etanol y Cremophor® RH40) en el SMEd Ds .
El SMEDDS de la presente divulgación comprende etanol en una relación en peso de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2,4 (por ejemplo, aproximadamente 2; aproximadamente 2,25; aproximadamente 2,4) en relación con los componentes diferentes de CRV431 en el SMEd Ds . En particular, el SEMDDS comprende etanol en una relación en peso de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2,4 en relación con cada uno de vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol® y Cremophor® RH40 en el SMEDDS. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender etanol en una relación en peso de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 2,1, 2,11, 2,12, 2,13, 2,14, 2,15, 2,16, 2,17, 2,18, 2,19, 2,2, 2,21, 2,22, 2,23, 2,24, 2,25, 2,26, 2,27, 2,28, 2,29, 2,3, 2,31, 2,32, 2,33, 2,34, 2,35, 2,36, 2,37, 2,38, 2,39, 2,4, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, en relación con cada uno de los demás componentes diferentes de CRV431 (incluyendo, pero sin limitación, vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol® y Cremophor® RH40) en el SMEDDS.
El SMEDDS de la presente divulgación comprende Cremophor® RH40 en una relación en peso de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 (por ejemplo, aproximadamente 4, aproximadamente 4,25, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,75, aproximadamente 5, aproximadamente 5,25, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,75, aproximadamente 6, aproximadamente 6,25, aproximadamente 6,5, aproximadamente 6,75, aproximadamente 7, aproximadamente 7,25, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,75, aproximadamente 8) en relación con los componentes diferentes de CRV431 en el SMEDDS. En particular, el SEMDDS comprende Cremophor® RH40 en una relación en peso de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 en relación con cada uno de vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol® y etanol en el SMEDDS. En realizaciones preferidas, el SMEDDS de la presente divulgación puede comprender Cremophor® RH40 en una relación en peso de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender Cremophor® RH40 en una relación en peso de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 4, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7.5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, en relación con cada uno de los demás componentes diferentes de CRV431 (incluyendo, pero sin limitación, vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol® y Cremophor® RH40) en el SMEDDS. De acuerdo con la invención, el SMEDDS comprende vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en una relación en peso de aproximadamente (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
En algunas realizaciones, el SMEDDS de la presente divulgación puede comprender CRV431 a una concentración de entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 65 mg/ml, aproximadamente 70 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 80 mg/ml, aproximadamente 85 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 95 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml). En realizaciones preferidas, el SMEDDS de la presente divulgación puede comprender CRV431 a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml. En algunas realizaciones, el SMEDDS puede comprender CRV431 a una concentración de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, la relación en peso de los componentes del SMEDDS distintos de CRV431 es con respecto a otros componentes del SMEDDS distintos de CRV431. En algunas realizaciones, el SMEDDS de la divulgación se prepara combinando (por ejemplo, mezclando) componentes del SMEDDS distintos de CRV431 (por ejemplo, vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40) en una relación en peso desvelada en el presente documento en una mezcla antes de combinar CRV431 con la mezcla (por ejemplo, disolviendo CRV431 en la mezcla, o añadiendo la mezcla a CRV431) para obtener el SMEDDS con CRV431 de cualquier concentración (por ejemplo, 90 mg/ml) desvelada en el presente documento. En algunas realizaciones, el SMEDDS de la divulgación se prepara combinando (por ejemplo, mezclando) los componentes del SMEDDS a la vez.
En algunas realizaciones, el SMEDDS es estable a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el SMEDDS es estable a 4 °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C, 10 °C, 11 °C, 12 °C, 13 °C, 14 °C, 15 °C, 16 °C, 17 °C, 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, 25 °C, 26 °C, 27 °C, 28 °C, 29 °C, 30 °C, 31 °C, 32 °C, 33 °C, 34 °C, 35 °C, 36 °C, 37 °C, 38 °C, 39 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
El SMEDDS desvelado en el presente documento es estable en almacenamiento. Por ejemplo, el SMEDDS puede permanecer estable durante unas horas, unos días, unos meses o unos años. En algunas realizaciones, el SMEDDS es estable durante aproximadamente un mes a aproximadamente tres años. En algunas realizaciones, el SMEDDS es estable de al menos aproximadamente 25 días hasta al menos aproximadamente un año. El SMEDDS puede ser estable durante, durante aproximadamente, durante al menos o como máximo 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, 31 días, 32 días, 33 días, 34 días, 35 días, 36 días, 37 días, 38 días, 39 días, 40 días, 41 días, 42 días, 43 días, 44 días, 45 días, 46 días, 47 días, 48 días, 49 días, 50 días, 51 días, 52 días, 53 días, 54 días, 55 días, 56 días, 57 días, 58 días, 59 días, 60 días, 61 días, 62 días, 63 días, 64 días, 65 días, 66 días, 67 días, 68 días, 69 días, 70 días, 71 días, 72 días, 73 días, 74 días, 75 días, 76 días, 77 días, 78 días, 79 días, 80 días, 81 días, 82 días, 83 días, 84 días, 85 días, 86 días, 87 días, 88 días, 89 días, 90 días, 91 días, 92 días, 93 días, 94 días, 95 días, 96 días, 97 días, 98 días, 99 días, 100 días, 111 días, 112 días, 113 días, 114 días, 115 días, 116 días, 117 días, 118 días, 119 días, 120 días, 121 días, 122 días, 123 días, 124 días, 125 días, 126 días, 127 días, 128 días, 129 días, 130 días, 131 días, 132 días, 133 días, 134 días, 135 días, 136 días, 137 días, 138 días, 139 días, 140 días, 141 días, 142 días, 143 días, 144 días, 145 días, 146 días, 147 días, 148 días, 149 días, 150 días, 51 días, 152 días, 153 días, 154 días, 155 días, 156 días, 157 días, 158 días, 159 días, 160 días, 161 días, 162 días, 163 días, 164 días, 165 días, 166 días, 167 días, 168 días, 169 días, 170 días, 171 días, 172 días, 173 días, 174 días, 175 días, 176 días, 177 días, 178 días, 179 días, 180 días, 181 días, 182 días, 183 días, 184 días, 185 días, 186 días, 187 días, 188 días, 189 días, 190 días, 191 días, 192 días, 193 días, 194 días, 195 días, 196 días, 197 días, 198 días, 199 días, 200 días, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. El SMEDDS puede ser estable durante, durante aproximadamente, durante al menos o como máximo 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 2,5 años, 3 años, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. El SMEDDS se puede considerar estable, por ejemplo, si CRV431 no cristaliza ni precipita, sustancialmente y/o hasta tal punto que sea visualmente observable.
El SMEDDS se puede considerar estable, por ejemplo, si CRV431 en el SMEDDS no cristaliza ni precipita, hasta tal punto que la concentración de CRV431 solubilizado en el SMEDDS disminuya en más del 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. El SMEDDS se puede considerar estable, por ejemplo, si CRV431 en el SMEDDS no cristaliza ni precipita, hasta tal punto que la concentración de CRV431 solubilizado en el SMEDDS disminuya en más de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, el diámetro de las partículas formadas por el SMEDDS disperso en una solución acuosa es de aproximadamente 15 nm a aproximadamente 40 nm. En algunas realizaciones, el diámetro de las partículas formadas por el SMEDDS disperso en una solución acuosa es, es aproximadamente, es de al menos o es como máximo 15 nm, 16 nm, 17 nm, 18 nm, 19 nm, 20 nm, 21 nm, 22 nm, 23 nm, 24 nm, 25 nm, 26 nm, 27 nm, 28 nm, 29 nm, 30 nm, 31 nm, 32 nm, 33 nm, 34 nm, 35 nm, 36 nm, 37 nm, 38 nm, 39 nm, 40 nm, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
Uso de las composiciones farmacéuticas de la divulgación
Un compuesto activo de la presente divulgación (por ejemplo, como parte de una composición de SMEDDS) puede administrarse opcionalmente en combinación (o en conjunto) con uno o más compuestos activos y/o agentes útiles en el tratamiento de infecciones virales como se describe en el presente documento. La administración de dos o más compuestos "en combinación" o "en conjunto" significa que los dos o más compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo para tener un efecto combinado, por ejemplo, un efecto aditivo y/o sinérgico. Los dos o más compuestos pueden administrarse simultáneamente (concurrentemente) o secuencialmente o pueden producirse dos o más eventos dentro de un corto período de tiempo antes o después de cada uno. La administración simultánea puede realizarse mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo, pero en diferentes sitios anatómicos o usando diferentes vías de administración. En algunas realizaciones, los demás agentes antivirales pueden administrarse opcionalmente concurrentemente.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, composiciones de SMEDDS) de la presente divulgación pueden administrarse en proximidad temporal con otro agente activo (por ejemplo, otro agente antiviral o un agente de refuerzo). En algunas realizaciones, "proximidad temporal" significa que la administración de un agente terapéutico (por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente divulgación) tiene lugar dentro de un período de tiempo antes o después de la administración de otro agente terapéutico (por ejemplo, un agente antiviral adicional), de manera que el efecto terapéutico de un agente terapéutico se solapa con el efecto terapéutico del otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico de un agente terapéutico se solapa completamente con el efecto terapéutico del otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, "proximidad temporal" significa que la administración de un agente terapéutico tiene lugar dentro de un período de tiempo antes o después de la administración de otro agente terapéutico, de manera que existe un efecto sinérgico entre un agente terapéutico y el otro agente terapéutico. La "proximidad temporal" puede variar de acuerdo con diversos factores, incluyendo, pero sin limitación, la edad, el sexo, el peso, el acervo genético, la afección médica, el historial de enfermedades y el historial de tratamiento del sujeto al que se van a administrar los agentes terapéuticos; la enfermedad o afección a tratar o mejorar; el resultado terapéutico a lograr; la dosificación, la frecuencia de dosificación y la duración de la dosificación de los agentes terapéuticos; la farmacocinética y la farmacodinámica de los agentes terapéuticos; y la vía o vías a través de las cuales se administran los agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, "proximidad temporal" significa al cabo de 15 minutos, al cabo de 30 minutos, al cabo de una hora, al cabo de dos horas, al cabo de cuatro horas, al cabo de seis horas, al cabo de ocho horas, al cabo de 12 horas, al cabo de 18 horas, al cabo de 24 horas, al cabo de 36 horas, al cabo de 2 días, al cabo de 3 días, al cabo de 4 días, al cabo de 5 días, al cabo de 6 días, al cabo de una semana, al cabo de 2 semanas, al cabo de 3 semanas, al cabo de 4 semanas, al cabo de 6 semanas o al cabo de 8 semanas. En algunas realizaciones, la administración múltiple de un agente terapéutico puede tener lugar en la proximidad temporal de una sola administración de otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, la proximidad temporal puede cambiar durante un ciclo de tratamiento o dentro de una pauta posológica.
En algunas realizaciones, el SMEDDS de la presente divulgación se puede usar para tratar una enfermedad, por ejemplo, una hepatopatía, tal como una hepatopatía grave, hepatitis B (VHB), fibrosis hepática o carcinoma hepatocelular. Los ejemplos no limitantes de hepatopatía incluyen colestasis intrahepática (síndrome de Alagille, cirrosis hepática biliar), esteatosis hepática (esteatosis hepática alcohólica, síndrome de Reye), trombosis de la vena hepática, degeneración hepatolentricular, hepatomegalia, absceso hepático (absceso hepático amebiano), cirrosis hepática (alcohólica, biliar y experimental), hepatopatías alcohólicas (esteatosis hepática, hepatitis, cirrosis), parasitarias (equinococosis hepática, fascioliasis, absceso hepático amebiano), ictericia (hemolítica, hepatocelular y colestática), colestasis, hipertensión portal, hepatomegalia, ascitis, hepatitis (hepatitis alcohólica, hepatitis animal, hepatitis crónica (autoinmune, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, inducida por fármacos), hepatitis tóxica, hepatitis viral humana (hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E), enfermedad de Wilson, hepatitis granulomatosa, cirrosis biliar secundaria, encefalopatía hepática, varices, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, adenoma hepatocelular, hemangiomas, cálculos biliares, insuficiencia hepática (encefalopatía hepática, insuficiencia hepática aguda) y neoplasias hepáticas (angiomiolipoma, metástasis hepática calcificada, metástasis hepáticas quísticas, tumores epiteliales, hepatocarcinoma fibrolamelar, hiperplasia nodular focal, adenoma hepático, cistoadenoma hepatobiliar, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, cáncer de hígado, hemangioendotelioma hepático, hamartoma mesenquimatoso, tumores mesenquimatosos hepáticos, hiperplasia nodular regenerativa, tumores hepáticos benignos (quistes hepáticos [quistes simples, hepatopatía poliquística, cistoadenoma hepatobiliar, quiste de colédoco], tumores mesenquimatosos [hamartoma mesenquimatoso, hemangioendotelioma infantil, hemangioma, púrpura hepática, lipomas, pseudotumor inflamatorio, enfermedades diversas], tumores epiteliales [epitelio de las vías biliares (hamartoma de las vías biliares, adenoma de las vías biliares), hepatocito (adenoma, hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa)], tumores hepáticos neoplásicos [hepatocelular, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, colangiocelular, colangiocarcinoma, cistadenocarcinoma, tumores de los vasos sanguíneos, angiosarcoma, sarcoma de Kaposi, hemangioendotelioma, sarcoma embrionario, fibrosarcoma hepático, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinosarcoma, teratoma, carcinoide, carcinoma escamoso, linfoma primario]), púrpura hepática, porfiria eritrohepática, porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria cutánea tardía), síndrome de Zellweger). En algunas realizaciones, la hepatopatía es hepatitis, cirrosis, colestasis o insuficiencia hepática.
En algunas realizaciones, durante o después del tratamiento, se alivia un síntoma de la enfermedad en el sujeto y/o disminuye la gravedad de la enfermedad en el sujeto. Los ejemplos no limitantes del síntoma incluyen piel y ojos con aspecto amarillento (ictericia), dolor abdominal e hinchazón, hinchazón en las piernas y los tobillos, picazón cutánea, orina de color oscuro, heces de color pálido o heces con sangre o de color alquitrán, fatiga crónica, náuseas o vómitos, pérdida de apetito, tendencia a tener moretones con facilidad. La gravedad de la enfermedad puede aumentar (o disminuir) en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, o un número de un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores, unidades de la unidad de puntuación de gravedad de la enfermedad (por ejemplo, modelo para hepatopatía en estadio terminal (puntuación MELD). En algunas realizaciones, durante o después del tratamiento, se mejora la función del hígado del sujeto. Por ejemplo, la función del hígado del sujeto mejora en un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 0 un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. En algunas realizaciones, durante o después del tratamiento, la carga de un virus que causa la enfermedad disminuye. Por ejemplo, la carga del virus que causa la enfermedad puede disminuir en, en aproximadamente, en al menos o como máximo un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 100 %, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
Con respecto al tratamiento de enfermedades o trastornos, la "cantidad eficaz" se determina con referencia a las dosificaciones recomendadas del SMEDDS. La dosificación seleccionada variará dependiendo de la actividad del compuesto seleccionado, la vía de administración, la gravedad de la afección que se está tratando y la afección y el historial médico previo del paciente que se está tratando. Sin embargo, se encuentra dentro de los conocimientos de la técnica comenzar las dosis del uno o más compuestos a niveles más bajos de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis múltiples para fines de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el peso corporal, la salud general, la dieta, el tiempo, la vía de administración y la combinación con otros fármacos, y la gravedad de la enfermedad que se está tratando.
En algunas realizaciones, el SMEDDS de la divulgación se administra, por ejemplo, a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 13 mg/kg, por ejemplo, a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Por ejemplo, dicho compuesto se puede administrar a dicho sujeto a una dosis de, o aproximadamente, de al menos o como máximo de 1 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3 mg/kg, 3,1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3,6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3,9 mg/kg, 4 mg/kg, 4,1 mg/kg, 4,2 mg/kg, 4,3 mg/kg, 4,4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 4,6 mg/kg, 4,7 mg/kg, 4.8 mg/kg, 4,9 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, , o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. Como alternativa, o además, dicho compuesto se administra a dicho sujeto en una cantidad de, de aproximadamente, de al menos o como máximo de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. El SMEDDS de la divulgación se puede administrar, por ejemplo, como una dosis única, diaria o semanal. En cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento, el SMEDDS se pueden administrar por vía oral.
El número de dosis por ciclo de tratamiento puede ser diferente. En algunas realizaciones, el número de dosis por ciclo de tratamiento puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. Una dosis se puede administrar varios días, varias semanas o varios meses, después de la dosis inmediatamente anterior, tal como 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, un año, dos años, tres años, cuatro años, cinco años o más, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
El número de ciclos de tratamiento que recibe un sujeto puede ser diferente. En algunas realizaciones, el número de ciclos de tratamiento puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. Un ciclo de tratamiento se puede administrar varios días, varias semanas o varios meses, después del ciclo de tratamiento inmediatamente anterior, tal como 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, el SMEDDS descrito en el presente documento se puede administrar, por ejemplo, como una dosis única, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o mensualmente. El SMEDDS de la divulgación se puede administrar una vez al día durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días o más. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 5 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 10 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 15 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 20 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 25 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 50 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 100 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 150 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 200 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 300 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 350 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 400 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 450 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 500 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 750 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 1000 mg de CRV431 se puede administrar diariamente. El SMEDDS de la divulgación se puede administrar una vez al día durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días o más. El SMEDDS de la divulgación se puede administrar una vez al día durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semanas o más. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 5 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 10 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 15 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 20 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 25 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 50 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 100 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 150 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 200 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 300 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 350 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 400 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 450 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 500 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 750 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 1000 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 1250 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 1500 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 1750 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente. Por ejemplo, un SMEDDS que comprende 2000 mg de CRV431 se puede administrar semanalmente.
En algunas realizaciones, después de administrar una dosificación, un área bajo la curva (AUC) de un gráfico de una concentración de CRV431 en la sangre del sujeto en el tiempo es de aproximadamente 5000 ng.h/ml a aproximadamente 150000 ng.h/ml. El AUC del gráfico de la concentración de CRV431 en la sangre del sujeto en el tiempo puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 5000 ng.h/ml, 10000 ng.h/ml, 11000 ng.h/ml, 12000 ng.h/ml, 13000 ng.h/ml, 14000 ng.h/ml, 15000 ng.h/ml, 16000 ng.h/ml, 17000 ng.h/ml, 18000 ng.h/ml, 19000 ng.h/ml, 20000 ng.h/ml, 30000 ng.h/ml, 40000 ng.h/ml, 50000 ng.h/ml, 60000 ng.h/ml, 70000 ng.h/ml, 80000 ng.h/ml, 90000 ng.h/ml, 100000 ng.h/ml, 110000 ng.h/ml, 120000 ng.h/ml, 130000 ng.h/ml, 140000 ng.h/ml, 150000 ng.h/ml, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, una concentración máxima (Cmáx) de CRV431 en la sangre del sujeto después de una dosis única (por ejemplo, una dosis única desvelada en el presente documento, incluyendo una dosis única de CRV431 a razón de 1 mg/kg o a razón de 3 mg/kg, o un número o un intervalo entre 1 mg/kg o 3 mg/kg) se administra de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml. Por ejemplo, la Cmáx puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 1500 ng/ml, 1550 ng/ml, 1600 ng/ml, 1650 ng/ml, 1700 ng/ml, 1750 ng/ml, 1800 ng/ml, 1850 ng/ml, 1900 ng/ml, 1950 ng/ml, 2000 ng/ml, 2050 ng/ml, 2100 ng/ml, 2150 ng/ml, 2200 ng/ml, 2250 ng/ml, 2300 ng/ml, 2350 ng/ml, 2400 ng/ml, 2450 ng/ml, 2500 ng/ml, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. En algunas realizaciones, la Cmáx de CRV431 en la sangre del sujeto se mide después de dosificaciones múltiples del SMEDDS de la divulgación. Por ejemplo, la Cmáx después de la dosificación múltiple puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 1500 ng/ml, 1550 ng/ml, 1600 ng/ml, 1650 ng/ml, 1700 ng/ml, 1750 ng/ml, 1800 ng/ml, 1850 ng/ml, 1900 ng/ml, 1950 ng/ml, 2000 ng/ml, 2050 ng/ml, 2100 ng/ml, 2150 ng/ml, 2200 ng/ml, 2250 ng/ml, 2300 ng/ml, 2350 ng/ml, 2400 ng/ml, 2450 ng/ml, 2500 ng/ml, 3000 ng/ml, 3500 ng/ml, 4000 ng/ml, 4500 ng/ml, 5000 ng/ml, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, el tiempo (Tmáx) para alcanzar una concentración máxima de CRV431 después de administrar una dosificación en la sangre del sujeto es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 8 horas. El Tmáx puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 5,5 h, 6 h, 6,5 h, 7 h, 7,5 h, 8 h, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, la semivida de eliminación (T1/2) de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 200 horas. El T1/2 puede ser, ser aproximadamente, ser al menos o ser como máximo de 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 25 h, 30 h, 35 h, 40 h, 45 h, 50 h, 60 h, 70 h, 80 h, 90 h, 100 h, 110 h, 120 h, 130 h, 140 h, 150 h, 160 h, 170 h, 180 h, 190 h, 200 h, o un número o un intervalo entre dos cualesquiera de estos valores.
En algunas realizaciones, una concentración de CRV431 en el hígado del sujeto en relación con una concentración de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20.
Ejemplos
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que por ello no se pretende limitar el alcance de la divulgación.
Ejemplo 1 - Desarrollo de un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante
Fármacos y reactivos
Se sintetizó CRV431 con una pureza del 97,3 % mediante la modificación de CsA y se almacenó a 5 °C. Se obtuvo CsA de IVAX (Opava, República Checa). Lauroglycol™ 90, Labrasol®, Labrafil® M 2125, Labrafil® 1944, Peceol™, Labrafac™ WL 1349, Capryol™ 90, Maisine® CC y Transcutol® se adquirieron en Gattefosse (Montreal, Canadá). Se adquirieron propilenglicol, agua filtrada, acetonitrilo, metanol, viales de centelleo y tubos de ensayo de borosilicato de 12 x 75 ml en Fischer Scientific (Pittsburgh, EE.UU.). Se adquirió etanol anhidro en Commercial Alcohols (Toronto, Canadá). Se adquirieron vitamina E, Tween® 80, Tween® 40, Tween® 20, aceite de ricino, dimetilsulfóxido, Chremophor® EL y Chremophor RH 40 en Sigma-Aldrich (St. Louis, USA). Se adquirió Span® 80 en EMD Millipore Corporation (Burlington, EE.UU.). Se adquirió polietilenglicol 400 (PEG 400) en BDH Incorporated (Mississauga, Canadá).
Propiedades fisicoquímicas
Para determinar las solubilidades acuosas de CRV431 y CsA, las soluciones madre de fármaco a 20 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyeron 30 veces para lograr una concentración final de 666 pM en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4), se pusieron en un agitador durante una noche y se centrifugaron a 3300 rpm durante 5 min para sedimentar el fármaco insoluble. El sobrenadante se recogió, se diluyó 1:1 con metanol y se midieron las concentraciones de fármaco mediante HPLC (Agilent serie 1100, detección UV) en relación con las curvas estándar. El área de la superficie polar y el log P se calcularon usando Molinspiration Cheminformatics (V2018.10, EE.UU.). La unión a proteínas plasmáticas se determinó mediante ensayos de diálisis de equilibrio. Se prepararon muestras de plasma de fármaco para lograr una concentración final de 5 pM en plasma sanguíneo humano mediante una dilución de 500 veces de soluciones madre de fármaco DMSO 2,5 mM. Se añadieron soluciones de plasma (300 pl) y PBS, pH 7,4 (500 pl), en cámaras adyacentes de unidades de diálisis de equilibrio rápido (Thermo Scientific; 8K MWCO). Las placas se sellaron con una película de plástico y se agitaron en un agitador orbital a 225 rpm a 37 °C durante 4,5 h. Se recogieron muestras de plasma y PBS y se extrajeron los fármacos con un método de precipitación con sulfato de cinc/metanol. Después de la centrifugación a 3.300 rpm durante 10 min, los fármacos solubles en sobrenadantes de metanol se analizaron mediante cromatografía líquida (LC), ionización por electronebulización (ESI), espectrometría de masas (LC-ESI-MS) (Agilent 1100 series, Santa Clara, EE.UU.) y se cuantificaron en relación con curvas estándar.
Solubilidad en excipiente
Se midió la solubilidad de CRV431 en grupos de tensioactivos, aceites y codisolventes para la preparación de formulaciones de SMEDDS adecuadas para su uso en dispersiones acuosas y cápsulas de gelatina blanda. Se añadió CRV431 (50 mg) al fondo de un tubo de ensayo de vidrio de 75 x 125 mm y se llevó hasta la marca de 1 ml con el excipiente. La muestra se puso en un balancín y se evaluó visualmente la solubilidad después de mezclar durante una noche. Si no se logró la solubilidad, se añadió el excipiente en aumentos de 0,5 ml, con mezcla posterior durante una noche, hasta que se alcanzó una solución transparente. Se usó la evaluación visual para diferenciar la solubilidad entre los excipientes y en relación con la CsA.
Construcción de diagramas de fases pseudoternarios
Para la construcción de un diagrama de fases pseudoternario, se evaluaron mezclas que contenían diferentes composiciones de Cremophor® RH40 (tensioactivo), Maisine® CC (aceite) y codisolventes (vitamina E, propilenglicol, Transcutol® y etanol) para evaluar el límite de fase entre la formación de microemulsiones (transparente a la vista) y las formaciones sin microemulsión (turbias a la vista) para las diversas relaciones de excipientes.
Desarrollo del SMEDDS de CRV431
Se añadió CRV431 (50-100 mg) al fondo de un tubo de ensayo de vidrio de 75 x 125 mm. Los excipientes (por ejemplo, vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40) se combinaron por separado y se mezclaron bien antes de añadirlos a CRV431 y se llevaron hasta la marca de 1 ml. Se prepararon y se evaluaron varias series de formulaciones de SMEDDS en cuanto a solubilidad del fármaco, estabilidad (mediante LC-ESI-MS) y formación y estabilidad de microemulsiones (inspección visual) en medio acuoso.
Cuantificación por LC-ESI-MS de CRV431 en formulaciones de SMEDDS
Para todos los análisis de formulación de SMEDDS, se extrajeron 10 pl y se añadieron a 10 ml de metanol en un vial de centelleo. La muestra se agitó vorticialmente durante 10 segundos para mezclarla y se añadió 1 ml de esta solución a 9 ml de metanol en otro vial de centelleo (dilución total de 10.000 veces). También se preparó un estándar de CRV431 de 5 pg/ml en metanol. Las muestras (1 ml) se transfirieron a viales de inyección y se analizaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas de ionización por electronebulización (LC-ESI-MS) en un Agilent HP 1100 LC-MS. Las muestras se colocaron en un automuestreador mantenido a 5 °C. Las muestras y el estándar de CRV431 se inyectaron (1 pl) en una columna HPLC de fase inversa Zorbax SB-C18 (cartucho HT de resolución rápida de 1,8 pm, 4,6 x 30 mm) mantenida a 75 °C usando un sistema de gradiente de acetonitrilo-agua que contenía ácido acético glacial al 0,02 % y acetato de sodio 20 pM (Tabla 1).
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El aducto de sodio de CRV431 (1326 m/z) se analizó mediante espectrometría de masas (MS) usando ionización por electronebulización (ESI) en modo de ion positivo. El ESI-MS se realizó con la temperatura del gas N2 establecida en 350 °C y el gas de secado a 12 l/min. Las tensiones del fragmentador y del capilar se establecieron en 260 y 4000 voltios, respectivamente. La presión del nebulizador se estableció en 40 psig. El tiempo de elución de CRV431 se observó típicamente en 6,0 minutos. La concentración de las formulaciones se calculó por comparación del área del pico con el estándar de un punto (5 pg/ml).
Estudio de dispersión
Aproximadamente 5 ml del medio seleccionado (agua, HCl 0,1 N o tampón de fosfato (pH 6,8) se pusieron en un vial y se añadieron cuatro (4) gotas (aproximadamente 40 mg) del SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)). La mezcla se observó inicialmente, después de la inversión y después de una hora de adición del SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)). Este mismo procedimiento también se realizó en el SMEDDS de 1/1,5/2,5/5/2,4/5.
Tamaño de partícula
El diámetro de partícula medio tanto del SMEDDS de 1/1/5/5/2,4/4 como de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) se midió a 25 °C mediante dispersión de luz dinámica (Zetasizer Nano, Malvern Instruments, Malvern, Reino Unido) en un ángulo de 173°. Cada muestra se midió por triplicado. Los valores se expresaron como media ± desviación estándar. El valor medio fue de aproximadamente 25 nm.
Farmacocinética de SMEDDS de CRV431 de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophoi® RH40 (p/p/p/p/p/p)) en seres humanos
Se administró por vía oral SMEDDS de CRV431 a 6 voluntarios humanos sanos en ayunas como una dosis única de 1 o 3 mg/kg (75 mg o 225 mg). El estudio se realizó en un centro de investigación clínica para medicamentos en investigación (Celerion, Arizona, EE.UU.) como parte de un estudio clínico de fase 1 de dosis única ascendente (SAD, por sus siglas en inglés) y siguió todas las pautas éticas de la FDA. Los pacientes fueron seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusión/exclusión estandarizados para un estudio SAD de fase I. Se incluyeron en el estudio voluntarios sanos de 18-55 años de edad sin evidencia de enfermedad en curso (según se determinó por el investigador del estudio), o ningún uso de nicotina (30 días antes de la selección), o estupefacientes (dentro de los 2 años anteriores), o uso de medicamentos recetados crónicos (dentro de 30 días), o medicamentos recetados agudos (dentro de 14 días), o medicamentos sistémicos de venta libre, incluyendo vitaminas y complementos herbales/naturales (dentro de los 7 días anteriores a la dosis del estudio). Se dispensó el SMEDDS (aproximadamente 3 ml) en una botella transparente Gibco de 100 ml y se añadió un exceso de 15 veces de agua filtrada (calidad de HPLC). La mezcla se agitó suavemente durante 1-2 minutos hasta que se dispersó por completo. La dosis de SMEDDS en el agua se puso en el frigorífico y se administró por vía oral al cabo de 2 horas. Se extrajeron muestras de sangre completa (0,5 ml) mediante venopunción en tubos de recogida de sangre con K2-EDTA a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 y 72 horas. Las muestras se congelaron inmediatamente y se analizaron mediante LC-ESI-MS al cabo de 5 días. Brevemente, las muestras de sangre completa se descongelaron y se extrajeron usando un método de precipitación con sulfato de cinc/metanol. El análisis cuantitativo se realizó mediante un método LC-ESI-MS validado frente a una curva estándar de sangre completa de 7 puntos. Se realizó un análisis no compartimental para calcular los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, AUC, t1/2 y Tmáx) usando software comercial (WinNonlin Professional Edition, versión 7.0, Pharsight software).
Farmacocinética de SMEDDS de CRV431 en ratas
Se administró SMEDDS 1 de CRV431 de SERIE de 1/3/3/2/9 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p)) (50 mg/ml) a ratas Sprague Dawley (n = 6) mediante sonda nasogástrica a razón de 30 mg/kg/día durante 7 días. 12 horas después de la dosis del día 7, los animales se sacrificaron y se extrajeron y se congelaron la sangre completa y los hígados. CRV431 se cuantificó en sangre completa usando LC-ESI-MS (como para los estudios farmacocinéticos humanos). Para la cuantificación de CRV431 en el hígado, se añadieron muestras de un gramo de tejido hepático en 9 ml de una solución de homogeneización (ácido fórmico al 1 % en agua) y se homogeneizaron usando un TissueLyser (Qiagen) a 30 Hz durante 10 minutos. Se extrajeron alícuotas y se analizaron mediante LC-ESI-MS como se ha descrito anteriormente.
Propiedades fisicoquímicas de CRV431
Las propiedades fisicoquímicas de CRV431 y la CsA ilustradas en la Tabla 2 indican que CRV431 tiene una solubilidad acuosa superior en relación con la CsA, lo que se refleja en una fracción libre de plasma superior y una mayor área de superficie polar (PSA). Los valores de Log P de ambos fármacos son elevados. Sin desear quedar ligado a la teoría, ni CsA ni CRV431 son adecuados para el desarrollo oral como comprimido seco.
T l 2. Pr i fi i ími RV4 1 A
Figure imgf000014_0001
Solubilidad en excipiente
Se midió la solubilidad de CRV431 en grupos de tensioactivos, aceites y codisolventes usados para la preparación comercial de formulaciones de SMEDDS adecuadas para su uso en dispersiones acuosas y cápsulas de gelatina blanda para formas farmacéuticas orales.
Elección de excipientes para el desarrollo de SMEDDS
Basándose en la solubilidad de CRV431 en Cremophor® RH40, se eligió Cremophor® RH40 como tensioactivo. Para la fase oleosa, se encontró que CRV431 tiene la mayor solubilidad en vitamina E, seguido de Maisine® CC. Mientras que para los codisolventes, la solubilidad de CRV431 fue mayor en etanol, seguido de Transcutol® y propilenglicol. Por consiguiente, todos los excipientes anteriores se eligieron para el desarrollo preliminar del prototipo de formulación.
°
Figure imgf000014_0002
continuación
Figure imgf000015_0002
La solubilidad de CRV431 en los tensioactivos ensayados (como se muestra en la Tabla 3) varío entre 10-30 mg/ml, en contraste con la CsA, que fue de al menos 50 mg/ml y, en la mayoría de los casos, >100 mg/ml. Dada la alta lipofilia de CRV431, la solubilidad relativamente baja fue un hallazgo sorprendente. La solubilidad de CRV431 fue más alta en Cremophor® RH40, Lauroglycol™ 90 y Capryol™ 90. La solubilidad de CRV431 en los aceites ensayados fue menor (generalmente 10 mg/ml) que la de la CsA (>100 mg/ml), con la excepción de la vitamina E (25 mg/ml). Se encontró que la solubilidad de CRV431 en diversos codisolventes era mayor (10-50 mg/ml) que en los tensioactivos y aceites ensayados, aunque la solubilidad de la CsA también fue generalmente mayor.
Desarrollo de SMEDDS de CRV431
Los estudios de formulación preliminares implicaron evaluar el impacto de diversas relaciones de excipientes en la miscibilidad de SMEDDS y la formación de microemulsiones, en ausencia de fármaco. Los resultados del estudio (Tabla 4) indican que las relaciones de combinación de Cremophor® RH40/Maisine inferiores a 3 no forman microemulsiones cuando se dispersan en agua. La formación de microemulsiones se evaluó mediante inspección visual y debe ser clara a la vista para que se considere su desarrollo continuo. Las dispersiones en agua con relaciones de Cremophor® RH40/Maisine inferiores a 3 estaban todas turbias. Los datos se expresan esquemáticamente en un diagrama de fases pseudoternario (figura 2) en donde el límite de fase para la formación de microemulsiones está claramente delimitado.
Tabla 4, Estudios de SMEDDS preliminares: Compatibilidad de excipientes y formación de microemulsiones en función de las relaciones de exci ientes
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0001
Desarrollo y estabilidad de formulaciones de SMEDDS de CRV431: SERIES 1 y 2
SERIE 1
Basándose en los estudios preliminares de microemulsión de SMEDDS, se preparó una formulación prototipo de SMEDDS (Tabla 5: Formulación N.° 1) y se evaluó la solubilidad y estabilidad de CRV431. El objetivo era producir una formulación de SMEDDS miscible y estable que solubilizara CRV431 al menos a 50 mg/ml y formara una microemulsión transparente en medio acuoso. Si bien la formulación N.° 1 solubilizaba inicialmente CRV431 a 50 mg/ml y producía una microemulsión transparente, tras el almacenamiento posterior, la formación de cristales de CRV431 adheridos al recipiente de vidrio se hizo evidente en cuestión de días y coincidió con la pérdida de CRV431 según se cuantificó por LCMS (figura 3). La formulación N.° 1 se encuentra dentro del círculo superior izquierdo del diagrama de fases en la figura 2.
T l . Ex i i n r l i n ri 1
Figure imgf000016_0002
Además, se desarrollaron SMEDDS (SERIE 1, Tabla 5) en donde se aumentó la proporción de codisolvente Transcutol® en un intento de fomentar una mayor solubilidad y una menor formación de cristales. Todas las formulaciones de la SERIE 1 pudieron desarrollar microemulsiones cuando se dispersaron en agua (mostradas dentro del círculo central del diagrama de fases de la figura 2). Sin embargo, los resultados de estabilidad (figura 3) muestran que todos los SMEDDS de SERIE 1 son inestables y que se forman cristales significativos de CRV431 tras el almacenamiento a temperatura ambiente.
SMEDDS de SERIE 2
Todos los SMEDDS de SERIE 2 formaron soluciones de SMEDDS transparentes (Tabla 6). Se muestra que estas formulaciones se encuentran dentro de la fase de microemulsión del diagrama de fases pseudoternario (círculo inferior derecho de la figura 2).
Figure imgf000016_0003
SMEDDS de CRV431
Para mejorar aún más la solubilidad de CRV431, se aumentó el contenido de etanol. Las Tablas 7 y 8 demuestran que cuando la relación en peso de etanol aumenta a 2,4, la carga de fármaco de CRV431 puede aumentar hasta al menos 90 mg/ml y se considera estable. Se preparó una muestra de 100 mg/ml pero no solubilizó completamente CRV431 y, por lo tanto, se omitió en pruebas posteriores. Todas las preparaciones de muestra fueron estables cuando se midieron después de 54 días de almacenamiento a temperatura ambiente. Por lo tanto, la formulación de SMEDDS de CRV431 que contiene vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 en las relaciones en peso de 1/1/5/5/2,4/4 y 1/1,5/2,5/5/2,4/5 se considera SMEDDS de CRV431 con alta solubilidad y estabilidad.
Tabla 7. Solubilidad y estabilidad de CRV431 en SMEDDS de 1/1/5/5/2.4/4 (vitamina E/Maisine®
r il n li lTr n l n l r m h r RH4
Figure imgf000017_0001
Tabla 8. Estabilidad de CRV431 (70 mg/ml) en SMEDDS de 1/1.5/2.5/5/2.4/5 (vitamina E/Maisine®
r il n li lTr n l n l r m h r RH4
Figure imgf000017_0002
Como se muestra en la figura 2. los SMEDDS dentro del área circular superior izquierda representan las formulaciones prototipo con alto contenido de tensioactivo. Los SMEDDS dentro del área del círculo central representan formulaciones de SERIE 1 que contienen altas cantidades de codisolvente. Los SMEDDS dentro del área inferior derecha representan formulaciones de SERIE 2 con cantidades bajas de tensioactivo y altas de codisolvente. Como se muestra en la Tabla 6. todas las formulaciones contenían CRV431 a razón de 50 mg/ml. excepto cuando se indicó. Se retiraron alícuotas de las formulaciones de SMEDDS en los tiempos indicados y se analizaron por LCMS. Se demostró que todos los SMEDDS de SERIE 2 tenían una mayor estabilidad (figura 4) en relación con el prototipo original de SMEDDS de SERIE 1 (1/3/3/9/2). Los SMEDDS de SERIE 2 no tienen pérdida observable de fármaco después de 77 días de almacenamiento a temperatura ambiente.
Caracterización de formulaciones de SMEDDS de CRV431 (1/1/5/5/2,4/4 y 1/1.5/2.5/5/2.4/5 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutof®/etanol/Cremophot® RH40 (p/p/p/p/p/p))
Formación de microemulsiones y estabilidad de SMEDDS de CRV431
Cuando los SMEDDS de CRV431 (1/1/5/5/2.4/4 y 1/1.5/2.5/5/2.4/5 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/Transcutol®/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p/p)) se dispersaron en medio acuoso. se formó una solución visualmente clara en menos de un minuto de agitación suave y/o inversión. Las soluciones de microemulsión de agua. HCl 0.1 N y tampón de fosfato permanecieron claras hasta durante 1 hora a 37 °C (Tabla 9).
Tabla 9. Estabilidad de la microemulsión en medio acuoso a 37 °C para SMEDDS de CRV431 de 1/1.5/2.5/5/2.2/5 y
11 2.44
Figure imgf000017_0003
Tamaño de partícula
Se midió que el diámetro de partícula medio de la formulación de SMEDDS de CRV431 de 1/1.5/2.5/5/2.4/5 cuando se dispersó en agua era de 24.6 ± 5.7 nm (media ± desviación estándar) (figura 5). Este tamaño es consistente con el tamaño de partícula informado de las dispersiones acuosas Neoral®. Adicionalmente. la formulación de SMEDDS de 1/1/5/5/2.4/4 tiene aproximadamente el mismo tamaño de partícula (figura 6).
Farmacocinética de SMEDDS de CRV431
La farmacocinética del SMEDDS de CRV431 de 1/1,5/2,5/5/2,4/5 en seres humanos demostró una exposición excelente y una proporcionalidad de dosis aproximada (figuras 7A-7C y Tabla 10). A los pacientes (n = 6) se les administró una dosis única de CRV431 y se analizaron alícuotas de sangre completa mediante LC-ESI-MS en los puntos temporales indicados. Las barras de error representan la media ± desviación estándar. (Figura 7A: Escala lineal. Figura 7B: Escala logarítmica para la dosis de 75 mg. Figura 7C: Escala logarítmica para la dosis de 225 mg). En relación con las exposiciones a la ciclosporina A (2,5 mg/kg) informadas en sujetos humanos sanos (23), la Cmáx de CRV431 fue ligeramente mayor que la de Neoral®, y la exposición global (AUC) fue aproximadamente 14 veces mayor que la de Neoral®.
Tabla 10. Farmacocinética de dosis única de CRV431 en 6 voluntarios humanos sanos en relación con la
Figure imgf000018_0001
Un estudio separado con ratas midió el nivel de CRV431 distribuido en el hígado frente a la sangre (véase la figura 8). En este estudio, se administró a ratas Sprague Dawley (n = 6) (30 mg/kg) SMEDDS de CRV431 de 1/3/3/2/9 (vitamina E/Maisine® CC/propilenglicol/etanol/Cremophor® RH40 (p/p/p/p/p)) (50 mg/ml) mediante sonda nasogástrica durante 7 días, y se analizaron alícuotas de sangre completa y homogeneizados de hígado mediante LC-ESI-MS 12 horas después de la dosis final. Se encontró que el nivel de CRV431 distribuido en el hígado (10 pg/g de tejido) era 6,5 veces mayor que el de la fracción de sangre completa. Las barras de error representan la media ± desviación estándar.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) que comprende CRV431:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo además el SMEDDS vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 en una relación en peso, respectivamente, de aproximadamente (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
2. El sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante de la reivindicación 1, en donde el sistema comprende CRV431 a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml.
3. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) CRV431 a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml:
Figure imgf000019_0002
(b) vitamina E;
(c) Maisine® CC;
(d) propilenglicol;
(e) Transcutol®;
(f) etanol; y
(g) Cremophor® RH40, en donde la vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 están en una relación en peso, respectivamente, de aproximadamente (0,75-1,5)/(0,5-2)/(2-5)/(2-5)/(2-2,4)/(4-8).
4. Un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición farmacéutica de la reivindicación 3 para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad en un sujeto.
5. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad en un sujeto, en donde la enfermedad es una hepatopatía grave, hepatitis B (VHB), fibrosis hepática o carcinoma hepatocelular.
6. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde el área bajo la curva (AUC) de un gráfico de una concentración de CRV431 en la sangre del sujeto en el tiempo es de aproximadamente 5000 ng.h/ml a aproximadamente 150000 ng.h/ml.
7. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde la concentración máxima (Cmáx) de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, y/o en donde el tiempo (Tmáx) para alcanzar la concentración máxima de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 8 horas.
8. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde la semivida de eliminación (T1/2) de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 200 horas.
9. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en donde una concentración de CRV431 en el hígado del sujeto en relación con una concentración de CRV431 en la sangre del sujeto es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20.
10. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en donde una cantidad terapéuticamente eficaz del SMEDDS, la composición farmacéutica o CRV431 es de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
11. El SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-10, de este modo se alivia un síntoma de la enfermedad en el sujeto y/o disminuye la gravedad de la enfermedad en el sujeto, de este modo la función de un hígado del sujeto mejora, y/o de este modo disminuye la carga de un virus que causa la enfermedad.
12. El SMEDDS, la composición farmacéutica o el SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica o el SMEDDS es estable a temperatura ambiente, y/o en donde la composición farmacéutica o el SMEDDS es estable durante al menos aproximadamente 25 días hasta al menos aproximadamente 200 días.
13. El SMEDDS, la composición farmacéutica o el SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el diámetro de las partículas formadas por la composición farmacéutica o el SMEDDS disperso en una solución acuosa es de aproximadamente 15 nm a aproximadamente 40 nm.
14. El SMEDDS, la composición farmacéutica o el SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de CRV431 es de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml, opcionalmente, en donde la concentración de CRV431 es de aproximadamente 70 mg/ml.
15. El SMEDDS, la composición farmacéutica o el SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 están en una relación en peso, respectivamente, de aproximadamente 1/1/5/5/2,4/4 a aproximadamente 1/1,5/2,5/5/2,4/5.
16. El SMEDDS, la composición farmacéutica o el SMEDDS o la composición farmacéutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la vitamina E, Maisine® CC, propilenglicol, Transcutol®, etanol y Cremophor® RH40 están en una relación en peso, respectivamente, de aproximadamente 1/1,5/2,5/5/2,4/5.
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