NO328722B1 - Farmasoytiske sammensetninger, i form av selvemulgerende prekonsentrater, som inneholder en omega-3-fettsyreolje, mikroemulsjon eller farmasoytisk sammensetning i form av mikroemulsjon samt hard- eller blotgelkapselformulering. - Google Patents
Farmasoytiske sammensetninger, i form av selvemulgerende prekonsentrater, som inneholder en omega-3-fettsyreolje, mikroemulsjon eller farmasoytisk sammensetning i form av mikroemulsjon samt hard- eller blotgelkapselformulering. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328722B1 NO328722B1 NO20002991A NO20002991A NO328722B1 NO 328722 B1 NO328722 B1 NO 328722B1 NO 20002991 A NO20002991 A NO 20002991A NO 20002991 A NO20002991 A NO 20002991A NO 328722 B1 NO328722 B1 NO 328722B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- omega
- fatty acid
- oil
- microemulsion
- composition according
- Prior art date
Links
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 113
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 title claims description 127
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 title claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 129
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 82
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- -1 omega-3 fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 claims description 23
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 abstract description 44
- 238000007865 diluting Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 26
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 26
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 18
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 18
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 18
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 7
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009693 Gingival Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027527 Microangiopathic haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940119224 salmon oil Drugs 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
Selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentrat farmasøytiske sammensetninger som inneholder en omega-3 fettsyreolje slik som en fiskeolje og et dårlig vannløselig terapeutisk middel slik som cyklosporing blir formulert for administrering, spesielt oral administrering til et menneske. Prekonsentratene, som i det vesentlige er fri for eller inneholder kun små mengder av et hydrofilt løsningsmiddelsystem, inneholder en farmasøytisk effektiv mengde av en omega-3 fettsyreolje; en terapeutisk effektiv mengde av et dårlig vannløselig terapeutisk middel som i det vesentlige er løselig i omega-3 fettsyreoljen; og et surfaktantsystem som omfatter minst en surfaktant. Mikroemulsjonene eller emulsjonene dannet ved fortynning av det selv-emugerende prekonsentratet med en vandig løsning er også tilveiebrakt.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger i form av selv-emulgerende prekonsentrater som inneholder en omega-3 fettsyreolje og et terapeutisk middel. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse slike sammensetninger som inneholder omega-3 fettsyreolje og et dårlig vannløselig terapeutisk middel, for eksempel, cyklosporin. Fortrinnsvis utviser omega-3 fettsyreolje og terapeutisk middel et additiv eller synergistisk terapeutisk effekt eller omega-3 fettsyreolje formilder de negative bivirkningene til det terapeutiske middelet. Oppfinnelsen vedrører videre en mikroemulsjon eller emulsjonsfarmasøytisk sammensetning som fant en hard- eller bløtgelkapselformulering.
Omega-3 fettsyreoljer utviser egenskaper som kan brukes med mange terapeutiske fordeler, inklusiv behandling av autoimmune og inflammtonske sykdommer, slik som rheumatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer slik som Chrons sykdom og ulkerøs kolitt; immunosuppressiv behandling; hypertensjonprofylakse i normale mennesker og i hjertetransplantatspasienter; koronar hjertesykdom; hyperlipidemi; hypertriglyceridemi; forbedring av nyrefunksjon og nefrotoksisitetsreduksjon. US-PS 4.678.808 beskriver anvendelsen av disse oljene for å behandle sykdommer assosiert med arachidonsyremetabolitter, inklusive autoimmune syndromer, akutte og kroniske inflammatoriske sykdommer, aterosklerose, slag, myokardial infarkt, dyp vev trombose, kirurgi, hyperlipidemiske tilstander, hypertensjon, økt plate responsivitet, vaskulære lesjoner og okklusjoner, vaskulære spasmer og diabetes. Ifølge US-PS 5.225.441, som beskriver sammensetninger for å behandle gingivitt og periodonitt, konkurrerer omega-3 polyumettede fettsyrer med omega-6 polyumettede fettsyrer som et substrat i arachidonsyrekaskaden og kan derfor endre syntese av prostaglandin og leukotriener, som begge er kraftfulle mediatorer i inflammasjon og immunrespons. Andre anvendelser av omega-3 fettsyreoljer er beskrevet i US-PS 5.034.415 (diabetes mellitus), US-PS 4.843.095 (rheumatoid artritt), JP-PS 2253629 (anticancer), US-PS 4.879.312 (økning i angiogenese), JP-PS 1290625 (forbedring av cerebral funksjon), EP 378,824 (anti-cachexia, kolesterol og triglyceridnivåreduksjon, plateaggregerings inhibering, kolon adenocarcinomer vekstinhibering), US-PS 5.457.130 (cancer cachexia, maligne tumorer, unormale cAMP nivåer i fettvev, lipolytisk aktivitetsinhibering) og US-PS 5.436.269 (hepatitt).
Cyklosporiner er et eksempel på en klasse av medikamenter som er løselige i omega-3 fettsyreolje og i stand til å utvise en additiv eller synergistisk terapeutisk effekt med omega-3 fettsyreolje. Alternativt, motvirker omega-3 fettsyreolje de negative bivirkninger, slik som nefrotoksisitet, av et cyklosporin slik som cyklosporin A. Cyklosporin A (CyA) er et lipofilt syklisk undecapeptid som kan isoleres fra soppen Tolypoclodium inflatum Gams og som produserer kalsiumavhengig, spesifikk og reversibel inhibering av transkripsjon av interleukin-2 og flere andre cytokiner, mest merkbart i T-hjelpelymfocytter. På grunn av dets immunosuppresive egenskaper, er den mye brukt som førstelinjeterapi i profylakse og behandling av transplantasjonsavstøtning (for eksempel allo- eller xeno-transplantatavstøtning slik som i pasienter som mottar hjerte, lunge, kombinerte hjerte-lunge, lever, nyre, pancreas, hud eller korneale transplantater) og forskjellige autoimmune og inflammatoriske sykdommer. CyA blir brukt i behandling av multimedikamentresistens syndrom, for eksempel i pasienter som gjennomgår kjemoterapi eller etter organtransplantasjoner. I pasienter med alvorlige sykdommer som er motstandsdyktig til standardbehandling, er CyA en effektiv terapi i akutt okulær Bechets syndrom; endogen uveitt; psoriasis; atopisk dermatitt, artritt, spesielt rheumatoid artritt; aktiv Chrons sykdom og nefrotisk syndrom. Andre tilstander inkluderer artritt chronica progriente og artritt deformans, autoimmune hematologiske sykdommer inkluderer hematolyttisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni, systemisk lupus erythematosus, polychondroitt, sklerodenna, Wegener granulamtosis, dermamyositt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, Steven-John syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom, for eksempel ulcerativ kolitt, endokrin oftalmologi, Graves sykdom, sarkoidose, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, juvenil diabetes, keratokonjunktivitt sicca og vernal keratokonjuktivitt, indre lungefibrose, psoriasisk artritt, glomerulenefritt, juvenil dermatitt, astma, tumorer, hyperproliferative hudsykdommer og soppinfeksjoner. Dette medikamentet har også blitt brukt for å behandle pasienter med moderat eller alvorlig aplastisk anemi som ikke kan motta benmargstransplantasjon og de med primær biliær cirrhose. CyA kan være effektiv i pasienter med pyoderma gangrenosum som er vanskelig å behandle, polymyositt/dermatomyositt eller alvorlig, kortikosteroid avhengig astma. CyA erkjent å ha svært spesifikk effekt på T-celle proliferering skjønt den nøyaktige mekanismen forblir uklar. Et antall av ikke-immunosuppressive analoger til cyklosporin A har vist seg å ha resistens modifiseringsaktivitet og noen er mer potente enn utgangsforbindelsen. Nefrotoksisitet, hepatotoksisitet, hypertensjon, hodepine, hypertrikose, gingival hyperplasi, neurologiske og gastro intestinale effekter, trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi, hyperkalemi og hyperuricemi og utvikling av hud og lymfoproliferative maligniteter er de mest vanlige bivirkninger i cyklosporin mottakere.
CyA og fiskeoljer har blitt administrert samtidig til organtransplantatpasienter i forskjellige kliniske utprøvninger. For eksempel rapporterer Andreassen et al. (JAAC, 29(6):1324-31 (1997) effektiv hypertensjonprofylakse i hjertetransplantatpasienter som ble gitt cyklosporin A og 4 g fiskeolje. Cyklosporin A-behandlet og fiskeoljetilførte nyretransplantatresipienter hadde forbedrede nyrefunksjoner etter en avstøtningsepisode (Transplantation, 54:257 (1992)). US-PS 5.118.493 beskriver administrering av CyA sammen med omega-3 fettsyreolje for å formilde de nefrotoksiske effektene til cyklosporin.
Visse oljeblandinger av lipofile medikamenter, slik som et cyklosporin med vegetabilske oljer eller andre lipidiske substanser, overflateaktive midler, løsningsmidler og andre eksipienter er kjent for spontant å gi dispersjoner av svært lav gjennomsnittspartikkelstørrelse (slik som <200 nm) når de ble blandet med et vandig medium. Disse dispersjonene er kjent som mikroemulsjoner og oljeblandingene som produserer mikroemulsjoner blir populært referert til som mikroemulsjons prekonsentrater. Ved oral avlevering, er mikroemulsjonsprekonsentratene antatt å gi lignende dispersjoner av svært lav partikkelstørrelse med gastrisk og andre fysiologiske væsker.
Cyklosporiner er svært lipofile, dårlig vannløselige og har derfor blitt tilført som en olivenolje eller peanøttoljeløsning for klinisk anvendelse. Imidlertid er biotilgjengeligheten av cyklosporin fra oljeløsninger svært lav og gir opphav til store interindividvariasjoner med rapportert systemisk tilgjengelighet varierende fra 4 til 25%
(Takada, K. et al, J. Pharmacobio-Dyn., 11:80-7 (1988)). Biotilgjengeligheten av cyklosporin har blitt rapportert å være avhengig av mat, galle og andre innvirkende faktorer (Clin. Pharmacokinetics, 24:472-95 (1993)). En mye brukt kommersiell formulering av CyA, SANDIMMUNE® for oral administrering er en løsning av
cyklosporin i vegetabilske oljederivater som inneholder noen andre inaktive eksipienter. Svært høye inter- og intra-pasient- og matavhengige vanabiliteter i biotilgjengeligheten av CyA er blitt observert fra denne formuleringen. Den kommersielle mikroemulsjons-prekonsentratformuleringen NEORAL® har blitt angitt å ha høyere biotilgjengelighet for CyA med lavere inter- og intra-pasient variabilitet. Imidlertid har risikoen for bivirkningsreaksjoner vært indikert ved å bytte til Neoral® (se for eksempel Drug Saf, 16:366-73 (1996); Lancet, 348:205 (1996)).
Mange mikroemulsjons-prekonsentratformuleringer er kjente, inklusiv myk-gelformuleringer, for å øke oppløseligheten og den orale biotilgjengeligheten av dårlig vannløselige medikamentforbindelser, slik som cyklosporin. Disse formuleringene inkluderer et aktivt middel, en oljekomponent, en surfaktant for å emulgere formuleringen og et hydrofilt løsningsmiddel/ko-surfaktantsystem for å løseliggjøre det aktive middelet. Typiske løsningsmiddel/ko-surfaktantsystemer inkluderer etanol, polyetylenglykol, propylenkarbonat, dimetylisosorbid, Transcutol og/eller Glycofurol. Ulempene med disse formuleringene inkluderer stabilitet eller presipiteringsproblemer forårsaket ved migrering av flyktige hydrofile løsningsmidler eller ko-løsningsmidler (for eksempel etanol kan permeere et gelatinskall ved normale lagringstemperaturer), stabilitet eller presipiteringsproblemer forårsaket av hygroskopiske løsningsmidler eller ko-surfaktanter (for eksempel propylenglykoler, Transcutol, Glycofurol), og toksisitetsproblemer forårsaket ved tilsetning av visse løsningsmidler eller ko-surfaktanter (for eksempel dimetylisosorbid).
Oljekomponenten av en konvensjonell mikroemulsjon består av fettsyre mono-, di- eller triglycerider fra en vegetabilsk olje; medium kjedetriglycerider og/eller mono- eller di-glycerider; blandinger av glycerider og polyglykoliserte glycerider; tokol, tokoferoler, og/eller tokotrienoler; eller hydrofobe alkoholer. US-PS 5.603.951 beskriver et mikroemulsjonskonsentrat som inneholder cyklosporin som en effektiv ingrediens, dimetylisosorbid som en påkrevd ko-surfaktant, en surfaktant, og en olje som kan være foredlet fiskeolje, disse komponenter er tilstede i forhold på 1:1-5:2-10:1-5. Oppfinnerene av '951 patentet tilsatte dimetylsorbid, som er et løsningsmiddel tilgjengelig under merkenavnet ARLASOVE®, til formuleringen for å motvirke ulempene angitt over for tidligere løsningsmidler/surfaktantsystemer, slik som etanol, Transcutol, eller Glycofurol. '951 prekonsentratene er dannet ved å løse cyklosporin i dimetylisosorbid ved en temperatur på omtrent 60°C etterfulgt av tilsetning av oljekomponenten og surfaktanten.
Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en stabil, selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentratformulering og/eller en mikroemulsjon eller emulsjon som inneholder en omega-3 fettsyreolje som er i stand til å øke biotilgjengeligheten av et dårlig vannløselig terapeutisk middel mens den minimaliserer inter- og intrapasient eller matvariabilitet i biotilgjengeligheten av det terapeutiske middelet. Et ytterligere mål er å tilveiebringe selv-emulgerende prekonsentrater eller korresponderende mikroemulsjoner og emulsjoner som har økt reproduserbarhet ved dosering av det terapeutiske middel sammenlignet med konvensjonelle formuleringer. Et ytterligere mål er å tilveiebringe selv-emulgerende prekonsentrater eller korresponderende mikroemulsjoner eller emulsjoner som inneholde en omega-3 fettsyreolje og dårlig vannløselig terapeutisk middel hvori biotilgjengeligheten og dose-reproduserbarheten av både omega-3 fettsyreolje og det terapeutiske middelet er høy.
Et ytterligere mål for oppfinnelsen er å tilveiebringe en stabil selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentratformulering og/eller en mikroemulsjon eller emulsjon hvori omega-3 fettsyreoljen og det terapeutiske middelet utviser en additiv eller synergistisk terapeutisk effekt eller omega-3 fettsyreolje formilder de negative bivirkningene av det terapeutiske middelet.
Et ytterligere mål for denne oppfinnelsen er å tilveiebringe stabile selv-emulgerende prekonsentrater og/eller en mikroemulsjon eller emulsjon hvori det dårlige vannløselige terapeutiske middelet er i det vesentlige løselig i omega-3 fettsyreolje, for derved å eliminere eller å drastisk redusere behovet for vesentlige mengder av et hydrofilt løsningsmiddelsystem.
Et ytterligere mål for denne oppfinnelsen er å tilveiebringe en stabil selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentratformulering og/eller en mikroemulsjon eller emulsjon som inneholder en omega-3 fettsyreolje og et dårlig vannløselig terapeutisk middel som er egnet for formulering i myke eller harde kapsler for oral administrering.
Enda et ytterligere mål for denne oppfinnelsen er å tilveiebringe en stabil selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentrat i form av myk- eller hard-kapselformulering som inneholder en omega-3 fettsyreolje og et dårlig vannløselig terapeutisk middel som har relative høye terapeutiske mengder av både omega-3 fettsyreolje og det dårlige vannløselige terapeutiske middelet.
Overraskende, har det blitt funnet at stabil, selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentrater som omfatter et dårlig vannløselig medikament kan bli dannet ved å bruke en omega-3 fettsyreolje for i det vesentlige å løse det dårlig vannløselige medikamentet. Oppløselighetsegenskapene til omega-3 fettsyreolje eliminerer eller drastisk reduserer behovet for vesentlige mengder av et hydrofilt løsningsmiddel/ko-løsningsmiddelsystem, som også tillater formulering av prekonsentrater som er i det vesentlige frie for et hydrofilt løsningsmiddel/ko-løsningsmiddelsystem eller inneholder kun små mengder av et hydrofilt løsningsmiddel/ko-løsningsmiddelsystem. Det ble også funnet at løseligheten til et dårlig vannløselig medikament ble forsterket i oljer som inneholder en blanding av omega-3 fettsyreolje, for derved å tillate formulering av prekonsentrater som inneholder relativt høye kvantiteter av dårlig vannløselig medikament. Selv-emulgeringsmikroemulsjonen og emulsjonskonsentratene ifølge den foreliggende oppfinnelsen tar form av et dårlig vannløselig terapeutisk middel i det vesentlige oppløseliggjort i en omega-3 fettsyreolje som er i stand til å være selv-emulgerende med et surfaktantsystem som omfatter minst en surfaktant når prekonsentratet er fortynnet med et vandig medium.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en farmasøytisk sammensetning i form av et selvemulgerende prekonsentrat i stand til å danne en olje-i-vann mikroemulsjon eller emulsjon ved fortynning med en vandig løsning, kjennetegnet ved at den omfatter a) en farmasøytisk effektiv mengde av en omega-3 fettsyreolje; der omega-3 fettsyreoljen omfatter en komponent av en fiskeolje eller en blanding av fiskeoljer, fortrinnsvis er omega-3 fettsyrekomponenten i fiskeoljen eller blandingen av fiskeoljer minst 50 vekt-%,
b) en terapeutisk effektiv mengde av et dårlig vannløselig terapeutisk middel,
hvori det dårlige vannløselige terapeutiske middelet er i det vesentlige løselig i omega-3
fettsyreolje; og
c) et surfaktantsystem som omfatter minst en surfaktant; hvori sammensetningen inneholder mindre enn 5% av et hydrofilt løsningsmiddelsystem.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en mikroemulsjon eller emulsjonsfarmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter det selvemulgerende prekonsentratet omtalt ovenfor fortynnet med en vandig løsning.
Endelig vedrører oppfinnelsen en hard- eller bløtgelkapselformulering som omfatter den ovenfor omtalte sammensetningen.
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen som inneholder mindre enn 5% av et hydrofilt løsningsmiddelsystem unngår ulempene ved de tidligere kjente systemene omtalt ovenfor.
Det terapeutiske middelet, som i det vesentlige er løselig i omega-3 fettsyreolje, blir med fordel samadministrert med omega-3 fettsyreolje for å oppnå, for eksempel, større biotilgjengelighet eller mindre variasjon i biotilgjengelighet av det terapeutiske middelet, en additiv terapeutisk effekt med omega-3 fettsyreolje, en synergistisk terapeutisk effekt med omega-3 fettsyreolje, eller en reduksjon i minst en bivirkning av det terapeutiske middelet. Derfor muliggjør foreliggende oppfinnelse metoder for å senke den terapeutisk effektive mengden av et dårlig vannløselig terapeutisk middel ved å administrere, til et menneske med behov for dette, en terapeutisk effektiv mengde av det terapeutiske middelet i form av selvemulgerende prekonsentrater eller mikroemulsjoner/emulsjoner ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Dessuten muliggjør foreliggende oppfinnelse metoder for å redusere bivirkninger til et dårlig vannløselig terapeutisk middel ved å administrere til et menneske med behov for en terapeutisk effektiv mengde av det terapeutiske middelet de selvemulgerende prekonsentrater eller mikroemulsjoner/emulsjoner ifølge foreliggende oppfinnelse.
Et foretrukket terapeutisk middel er et cyklosporin, spesielt cyklosporin A. Foretrukne omega-3 fettsyreoljer inkluderer omega-3 fettsyrer, omega-3 fettsyretirglycerider og omega-3 fettsyreetylestere slik som EP A, DHA, triglycerider fra EP A, triglycerider fra DHA, etylestere fra EP A, etylestere fra DHA og blandinger derav.
Oljer som inneholder høye konsentrasjoner av omega-3 fettsyreoljer i form av fiskeoljer og deres blandinger er spesielt nyttige for å danne selv-emulgerende prekonsentrater, mikroemulsjoner eller emulsjoner ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Den anvendte fiskeoljen inneholder minst 50%, fortrinnsvis minst 70%, mer foretrukket på minst 80% omega-3 fettsyreolje for å gi en farmasøytisk effektiv mengde av en omega-3 fettsyreolje i et minimalt volum. På grunn av løseligheten til det terapeutiske middelet i oljen eller blandingen av oljer som inneholder omega-3 fettsyreolje, kan selvemulgerende prekonsentrat, mikroemulsjon eller emulsjonssammensetninger som inneholder både en terapeutisk effektivt mengde av det terapeutiske middelet og en mengde av omega-3 fettsyreolje som behøves for å oppnå fordelaktig samadministrering med det terapeutiske middelet kan formuleres med minimale tilsetninger av eksipienter.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser et pseudo-ternært fasediagram for placebosystemet beskrevet i eksempel 8 ved en 1 til 20 fortynning av prekonsentratet med vann. Diagrammet plotter den relative konsentrasjonen av Labrasol (0 til 100%), konsentrasjonen av omega-3 fettsyreoljen K85TG (0 til 100%)), og konsentrasjonen av Cremophor RH40: Tween 80 i et forhold på 2:1 (0-100%)) for placebosystemet. Den relative konsentrasjonen av Labrasol øker fra
0% ved nedre høyre marg i diagrammet til 100% i det nedre venstre hjørnet; den relative konsentrasjonen av Cremophor RH40: Tween 80 i et 2:1 forhold øker fra 0% i baselinjen av diagrammet til 100%) ved toppen; og den relative konsentrasjonen til K85TG øker fra 0% ved spissen til 100% i høyre hjørne av diagrammet. Det skraverte området identifiserer de sammensetningene som har Cl, C1/C2 eller C2 klarhet som mikroemulsjonsområdet for en 1 til 20 fortynning av prekonsentratet med vann; og
Figur 2 viser et pseudo-ternært fasediagram for 100 mg CyA systemet beskrevet i eksempel 8 ved en 1 til 20 fortynning av prekonsentratet med vann. Diagrammet plotter den relative konsentrasjonen av Labrasol (0 til 100%), konsentrasjonen av omega-3 fettsyreolje K85TG (0 til 100%), og konsentrasjonen av Cremophor RH40: Tween 80 i et forhold på 2:1 (0 til 100%>) for sammensetninger som inneholder 100 mg CyA. Den relative konsentrasjonen av Labrasol øker fra 0% på høyre side nede av diagrammet til 100%) i det nedre venstre hjørnet; den relative konsentrasjonen av Cremophor RH40:Tween 80 i et 2:1 forhold øker fra 0% ved baselinjen av diagrammet til 100% ved toppen; og den relative konsentrasjonen av K85TG øker fra 0% ved toppen til 100%> ved nedre høyre hjørne av diagrammet. De skraverte områdene identifiserer de sammensetningene som har Cl, C1/C2 eller C2 klarhet som mikroemulsjonsområdet for en 1 til 20 fortynning av prekonsentratet med vann.
Som brukt heri betyr betegnelsen "omega-3 fettsyreolje" en naturlig eller syntetisk omega-3 fettsyre, og farmasøytisk akseptable estere, derivater, forløpere eller salter derav og blandinger derav. Eksempler på omega-3 fettsyreoljer inkluderer omega-3 polyumettet, langkjedede fettsyrer slik som eicosapenta-5, 8, 11, 14,17-ensyre (heretter "EPA"), docosahexa-4, 7,10,13,16,19-ensyre (heretter "DHA"), og cc-linolensyre; estere av en omega-3 fettsyre med glycerol slik som mono-, di- og triglycerider; estere av omega-3 fettsyre og en primær alkohol slik som fettsyremetylestere og fettsyreetylestere; forløpere av en omega-3 fettsyreolje, slik som EPA og DHA forløper ct-linolensyre; og derivater slik som polyglykoliserte derivater eller polyoksyetylenderivater. Foretrukne omega-3 fettsyreoljer er EPA eller DHA, triglycerider derav, etylestere derav og blandinger derav. Omega-3 fettsyrer omfatter en komponent av en fiskeolje (ellers kjent som marin olje), fortrinnsvis høyrensede fiskeoljekonsentrater, eller perillaolje eller marin mikroalgeolje. Egnede fiskeoljer er, for eksempel, de typer som blir gjenvunnet i vesentlige kvantiteter fra kaldtvannsfisk, slik som småsildolje, menhaden olje, peruansk fiskeolje, sardinolje, lakseolje, ørretolje og makrellolje. Fortrinnsvis har fiskeoljen et høyt omega-3 fettsyreoljeinnhold, slik som 50%) eller høyere, mer foretrukket 70% eller høyere, mest foretrukket 80% eller høyere. Eksempler på egnede omega-3 fettsyreoljer inkluderer følgende oljer tilgjengelig fra Croda Oleochemicals (England): Incromega TG3525 (35:25 EPA:DHA) ratio; triglycerider), Incromega E5015 (50:15 EPA:DHA ratio; etylestere) og følgende oljer tilgjengelig fra Pronova Biocare (Sandefjord, Norway): EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE og EPAX7010EE (ytterligere detaljer er listet opp i tabell 1 heri). Foretrukne blandinger inkluderer blandinger av fettsyreetylestere og fettsyrer; fettsyreetylestere og fettsyretriglycerider; fettsyrer og fettsyretriglycerider; og fettsyreestere, fettsyretirglycerider og fettsyrer slik som blandinger som inneholder K85EE og EPAX6000FA: EPAX5000TG og EPAX6000FA; K85EE og EPAX5000TG; og K85EE, EPAX6000FA og EPAX5000TG.
Som brukt hen, betyr betegnelsen "terapeutisk middel" et dårlig vannoppløselig medikament eller en blanding av dårlig vannoppløselige medikamenter som kan være fordelaktige når de samadministreres med en omega-3 fettsyreolje til et pattedyr, spesielt et menneske. Ved "dårlig vannoppløselige medikament" forstås et medikament som er uløselig i vann eller som har vandig løselighet på mindre erm omtrent 5 deler pr 1000 deler vann uttrykt ved vekt ved 20°C. Eksempler på fordelaktig samadministrering inkluderer samadministrering som resulterer i minst en synergistisk terapeutisk effekt eller minst en additiv terapeutisk effekt mellom det terapeutiske middelet og omega-3 fettsyreoljen; samadministrering hvori omega-3 fettsyreoljen medvirker til at minst en negativ bivirkning av det terapeutiske middelet og samadministreringen hvori omega-3 fettsyreoljen løses i det terapeutiske middelet for å tillate større biotilgjengelighet og/eller redusere variasjon i biotilgjengeligheten av det terapeutiske middelet. I tillegg til andre fordelaktige samadministreirngseffekter, reduserer for eksempel omega-3 fettsyreolje nefrotoksisitet av cyklosporin når det samadministreres, hvilket tillater behandling med høyere nivåer av cyklosporin og gir en større klinisk respons ved et gitt dose av cyklosporin.
Eksempler på terapeutiske midler inkluderer nefrotoksiske medikamenter slik som cyklosporiner og amfotericin B; kardiotoksiske medikamenter slik som amfotericin B og FK506; medikamenter med immunosuppressive effekter eller anti-inflammatoriske medikamenter slik som medikamenter for å behandle rheumatologiske lidelser, artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, Chrons sykdom eller demyeleringssykdommer inklusive multippel sklerose; anti-tumor medikamenter slik som melafalan, klormetin, ekstramustinfosfat, uramustin, ifosfamid, mannomustin, trifosfamid, streptozotocin, mitobronitol, metotreksat, fluoruracil, cytarabin, tegafur, idoksid, taksol, paklitaksel, daunomycin, bleomycin, amfotericin, hyperlipidemi eller hyperkolesterolemi medikamenter slik som fenifibrat; dioplar sykdomsmedikamenter; medikamenter som øker lipid- og/eller triglyceirdnivåene; og medikamenter for å behandle Alzheimers sykdom. Det terapeutiske middelet kan velges fra mange forskjellige klasser av medikamenter, omfattende analgesika, anti-allergiske midler, anti-soppmidler, anti-inflammatoriske midler, anti-arytmiske midler, antibiotika, antikoagulanter, antidepressiver, antidiabetiske midler, anti-epilepsimidler, anti-hypertensive midler, anti-gikt midler, anti-malana midler, anti-migrene midler, antimuskairnmidler, antineoplastiske midler, antiprotozol midler, anxiolytiske midler, thyroider, anti-thyroider, anti-virale midler, anorektika, biofosfonater, kardialinotropiske midler, kardiovaskulære midler, kortikosteroider, diuretika, dopaminergiske midler, intestinale midler, hemostatika, histamin reseptorantagonister, hypnotiske midler, immunosuppresanter, nyrebeskyttende midler, fettregulerende midler, muskel avslapningsmidler, neuroleptika, neurotropiske midler, opioidagonister og antagonister; parasympato etterlignere, proteaseinhibitorer, prostaglandiner, beroligende midler, kjønnshormoner, stimulansmidler, sympatmimetika, vasodilatorer og xantiner. Det terapeutiske middelet kan omfatte en blanding av dårlig vannløselige medikamenter som med fordel samadministreres med en omega-3 fettsyreolje.
Som brukt heri, betyr betegnelsen "en farmasøytisk effektiv mengde av en omega-3 fettsyreolje, en mengde effektiv enten 1) til å oppløse en terapeutisk effektiv enhetsdosemengde av det dårlige vannløselige terapeutiske middelet; 2) til å utøve en additiv terapeutisk effektiv i kombinasjon med dårlig vannløselig terapeutisk middel; 3) til å utøve en synergistisk terapeutisk effekt i kombinasjon med dårlig vannløselig terapeutisk middel; eller 4) å formilde, slik som en reduksjon, i minst en negativ bivirkning av det terapeutiske middelet. Mengden av omega-3 fettsyreolje i en enhetsdose av selv-emulgerende mikroemulsjon eller emulsjonsprekonsentrat og/eller mikroemulsjon eller emulsjon som kan justeres slik at den daglige dosen av omega-3 fettsyreolje er fra omtrent 1,0 g til omtrent 6,0 g i mennesker pr dag, fortrinnsvis fra omtrent 2,0 g til omtrent 5,0 g, mest foretrukket omtrent 2,5 g til omtrent 4,0 g pr dag. Alternativt, varierer den typiske dosen av omega-3 fettsyreolje fra omtrent 14 til 86 mg/kg/dag; og den typiske dosen er en fiskeolje inneholdende en ekvivalent mengde av omega-3 fettsyreolje. Fortrinnsvis er enhetsdosemengden av en olje som inneholder omega-3 fettsyreolje i området fra omtrent 5% til 70% av mikroemulsjonen eller emulsj onsprekonsentratet.
Som anvendt heri, betyr betegnelsen "surfaktant" en ikke-ionisk eller ionisk surfaktant som har en HLB mindre enn omtrent 20. Egnede surfaktanter inkluderer polyoksyetylen glykolert naturlig eller hydrogenerte vegetabilske oljer; polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere; polyoksyetylen fettsyreestere, polyoksyetylenalkyletere; polyetylenglykol mono- og di-fettsyreestere; transforestirngsprodukt av naturlig vegetabilsk oljetriglycend med polyalkylenpolyol; og fettalkoholetoksylater. Eksempler på egnede surfaktanter inkluderer Cremophor-RH40, Cremophor-RH60, Cremophor-EL, Tween-20, Tween-40, Tween-60, Tween-65, Tween-80, Tween-85, Labrasol, Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60, Brij 40, Gelucire 44/14, Gycerox 767, Imwitor 742, Imwitor 308, Imwitor 375, Labrafac Lipophile, Labrafac CM10, Tagat TO, Myrj 52, Myvacet 9-45 og vitamin E-TPGS.
Som brukt heri, refererer betegnelsen "i det vesentlige løselig" seg til løseligheten av det dårlige vannløselige terapetuiske middel i omga-3 fettsyreoljen og betyr at det dårlige vannløselige terapeutiske middelet er løselig i omega-3 fettsyreoljen og har en løselighet på mer enn 1 vektdel pr 100 vektdeler av omega-3 fettsyreolje med vekt ved 20°C.
Som brukt heri, betyr betegnelsen "hydrofilt løsningsmiddelsystem" et system som omfatter et løsningsmiddel eller et samløsningsmiddel (et annet enn omega-3 fettsyreolje) med hensyn til det dårlige vannløselige terapeutiske middelet og/eller en ko-surfaktant som har en HLB større enn omtrent 20. Eksempel på hydrofilt løsningsmiddelsystemskomponenter inkluderer etanol, alkylenglykoler slik som propylen glykol, polyetylenglykol, polyoksypropylenblokk-kopolymerer, Glycofurol, Transcutol, dimetylisosorbid og blandinger derav. Foretrukne hydrofile løsningsmiddelsystemkomponenter er 1,2-propylenglykol, etanol og polyetylenglykol som har en midlere molekylvekt på mindre enn eller lik 1000, individuelt eller i kombinasjon. Mer foretrukkede hydrofile løsningssystemskomponenter er 1,2-propylenglykol og etanol, individuelt eller i kombinasjon. Som brukt heri, blir betegnelsen "små mengder" brukt med referanse til et hydrofilt løsningsmiddelsystem betyr en mengde mindre enn omtrent 10 vekt-% av komponentene tilstede i prekonsentratet, fortrinnsvis mindre enn omtrent 5 vekt-%, mest foretrukket mindre enn mengden av terapeutisk middel tilstede i formuleringen.
Den selvemulgerende mikroemulsjonen og emulsjonsprekonsentratet og mikroemulsjon- og emulsjonsformuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer mindre enn 5% av et hydrofilt løsningsmiddelsystem for å øke holdbarheten eller stabiliteten til prekonsentratene. Andre tilsetninger, slik som antioksidanter eller konserveringsmidler, kan også være tilstede. Eksempler inkluderer tokoferol, tokoferoleksipienter, askorbylpalmitat, bytylert hydroksyanisol eller andre antioksidanter og konserveirngsmidler listet opp i USP XXII, Pharmaceutic Ingredients.
Selvemulgerende prekonsentrater og mikroemulsjoner og emulsjoner ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilpasses oral administrering. Foretrukne orale doseformer for prekonsentratene inkluderer harde og myke gelkapsler. Foretrukne mikroemulsjoner og emulsjoner er foretrukne orale doseformer for mikroemulsjoner og emulsjoner. Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert på andre måter, inklusiv topisk administrering eller parenteral administrering slik som i.v. eller i.p. administrering.
Eksempel 1 - Løselighet av cyklosporin i fiskeoljer ved romtemperatur.
Løseligheten ved romtemperatur for cyklosporin A (CyA) ble bestemt ved romtemperatur for fiskeoljer som inneholdt polyumettede omega-3 fri fettsyreolje som fri fettsyre (EPAX6000FA), omega-3 fettsyreglycerider (EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG og K85TG), omega-3 fettsyreylestere (K85EE, EPAX7010EE og K80EE) og i en blanding av frie fettsyrer og etylestere (EPAX6000FA/K85EE) (Pronova Biocare, Sandefjord, Norway). K85TG er en blandet glyceridform herdet ved transforestnng av K85EE med glycerol hvilket ga den resulterende blandingen: K85 monoglycerid: 5-15%; K85 diglycerid: 20-30%; K85 triglycerid 50-70%> og K85EE rester: <5%. Ytterligere detaljer om disse omega-3 fettsyreoljene og CyA løseligheten er gitt i tabell 1.
Løseligheten av CyA i forskjellige oljer ble funnet å være variabel. En blanding av K85EE med EPAX6000FA økte løsningskraften for CyA kraftig sammenlignet med enhver omega-3 fettsyreolje i seg selv. Dessuten, forble denne CyA løsningen i en blanding av K85EE og EPAX 6000 i form av en klar løsning ved lave og høye temperaturer, slik som 2-8°C og omtrent 40°C. Ingen presipitering eller krystallisering forekom ved avkjøling til omtrent -20°C i mer erm 24 timer. Derfor indikerer disse initielle funnene at CyA mikroemulsjonsprekonsentrater fremstilt fra fiskeoljeblanding kan ha svært god termisk stabilitet over et bredt temperaturområde.
Løseligheten av Cya i forskjellige oljer ble funnet å være variabel. En blanding av K85EE med EPAX6000FA økte løsningskraften for CyA sammenlignet med enhver omega-3 fettsyreolje i seg selv. Dessuten forble denne CyA løsningen i blanding av K85EE og EPAX 6000 i form av en klar løsning ved lave og høye temperaturer, slik som 2-8°C og omtrent 40°C. Ingen presipitering eller krystallisering forekom ved avkjøling til omtrent -20°C i mer enn 24 timer. Derfor indikerer disse initielle funnene at CyA mikroemulsjonsprekonsentrater fremstilt fra denne fiskeoljeblandingen kan ha svært god termisk stabilitet over et bredt temperaturområde.
Eksempel 2 - fremstilling av mikroemulsjon/emulsjonsprekonsentrater
For å fremstille prekonsentratformuleringer, ble en løsning som inneholdt det dårlige vannløselige terapeutiske middelet og oljekomponenten som inneholdt omega-3 fettsyreoljen fremstilt i egnede forhold ved å tilsette det terapeutiske middelet i små tillegg under omrøring. Surfaktantsystemet ble fremstilt ved å blande separat de valgte surfaktantene i deres bestemte forhold. Løsningen av oljekomponenten/terapeutisk middel løsning ble deretter kombinert med surfaktantsystemløsningen for å danne prekonsentratet, med omrøring i omtrent 5 minutter med eller uten oppvarming til 30-40°C inntil det var homogent. Alternativt ble formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilt ved å ganske enkelt kombinere de gitte mengdene av det terapeutiske middelet, de gitte mengdene av oljekomponent og de gitte mengdene av surfaktantsystemer med omrøring inntil en homogen løsning ble dannet. Alternativt kan det terapeutiske middelet bli tilsatt til en blanding av oljekomponenten og surfaktantsystemet og omrørt inntil en homogen løsning dannes. For å teste oppførselen av prekonsentrater ved kontakt med et vandig system, ble prekonsentratet fortynnet, slik som 1:1,1:10,1:20,1:50 eller 1:100 v/v fortynninger, med vann for å simulere tilstander i magen.
Som det er gitt i eksemplene under, ble forskjellige surfaktantsystemer kombinert med forskjellige omega-3 fettsyreoljer med varierende forhold mellom komponenter og de resulterende løsningene ble fortynnet 1:20 for å bestemme komponent forholdene som tilveiebringer egnet mikroemulsjon- og emulsjonskonsentratformuleringer. Renheten av de resulterende løsningene ble klassifisert som følger: Cl beskriver en transparent løsning; C2 beskriver en gjennomskinnelig løsning; C3 beskriver en noe opak løsning; og C4 beskriver en melkehvit løsning. Generelt, korresponderer selv-emulgeringsmikroemulsjonssystemene til Cl til C2 løsningene og selv-emulgeringsemulsjonssystemene korresponderer til C3 til C4 løsningene. Et pseudo-ternært fasediagram som kartlegger forskjellige renhetsregioner for spesielle omega-3 fettsyreolje/surfaktantsystemer kan fremstilles for å visualisere de egnede forholdene av komponenten som behøves for å danne mikroemulsjonsprekonsentrat eller en emulsjons-prekonsentratformulering.
Eksempel 3 - K85EE /Cremophor RH40/Labrasol
Prøvene ble fremstilt i samsvar med eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen K85EE og et surfaktantsystem som omfatter Labrasol og Cremophor RH40 med forskjellige prosentandeler for alle disse tre komponentene. Tabell 2 viser klarhetsverdier for dette systemet (placebo) ved 1 til 20 fortynning med vann mens tabell 3 viser 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for korresponderende systemer hvori 25, 50,100 og 150 milligram CyA pr milliliter løsning ble tilsatt. Fra en analyse av placebosystemet, ser det ut til at den høyeste mengde av olje som er mulig i en mikroemulsjonsprekonsentratformulering formulert ifølge dette systemet er rundt 4-45% K85EE.
Eksempel 4 - K85EE / Tween 80 / Labrasol
Prøvene ble fremstilt i samsvar med eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen K85EE og et surfaktantsystem som omfatter Labrasol og Tween 80 med forskjellige prosentandeler for alle tre av disse komponentene. Tabell 4 viser klarhetsverdiene ved 1 til 20 fortynning med vann for dette systemet (placebo) mens tabell 5 viser 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for korresponderende systemer hvori 25 og 50 mg av CyA pr ml løsning ble tilsatt.
Sammenligning mellom K85EE/Cremophor RH40/Labrasol systemet fra eksempel 3 og K85EE/Tween 80/Labrasol systemet fra eksempel 4 viser at når placebosystemene er like, ettersom cyklosporin blir tilsatt til systemet, tilveiebringer K85EE/Cremophor RH40/Labrasol systemet et større mikroemulsjonsområde når den blir plottet på et pseudo-ternært fasediagram.
Eksempel 5 - K85EE / Cremophor RH40 / Tween 80 / Labrasol
Prøvene ble fremstilt i samsvar med eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen K85EE og et surfaktantsystem som omfattet Labrasol, Tween 80 og Cremophor RH40 (som hadde forholdet mellom Cremophor RH40 og Tween 80 ved 2:1) med forskjellige prosentandeler av K85EE, Labrasol og Tween 80/Cremophor RH40. Tabell 6 viser 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for dette systemet (placebo) så vel som det korresponderende systemet med 5% etanol inkludert. Tabell 7 viser 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for de korresponderende systemene hvori 100 mg av CyA pr ml løsning har blitt tilsatt.
Tabellene 6 og 7 viser at inklusjon av 5% etanol sammenlignet med samme system uten etanol tilveiebringer samme mikroemulsjonsområdestørrelse for begge placebosystemene (20% til 50% olje) og de korresponderende 100 mg/ml CyA systemene.
Eksempel 6 - EPAX5000TG /Cremophor RH40 / Labrasol
Prøvene ble fremstilt i samsvar med eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen EPAX5000TG og et surfaktantsystem som omfattet Labrasol og Cremophor RH40 med forskjellige prosentandeler for alle tre av disse komponentene. Tabell 8 viser klarhetsverdiene for dette systemet (placebo) ved 1 til 20 fortynning med vann så vel som 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for korresponderende systemer hvori 25, 50,100 og 150 mg av CyA pr ml av løsning ble tilsatt.
Eksempel 7 - EPAX6000FA / Cremophor RH40 / Labrasol
Prøvene ble fremstilt ifølge eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen EPAX6000FA og et surfaktantsystem som omfatter Labrasol og Cremophor RH40 med forskjellige prosentandeler for alle tre av disse komponentene. Tabell 9 viser klarhetsverdiene for dette systemet (placebo) ved 1 til 20 fortynning med vann så vel som 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for korresponderende systemer hvor i 25, 50,100 og 150 mg av CyA pr ml løsning ble tilsatt. Fra analysene av placebosystemet, ser det ut til at den største mengden av olje som er mulig i et mikroemulsjonsprekonsentratformulering formulert ifølge dette systemet er rundt 27% EPAX6000FA.
Eksempel 8 - K85TG / Cremophor RH40 / Tween 80 / Labrasol
Prøvene ble fremstilt ifølge eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen K85TG og et surfaktantsystem som omfatter Labrasol, Cremophor RH40 og Tween 80 (med Cremophor RH40 og Tween 80 holdt i en 2:1 forhold) med varierende prosentandeler for oljen Labrosol og Cremophor RH40 og Tween 80 blanding. Tabell 10 viser klarhetsverdiene for dette systemet (placebo) ved 1 til 20 fortynning med vann. Et pseudo-ternær fasediagram viser mikroemulsjonsområdet (Cl, C1/C2 og C2 klarhetsverdiene) for dette placebosystemet ved 1 til 20 fortynning vist i figur 1. Tabell 11 viser 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for korresponderende systemer hvori 25, 50,100 og 150 mg av CyA pr ml av løsning blir tilsatt. Pseudo-ternært fasediagram gitt i figur 2 viser mikroemulsjonsområdet for systemet ved 1 til 20 fortynning som har 100 mg/ml CyA pr ml løsning.
Eksempel 9 - K85TG / Cremophor RH40 / Labrasol
Prøvene ble fremstilt ifølge eksempel 2 for omega-3 fettsyreoljen K85TG og et surfaktantsystem som omfatter Labrasol og Cremophor RH40 med forskjellige prosentandeler for alle tre av disse komponentene. Tabell 12 viser klarhetsverdiene for dette systemet (placebo) ved 1 til 20 fortynning med vann så vel som 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for de korresponderende systemene hvori 25, 50,100 og 150 mg av CyA pr ml løsning ble tilsatt. Fra en analyse av placebosystemet, ser det ut til at den største mengden av olje som er mulig i en mikroemulsjonsprekonsentratformulering formulert ifølge dette systemet er rundt 27% K85TG.
Mikroemulsjonsområdet i et pseudo-ternært fasediagram oppnådd ved å plotte dataene fra K85EE/Cremophor/Labrasol systemet tilveiebrakt i dette eksempelet er tilsvarende den for det korresponderende EPAX5000TG system (eksempel 6) og EPAX6000FA system (eksempel 7) over et område fra 0 til 150 mg/ml CyA. Det korresponderende K85EE systemet (eksempel 3) ser ut til å danne et større mikroemulsjonsområde enn K85TG systemet.
Eksempel 10 - blandede fiskeoljer / Cremophor RH40 / Tween 80 / Labrasol Prøvene ble fremstilt ifølge eksempel 2 for systemer som inneholdt en blanding av K85EE og EPAX6000FA og et surfaktantsystem som omfatter Labrasol, Tween 80 og Cremophor RH40 med forskjellige prosentandeler som beskrevet i tabell 13. Tabell 13 viser klarhetsverdiene for disse systemene (placebo) ved 1 til 20 fortynning med vann så vel som 1 til 20 fortynningsklarhetsverdier for de korresponderende systemer hvori 50 eller 100 mg av CyA pr ml løsning ble tilsatt.
Eksempel 11 - formuleringer
Følgende mikroemulsjonsprekonsentratformulennger ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som følger. De gitte mengdene av cyklosporin, de gitte mengdene av olje som inneholder omega-3 fettsyreolje, og de gitte mengdene av surfaktantsystemet ble omrørt inntil en homogen løsning ble dannet. Den resulterende cyklosporinholdige sammensetningen ble overført til en maskin for å fremstille mye kapsler og deretter innkapslet ifølge konvensjonelle metoder for å produsere myke kapsler. Disse produktene ble utformet for daglig administrasjon, for eksempel administrasjon av 3-8 kapsler daglig, for derved å tilveiebringe både en terapeutisk effektiv mengde av det terapeutiske middelet cyklosporin A (300-800 mg av formuleringene 1 og 2 eller 75 - 200 mg cyklosporin A for formulering 3) og en farmasøytisk effektiv mengde av en omega-3 fettsyreolje (1,03 - 2,74 g EPA + DHA for formuleringene 1 og 3 eller 1,39 - 3,70 g EPA + DHA for formulering 2) pr dag. Formulering 4 inneholder en blanding av omega-3 fettsyreoljer så vel som mindre mengder av et hydrofilt løsningsmiddelsystem. Selvfølgelig, kan en daglig dose inneholde kombinasjoner av kapsler som har forskjellig terapeutisk middel og/eller omega-3 fettsyreoljemengder slik som kapslene i formuleringene 1,2, 3 og 4.
Ytterligere mikroemulsjonsprekonsentratformuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse ble også fremstilt som gitt under i tabell 14. Mengden av cyklosporin A tilstede er gitt som mg pr 1.1 av prekonsentratet (placebo) og mengden av de andre komponentene er gitt som en vektprosent av prekonsentratet (placebo).
Eksempel 12 - formuleringer som inneholder hydrofile løsningsmiddelsystemer
Prekonsentratformuleringer som inneholder omega-3 fettsyreolje, et surfaktantsystem og mer enn små mengder av et hydrofilt løsnigsmiddelsystem er spesifisert i tabell 15. Klarhetsverdiene for 1 til 50 fortynninger av disse formuleringer i en blanding av vann og simulert mavevæske (1:1) er gitt i tabell 15.
Ytterligere prekonsentratformuleringer som inneholder omega-3 fettsyreolje, et surfaktantsystem og mer enn små mengder av et hydrofilt løsningsmiddelsystem er gitt under som formuleringene 17 og 18. Formuleringer som inneholder fenofibrat, et potent lipidmodulatormiddel, blir fremstilt ved å blande omega-3 fettsyreoljekomponenten med medikamentpulveret etterfulgt av tilsetning av surfaktantsystemet og hydrofilt løsningsmiddelsystem. Sammensetningene kan fremstilles ved romtemperatur eller varmes opp til 40-50°C for å akselerere løselighetsprosessen. Flere blandingsteknikker kan anvendes varierende fra mekanisk omrøring og risting til sonikering. Fenofibrat sammensetningene vist under tilveiebringer et flytende eller halvfast prekonsentrat ved romtemperatur.
In vitro testing av prekonsentratene ble utført ved å fortynne prekonsentratet i 50-100 ganger vann eller simulert magevæske med forsiktig blanding eller rysting. Temperaturen av det vandige mediet varierte mellom 20 og 37°C. Partikkelstørrelseanalyse ble deretter utført ved å bruke et Nicomp 370. Data som er rapportert for formulering 19 under korresponderer til volumvektede fordelinger.
Eksempel 13 - Evaluering av oral biotilgjengelighet
En to periode, to behandlingsrandomisert crossover-studie ble utformet. Ti (10) friske frivillige menn ble rekruttert i studien og følgende behandlinger ble administrert under studien: formulering 5 (25 mg cyklosporin) og Neoral® (Novartis) (25 mg cyklosporin). Begge behandlinger ble dosert som fire 25 mg kapsler som gir en total dose på 100 mg cyklosporin. Ni (9) individer utførte begge behandlingsperiodene i denne studien. Tabell 16 sammenfatter de gjennomsnittlige primære farmakokinetikkparameterene for de to behandlingene.
Resultatene av denne studien viste at mikroemulsjonsformulering 5 har en relativ biotilgjengelighet på 0,81 sammenlignet med Neoral® med signifikant lavere topp av cyklosporin i blod. Visuell inspeksjon av individuelle plott antyder at den initielle raten av cyklosporinabsorpsjonen var langsommere etter administrering av omega-3 oljeproduktet.
Kombinasjonen av reduserte toppblodkonsentrasjoner sammen med inklusjon av omega-3 olje i mikroemulsjonsformuleringen kan resultere i reduksjon av nefrotoksiske bivirkninger for cyklosporin. Den relative biotilgjengeligheten på omtrent 80% av Neoral® for denne formuleringen er betraktelig høyere enn det som er rapportert for Sandimmun® cyklosporinformulering.
Stabilitetsevalueringer ble utført for formulering 5 ved 25°C og 60%» relativ fuktighet så vel som 40°C og 75% relativ fuktighet. Ingen krystallisering forekom under noen av disse betingelsene for formulering 5 gjennom 14 uker. Med fortynning av disse prekonsentratene, forble klarheten av de resulterende mikroemulsjonene C1/C2.
En annen biostudie ble utført for å evaluere oral biotilgjengelighet av formuleringene 6, 7 og 8 sammenlignet med Neoral oral løsning (100 mg). Formuleringene ble pakket i rør og fortynnet med appelsinjuice forut for administrering. De ti humane individene fullførte studien som besto av fire behandlingsperioder.
Tabell 17 sammenfatter de primære PK-parameterene for hver av de fire produktene administrert under studien.
Alle tre produktene viste svært like biotilgjengeligheter relativ til Neoral løsning, omtrent 71%. Disse tre produktene ga gode mikroemulsjoner av C1/C2 klarhet ved fortynning 1 til 20 med deionisert vann. Gjennomsnittspartikkelstørrelsene til disse mikroemulsjonene ble bestemt å være 38,7 ± 0,3 nm, 39,1 ± 0,1 nm og 39,1 ± 0,4 nm (intensitetsvekt) for formulering 6, 7 og 8, respektivt.
Claims (18)
1.
Farmasøytisk sammensetning i form av et selv-emulgerende prekonsentrat i stand til å danne en olje-i-vann mikroemulsjon eller emulsjon ved fortynning med en vandig løsning,
karakterisert ved at den omfatter a) en farmasøytisk effektiv mengde av en omega-3 fettsyreolje; der omega-3 fettsyreoljen omfatter en komponent av en fiskeolje eller en blanding av fiskeoljer, fortrinnsvis er omega-3 fettsyrekomponenten i fiskeoljen eller blandingen av fiskeoljer minst 50 vekt-%, b) en terapeutisk effektiv mengde av et dårlig vannløselig terapeutisk middel,
hvori det dårlige vannløselige terapeutiske middelet er i det vesentlige løselig i omega-3 fettsyreolje; og c) et surfaktantsystem som omfatter minst en surfaktant; hvori sammensetningen inneholder mindre enn 5% av et hydrofilt løsningsmiddelsystem.
2.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at omega-3 fettsyrekomponenten i fiskeoljen eller blandingen av fiskeoljer er minst 70%>.
3.
Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at omega-3 fettsyrekomponenten i fiskeoljen eller blandingen av fiskeoljer er minst 80%.
4.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at sammensetningen er mikroemulsjonsprekonsentrat eller et emulsjonsprekonsentrat.
5.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at sammensetningen er tilpasset oral administrering.
6.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at omega-3-fettsyreoljen er tilstede i en mengde i området fra 5 til 70 vekt-%.
7.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det terapeutiske middelet er cyklosporin.
8.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at omega-3 fettsyreoljen omfatter en omega-3 fettsyreolje selektert fra gruppen bestående av EPA, salter fra EPA, DHA, salter fra DHA, triglycerider fra EPA, triglycerider fra DHA, etylestere fra EPA, etylestere fra DHA og blandinger derav.
9.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at omega-3 fettsyreoljen omfatter omega-3 fettsyretriglycerider eller omega-3 fettsyreetylestere.
10.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at sammensetningen er tilpasset topisk administrering eller parenteral administrering.
11.
Mikroemulsjon eller emulsjon farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter selv-emulgerende prekonsentrat ifølge krav 1 fortynnet med en vandig løsning.
12.
Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at sammensetningen er en mikroemulsjon eller en emulsjon.
13.
Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at sammensetningen er tilpasset oral administrering, og hvori det terapeutiske middelet er en cyklosporin.
14.
Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at omega-3 fettsyreoljen omfatter en omega-3 fettsyreolje selektert fra gruppen bestående av EPA, salter av EPA, DHA, salter av DHA, triglycerider av EPA, triglycerider av DHA, etylestere av EPA, etylestere av DHA og blandinger derav.
15.
Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at omega-3 fettsyreoljen omfatter omega-3 fettsyretriglycerider eller omega-3 fettsyreetylestere.
16.
Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at sammensetningen er tilpasset topisk administrering eller parenteral administrering eller parenteral administrering.
17.
Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at mengden av vandig løsning til prekonsentrat er 1:1 eller større.
18.
Hard eller bløtgelkapselformulering, karakterisert ved at den omfatter sammensetningen ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98827097A | 1997-12-10 | 1997-12-10 | |
| US8451698P | 1998-05-07 | 1998-05-07 | |
| PCT/US1998/026329 WO1999029316A1 (en) | 1997-12-10 | 1998-12-10 | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20002991D0 NO20002991D0 (no) | 2000-06-09 |
| NO20002991L NO20002991L (no) | 2000-08-09 |
| NO328722B1 true NO328722B1 (no) | 2010-05-03 |
Family
ID=26771075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20002991A NO328722B1 (no) | 1997-12-10 | 2000-06-09 | Farmasoytiske sammensetninger, i form av selvemulgerende prekonsentrater, som inneholder en omega-3-fettsyreolje, mikroemulsjon eller farmasoytisk sammensetning i form av mikroemulsjon samt hard- eller blotgelkapselformulering. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6284268B1 (no) |
| EP (1) | EP1039893B1 (no) |
| JP (1) | JP4761093B2 (no) |
| KR (1) | KR100587551B1 (no) |
| AT (1) | ATE497384T1 (no) |
| AU (1) | AU743098B2 (no) |
| CA (1) | CA2313024C (no) |
| DE (1) | DE69842121D1 (no) |
| NO (1) | NO328722B1 (no) |
| WO (1) | WO1999029316A1 (no) |
Families Citing this family (222)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| US6723358B1 (en) | 1998-03-23 | 2004-04-20 | General Mills, Inc. | Encapsulation of components into edible products |
| EP1075252A2 (en) * | 1998-05-07 | 2001-02-14 | ELAN CORPORATION, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
| GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6616942B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006201100B2 (en) * | 1999-09-21 | 2009-09-24 | Jagotec Ag | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| IL148685A0 (en) * | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Rtp Pharma Inc | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| US6500463B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-12-31 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| WO2001028518A1 (de) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Vesifact Ag | Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen |
| FR2804023B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2002-09-20 | Johnson & Johnson Consumer Fr | Complement nutritionnel a base d'huile de pepins de cassis |
| US7736661B1 (en) * | 2000-03-07 | 2010-06-15 | Avon Products, Inc | Method of treating skin conditions |
| EP1274444B1 (en) * | 2000-03-16 | 2013-05-15 | THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION | Cdp-choline and uridine for the treatment of alcohol abuse |
| MY120392A (en) * | 2000-06-08 | 2005-10-31 | Hovid Berhad | A novel drug delivery system : formulation for fat-soluble drugs |
| US6558718B1 (en) | 2000-06-19 | 2003-05-06 | General Mills, Inc. | Nutrient clusters for food products and methods of preparation |
| US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
| SI1333851T1 (sl) * | 2000-09-18 | 2008-02-29 | Rpg Life Sciences Ltd | Sestavek, ki sam po sebi tvori emulzijo, z izboljsanimi bioabsobcijskimi in imunosupresijskimi aktivnostmi |
| US6506412B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-01-14 | Sciencebased Health | Treatment of dry eye syndrome |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20020155161A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-24 | Deckelbaum Richard J. | Use of IV emulsions with different triglyceride composition, particle size and apolipoprotein E for targeted tissue delivery of hydrophobic compounds |
| GB0101198D0 (en) * | 2001-01-17 | 2001-02-28 | Scherer Technologies Inc R P | Ingestible compositions containing an odoriferous oil |
| AU2002250914A1 (en) * | 2001-02-11 | 2002-11-05 | Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh | Method for producing an active ingredient concentrate, and an active ingredient concentrate |
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| US7704542B2 (en) * | 2001-09-12 | 2010-04-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin/mineral compositions with DHA |
| AU2002337692B2 (en) | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| MY145753A (en) * | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Novel cyclosporin analog formulations |
| DK1576970T3 (da) * | 2001-11-08 | 2010-07-12 | Ziscoat N V | Intraluminal indretning med en coating, der indeholder et terapeutisk middel |
| ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
| WO2003041632A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Texas Tech University | Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system |
| EP1465592A2 (en) * | 2001-12-19 | 2004-10-13 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
| CA2489391A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Martek Biosciences Corporation | Stable emulsions of oils in aqueous solutions and methods for producing same |
| US20040005339A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Shojaei Amir H. | Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability |
| EP1539117A4 (en) * | 2002-06-28 | 2005-12-14 | Shire Lab Inc | FORMULATIONS BASED ON FENOFIBRATE AND / OR FENOFIBRATE DERIVATIVES HAVING IMPROVED ORAL BIOAVAILABILITY |
| US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| US7431986B2 (en) * | 2002-07-24 | 2008-10-07 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification |
| UY28057A1 (es) * | 2002-10-31 | 2003-12-31 | Alza Corp | Formulacion y forma de dosificacion que provee mayor biodisponibilidad de los farmacos hidrófobos |
| KR100507771B1 (ko) * | 2002-11-08 | 2005-08-17 | 한미약품 주식회사 | 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법 |
| US7323206B1 (en) | 2003-03-04 | 2008-01-29 | B. Braun Medical Inc. | Reagents and methods for all-in-one total parenteral nutrition for neonates and infants |
| US20050196370A1 (en) * | 2003-03-18 | 2005-09-08 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye |
| US20040191207A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Lipari John M. | Alpha-hydroxy acid ester drug delivery compositions and methods of use |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| BR0302424A (pt) * | 2003-07-23 | 2005-03-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| EP1670325A1 (en) | 2003-09-29 | 2006-06-21 | Soft Gel Technologies, Inc. | SOLUBILIZED CoQ-10 |
| WO2005034874A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | The Mclean Hospital Corporation | Enhanced efficacy of omega-3 fatty acid therapy in the treatment of psychiatric disorders and other indications |
| JP2007508315A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | ザ マクレーン ホスピタル コーポレーション | ω−３脂肪酸を含む組み合わせを用いて、精神障害、物質乱用障害、および他の障害を治療する方法 |
| FR2860976B1 (fr) * | 2003-10-20 | 2006-02-10 | Ravi Shrivastava | Nouvelles compositions synergiques pour ameliorer la biodisponibilite et l'efficacite des acides gras polyinsatures pour le traitement des troubles du fonctionnement cerebral. |
| SE0303513D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof |
| US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
| WO2005074881A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Showa Denko K.K. | Method for stabilizing oil-based thickening gel composition |
| EP1765075A4 (en) * | 2004-06-10 | 2010-11-10 | Mclean Hospital Corp | PYRIMIDINES, IN PARTICULAR URIDINE, USED IN TREATMENTS ON PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDERS |
| EP1765364A4 (en) * | 2004-06-10 | 2010-09-22 | Mclean Hospital Corp | PYRIMIDINES, SUCH AS Z: B: CYTIDINE, IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER |
| GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
| WO2006017698A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| WO2007130714A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| JP2008516890A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-05-22 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法 |
| US20090030077A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-01-29 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment |
| WO2007130713A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
| US7947661B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-05-24 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage |
| US20060051462A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
| US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
| US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
| US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
| EP1812022B1 (en) | 2004-09-28 | 2014-01-15 | Atrium Medical Corporation | Stand-alone film and methods for making the same |
| EP1804717A4 (en) | 2004-09-28 | 2015-11-18 | Atrium Medical Corp | DRUG DELIVERY COATING WHICH CAN BE USED WITH VASCULAR ENDOPROSTHESIS |
| US20060083768A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-20 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| HU227588B1 (hu) * | 2004-12-03 | 2011-09-28 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft | Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény |
| JP2008522970A (ja) * | 2004-12-06 | 2008-07-03 | レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤 |
| KR20070098855A (ko) * | 2004-12-06 | 2007-10-05 | 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 지방산 에스테르와 페노피브레이트의 안정한 조성물 |
| CN101098690A (zh) * | 2004-12-06 | 2008-01-02 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂 |
| EA200701913A1 (ru) * | 2005-03-08 | 2008-08-29 | Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. | Лечение статином, омега-3 жирными кислотами и их комбинированным продуктом |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7772277B2 (en) * | 2005-08-04 | 2010-08-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment |
| US8574627B2 (en) | 2006-11-06 | 2013-11-05 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
| US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
| US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| CA2626030A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
| US7803413B2 (en) * | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
| US8784886B2 (en) * | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
| US20070219127A1 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Walt John G | Cyclosporin a compositions |
| JP2013047282A (ja) * | 2006-08-31 | 2013-03-07 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | フェノフィブラート含有組成物 |
| JP5186159B2 (ja) * | 2006-08-31 | 2013-04-17 | あすか製薬株式会社 | フェノフィブラート含有組成物 |
| US20090018186A1 (en) * | 2006-09-06 | 2009-01-15 | The Coca-Cola Company | Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions |
| US20080058418A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-06 | The Coca-Cola Company | Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion |
| BRPI0718030A2 (pt) * | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Wyeth Corp | Formulações de inibidores de enzima de fosfolipase |
| AU2007313706A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Wyeth | Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors |
| US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
| ES2796116T3 (es) * | 2006-12-21 | 2020-11-25 | Santen Sas | Procedimiento para la fabricación de emulsiones oftálmicas de tipo aceite en agua |
| EP1961412A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-08-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying drug delivery systems |
| WO2008101344A1 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Peter Tomlinson | Soluble bioactive lipophilic compounds compositions |
| US8343541B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
| WO2008115574A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Cb1 antagonist and a dyslipidemic agent and/or metabolic regulator, and methods of making and using same |
| US20100119600A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-05-13 | Joar Opheim | Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising red yeast rice extract and omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof |
| EP2008651A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
| CA2692394A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Seth J. Baum | Fatty acid compositions and methods of use |
| US20100197785A1 (en) * | 2007-07-25 | 2010-08-05 | Epax As | Omega-3 fatty acid fortified composition |
| US20090087484A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
| EP2044930A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-08 | Nestec S.A. | Composition for controlling lipase catalyzed reactions |
| US20090191287A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-07-30 | Johnson W Dudley | Mitigation of Inflammation-Related Injuries |
| BRPI0909187A2 (pt) * | 2008-03-20 | 2015-08-04 | Virun Inc | Emulsões incluindo tocoferol de derivados de peg |
| US8765661B2 (en) | 2008-03-20 | 2014-07-01 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| US8337931B2 (en) * | 2008-06-23 | 2012-12-25 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| EP2308493A4 (en) * | 2008-07-07 | 2013-05-01 | Mochida Pharm Co Ltd | ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA |
| EP2317873A4 (en) * | 2008-07-22 | 2015-04-22 | Gen Mills Inc | FRUIT PRODUCTS CONTAINING OMEGA-3 FATTY ACIDS |
| US20100041621A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Perry Renshaw | Methods and compositions for improving cognitive performance |
| EP2334295B1 (en) | 2008-09-02 | 2017-06-28 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| GB0818473D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Probio Nutraceuticals As | Composition |
| EP2204167A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
| DK2596786T3 (da) | 2009-02-10 | 2020-02-24 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Anvendelse af eicosapentaensyreethylester til behandling af hypertriglyceridæmi |
| WO2010119319A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-10-21 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof |
| US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
| US20110071090A1 (en) * | 2009-03-11 | 2011-03-24 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
| US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
| HUE051916T2 (hu) | 2009-04-29 | 2021-04-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Stabil gyógyászati készítmény és annak alkalmazási módszerei |
| NZ624963A (en) * | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| CA2762939C (en) * | 2009-05-22 | 2017-07-18 | Mochida Phamaceutical Co., Ltd. | Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid |
| CA2762824C (en) * | 2009-06-05 | 2017-10-10 | General Mills, Inc. | Encapsulated omega-3 fatty acids for baked goods production |
| SG177254A1 (en) | 2009-06-15 | 2012-02-28 | Ian Osterloh | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
| CA2766799A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Eric Kuhrts | Water-soluble dietary fatty acids |
| US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
| SG10201405994UA (en) | 2009-09-23 | 2014-10-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same |
| WO2011047259A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
| CN104958275A (zh) * | 2009-10-23 | 2015-10-07 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂 |
| KR102354949B1 (ko) * | 2009-10-23 | 2022-01-24 | 바스프 에이에스 | 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 |
| EP2498602A4 (en) * | 2009-11-10 | 2014-05-21 | Mycell Technologies Llc | STABILIZED FORMULATIONS FROM FATTY ACIDS |
| PL2519230T3 (pl) | 2009-12-31 | 2019-05-31 | Marius Pharmaceuticals Llc | Modulacja rozpuszczalności, stabilności, absorpcji, metabolizmu i profilu farmakokinetycznego leków lipofilowych przez sterole |
| WO2011103512A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | Dha free fatty acid emulsions |
| US20110206741A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | DHA Triglyceride Emulsions |
| WO2011103510A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | Dha ester emulsions |
| WO2011119228A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Virun, Inc. | Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester |
| CN109745287A (zh) | 2010-05-03 | 2019-05-14 | 帝国制药美国公司 | 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法 |
| WO2011162802A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| US20110319467A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Bhiku Patel | Absorption Enhancement of Statins and Omega Fatty Acids |
| EP2593141B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-07-04 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
| WO2012032414A2 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin |
| JP2013537185A (ja) * | 2010-09-08 | 2013-09-30 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 遊離酸の形のｅｐａおよびｄｈａを含む脂肪酸油混合物と界面活性剤とスタチンとを含む組成物 |
| US20130203701A1 (en) * | 2010-09-17 | 2013-08-08 | Maine Natural Health, Inc. | Compositions containing omega-3 oil and uses thereof |
| US9415035B2 (en) | 2010-09-17 | 2016-08-16 | Maine Natural Health Company, Inc. | Compositions containing omega-3 oil with an anti-inflammatory agent and uses thereof |
| US20120095098A1 (en) * | 2010-10-18 | 2012-04-19 | Bhiku Patel | Bioavailability Enhancement Delivery System |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| AU2011336856A1 (en) | 2010-11-29 | 2013-07-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| US8834942B2 (en) | 2010-12-01 | 2014-09-16 | PruGen IP Holdings, Inc. | Enhanced absorption of oregano derived oils |
| US9119826B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
| US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
| US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
| US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
| HUE045467T2 (hu) | 2011-03-14 | 2020-01-28 | Drug Delivery Solutions Ltd | Szemészeti készítmény |
| US10052352B2 (en) | 2011-06-15 | 2018-08-21 | Stable Solutions Llc | Therapeutic application of parenteral krill oil |
| BR112013032224B1 (pt) * | 2011-06-15 | 2021-10-13 | Stable Solutions Llc | Composição farmacêutica aplicável parenteralmente |
| WO2013070735A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| KR102153143B1 (ko) | 2012-01-06 | 2020-09-08 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 유리 산 형태의 오메가-3 다중불포화 지방산의 ｄｐａ-농축 조성물 |
| EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
| SG11201404640YA (en) | 2012-02-10 | 2014-09-26 | Virun Inc | Beverage compositions containing non-polar compounds |
| US9480651B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms |
| US20160228397A1 (en) | 2012-03-30 | 2016-08-11 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
| US10898458B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-01-26 | Micelle Biopharma, Inc. | Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states |
| WO2013148136A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
| KR20150028233A (ko) * | 2012-05-07 | 2015-03-13 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 스타틴 및 오메가-３ 지방산의 조성물 |
| CN116173001A (zh) | 2012-05-10 | 2023-05-30 | 索卢泰克斯Na有限责任公司 | 含有天然专门促消退介质及其前体的具有抗炎活性的油 |
| US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
| AU2013282394B2 (en) | 2012-06-29 | 2018-04-26 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
| US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
| US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
| US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
| CN105120842B (zh) * | 2013-02-28 | 2020-12-01 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
| US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
| WO2014143127A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Differential Drug Development Associates Llc | Emulsion formulations |
| US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
| WO2015011724A2 (en) * | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Kms Health Center Pvt Ltd | A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract |
| US9693574B2 (en) | 2013-08-08 | 2017-07-04 | Virun, Inc. | Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch |
| US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| EP2878311A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-03 | Freund Pharmatec Ltd. | Solubility Enhancement for Hydrophobic Drugs |
| US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
| US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| US11400048B2 (en) | 2014-06-25 | 2022-08-02 | Synergia Bio Sciences Private Limited | Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion |
| JP6634034B2 (ja) * | 2014-06-25 | 2020-01-22 | シネルジア・バイオ・サイエンシーズ・プライベイト・リミテッドＳｙｎｅｒｇｉａ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 医薬水中油型ナノエマルジョン |
| US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
| US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
| WO2017041094A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Solutex Na Llc | Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-hdha and 18- hepe and methods of using same |
| KR101634314B1 (ko) | 2015-10-22 | 2016-06-30 | 한방약초힐링 농업회사법인주식회사 | 식물성 오메가-3 함유 기능성 미세분말 제조방법 |
| CN105267145B (zh) * | 2015-11-01 | 2019-06-21 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
| WO2017126488A1 (ja) * | 2016-01-18 | 2017-07-27 | 持田製薬株式会社 | 乾癬治療用組成物および治療方法 |
| US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| EP3558270A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-01-01 | Barlean's Organic Oils, LLC | EMULSIFIED FATTY ACIDS |
| TW201900160A (zh) | 2017-05-19 | 2019-01-01 | 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 |
| US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
| EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
| GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2019-06-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
| EP3563830A1 (en) * | 2018-05-03 | 2019-11-06 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | Micro-emulsion containing creatine fatty ester, method for preparing said micro-emulsion and uses thereof |
| WO2019244140A1 (ja) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | マルハニチロ株式会社 | 腎機能維持及び保護剤、並びに、その効果評価方法 |
| KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
| MX2021006010A (es) * | 2018-11-26 | 2021-09-21 | Hepion Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmaceuticas para analogos de ciclosporina. |
| US11465107B2 (en) * | 2019-01-31 | 2022-10-11 | Hong Ngoc Thi Dang | Process for producing a nano omega-3 microemulsion system |
| KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| ATE80295T1 (de) * | 1986-05-02 | 1992-09-15 | Brigham & Womens Hospital | Fettsaeure und cyclosporin enthaltende zusammensetzung mit ermaessigter nephrotoxizitaet. |
| WO1989003841A1 (en) | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| ES2033086T3 (es) | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| GB2217173B (en) | 1988-04-13 | 1993-11-17 | Brian Anthony Whittle | Dietary supplements containing w-3 PUFAs and dietary fibre nutritional and medicinal compositions |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US5364632A (en) | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE4133694C2 (de) * | 1991-10-11 | 1993-10-07 | Fresenius Ag | Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| EP0666752A4 (en) | 1992-10-16 | 1996-09-11 | Smithkline Beecham Corp | THERAPEUTIC MICROEMULSIONS. |
| JPH08502490A (ja) | 1992-10-16 | 1996-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 組成物 |
| SK283442B6 (sk) | 1993-04-20 | 2003-07-01 | Novartis Ag | Farmaceutický prípravok na orálne podanie |
| NZ247516A (en) | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| CN1077800C (zh) * | 1993-07-01 | 2002-01-16 | 韩美药品工业株式会社 | 环孢菌素软胶囊组合物 |
| FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| JPH0892129A (ja) * | 1993-10-08 | 1996-04-09 | Kanagawa Kagaku Kenkyusho:Kk | 眼発作治療薬 |
| WO1995011039A1 (de) | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Hexal Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a und alpha-tocopherol |
| AU2826495A (en) | 1994-06-02 | 1996-01-04 | Enzon, Inc. | Method of solubilizing substantially water insoluble materials |
| MY129435A (en) | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| CA2221145A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
| DE19521974A1 (de) | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
| SE504582C2 (sv) | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
| EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| DE19537012A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| NZ280689A (en) | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| KR980008239A (ko) | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
-
1998
- 1998-12-10 DE DE69842121T patent/DE69842121D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 AU AU18174/99A patent/AU743098B2/en not_active Ceased
- 1998-12-10 KR KR1020007006288A patent/KR100587551B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 US US09/209,066 patent/US6284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 AT AT98963070T patent/ATE497384T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 JP JP2000523987A patent/JP4761093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 EP EP98963070A patent/EP1039893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 CA CA002313024A patent/CA2313024C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 WO PCT/US1998/026329 patent/WO1999029316A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002991A patent/NO328722B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100587551B1 (ko) | 2006-06-08 |
| JP2001525363A (ja) | 2001-12-11 |
| ATE497384T1 (de) | 2011-02-15 |
| EP1039893A1 (en) | 2000-10-04 |
| NO20002991L (no) | 2000-08-09 |
| EP1039893A4 (en) | 2003-03-12 |
| US6284268B1 (en) | 2001-09-04 |
| DE69842121D1 (de) | 2011-03-17 |
| KR20010032943A (ko) | 2001-04-25 |
| EP1039893B1 (en) | 2011-02-02 |
| AU1817499A (en) | 1999-06-28 |
| NO20002991D0 (no) | 2000-06-09 |
| CA2313024A1 (en) | 1999-06-17 |
| AU743098B2 (en) | 2002-01-17 |
| CA2313024C (en) | 2008-06-03 |
| JP4761093B2 (ja) | 2011-08-31 |
| WO1999029316A1 (en) | 1999-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6284268B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil | |
| JP2002513750A (ja) | 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム | |
| EP1109532B1 (en) | Oral micro-emulsion composition of silybin | |
| EP0711550A1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| CZ20003222A3 (cs) | Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| GB2355656A (en) | Preparation of gel emulsions of hydrophobic pharmaceuticals | |
| EP0869810B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| US6159933A (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin, propylene carbonate, and glycerides | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR100525234B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| US6258783B1 (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| AU722285B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| CA2236131A1 (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin propylene carbonate and glycerides | |
| AU1944200A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| MXPA99008438A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |