JPH08310964A - サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物 - Google Patents

サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物

Info

Publication number
JPH08310964A
JPH08310964A JP7291336A JP29133695A JPH08310964A JP H08310964 A JPH08310964 A JP H08310964A JP 7291336 A JP7291336 A JP 7291336A JP 29133695 A JP29133695 A JP 29133695A JP H08310964 A JPH08310964 A JP H08310964A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclosporin
soft capsule
fatty acid
capsule composition
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7291336A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3391961B2 (ja
Inventor
Jong Soo Woo
鐘守 禹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Publication of JPH08310964A publication Critical patent/JPH08310964A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3391961B2 publication Critical patent/JP3391961B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 製剤学的に安定であることは勿論のことく、
薬物動力学的観点で従来のサイクロスポリン製剤に比べ
て生体利用率を著しく高めることのできるサイクロスポ
リン含有軟質カプセル剤を提供する。 【解決手段】 活性成分としてサイクロスポリン；共界
面活性剤としてジメチルイソソルビド；オイル成分とし
て脂肪酸と１価アルコールのエステル化合物、中級脂肪
酸トリグリセリド及び脂肪酸モノグリセリドよりなる群
から選択される１種以上の成分；及びＨＬＢ値が１０〜
１７である界面活性剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はサイクロスポリンを
含有する軟質カプセル剤の製造に適合した安定なマイク
ロエマルション濃縮液を含有する軟質カプセル剤組成物
に関するものである。より詳しくは、本発明は軟質カプ
セルとして製剤化するのに適合した種々の成分、即ち活
性成分としてサイクロスポリン；共界面活性剤としてジ
メチルイソソルビド；オイル成分として脂肪酸と１価ア
ルコールのエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド
及び脂肪酸モノグリセリドよりなる群から選択される少
なくとも１種の成分；及びＨＬＢ（Hydrophilic-lipoph
ilic balance）値が１０〜１７の界面活性剤を含有する
ことを特徴とするマイクロエマルション濃縮液、及び上
記マイクロエマルション濃縮液を含有する軟質カプセル
剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】サイクロスポリンは１１個のアミノ酸か
らなる巨大な分子（分子量１２０２．６４）を有するサ
イクリックペプチド化合物であり、有用な薬理学的作
用、特に免疫抑制作用及び抗炎症作用を有する独特のペ
プチド活性物質である。従って、サイクロスポリンは組
織及び器官移植、例えば心臓、肺、肝、腎臓、膵臓、骨
髄、皮膚或は角膜移植、特に外来組織及び器官の移植時
に惹起される生体固有の免疫反応を抑制するために使用
される。また、サイクロスポリンは貧血等の血液性疾
患、全身性紅斑性狼瘡、突発性吸収障害等の種々の自己
免疫疾患や、関節炎、リューマチ性疾患等の炎症性疾患
の抑制にも有用な化合物である。更に、サイクロスポリ
ンはマラリア、住血吸虫症等の原虫性疾患の治療にも有
用であり、最近では抗癌療法にも使用される等、広範囲
の薬理作用を有する化合物である。
【０００３】サイクロスポリンは高い親油性を示す反
面、疎水性が非常に大きいので２５℃での水に対する溶
解度は水１Ｌ当たり１６〜２３ｍｇと非常に低い。この
ような低い水溶解度のためにサイクロスポリン生体内利
用率もまた非常に低い。一方、上記した通りに、サイク
ロスポリンは高い親油性を示すのでメタノール、エタノ
ール、アセトン、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒
に良く溶解する。
【０００４】このような物性を有するサイクロスポリン
は、通常の水難溶性薬物と同じく低い水溶解度及び経口
投与時の低い生体利用率の為に、経口投与用に剤型化す
るに当たり相当な難しさがあるだけでなく、患者個々人
の状態によって生体利用率に大きい差異（バラツキ）を
示すため、効果的な治療効果を発揮することができなか
った。更にサイクロスポリンは腎臓毒性のような副作用
を誘発することがあるので均一な投与容量及び適正な生
体利用率を提供することが非常に重要である。従って、
水難溶性サイクロスポリンを効果的に経口投与するため
の適切な製剤の研究が広範囲に行われている。
【０００５】水難溶性サイクロスポリンを経口投与用製
剤として剤型化する方法としては、サイクロスポリンを
マイクロエマルションによって製造する方法が主に用い
られてきた。即ち、水難溶性サイクロスポリンを液体製
剤であるマイクロエマルションとして製造するために、
サイクロスポリンを界面活性剤、オイル成分及び共界面
活性剤と配合する方法が用いられてきた。ここで共界面
活性剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）とは、親油性及び
親水性を合わせ持つ溶媒、または親水性有機溶媒と言い
換えることもでき、これらの性質によって界面活性剤効
果を有するものである。
【０００６】このような方法の代表例として、米国特許
第４，３８８，３０７号（１９８３．６．１４）では、
共界面活性剤としてエタノールを使用したサイクロスポ
リンの液体製剤が記述されている。この米国特許によれ
ば、サイクロスポリンを、共界面活性剤であるエタノー
ル、植物性オイルであるオリーブ油、及び界面活性剤と
して天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレン
ポリオールのトランスエステル化生成物からなる担体と
配合して形成された液体製剤が提供される。しかし、こ
の液体製剤は水に希釈して服用しなければならないので
服薬順応度が低く、服用時における一定した投与容量の
調節が難しいという短所がある。
【０００７】従って、この液体製剤を水によって希釈し
て服用する不都合を解消する目的でマイクロエマルショ
ン濃縮液形態の液体製剤をそのまま軟質カプセル剤に剤
型化したものが市販されている（商品名：ＳＡＮＤＩＭ
ＵＮR ）。しかし、エタノールを共界面活性剤として含
有するサイクロスポリン含有軟質カプセル剤の場合に
は、サイクロスポリンの溶解度を考慮して低沸点のエタ
ノールを多量含有させなければならないが、このエタノ
ールは常温でもカプセル剤のゼラチン皮膜を透過して揮
発するので、軟質カプセル剤の保管時に内容物の組成比
が変化し、その結果エタノールの含量が低下すると、生
体利用率に甚だしい差が生ずるので治療効果に至大なる
影響を与えるだけでなく、低温保管時にサイクロスポリ
ンの結晶が析出するという短所もある。
【０００８】従って、流通期間中に軟質カプセル剤から
低沸点のエタノールが揮発するのを防止するために、こ
の製剤ではアルミニウム箔発疱膏包装のような特殊包装
をしなければならないという不便を伴う。しかしなが
ら、このような包装をしたからといって、組成を確実に
一定して維持することができないので（アルミニウム箔
発疱膏包装をしてもエタノール含有量が初期の１０．８
％から１週間後に７．９％に低下することが実験によっ
て立証される）、やはり生体利用率に甚だしい差異を与
える。勿論このような特殊包装は薬価上昇の大きい要因
にもなる。
【０００９】共界面活性剤としてエタノールを使用した
時の上記言及したような短所等を解消するために、非エ
タノール成分を共界面活性剤として使用する方法が提案
された。例えば、英国特許公開公報第２，２２８，１９
８号（１９９０．２．１６）には飽和脂肪酸の植物性オ
イルトリグリセリドであるカプリル／カプリン酸トリグ
リセリド［商品名：ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８
１２］又はリノレン酸モノグリセド［商品名：ミベロル
（ＭＹＶＥＲＯＬ）１８−９２］のようなオイル成分
と、ＨＬＢ値が１０以上である界面活性剤、特にヒマシ
油とエチレンオキシドの反応生成物［商品名：クレモポ
ア（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）ＲＨ４０］を含有してサイク
ロスポリンの安定性及び生体利用率を高めようとする方
法が提示されている。また、大韓民国特許公開公報第９
０−４３４８号（１９９０．４．１２）には非エタノー
ル成分である低分子量のモノ−又はポリ−オキシ−アル
カンジオールの薬剤学的に許容されるＣ1-5 のアルキル
又はテトラヒドロフリルジ−又は部分−エーテル、例え
ばジエチレングリコールモノエチルエーテル［商品名：
トランスキュトル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）］又はテト
ラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコール
「商品名：グリコフロール（ＧＬＹＣＯＦＵＲＯ
Ｌ）］、又は１，２−プロピレングリコールを共界面活
性剤として含有し、オイル成分として中級脂肪酸のトリ
グリセリド、特にカプリル／カプリン酸トリグリセリド
［商品名：ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２］
を、又界面活性剤としてヒマシ油とエチレンオキシドの
反応生成物［商品名：クレモポア（ＣＲＥＭＯＰＨＯ
Ｒ）ＲＨ４０］を含有するマイクロエマルション濃縮液
形態の薬剤学的組成物が記載されている。この様な非エ
タノール含有軟質カプセル剤組成物の提供によってサイ
クロスポリンの生体利用率は若干上昇したが、非エタノ
ール共界面活性剤等は全てその構造内にアルコール基
（−ＯＨ）を含むグリコールであり、このような−ＯＨ
基含有グリコール等は吸湿性が強くて空気中の水分を吸
収するだけでなく、セラチン皮膜に対する膜透過性が高
いので軟質カプセル剤として剤型化するには問題がある
ことが確認された。
【００１０】そこで、本発明者等はサイクロスポリンを
軟質カプセル剤として剤型化させるに適合したマイクロ
エマルション濃縮液を形成し得る共界面活性剤を探すた
めに種々の溶媒等の添加剤に対して検討した結果、特定
の薬剤学的に許容される溶媒、即ちジメチルイソソルビ
ド［商品名：アラソルブ（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ）ＤＭ
Ｉ：ＩＣＩ Specially Chemicals］が所期の目的に適合
した溶媒であることを確認し、このジメチルイソソルビ
ドを共界面活性剤として含有するサイクロスポリン製剤
の出願を済ませている［大韓民国特許出願第９４−１３
９４５（出願日：１９９４．６．２０）］。
【００１１】上記出願では、サイクロスポリンを、共界
面活性剤であるジメチルイソソルビド、並びにオイル成
分である精製魚油及び界面活性剤よりなる担体と配合し
た軟質カプセル剤の製造に適合したマイクロエマルショ
ン濃縮液と、該濃縮液を含有する軟質ゼラチンカプセル
剤組成物とを開示している。ここで用いられる共界面活
性剤であるジメチルイソソルビドは沸点が２３４℃であ
り、軟質カプセル剤の製造で施される高温度でも揮発せ
ず、且つその構造中にＯＨグループを含有していないの
で吸湿性が少ないという利点を有する他、更に、ゼラチ
ン皮膜に対する膜透過性が少ない溶媒である為、サイク
ロスポリンに対する溶解性にも優れている。また、精製
魚油は高級不飽和脂肪酸であるＥＰＡ（eicosapentaeno
ic acid）及びＤＨＡ（decosahexaenoic acid）を含有
しており、サイクロスポリンの吸収に理想的である。こ
の様なマイクロエマルション濃縮液組成物を含有する軟
質ゼラチンカプセル剤は、既知のエタノール含有製品と
同程度の血中濃度を示しつつ且つ保存時の経時変化が殆
どない為、安定性において非常に有用なものである。
【００１２】しかし、サイクロスポリン製剤では、上述
した製剤の安定性以外に、更に優れた生物学的有効性を
有すること、および被検体間での生物学的有効性のバラ
ツキを少なくする等の要求が高まっているのが実状であ
る。この様な観点で開発されたのが大韓民国特許公開第
９３−１１３号に開示されているサイクロスポリン製剤
であるが、この製剤は共界面活性剤としてエタノールを
使用する為、既知のエタノール含有製剤と同様、安定性
に問題があり、エタノール含量の変化によってサイクロ
スポリンの沈殿を招き、生体利用率の低下を引き起こす
等の問題がある。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に着
目してなされたものであり、その目的は、製剤学的に安
定であることは勿論、薬物動力学的観点において、従来
のサイクロスポリン製剤に比べて生体利用率を著しく高
め、投与後における個体間の血中濃度のバラツキを減少
させることのできるサイクロスポリン含有軟質カプセル
剤組成物を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は活性成分として
サイクロスポリン；共界面活性剤としてジメチルイソソ
ルビド；オイル成分として脂肪酸と１価アルコールのエ
ステル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド及び脂肪酸モ
ノグリセリドよりなる群から選択される少なくとも１種
以上の成分、及びＨＬＢ値が１０〜１７である界面活性
剤を含有することを特徴とする、軟質カプセル剤として
剤型化させるに適合したマイクロエマルション濃縮液に
関するものである。
【００１５】更に本発明は、上記濃縮液を含有すること
を特徴とする、貯蔵安定性が高く経時変化が少なく、且
つ生体利用率を著しく向上せしめた軟質ゼラチンカプセ
ル組成物に関するものである。
【００１６】本発明において、以下の要件を満足するも
のは本発明の好ましい実施態様である。 （ａ）サイクロスポリンがサイクロスポリンＡであるも
の。 （ｂ）オイル成分として用いられるエステル化合物が、
炭素数：８〜２０の脂肪酸と、炭素数：２〜３の１価ア
ルコールよりなるもの、具体的には、エステル化合物と
してミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、リノレン酸エチル又はオレイン酸エチルが挙げら
れ、好ましくはリノレン酸エチルである。 （ｃ）上記オイル成分として用いられる中級脂肪酸トリ
グリセリドがカプリル／カプリン酸トリグリセリドであ
る。 （ｄ）上記オイル成分として用いられる脂肪酸モノグリ
セリドがオレイン酸モノグリセリドである。
【００１７】（ｅ）上記オイル成分が、脂肪酸と１価ア
ルコールのエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド
及び脂肪酸モノグリセリドよりなる群から選択される２
種以上の混合成分であり、ここで、脂肪酸と１価アルコ
ールのエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド及び
脂肪酸モノグリセリドを重量基準で１：（０．１２〜
０．５）：（０〜０．５）の比で含有することが好まし
く、より好ましくは１：０．２５：０．３７５である。
また、上記オイル成分における脂肪酸としては、カプリ
ル酸、カプリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リシノール酸を重量基準で（３〜７）：（３〜
７）：（５〜８）：（１５〜２５）：（４０〜５０）：
（３〜１０）の比で含有することが好ましい。
【００１８】（ｆ）上記界面活性剤が水素化植物性オイ
ルのポリオキシエチレン生成物又はポリオキシエチレン
−ソルビタン−脂肪酸エステルであり、好ましくはニコ
ルＨＣＯ−５０及びツイーン２０を重量基準で１：
（０．５〜２）の比で含有し、より好ましくは１：１．
０である。 （ｇ）サイクロスポリン、ジメチルイソソルビド、オイ
ル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（１〜５）：
（１〜５）：（３〜６）の比で含有することが好まし
く、より好ましくは１：（３〜４）：（１．５〜３）：
（４〜６）、更により好ましくは１：３．６：２．６：
５．５である。 （ｈ）薬剤学的に許容される添加剤を更に含有する。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明によるマイクロエマルショ
ン濃縮液において活性成分として使用されるサイクロス
ポリンは前述したように有用な免疫抑制作用及び消炎作
用を有しているサイクリックペプチド化合物である。本
発明で使用することができるサイクロスポリンにはサイ
クロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ等があるが、最も望
ましいのはその臨床的有用性及び薬物学的特性が最もよ
く立証されているサイクロスポリンＡである。
【００２０】本発明によるマイクロエマルション濃縮液
中の二番目の必須成分として使用される共界面活性剤で
あるジメチルイソソルビド［商品名：アラソルブ（ＡＲ
ＬＡＳＯＬＶＥR ）ＤＭＩ：ＩＣＩ Speciality Chemic
als ］は非揮発性で吸湿性が少なく、ゼラチン皮膜に対
する膜透過性も少なく、且つサイクロスポリンに対して
高い溶解度を有するものである。
【００２１】本発明では、このようなジメチルイソソル
ビドを共界面活性剤として選択することによってサイク
ロスポリンに対しても適切な溶解性を示すだけでなく、
軟質カプセル剤として剤型化したときの保存中にも経時
変化が無く、その含量がほぼ一定に維持されるので、含
量組成の均一性を確保することができるという利点が得
られる。
【００２２】本発明のマイクロエマルション濃縮液中、
ジメチルイソソルビドはサイクロスポリン１重量部当た
り１〜５重量部の重量比で使用することが好ましく、よ
り好ましくは１重量部当たり３〜４重量部、更に好まし
くは１重量部当たり３．６重量部の比で使用する。
【００２３】本発明のマイクロエマルション濃縮液に使
用される第３の成分はオイル成分であり、このオイル成
分としては、脂肪酸と１価アルコールのエステル化合
物、中級脂肪酸トリグリセリド及び脂肪酸モノグリセリ
ドよりなる群から選択される１種のオイル又は少なくと
も２種のオイルの混合物を使用することが必要である。
【００２４】ここで脂肪酸と１価アルコールのエステル
化合物としては炭素数８〜２０の脂肪酸と炭素数２〜３
の１価アルコールのエステル化合物が好ましく、具体的
には、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル、リノレン酸エチル、オレイン酸エチル等
を使用することができる。このうち、特にリノレン酸と
エタノールのエステル化合物［商品名：ＮＩＫＫＯＬ
ＶＦ−Ｅ，ＮＩＫＫＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＣＯ．，Ｌ
ＴＤ．，ＪＡＰＡＮ］が好ましい。
【００２５】また、中級脂肪酸トリグリセリドとしては
炭素数８〜１０の飽和脂肪酸のトリグリセリドを使用す
ることができ、特に飽和脂肪酸の植物性オイルトリグリ
セリドであるカプリル／カプリン酸トリグリセリド［商
品名：ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２］が好ま
しい。一方、脂肪酸モノグリセリドとしては炭素数１８
〜２０の脂肪酸のモノグリセリドを使用することがで
き、特にオレイン酸モノグリセリド［商品名：ＭＯＮＯ
ＭＵＬＳ ９０−０１８，ＨＥＮＫＥＬ］が好ましい。
【００２６】本発明に用いられるオイル成分としては、
上記例示されたオイル等を単独で使用しても良いが、好
ましくは少なくとも２種類の混合物、特に２〜３種類の
脂肪酸エステル化合物の混合物を使用することが推奨さ
れる。本発明のオイル成分は重量基準でサイクロスポリ
ン１重量部当たり１〜５重量部の比、好ましくは１．５
〜３重量部の比で使用する。特に好ましくはサイクロス
ポリン１重量部当たりオイル成分を２．６重量部の比で
使用する。上記オイル成分として２種以上のオイル成分
の混合物を使用する際には、脂肪酸と１価アルコールの
エステル化合物：中級脂肪酸トリグリセリド：脂肪酸モ
ノグリセリドの混合比を重量比で１：（０．１〜１．
０）：（０〜１．０）とすることが好ましく、より好ま
しくは１：（０．１２〜０．５）：（０〜０．５）、更
により好ましくは１：０．２５：０．３７５の混合比で
使用する。また、このオイル混合物中の脂肪酸の組成比
はカプリル酸：カプリン酸：パルミチン酸：オレイン
酸：リノール酸：リシノール酸の比が重量比で（３〜
７）：（３〜７）：（５〜８）：（１５〜２５）：（４
０〜５０）：（３〜１０）とすることが好ましい。
【００２７】本発明によるマイクロエマルション濃縮液
に含有される第４の必須成分は界面活性剤である。本発
明で使用することのできる界面活性剤は親油性成分であ
るサイクロスポリンを含有するオイル成分と、共界面活
性剤からなる親水性成分を水中で安定に油化させて安定
したマイクロエマルションを形成させることのできる薬
学的に許容される界面活性剤のうち、ＨＬＢ値が１０〜
１７のものを選択することが必要である。好ましくは水
素化植物性オイルのポリオキシエチレン生成物やポリオ
キシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル等が用いら
れるが、これらの中で代表的なものは、例えば商品名ニ
コルＨＣＯ−５０［Nikkol HCO-50: Nikkol Chemical C
o.,Ltd. ；酸価：１以下、ケン化価：約４８〜５６、水
酸基価：約４５〜５５、ｐＨ（５％）：４．５〜７．
０］で市販されているポリオキシエチレン（５０）水素
化ヒマシ油（以下、ニコルＨＣＯ−５０と呼ぶ）の他、
ニコルＨＣＯ−４０、ニコルＨＣＯ−６０等のニコル
類；商品名ツイーン２０（Tween 20: ICI Chemicals ）
で市販されているモノラウリン酸ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタン（以下、ツイーン２０と呼ぶ）の
他、ツイーン２１、ツイーン４０、ツイーン６０、ツイ
ーン８０、ツイーン８１等のツイーン類等である。この
うち、特にニコルＨＣＯ−５０やツイーン２０の使用が
好ましい。
【００２８】これら界面活性剤はそれぞれ単独で使用し
ても良いが、好ましくは２種以上の界面活性剤を混合し
て使用することが推奨される。本発明のマイクロエマル
ション濃縮液における界面活性剤の含有量として好まし
いのは、サイクロスポリン１重量部当たり３〜６重量部
であり、より好ましくは４〜５重量部、更により好まし
くは４．４重量部である。また、ニコルＨＣＯ−５０及
びツイーン２０の２種類の界面活性剤を混合して使用す
る場合には、ニコルＨＣＯ−５０：ツイーン２０の混合
比を重量基準で１：（０．５〜２）とするのが好まし
く、より好ましくは１：（０．７〜１．５）、最も好ま
しくは１：１．０である。
【００２９】本発明のマイクロエマルション濃縮液にお
いて、上記各成分は重量基準にて、サイクロスポリン：
共界面活性剤：オイル成分：界面活性剤＝１：（１〜
５）：（１〜５）：（３〜６）の比で含有させることが
好ましく、より好ましくは１：（３〜４）：（１．５〜
３）：（４〜６）、最も好ましくは１：３．６：２．
６：５．５である。この他に以下の実施例で例示される
本発明に従う組成物も望ましい追加組成例として言及さ
れる。
【００３０】前述したような組成を有する本発明のマイ
クロエマルション濃縮液組成物は、経口投与の目的で軟
質カプセル剤の形態に剤型化して使用する。軟質カプセ
ル剤として剤型化する際、カプセル剤には上記マイクロ
エマルション濃縮液以外にも、必要によって軟質カプセ
ル剤の製造に通常利用される添加剤を更に含有すること
ができる。このような添加剤としては例えばレシチン、
粘度調節剤、芳香剤（例：薄荷油等）、酸化防止剤
（例：トコフェロール等）、防腐剤（例：パラベン類
等）、色素、グリセリン、ソルビトール、ゼラチン等を
含むことができる。
【００３１】本発明における軟質カプセル剤は通常の軟
質カプセル剤の製造方法によって便利に製造することが
できる。例えば、先ずサイクロスポリンを約６０℃の温
度で温和に加温しながらジメチルイソソルビドに溶解さ
せ、生成された混合物にオイル成分及び界面活性剤を添
加して均一に混合させた後、生成されたマイクロエマル
ション濃縮液をそのまま、又は必要によって上記言及し
た通りの軟質カプセル剤の製造に通常に用いられる薬剤
学的に許容される添加剤を添加して軟質カプセル製造器
に注いで通常の方法で製造する。本発明は以下の実施例
によって更に詳細に説明されるが、本発明の技術範囲が
これらの実施例によって何ら制限されるのではない。
【００３２】
【実施例】下記実施例１〜７の組成物は、まずサイクロ
スポリンを共界面活性剤であるジメチルイソソルビドに
溶解した後、生成した溶液を残りの成分等と均一に混合
して得たマイクロエマルション濃縮液を通常の方法によ
って軟質カプセル剤製造器に注ぐことにより、目的とす
る軟質カプセル剤を製造した。
【００３３】実施例１ ［１−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ ［１−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ７０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ３１８ｍｇ ［１−３］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ 総 ２７５ｍｇ ［１−４］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ 総 ２６５ｍｇ ［１−５］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ 総 ２２３ｍｇ
【００３４】実施例２ ［２−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ２５ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２２５ｍｇ ［２−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ５０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２５０ｍｇ ［２−３］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） １００ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ３００ｍｇ ［２−４］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） １２０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ３２０ｍｇ
【００３５】実施例３ ［３−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ４０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２６０ｍｇ ［３−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ３０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２７０ｍｇ ［３−３］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ８０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ３００ｍｇ
【００３６】実施例４ ［４−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ３０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ ５ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ ５ 総 ２６５ｍｇ ［４−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １０ 総 ２８５ｍｇ ［４−３］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ ２０ 総 ２９５ｍｇ ［４−４］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ ２０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １０ 総 ２９５ｍｇ
【００３７】実施例５ ［５−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ ［５−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ５０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）６０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２５０ｍｇ ［５−３］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） １２０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）８０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ３２０ｍｇ ［５−４］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ５０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）８１ ８０ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２８８ｍｇ
【００３８】実施例６ ［６−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−４０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ ［６−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）４０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−６０ ６８ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＶＦ−Ｅ ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ
【００３９】実施例７ ［７−１］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）２０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ イソプロピルミリステイト（ISOPROPYL MYRISTATE ） ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ ［７−２］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）４０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ イソプロピル ミリステイト（ISOPROPYL MYRISTATE） ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ ［７−３］ 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ジメチルイソソルビド（ＡＲＬＡＳＯＬＶＥR ＤＭＩ） ９０ ツイーン（ＴＷＥＥＮ）４０ ４２ ニコル（ＮＩＫＫＯＬ）ＨＣＯ−５０ ６８ エチル オリエート（ＥＴＨＹＬ ＯＬＥＡＴＡ） ４０ ミグリオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）８１２ １０ モノマルス（ＭＯＮＯＭＵＬＳ）９０−０１８ １５ 総 ２９０ｍｇ
【００４０】実施例８ 本発明に於いて共界面活性剤としてジメチルイソソルビ
ドを使用して構成されたマイクロエマルションの生体利
用率を先行技術のエタノール含有製剤の生体利用率と比
較してジメチルイソソルビドがサイクロスポリンの生体
利用度に及ぼす影響および個体差に及ぼす影響を評価し
た。本試験で試験動物としては兎を使用し、試験製剤と
しては実施例１−１で製造された軟質カプセル剤を使用
し、対照製剤としてはエタノールを共界面活性剤として
使用する市販製剤であるサンジムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵ
ＮR ＣＡＰＳＵＬＥ）を使用した。この実験で対照製剤
及び試験製剤は全て兎１ｋｇ当たりサイクロスポリンと
して３００ｍｇに該当する量で同一に投与した。兎は鉄
網箱の中で同一条件で４日間以上一定した通常な兎用固
体飼料を与えた。経口製剤を投与する時には、鉄材束縛
箱の中で４８時間以上絶食させ、絶食時には水分を自由
に飲むことができるようにした。直径５ｍｍのレビン管
（Ｌｅｖｉｎ’ｓ ｔｕｂｅ）を食道の長さ３０ｃｍ迄
入れて試験製剤及び対照製剤の内容物を各々水５０ｍｌ
に乳化させた後、注射器に入れた。この際、摩擦を減ら
すためにワセリンをレビン管の表面に塗って食道を通じ
て直径５ｍｍのレビン管を３０ｃｍ長さまで入れて、連
結された注射器を通じて押し込んだ。キシレンを使用し
て兎の耳静脈血管を拡張させた後へパリン処理した１回
用注射器によって耳静脈血を試験前、試験後０．５時
間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６
時間、１０時間、２４時間間隔で採取した。血液１ｍｌ
に塩化ナトリウム飽和水溶液０．５ｍｌとエーテル２ｍ
ｌを入れた後５分間振蕩した。この液を５０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離して上澄液（エーテル層）１ｍｌを
取って活性化されたシリカセプ−パク（Ｓｉｌｉｃａ
ｓｅｐ−ｐａｋR ：Ｗａｔｅｒｓ）に展開させた。この
展開されたセプ−パクをｎ−ヘキサン５ｍｌで洗滌し、
メタノール２ｍｌで溶出させた後、この液を窒素ガス中
で減圧下に蒸発乾燥させ、残留物をＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフィ）によって分析した〔ＨＰＬＣ条件：
カラムμ−ＢｏｎｄａｐａｋR Ｃ18（Ｗａｔｅｒｓ），
移動相ＣＨ3 ＣＮ：ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ＝５５：１５：３
０、検出２１０ｎｍ、流速１．０ｍｌ／分、カラム温度
７０℃、感度０．０１Ａｕｆｓ，注入量１００μｌ〕。
得られた結果を図１及び表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】これらの結果より明らかな様に試験製剤で
はＡＵＣの比が約４倍以上、Ｃmaxの比が約７倍以上増
加し、顕著な生体利用率の増加を示すことが分かる。ま
た、固体間の偏差（ＣＶ％）もＡＵＣでは２倍以上、Ｃ
max では約１．５倍程度減少している。
【００４３】従って、本発明の軟質カプセル剤組成物
は、先行技術であるエタノール含有市販製剤のサンジム
ンカプセルと比較すると、生体利用率が約４倍程度増加
し、偏差も軽減する等の優れた効果を示すと共に、長期
保管時にも経時変化が殆どなく含有量が維持される。
【００４４】実施例９ 共界面活性剤としてジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓ
ｏｌｖｅR ＤＭＩ）を使用し実施例１−１に準じて製造
した本発明の軟質カプセル剤に対して、ジメチルイソソ
ルビドの室温での貯蔵期間経過に伴う共界面活性剤の膜
透過性を試験し、先行技術として共界面活性剤としてエ
タノールを含有する市販製剤のサンジムン（ＳＡＮＤＩ
ＭＭＵＮR ）軟質カプセル剤の膜透過性と比較して評価
した。各軟質カプセル剤中の共界面活性剤の含量はガス
クロマトグラフィーによって分析した。その試験結果を
表２に記載した。
【００４５】
【表２】
【００４６】尚、本実施例におけるガスクロマトグラフ
ィー条件は下記の通りである。 １）ジメチルイソソルビド カラム：ウルトラ（Ｕｌｔｒａ）−２（架橋結合された
５％フェニルメチルシリコンペース，２５ｍ×０．３２
ｍｍ，厚さ２μｍ） カラム温度：２３０℃（等温） 検出器 ：ＦＩＤ（温度：２７０℃） 注入温度：２７５℃ 運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１） 注入容量：５μｌ 内部標準物質：オクチルアルコール ２）エタノール カラム：ＨＰ−２０Ｍ（Carbowax 20M）（２５ｍ×０．
３２ｍ，フィルム厚さ０．３μｍ） カラム温度：３０℃（等温） 検出器 ：ＦＩＤ（温度：２００℃） 注入温度：１５０℃ 運搬ガス：Ｈｅ（分割比８０：１） 注入容量：５μｌ 内部標準物質：ジエチルエーテル
【００４７】上記表２に記載された結果よりわかるよう
に、本発明の如く共界面活性剤としてジメチルイソソル
ビドを使用した場合には、その含量は１０日間経過した
後にも殆ど変化がない。一方、先行技術の如くエタノー
ルを共界面活性剤として使用した場合には１０日経過し
た後に初期含量の２７．８％のみが残留していることが
わかった。従って、ジメチルイソソルビドを使用して製
造された本発明のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤
は、製品の貯蔵期間中、揮発すること無く安定して存在
し、活性物質であるサイクロスポリンも溶液状態で安定
して存在する結果、生体利用率も高くなると考えられ
る。
【００４８】実施例１０ 実施例１−２に準じて製造された本発明のサイクロスポ
リン含有軟質カプセル組成物と、市販製剤であるサンジ
ムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮR ）の粒子の大きさの分布を
比較する為、粒度分析機械（Terence Allen Ph. D., 粒
子の大きさの測定は、Chapman and Hall, London, New
York, 3rd Ed. に記載の方法を採用）を用いてマイクロ
エマルションの分析を行った。その結果を、図２（ＳＡ
ＮＤＩＭＭＵＮR ）及び図３（本発明の組成物）に示
す。
【００４９】図２及び図３からわかるように、本発明製
剤の平均乳化粒子の大きさは約０．１μｍであるのに対
し、市販製剤ＳＡＮＤＩＭＭＵＮR 軟質カプセルの平均
粒子の大きさは３．３μｍである。従って、本発明の組
成物は市販製剤に比べて、より微細な乳化粒子を有する
マイクロエマルションを形成できることがわかった。こ
の結果は、本発明の組成物が生体利用率に優れると共
に、製剤間の生体利用率の差異が減少することを立証し
た実施例８の結果を裏付けるものである。従って、本発
明の組成物は乳化状態面においても、市販製剤に比べて
顕著な改善効果を示すことが分かった。
【００５０】
【発明の効果】上記の試験結果から分かるように、本発
明のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤は、製剤学的
に安定するだけでなく、薬物動力学的観点で従来のサイ
クロスポリン製剤に比べて生体利用率を著しく高めるこ
とにより、投与後における個体間の血中濃度のバラツキ
を減少させることができる。従って、投与容量の減少に
よる副作用の軽減化や薬価減少等の効果も得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１−１により製造された本発明のサイク
ロスポリン含有軟質カプセル剤（○−○）と市販製剤で
あるサンジムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮR ＣＡＰＳＵＬ
Ｅ）（●−●）の生体利用率を比較して示したグラフで
ある。
【図２】市販製剤ＳＡＮＤＩＭＭＵＮR におけるエマル
ションの粒子の大きさの分布を示したグラフである。
【図３】実施例１−２により製造された本発明のカプセ
ル剤におけるエマルションの粒子の大きさの分布を示し
たグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 7/64 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分としてサイクロスポリン；共界
    面活性剤としてジメチルイソソルビド；オイル成分とし
    て脂肪酸と１価アルコールのエステル化合物、中級脂肪
    酸トリグリセリド及び脂肪酸モノグリセリドよりなる群
    から選択される１種以上の成分；及びＨＬＢ値が１０〜
    １７の界面活性剤を含有することを特徴とするサイクロ
    スポリン含有軟質カプセル剤組成物。
  2. 【請求項２】 サイクロスポリンがサイクロスポリンＡ
    である請求項１に記載のサイクロスポリン含有軟質カプ
    セル剤組成物。
  3. 【請求項３】 前記オイル成分として用いられるエステ
    ル化合物が、炭素数：８〜２０の脂肪酸と、炭素数：２
    〜３の１価アルコールよりなるものである請求項１また
    は２に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成
    物。
  4. 【請求項４】 前記エステル化合物がミリスチン酸イソ
    プロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノレン酸エチ
    ル又はオレイン酸エチルである請求項１〜３のいずれか
    に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物。
  5. 【請求項５】 前記エステル化合物がリノレン酸エチル
    である請求項４に記載のサイクロスポリン含有軟質カプ
    セル剤組成物。
  6. 【請求項６】 前記オイル成分として用いられる中級脂
    肪酸トリグリセリドがカプリル／カプリン酸トリグリセ
    リドである請求項１〜５のいずれかに記載のサイクロス
    ポリン含有軟質カプセル剤組成物。
  7. 【請求項７】 前記オイル成分として用いられる脂肪酸
    モノグリセリドがオレイン酸モノグリセリドである請求
    項１〜６のいずれかに記載のサイクロスポリン含有軟質
    カプセル剤組成物。
  8. 【請求項８】 前記オイル成分は、脂肪酸と１価アルコ
    ールのエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド及び
    脂肪酸モノグリセリドよりなる群から選択される２種以
    上の混合成分である請求項１〜７のいずれかに記載のサ
    イクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物。
  9. 【請求項９】 脂肪酸と１価アルコールのエステル化合
    物、中級脂肪酸トリグリセリド及び脂肪酸モノグリセリ
    ドを重量基準で１：（０．１２〜０．５）：（０〜０．
    ５）の比で含有するものである請求項８に記載のサイク
    ロスポリン含有軟質カプセル剤組成物。
  10. 【請求項１０】 脂肪酸と１価アルコールのエステル化
    合物、中級脂肪酸のトリグリセリド及び脂肪酸のモノグ
    リセリドを重量基準で１：０．２５：０．３７５の比で
    含有するものである請求項９に記載のサイクロスポリン
    含有軟質カプセル剤組成物。
  11. 【請求項１１】 前記オイル成分における脂肪酸は、カ
    プリル酸、カプリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リ
    ノール酸、リシノール酸を重量基準で（３〜７）：（３
    〜７）：（５〜８）：（１５〜２５）：（４０〜５
    ０）：（３〜１０）の比で含有するものである請求項１
    〜１０のいずれかに記載のサイクロスポリン含有軟質カ
    プセル剤組成物。
  12. 【請求項１２】 前記界面活性剤が水素化植物性オイル
    のポリオキシエチレン生成物又はポリオキシエチレン−
    ソルビタン−脂肪酸エステルである請求項１〜１１のい
    ずれかに記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤組
    成物。
  13. 【請求項１３】 前記界面活性剤がニコルＨＣＯ−５０
    及びツイーン２０を重量基準で１：（０．５〜２）の比
    で含有するものである請求項１２に記載のサイクロスポ
    リン含有軟質カプセル剤組成物。
  14. 【請求項１４】 前記界面活性剤がニコルＨＣＯ−５０
    及びツイーン２０を重量基準で１：１．０の混合比で含
    有するものである請求項１３に記載のサイクロスポリン
    含有軟質カプセル剤組成物。
  15. 【請求項１５】 サイクロスポリン、ジメチルイソソル
    ビド、オイル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（１
    〜５）：（１〜５）：（３〜６）の比で含有するもので
    ある請求項１〜１４のいずれかに記載のサイクロスポリ
    ン含有軟質カプセル剤組成物。
  16. 【請求項１６】 サイクロスポリン、ジメチルイソソル
    ビド、オイル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（３
    〜４）：（１．５〜３）：（４〜６）の比で含有するも
    のである請求項１５に記載のサイクロスポリン含有軟質
    カプセル剤組成物。
  17. 【請求項１７】 サイクロスポリン、ジメチルイソソル
    ビド、オイル成分及び界面活性剤を重量基準で１：３．
    ６：２．６：５．５の比で含有するものである請求項１
    ６に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成
    物。
  18. 【請求項１８】 薬剤学的に許容される添加剤を更に含
    有する請求項１〜１７のいずれかに記載のサイクロスポ
    リン含有軟質カプセル剤組成物。
JP29133695A 1994-11-09 1995-11-09 サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物 Expired - Fee Related JP3391961B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19940029208 1994-11-09
KR29208 1994-11-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08310964A true JPH08310964A (ja) 1996-11-26
JP3391961B2 JP3391961B2 (ja) 2003-03-31

Family

ID=19397376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP29133695A Expired - Fee Related JP3391961B2 (ja) 1994-11-09 1995-11-09 サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5603951A (ja)
EP (1) EP0711550B1 (ja)
JP (1) JP3391961B2 (ja)
KR (1) KR0167696B1 (ja)
CN (1) CN1104256C (ja)
DE (1) DE69525019T2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001525363A (ja) * 1997-12-10 2001-12-11 シクロスポリン セラポイティクス リミテッド オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7205279B2 (en) * 1995-10-25 2007-04-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CZ288631B6 (cs) * 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
KR19980073479A (ko) * 1997-03-14 1998-11-05 한스루돌프하우스, 니콜케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
RO120603B1 (ro) 1996-08-22 2006-05-30 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
NZ314060A (en) * 1997-01-13 1997-08-22 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical microemulsion preconcentrate comprising cyclosporin dissolved in a solvent system comprising hydrophobic solvent(s) and surfactant(s)
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6028067A (en) * 1997-12-05 2000-02-22 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
CN1245955C (zh) 1998-05-29 2006-03-22 斯凯伊药品加拿大公司 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法
AU759641B2 (en) * 1998-08-19 2003-04-17 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US7939105B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
DE19859910C2 (de) * 1998-12-23 2001-03-22 Ratiopharm Gmbh Orales Arzneimittel
PT1154759E (pt) 1998-12-30 2008-11-20 Dexcel Ltd Concentrado dispersível para administração de ciclosporina
AU769539B2 (en) 1999-01-29 2004-01-29 Zoetis Services Llc Adjuvants for use in vaccines
CN1167462C (zh) * 1999-03-09 2004-09-22 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含环孢素的药物组合物
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
CN1174741C (zh) * 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
US7919113B2 (en) * 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20050037073A1 (en) * 2000-01-13 2005-02-17 Alpharx Inc. Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof
TWI354568B (en) * 2000-09-20 2011-12-21 Jagotec Ag Insoluble drug particle compositions with improved
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
GB0101198D0 (en) * 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
BR0213661A (pt) * 2001-10-19 2004-10-26 Isotechnika Inc Pré-concentrado de microemulsão e método para seu preparo, formulação farmacêutica e método para seu preparo, método para produzir imuno, supressão, método para aumentar os efeitos imuno supressores de isatx247, uso de formulação farmacêutica
KR20150080342A (ko) * 2013-12-31 2015-07-09 삼성정밀화학 주식회사 기능성 음료

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE445174B (sv) * 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US4817367A (en) * 1987-08-10 1989-04-04 Sankyo Co., Ltd. Apparatus for manufacturing gelatin capsule and method therefor
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
EP0361928B1 (en) * 1988-09-29 1994-04-27 Shiseido Company Limited Emulsified composition
JP2785981B2 (ja) * 1989-11-20 1998-08-13 株式会社資生堂 乳化組成物
CZ278863B6 (en) * 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
CN1077800C (zh) * 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
ES2308955T5 (es) * 1993-09-28 2012-04-03 R.P. Scherer Gmbh Fabricación de cápsulas de gelatina blanda

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001525363A (ja) * 1997-12-10 2001-12-11 シクロスポリン セラポイティクス リミテッド オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物
JP4761093B2 (ja) * 1997-12-10 2011-08-31 シクロスポリン セラポイティクス リミテッド オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69525019T2 (de) 2002-08-14
CN1104256C (zh) 2003-04-02
EP0711550A1 (en) 1996-05-15
US5603951A (en) 1997-02-18
JP3391961B2 (ja) 2003-03-31
CN1128671A (zh) 1996-08-14
EP0711550B1 (en) 2002-01-16
KR0167696B1 (ko) 1999-01-15
KR960016904A (ko) 1996-06-17
DE69525019D1 (de) 2002-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3391961B2 (ja) サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物
KR0167613B1 (ko) 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
JP2662183B2 (ja) サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物
JP2001525363A (ja) オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物
JP2002513750A (ja) 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
KR980008239A (ko) 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
EP0813876B1 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
US5958876A (en) Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
JP3519414B2 (ja) サイクロポリン含有軟質カプセル製剤
KR19990076462A (ko) 사이클로스포린-함유 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물
EP1151755A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient
JP3748573B2 (ja) 医薬用組成物
KR100525234B1 (ko) 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
KR100464617B1 (ko) 사이클로스포린-함유연질캅셀제
AU2003254754B2 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
AU753018B2 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
KR20060086489A (ko) 사이클로스포린-함유 연질캅셀제
AU1944200A (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20020702

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20021217

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080124

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090124

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090124

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100124

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees