CZ2004931A3 - Pevná formulace s kontrolovaným uvolňováním léčiva jako dávkovací systém se sníženým rizikem - Google Patents
Pevná formulace s kontrolovaným uvolňováním léčiva jako dávkovací systém se sníženým rizikem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004931A3 CZ2004931A3 CZ2004931A CZ2004931A CZ2004931A3 CZ 2004931 A3 CZ2004931 A3 CZ 2004931A3 CZ 2004931 A CZ2004931 A CZ 2004931A CZ 2004931 A CZ2004931 A CZ 2004931A CZ 2004931 A3 CZ2004931 A3 CZ 2004931A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- pharmaceutical composition
- composition according
- weight
- insoluble
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 14
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 57
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 52
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 51
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 26
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 22
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 22
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 20
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 20
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 11
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 7
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 claims description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066293 respiratory stimulants Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Tuhé lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky - novy systém dodávání léčiva se sníženým rizikem nekontrolovaného uvolňování účinné látky
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká tuhých lékových forem s řízeným uvolňováním pro pevná léčiva, především určená pro orální podání. Vynález se týká dvousložkového systému, který zajišťuje řízené uvolňování aktivní složky a z tohoto důvodu se podává j ednotná dávka j ednou nebo dvakrát denně.
Dosavadní stav techniky
Výhody dodávání léčiv kontrolovaným způsobem byly popsány v literatuře (např. Khan, M.Z.I, Drug Dev. Ind. Pharm., 21 (1995) (1037 až 1070). Dávkovači formy s řízeným uvolňováním dovolují léčivu uvolňovat se v optimálních množstvích, s minimem nežádoucích vedlejších efektů v dlouhodobé periodě, čímž se předchází potřebě mnohonásobného podání. Není překvapující, že dávkovači formy s řízeným uvolňováním pronikají do oboru v oblasti technologií dodávajících léčiva. Velký počet systémů dodávajících léky, které by měly uvolňovat dostatečné množství léčiva pro počáteční absorpci do živého organismu, následované řízeným uvolňováním pro prodloužené/neustálé působení během určité doby, je popsáno například:
• mezinárodní patent WO 9 641 617 popisuje tablety, které obsahují dvě vrstvy: 1) vrstva obsahující farmaceuticky aktivní činidlo v odvozené, ve vodě rozpustné formě, kombinované s interní substancí pro přenos léčebné látky (excipientem) , která umožňuje ošetření a okamžité ··· ··· ···· • · · · ·· · · · · · · · · • · ······ • · · · ····· ·· · uvolňování aktivní složky a 2) vrstva obsahující stejnou aktivní složku jako vrstva 1) , ale v méně rozpustné, nederivatizované formě, společně s interní substancí pro přenos léčebné látky (excipientem), která umožňuje ošetření a která upravuje uvolňování léčiva; následkem toho je aktivní složka uvolňována z různých vrstev různou rychlostí • patent US 5 164 193 (EP 468 436) popisuje základ tablet, obsahující dva prášky: A) prášek obsahující kombinaci aktivní složky, olejové složky a ve vodě nerozpustného polymeru a B) prášek obsahující kombinaci aktivní složky a ve vodě rozpustného polymeru • patent US 6 083 533 popisuje vrstvené tablety s řízeným uvolňováním, které obsahují základní vrstvy s alespoň jednou potahovou vrstvou, charakterizovanou gradientem tloušťky a schopností kontrolovat rychlost uvolňování aktivní složky jako výsledek narušování kapaliny • patent US 6 183 778 popisuje farmaceutické tablety schopné uvolňovat jedno nebo více léčiv s různými rychlostmi uvolňování díky tomu, že obsahují alespoň tři vrstvy; první vrstva kontroluje rychlost uvolňování léčivé substance díky bobtnání nebo rozpouštění, umožňující okamžité nebo řízené uvolňování léčiva, druhá vrstva kontroluje rychlost uvolňování léčivé substance kvůli bobtnání, erozi nebo gelování, umožňující řízené uvolňování léčivé substance a třetí vrstva, částečně potahující jeden nebo více volných povrchů, umožňuje schopnost nadmout se, erodovat nebo vytvořit gel, pokud se dostane do kontaktu s vodnou kapalinou • patent US 6 294 199 popisuje způsob ošetření bakteriálních infekcí tabletami, které uvolňují modifikovaný amoxycilin a obsahují část formulovaného amoxycilinu s farmaceutickými interními substancemi k přenosu léčebné látky (excipienty), které dovolují • · · ··· ····
4 44 4 4 4 9 4 9 4 9 4 9
4 4 4 4 9 4 4 4
4 4 4 4 499 4 4 4 4 4 okamžité uvolňování léčiva; zbývající část amoxycilinu je formulována s farmaceutickými excipienty, které dovolují pomalé uvolňování léčivé substance.
Jeden z velkých problémů spojených s řízeným uvolňováním z dávkovačích forem, popisovaný v těchto a v jiných patentech možnost nekontrolovaného formy. Většina z těchto minimalizace nebezpečí a vědecké literatuře je obecně uvolňování léčivé látky z lékové systémů neposkytuje mechanismus nekontrolovaného uvolňování léčivé látky z lékové formy, který může vážně poškodit pacientovu bezpečnost a přijatelnost. Předkládaný vynález poskytuje terapeutický efekt v prodlouženém časovém intervalu s minimalizovaným rizikem nekontrolovaného uvolňování díky mechanismu řízeného uvolňování aktivní složky z dávkovači formy. Změnou poměru dvou složek obsažených v předkládaném systému může být dosažena ideální rychlost uvolňování s maximální úlevou pro pacienta, s minimálním nebezpečím vedlejších efektů a/nebo toxicity.
Řízený systém uvolňující léčivo požaduje sofistikované technologie, které nejsou dostupné ve standardním vybavení. Naproti tomu, způsob výroby a technologie popsaná v předkládaném vynálezu zahrnuje standardní technologie a vybavení, obvykle používané pro výrobu dlouho užívaných dávkovačích forem.
Biopharmaceutics Classification Scheme (BCS) rozčleňuje léčivé substance do čtyř základních skupin podle jejich rozpustnosti a schopnosti prostoupit do plazmy skrz gastrointestinální stěnu (například v Dressman, J. B. a kol., Pharm. Res. 15 (1) (1998) 11 až 22). Léčivé substance náležící do Třídy I jsou vysoce rozpustné a vysoce prostupné (permeabilní). Léčivé substance náležící do Třídy II jsou špatně rozpustné a vysoce prostupné. Léčivé substance náležící do Třídy III jsou vysoce rozpustné a špatně prostupné, přičemž substance náležící do Třídy IV jsou špatně rozpustná a špatně prostupná léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout tuhé orální lékové formy s řízeným uvolňováním a s minimalizovaným nebezpečím nekontrolovaného uvolňování léčivé látky z lékové formy a vedlejších efektů. Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout široké veřejnosti použitelnou možnost, nezávislou na rozpustnosti a propustnosti (permeabilitě) léčivé substance.
Podstata vynálezu
První aspekt předkládaného vynálezu poskytuje tuhé orální lékové dávkovači formy s řízeným uvolňováním, obsahující dvě složky, přičemž:
I. první složka obsahuje granule obsahující farmaceuticky aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem;
a
II. druhá složka obsahuje směs farmaceuticky aktivního činidla a alespoň 2 % (hmotnostně) ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy tuhé dávkovači formy s řízeným uvolňováním zahrnující dvě složky přičemž:
I. první složka obsahuje granule obsahující farmaceuticky aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem;
a ·· ·· · ·· ·· · • · · · ··· · · · *
R ··· ··· ···· · · · · ·········· ··· ····«· ·· · · ·· · · · · · · · ·
II. druhá složka obsahuje směs farmaceuticky aktivního činidla a alespoň 2 % (hmotnostně) ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití tuhých dávkovačích forem s řízeným uvolňováním obsahující dvě složky přičemž:
I. první složka obsahuje granule obsahující farmaceuticky aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem;
a
II. druhá složka obsahuje směs farmaceuticky aktivního činidla a alespoň 2 % (hmotnostně) ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob minimalizace nekontrolovaného uvolňování účinné látky obsahující podání pacientovi podle jeho potřeby tuhou dávkovači formu s řízeným uvolňováním účinné látky zahrnující dvě složky přičemž:
I. první složka obsahuje granule obsahující farmaceuticky aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem; a
II. druhá složka obsahuje směs farmaceuticky aktivního činidla a alespoň 2 % (hmotnostně) ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití v přípravě tuhé dávkovači formy s řízeným uvolňováním farmaceuticky aktivního činidla pacientovi podle jeho potřeby:
I. granule obsahující farmaceuticky aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem; a • 0 4 4 » 4 4 «
4 4
4 • 4 4
0 4 0 1 a alespoň 2 % (hmotnostně) neprostupného hydrofobního
II. farmaceuticky aktivní činidlo ve vodě nerozpustného, vodou materiálu.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje postup pro výrobu tuhé dávkovači formy s řízeným uvolňováním zahrnující kombinace:
I. první složky obsahující granule, které obsahují farmaceuticky aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem; s
II. druhou složkou obsahující směs farmaceuticky aktivního činidla a alespoň 2 % (hmotnostně) ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu.
Ačkoli je předkládaný vynález široce definován výše, není tím nijak omezen a zahrnuje provedení, které jsou ilustrovány následujícími příklady.
Krátký popis obrázků
Obr. 1 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu. Testy rozpouštění byl provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté 8 hodin ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8). Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, diklofenak sodný, obsažený v dávkovači formě je špatně rozpustný a vysoce prostupný (Třída II, podle Biopharmaceutics Classification System).
·· • · · ·· ·· · * · · · · · · · · · · ···· • · · · · · · ····· • ······ ·· ····· ·· ·
Obr. 2 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství lipidu/lipidické složky jako přídavného brzdícího činidla. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, diklofenak sodný, obsažený v dávkovači formě, je špatně rozpustný a vysoce prostupný (Třída II, podle Biopharmaceutics Classification System).
Obr. 3 je graf, zobrazující řízené uvolňování s použitím dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu a/nebo lipidu/lipidické složky. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, diklofenak sodný, obsažený v dávkovači formě, je špatně rozpustný a vysoce prostupný (Třída II, podle Biopharmaceutics Classification System).
Obr. 4 je graf zobrazující řízené uvolňování s použitím dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje vliv ve vodě rozpustného excipientu v granuli a/nebo ve vodě nerozpustného excipietu v tabletách. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině ·· *· · ·· ·· · • · · 9 ·· · · · · * • · · · · · ···· • ♦ ·· ·· ··· 9 9999
9 9 9 · 9 ···
9999 99 999 99 99 9 chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, diklofenak sodný, obsažený v dávkovači formě, je špatně rozpustný a vysoce prostupný (Třída II, podle Biopharmaceutics Classification System).
Obr. 5 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, torasemid, obsažený v dávkovači formě, je vysoce rozpustný a vysoce prostupný (Třída I, podle Biopharmaceutics Classification System).
Obr. 6 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství lipidu/lipidické složky jako přídavného brzdícího činidla. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, torasemid, obsažený v dávkovači formě, je vysoce rozpustný a vysoce prostupný (Třída I, podle Biopharmaceutics Classification System).
4 • · ·
4 4 4 4
44 • 4 4 4 • 4 · • · 4 4 • 4 4 • 444 · 4
Obr. 7 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu a/nebo lipidu/lipidické složky. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, torasemid, obsažený v dávkovači formě, je vysoce rozpustný a vysoce prostupný (Třída I, podle Biopharmaceutics Classification System).
Obr. 8 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, ranitidin (ve formě raniditín hydrochloridu), obsažený v dávkovači formě, je vysoce rozpustný a špatně prostupný (Třída III, podle Biopharmaceutics Classification System).
Obr. 9 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství lipidu/lipidické složky jako přídavného brzdícího činidla. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, ranitidin (ve formě raniditin hydrochloridu), obsažený v dávkovači formě je vysoce rozpustný a špatně prostupný (Třída III, podle
Biopharmaceutics Classification Systém).
·· 99 • · · ·
9 · • 9 · • 99 · ·
9 9
9 9 9
9 9
999 99
9 • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
Obr. 10 je graf, zobrazující řízené uvolňování za použití dávkovači formy předkládaného vynálezu. Zobrazuje řízení uvolňovací rychlosti jako změnu množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu a/nebo lipid/lipidické složky. Testy rozpouštění byly provedeny s použitím USP aparatury I při 150 ot./min. Prvních 30 minut byl uvolňovací profil testován ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,5) a poté ve směsi fosfátového pufru (pH 6,8) po dobu 8 hodin. Data reprezentují průměrné hodnoty ze 6 tablet. Farmaceuticky aktivní složka, ranitidin (ve formě raniditin hydrochloridu), obsažený v dávkovači formě je vysoce rozpustný a špatně prostupný (Třída III, podle Biopharmaceutics Classification System).
Detailní popis vynálezu
Jak je definováno výše, předkládaný vynález se týká nových tuhých orálních lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky.
Formulace podle předkládaného vynálezu obsahují dvousložkový systém. První složka obsahuje aktivní farmaceutické činidlo v kombinaci s ve vodě nerozpustným, ale vodou prostupným polymerem.
První složka je výhodně řízeného uvolňování aktivní ve formě granulí a je složky v prodlouženém schopná časovém • φ φ φ intervalu, v závislosti na množství polymeru. Tvar dávkovači formy zůstane neporušen nebo se rozpadne na malé části.
Výhodně obsahuje ve vodě nerozpustný, vodou prostupný polymerní materiál jeden nebo více kopolymerů methakrylové kyseliny, ethylcelulózu nebo jejich směs a popř. další materiály s podobnými vlastnostmi. Ve vodě nerozpustné, ale vodou prostupné polymerní materiály jsou přítomny v množství 2 až 90 % (hmotnostně) a podíl aktivní složky je 1:10 až 10:1.
Druhá složka systému obsahuje aktivní farmaceutické činidlo, neupravené ve vodě nerozpustným polymerem a vhodné pro okamžité uvolňování, v závislosti na fyzikálně-chemických vlastnostech aktivního činidla.
Druhá složka formulace také zahrnuje hydrofobní lipid nebo lipidický materiál. Výhodněji je hydrofobní materiál vybrán ze skupiny zahrnující glycerinové estery mastných kyselin, rostlinných olejů a jejich derivátů, vyšších mastných kyselin, jejich kovových solí a dalších materiálů s podobnými vlastnostmi. Odborníkem bude zhodnoceno, že uvolňovací rychlost aktivního činidla ve druhé složce je řízena množstvím hydrofobního materiálu přítomného ve formulaci v množství 2 až 80 % (hmotnostně) a/nebo podílem aktivní složky 1:10 až 10:1. Druhá složka není obvykle granulována, ale může být také ve formě granulí, do kterých může být hydrofobní materiál (např. lipid) přidán v rozmělněném stavu, pokud je to požadováno.
Bez omezení podle teorie je za to, že nekontrolované uvolnění z lékové formy v předkládaném vynálezu je minimalizováno díky mechanismu řízeného uvolňovacího procesu (dvousložkový systém). V případě orální dávkovači formy podle předkládaného vynálezu má hlavní roli hydrofobní (druhá) složka systému, neboť řídí rychlost infiltrace řídí • » · gastrointestinální tekutiny do dávkovači formy, čímž řídí uvolňování léčiva dostupného v neupravené formě (ve druhé složce). Jako výsledek řízení rychlosti infiltrace gastrointestinální kapaliny, hydrofobni složka také nepřímo řídí uvolňování léčiva uvnitř granulí. Jinými slovy, uvolňování léčiva v granulích (první složka) je řízeno oběma, jak ve vodě nerozpustným, ale vodou prostupným polymerem, tak hydrofobním materiálem ve druhé složce. Pokud systém (dávkovači forma) náhodně (např. jako výsledek příjmu potravy) nebo přirozeně (vzhledem k gastrointestinální pohyblivosti) selže, je nebezpečí nekontrolovaného uvolnění minimalizováno, protože první složka neuvolní léčivo díky řízení ve vodě nerozpustným, ale vodou prostupným polymerem.
Výhodně je farmaceuticky aktivní činidlo druhé složky stejné jako u první složky. Farmaceuticky aktivní složka může také obsahovat směs činidel. Stejné aktivní farmaceutické činidlo v první a druhé složce poskytuje formulaci, ve které je část aktivního činidla dostupná pro okamžité uvolňování (v závislosti na kvantitě přidaného hydrofobního materiálu) a část aktivního činidla je uvolňována v prodlouženém časovém intervalu. Formulace, ve kterých obsahuje první a druhá složka různá farmaceuticky aktivní činidla jsou také zvažovány a nejsou v žádném případě vyloučeny.
První složka může být připravena kombinací farmaceuticky aktivního činidla s polymerní složkou, která je ve vodě nerozpustná, ale vodou prostupná. Jako výsledek může být uvolňovací rychlost aktivního činidla z první složky řízena úpravou množství polymeru, v závislosti na fyzikálně-chemických vlastnostech aktivní složky. Standardní farmaceutické excipienty mohou být použity pro získání granulí s odpovídající stlačitelností pro tabletování.
Výhodně je první složka v granulované formě a dvě složky jsou smíšeny.
Případně může první složka také obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů. Příklady vhodných excipientů zahrnují (ale nejsou limitovány) laktózu a/nebo mikrokrystalickou celulózu, karmelózu sodnou, škrob a/nebo škrobové odvozeniny. Tyto excipienty mohou být také použity do granulí pro zvýšení prostupnosti ve vodě a následně ke zvýšení uvolňovací rychlosti léčiva, pokud je to nutné. Laktóza a mikrokrystalická celulóza jsou příklady vhodných plnících excipientů.
Obecně obsahuje druhá složka systému farmaceuticky aktivní činidlo vhodné pro okamžité uvolňování. Uvolňovací proces může být řízen množstvím hydrofobního materiálu ve druhé složce.
Případně může také druhá složka obsahovat jeden nebo více farmaceutických přijatelných excipientů a/nebo pomocných činidel pro tabletování. Plniva, lubrikanty a jejich směsi mohou být také přítomny ve druhé složce. Nelimitující příklady zahrnují hydrogenfosfát vápenatý a hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ 1. Obvykle jsou smíšeny s mastkem nebo stearátem hořečnatým.
Výhodně je dávkovači formou tableta nebo kapsle. V obzvláště upřednostněných provedeních je dávkovači forma orální dávkovači forma. Řízený uvolňovací profil poskytovaný dávkovači formou předkládaného vynálezu je vhodný k přizpůsobení jiným druhům dávkovačích forem. Nelimitující příklady jiných zvažovaných dávkovačích forem zahrnují čípky a podkožní implantáty.
• · · · φ φ · · φφφφφ «φφφ φφ ·
Orální dávkovači formy předkládaného vynálezu mohou být ve formě tablet stlačených dvou složek a to:
I. pevné kapsle (jako jsou želatinové kapsle) vyplněné směsí první a druhé složky
II. pevné (např. želatinové) kapsle vyplněné jednou nebo více stlačenými tabletami, které obsahují první a druhou složku nebo
III. pevné (např. želatinové) kapsle vyplněné oběma, jak granulemi (první složka) nebo směsí druhé složky a jedné nebo více tablet.
Pokud je požadovanou farmaceutickou dávkovači formou tableta, granule (první složka) jsou smíšeny s druhou složkou, která obsahuje: aktivní činidlo, hydrofobní materiál (výhodně lipid nebo lipidický materiál jako jsou mastné kyseliny nebo jejich estery) a materiál pro tabletování (např. činidla proti přilnavosti, lubrikanty) a poté jsou stlačeny do tablet.
K dávkovacím formám může být případně přidán filmový povlak. Potahovací vrstva může být bud' nefunkční (např. pro elegantní vzhled, identifikaci a nebo barvu) nebo funkční (jako je střevní povlak), nebo pro zavedení aktivní složky do povlaku pro rychlejší uvolňování (okamžité uvolňování). Filmový povlak může obvykle obsahovat jeden nebo více potahovacích vložek, plastifikátorů, barvicích činidel a jejich směsí.
Ve vodě nerozpustné polymerní složky vhodné pro granulaci a/nebo řízení uvolňování léčiva z granulí mohou být vybrány ze skupiny zahrnující (ale bez omezení) kopolymery methakrylové kyseliny, jako je Eudragit RS nebo Eudragit RL (buď ve formě prášku nebo vodné suspenze nebo kombinace obou forem), Eudragit NE 4 OD nebo Eudragit NE 3 OD nebo kombinace obou polymerů ve vhodných množstvích a formách (prášek/suspenze).
• ·
Farmaceuticky aktivní činidlo je obvykle činidlo požadované pro podání s řízeným uvolňováním. Příklady takových činidel zahrnují činidla ve vysokých dávkách toxická a činidla podaná v dlouhém časovém intervalu.
·· ·» ··
Dávkovači formy s řízeným uvolňováním podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat aktivní činidla z různých terapeutických skupin, jako jsou například ace-inhibitory, alkaloidy, antacida, analgetika, angíně, proti alergii, proti antibiotika, anticholesterlolemika, anabolika, arytmii, činidla léčiva proti antiastmatika, proti křečím, antikoagulanty, antiemetika, antihistaminy, antihypertenziva, činidla proti infekcím, nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), steroidní protizánětlivá léčiva, stimulátory centrálního nervového systému (CNS), CNS sedativa, činidla proti migréně, antikoncepce, činidla proti kašli, deodoranty, dermatologická činidla, diuretika, fungicidy, gastro-intestinální činidla, vitamíny, minerální polypeptidy, prostaglandiny, respirační stimulanty, děložní relaxanty a mnoho dalších, již známých, ale i nových léčiv.
V případě, že léčiva jsou, podle Biopharmaceutics Classification System (BCS) vysoce rozpustná jako je, například torasemid, venlafaxin ve formě venlafaxinu hydrochloridu nebo jiných solí, gabapentin, pravastatín sodný, ranitidin ve formě ranitidin hydrochloridu nebo jiných solí a jiných, dobře známých nebo nových léčiv, je aktivní složka obsažena ve druhé složce (negranulováná forma) výhodně v neupravené formě jako čistá složka. V případě léčiv, která jsou, podle BSC, špatně rozpustná, jako je například temazepam, diazepam, oxazepam, nifedipin, ibuprofen, loratadin, a další, dobře známá a nová léčiva, je aktivní složka obsažená ve druhé složce (negranulovaná forma) bud' ··· · · · ···· • · · · · · · · ····· ··· · · · · · · ···· ·· ··· ·· ·· · v neupravené formě jako čistá složka, nebo případně ve formě pevné disperze v nosiči. Složka může být smíšena s farmaceutickými excipienty vhodnými pro další procesy (tabletování nebo kondenzování).
Nosič pevné disperze může být vybrán ze skupiny zahrnující širokou škálu polymerů (například různé typy polyethylenglykolů) nebo jiných standardních farmaceutických excipientů jako je například polyvinyl pyrrolidon (Kollidon VA 64) a další.
Sloučeniny zlepšující rozpustnost, jako jsou sloučeniny schopné vytvořit mikro prostředí s optimálním pH pro rozpustnost léčiva, mohou být zahrnuty ve druhé složce. Kvalita a kvantita excipientu může být stanovena na základě in vitro experimentů podle požadovaného uvolňovacího profilu léčiva.
Hydrofóbní materiál použitý k řízení uvolňovacího procesu z druhé složky (negranulovaná forma) je výhodně vybrán ze skupiny lipidů nebo lipidických materiálů, jako jsou hydrogenované rostlinné oleje, farmaceutické tuky, mastné kyseliny, glyceridy, vosky a další.
Kinetika uvolňování aktivní složky z dávkovači formy použité v předkládaném vynálezu může být ovlivněna pomocí duálního mechanismu působení:
I. z první složky úpravou množství ve vodě nerozpustného polymeru a
II. z druhé složky úpravou množství hydrofobního materiálu.
Bez omezení podle teorie poskytují dvě kompletně odlišná mikro prostředí s dvěma kompletně odlišnými brzdícími mechanismy uvolňování velmi účinný mechanismus pro řízení • · · · farmaceuticky aktivního činidla celkového uvolňování z dávkovači formy.
Úpravou podílu aktivního činidla v první a druhé složce se může řídit uvolňování aktivního činidla.
Předkládaný vynález bude detailněji popsán s odkazem na následující nelimitující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1-4
Tablety obsahující část diklofenaku sodného v granulované formě s použitím kopolymeru methakrylové kyseliny jako pojivá a zbývající diklofenak sodný v negranulované formě smíchané s lipidem.
Příklad 1: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu (Obr. 1).
Formulace
| la | Ib | lc | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 10 :1 | 1:1 | 1:10 |
| Diklofenak sodný: Glyceril tristearát | 10:1 | 10 :1 | 10 :1 |
Složení tablet
| la (mg/tbl) | lb (mg/tbl) | IC (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 50,00 | 50,00 | 5,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 12,50 | 25,00 | 12,50 |
| Laktóza | 12,50 | 25,00 | 12,50 |
| Eudragit RS | 5,00 | 50,00 | 50,00 |
| Diklofenak sodný (zbývající část) | 50,00 | 50,00 | 95,00 |
| Glyceril tristearát | 5,00 | 5,00 | 9,50 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ i | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Hydrogenfosfát vápenatý (dvoj sytný) | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Mastek | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Stearát hořečnatý | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
Příprava granulí, které tvoří nepřetržité prodloužené/pozdržené uvolňování podílů tablet
Granule byly připraveny ze směsi diklofenaku sodného a mikrokrystalické celulózy, laktózy a Eudragitu RS jako pojivá, použité ve formě prášku a/nebo ve formě vodní suspenze. Navlhčené granule byly sušeny v sušičce a poté byly tříděny skrz 0,8 mm síú za vzniku odpovídající distribuce velikosti granulí vhodných pro stlačení.
Příprava výsledných tablet
Granule zbývající části aktivní složky, diklofenaku sodného, lipldické složky, hydrogenfosfátu vápenatého, hydrogenovaného rostlinného oleje NF Typu 1 a mastku byly tříděny skrz 0,8 mm síta a poté byly míchány a ponechány usadit po dobu 5 minut. Poté byl přidán stearát hořečnatý tříděný skrz 0,6 mm síta a výsledná směs byla míchána po dobu dalších 5 minut. Výsledná směs byla stlačena do tablet.
• 4 0 4 444 4 4 44
4 0 440 4440 • · · 4 44 004 00404
4 4 404 444 ······ 44444 40 0
Tablety byly potaženy vodnou suspenzí methylhydroxypropylcelulózy, polysorbátem, laurylsulfátem sodným, mastku a pigmentu (jako je oxid titaničitý, stejně tak jako červené a žluté oxidy železa).
Příklad 2: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství lipidu/lipidické složky jako přídavného brzdícího činidla (Obr. 2).
Formulace
| Ha | lib | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 1:1 | 1:1 |
| Diklofenak sodný: Glyceril tristearát | 1: 0 | 1:1 |
Složení tablet
| Ha (mg/tbl) | lib (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 50,00 | 50,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 25,00 | 25,00 |
| Laktóza | 25,00 | 25,00 |
| Eudragit RS | 50,00 | 50,00 |
| Diklofenak sodný (zbývající část) | 50,00 | 50,00 |
| Glyceril tristearát | - | 50,00 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ 1 | 5,00 | 5,00 |
| Hydrogenfosfát vápenatý (dvojsytný) | 10,00 | 10,00 |
| Mastek | 5,00 | 5,00 |
| Stearát hořečnatý | 5,00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5,00 | 5,00 |
Granule a tablety byly připraveny stejným způsobem popsaným v Příkladu 1.
• ·
Přiklad 3: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymemího materiálu a změnou množství lipidu/lipidické složky (Obr. 3).
·· *· · • · ♦ · • 9 ♦ · · • · 9 ····· • ♦ · · ·· ·· ·
Formulace
| lila | Illb | nic | Illd | lile | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 10:1 | 10 :1 | 1:1 | 1:10 | 1:10 |
| Diklofenak sodný: Glyceril tristearát | 10:1 | 1:10 | 1 :1 | 10:1 | 1:10 |
Složení tablet
| lila (mg/tbl) | Illb (mg/tbl) | lile (mg/tbl) | Illd (mg/tbl) | Hle (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 50,00 | 95,00 | 50,00 | 5,00 | 10,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 12,50 | 23,75 | 25,00 | 12,50 | 25,00 |
| Laktóza | 12,50 | 23,75 | 25,00 | 12,50 | 25,00 |
| Eudragit RS | 5,00 | 9,50 | 50,00 | 50,00 | 100,00 |
| Diklofenak sodný (zbývající část) | 50,00 | 5,00 | 50,00 | 95,00 | 90,00 |
| Glyceril tristearát | 5,00 | 50,00 | 50,00 | 9,50 | 900,00 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ 1 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Hydrogenfosfát vápenatý (dvoj sytný) | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Mastek | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Stearát hořečnatý | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
Granule a tablety byly připraveny stejným způsobem popsaným v Příkladu 1.
• 9 *99
9999
9
9 9
Příklad 4: Vliv expicientu jak v granulích, tak v tabletách (Obr. 4).
Formulace
| IVa | IVb | IVc | IVd | IVe | IVf | |
| Granule: Diklofenak sodný: Eudragit RS | 1:10 | 1:10 | 1:10 | 1:10 | 1:10 | 1:10 |
| Laktóza + mikrokrystalická celulóza v granulích | / | + | + | / | + | + |
| Diclofenac sodný: Glyceril tristearát | 10 :1 | 10 :1 | 10 :1 | 1:10 | 1:10 | 1:10 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF Typ 1 + hydrogenfosfát vápenatý (dvojsytný) v tabletách | / | / | + | / | / | + |
Složení tablet
| IVa (mg/tbl) | IVb (mg/tbl) | IVc (mg/tbl) | IVd (mg/tbl) | IVe (mg/tbl) | IVf (mg/tbl) | |
| Diklofenak sodný (granulovaný) | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | / | 12,50 | 12,50 | / | 25,00 | 25,00 |
| Laktóza | / | 12,50 | 12,50 | / | 25,00 | 25,00 |
| Eudragit RS | 50,00 | 50,00 | 50,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Diklofenak sodný (zbývající část) | 95,00 | 95,00 | 95,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 |
| Glyceril tristearát | 9,50 | 9,50 | 9,50 | 900,00 | 900,00 | 900,00 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ 1 | / | / | 5,00 | / | / | 5,00 |
| Hydrogenfosfát vápenatý (dvoj sytný) | / | / | 10,00 | / | / | 10,00 |
| Mastek | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Stearát hořečnatý | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| Filmový povlak | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
Příprava granulí, které tvoří prodloužené/pozdržené uvolňování podílů tablet nepřetrž!té ··
4 ·
• 4
4 4
4
4 4
4
Granule byly připraveny ze směsi diklofenaku sodného s nebo bez mikrokrystalické celulózy a laktózy s Eudragitem RS jako pojivém, použité v práškové formě a/nebo ve formě vodné suspenze. Zvlhčené granule byly sušeny v sušičce a poté byly tříděny skrz 0,8 mm síta za vzniku odpovídající distribuce částic granulí vhodných pro stlačení.
Příprava výsledných tablet
Granule a zbývající část aktivní sloučeniny diklofenaku sodného, lipidické složky s nebo bez hydrogenfosfátu sodného a hydrogenovaného rostlinného oleje NF Typu 1 s mastkem byly tříděny skrz 0,8 mm síta a poté byly smíchány a ponechány usadit po dobu 5 minut. Stearát sodný tříděný skrz 0,6 mm síta byl přidán k výsledné směsi a poté byla směs míchána po dobu dalších 5 minut. Výsledná směs byla stlačena do tablet. Tablety byly potaženy vodnou suspenzí methylhydroxypropylcelulózy, polysorbátem, laurylsulfátem sodným, mastkem a pigmentem (jako je oxid titaničitý stejně tak jako červené nebo modré oxidy železa).
Příklady 5-7
Tablety obsahující část torasemidu v granulované formě s použitím kopolymerů methakrylové kyseliny jako pojivá a zbývající torasemid v negranulované formě smíchané s lipidem.
Příklad 5: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu (Obr. 5).
φ φφ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ • Φ φφ • · φ φ • φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ
Formulace
| Va | Vb | Vc | |
| Granule: Torasemid: Eudragit RS | 10:1 | 1:1 | 1:10 |
| Torasemid: Glyceril tristearát | 10:1 | 10:1 | 10 :1 |
Složení tablet
| Va (mg/tbl) | Vb (mg/tbl) | Vc (mg/tbl) | |
| Torasemid (granulovaný) | 25,00 | 25,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 25,00 | 50,00 |
| Torasemid (zbývající část) | 25,00 | 25,00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2,50 | 2,50 | 4,50 |
| Mastek | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Příprava granulí, které tvoří nepřetržité prodloužené/pozdržené uvolňování podílů tablet
Granule byly připraveny ze směsi torasemidu s Eudragitem RS jako pojivém, použité ve formě prášku a/nebo ve formě vodné suspenze. Navlhčené granule byly sušeny v sušičce a poté byly tříděny skrz 0,8 mm síta za vzniku odpovídající distribuce velikosti granulí vhodných pro stlačení.
Příprava výsledných tablet
Granule a zbývající část aktivního léčiva torasemidu, lipidické složky a mastku byly tříděny skrz 0,8 mm síta a poté byly smíchány a ponechány usadit po dobu 5 minut. Stearát hořečnatý tříděný skrz 0,6 mm síta byl poté přidán a výsledná směs byla míchána po dobu dalších 5 minut. Výsledná směs byla stlačena do tablet.
·* ·· « · « · · · · · · · · · • · ·
9999 99 9
Příklad 6: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství lipidu/lipidické složky jako přídavného brzdícího činidla (Obr. 6).
• 9 99 9 • 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 99999
9 9 9 9
99
Formulace
| Via | VIb | |
| Granule: Torasemid: Eudragit RS | 1 :1 | 1:1 |
| Torasemid: Glyceril tristearát | 1: 0 | 1:1 |
Složení tablet
| Via (mg/tbl) | VIb (mg/tbl) | |
| Torasemid (granulovaný) | 25,00 | 20,00 |
| Eudragit RS | 25,00 | 20,00 |
| Torasemid (zbývající část) | 25,00 | 30,00 |
| Glyceril tristearát | / | 30,00 |
| Mastek | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2,50 |
Granule a tablety byly připraveny stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 5.
Příklad 7: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymeru a změnou množství lipidu/lipidické složky (Obr. 7) .
Formulace
| Vila | Vllb | Vile | Vild | Vile | |
| Granule: Torasemid: Eudragit RS | 10 :1 | 10 :1 | 1:1 | 1:10 | 1:10 |
| Torasemid: Glyceril tristearát | 10 :1 | 1:10 | 1:1 | 10 :1 | 1:10 |
Složení tablet
| Vila (mg/tbl) | VI Ib (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | Vllb (mg/tbl) | |
| Torasemid (granulovaný) | 25,00 | 45,00 | 20,00 | 35,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 4,50 | 20,00 | 350,00 | 50,00 |
| Torasemid (zbývající část) | 25,00 | 5,00 | 30,00 | 15,00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2,50 | 50,00 | 30,00 | 1,50 | 450,00 |
| Mastek | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát horečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Granule a tablety byly připraveny stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 5.
Příklady 8-10
Tablety obsahující část ranitidinu ve formě ranitidin hydrochloridu v granulované formě s použitím kopolymeru methakrylové kyseliny jako pojivá a zbývající ranitidin ve formě ranitidin hydrochloridu v negranulovné formě smíchané s lipidem.
Příklad 8: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymerního materiálu (Obr. 8).
Formulace
| Vlila | VHIb | VIIIc | |
| Granule: Ranitidin: Eudragit RS | 10:1 | 1:1 | 1:10 |
| Ranitidin: Glyceril tristearát | 10:1 | 10:1 | 10:1 |
Složení tablet ·· ♦· · ·· ··· ♦ · · · ····««;
· · · · *········ • · · ··· φ·· ·♦<·· ·· »«< ·· «< w
| Vlila (mg/tbl) | VHIb (mg/tbl) | VIIIC (mg/tbl) | |
| Ranitidin (granulovaný) | 25,00 | 25,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 25,00 | 50,00 |
| Ranitidin (zbývající část) | 25,00 | 25,00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2,50 | 2,50 | 4,50 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typu 1 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Mastek | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Příprava granulí, které tvoří nepřetržité prodloužené/pozdržené uvolňování podílů tablet
Granule byly připraveny ze směsi ranitidinu ve formě ranitidin hydrochloridu s Eudragitem RS jako pojivém, použité ve formě prášku a/nebo ve formě vodné suspenze. Navlhčené granule byly sušeny v sušičce a poté byly tříděny skrz 0,8 mm síta za vzniku odpovídající distribuce velikosti granulí vhodných pro stlačení.
Příprava výsledných tablet
Granule a zbývající část aktivního léčiva ranitidinu ve formě ranitidin hydrochloridu, lipidické složky, hydrogenovaného rostlinného oleje NF, Typu 1 a mastku bylo tříděno skrz 0,8 mm síta a poté byly míšeny a ponechány usadit po dobu 5 minut. Stearát hořečnatý tříděný skrz 0,6 mm síta byl poté přidán a výsledná směs byla míchána po dobu dalších 5 minut. Výsledná směs byla stlačena do tablet.
Přiklad 9: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství lipidu/lipidické složky jako přídavného brzdícího činidla (Obr. 9).
·· · · ·· • * · · • · · · 9
Formulace
| IXa | IXb | IXc | |
| Granule: Ranitidin: Eudragit RS | 1:1 | 1:1 | 1:1 |
| Ranitidin: Glyceril tristearát | bez lipidu | 10:1 | 1:1 |
Složení tablet
| IXa (mg/tbl) | IXb (mg/tbl) | IXc (mg/tbl) | |
| Ranitidin (granulovaný) | 25,00 | 25,00 | 25,00 |
| Eudragit RS | 25,00 | 25,00 | 25,00 |
| Ranitidin (zbývající část) | 25,00 | 25,00 | 25,00 |
| Glyceril tristearát | / | 2,50 | 25,00 |
| Mastek | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ 1 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Granule a tablety byly připraveny stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 8.
Příklad 10: Řízení uvolňovací rychlosti změnou množství ve vodě nerozpustného (ale vodou prostupného) polymeru a změnou množství lipidu/lipidické složky (Obr. 10).
Formulace
| Xa | Xb | Xc | Xd | Xe | |
| Granule: Ranitidin: Eudragit RS | 10 :1 | 1:10 | 1 :1 | 10:1 | 1:10 |
| Ranitidin: Glyceril tristearát | 10:1 | 10 :1 | 1:1 | 1 :10 | 1:10 |
Složení tablet ·· · ·· ·* · ·* ···· ···· • · · * · * · i i · • · ·· ·· ··· · ···· • · · «····· ···· ·· ··· ·« ·· «
| Xa (mg/tbl) | Xb (mg/tbl) | Xc (mg/tbl) | Xd (mg/tbl) | Xe (mg/tbl) | |
| Ranitidin (granulovaný) | 25,00 | 5,00 | 25,00 | 45,00 | 5,00 |
| Eudragit RS | 2,50 | 50,00 | 25,00 | 4,50 | 50,00 |
| Ranitidin (zbývající část) | 25,00 | 45,00 | 25,00 | 5,00 | 45,00 |
| Glyceril tristearát | 2,50 | 4,50 | 25,00 | 50,00 | 450,00 |
| Mastek | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej NF, Typ 1 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
Granule a tablety byly připraveny stejným způsobem jak je popsáno v Příkladu 8.
Je předpokládáno, že dávkovači formy předkládaného vynálezu umožní řízené doručení široké škály poskytnutých léčiv tak, aby byl maximalizován terapeutický prospěch a vyhovění pacientovi, zatímco jsou minimalizovány vedlejší efekty léčiva.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s odkazem na konkrétní provedení, odborníci jsou si vědomi, že mohou být provedeny různé změny a modifikace bez odchýlení se od předmětu a rozsahu vynálezu.
Claims (31)
- Tuhá léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že obsahuje obsahující farmaceuticky aktivní činidlo s farmaceuticky přijatelným, ve vodě vodou prostupným polymerníma) granule smíšené nerozpustným, materiálem; ab) farmaceuticky (hmotnostně) aktivní činidlo a alespoň 2 % ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu.
- 2. Tuhá léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky podle nároku 1, vyznačující se tím, že nebezpečí nekontrolovatelného uvolňování účinné látky z lékové formy je sníženo.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že lb) není v granulované formě.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že lb) je ve formě granulí, do kterých může být přidán ve vodě nerozpustný, vodou neprostupný hydrofobní materiál v roztaveném stavu.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že la) a lb) obsahuje, podle BCS, vysoce rozpustná farmaceuticky aktivní činidla (např. torasemid, ranitidin ve formě ranitidin hydrochloridu) a/nebo špatně rozpustná farmaceuticky aktivní činidla (např. diklofenak sodný).
- 6. Farmaceutický prostředek podle vyznačující se tím, že la) stejné aktivní činidlo.·· ·· • · · · · • · · • · · · • » · ···· ·· · • ·*' • · · · • · · · · · * · · · · ···· • · · · « • ·· · nároku 1, a lb) obsahujeFarmaceutický prostředek podle vyznačující se tím, že la) a stejné aktivní činidlo.nároku 1, lb) neobsahujeFarmaceutický prostředek vyznačující se je (jsou) přítomny v la) a lb) podle nároku 6 tím, že aktivní v různých podílech.nebo 7, činidlo(a)
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že la) obsahuje ve vodě nerozpustný, vodou prostupný polymemí materiál, který je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující jeden nebo více kopolymerů mathakrylové kyseliny nebo ethylcelulózu nebo jejich směs nebo jiné materiály s podobnými vlastnostmi.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje ve vodě nerozpustný, vodou prostupný polymemí materiál v množství 2 až 90 % (hmotnostně) a/nebo v podílu k aktivní složce (1:10) až (10:1) .
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že lb) obsahuje ve vodě nerozpustný, vodou neprostupný hydrofóbní materiál, který je vybrán ze skupiny zahrnující hydrogenované rostlinné oleje a jejich deriváty, farmaceutické tuky, mastné kyseliny, glyceridy, vosky a další materiály s podobnými vlastnostmi.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje ve vodě • · · • · · · · nerozpustný, vodou neprostupný hydrofobní materiál v množství 2 až 80 % (hmotnostně) a/nebo v podílu k aktivní složce (1:10) až (10:1).
- 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že la) neobsahuje nebo obsahuje jedno nebo více plniv, jako je laktóza a/nebo mikrokrystalická celulóza.
- 14. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že lb) neobsahuje nebo obsahuje jedno nebo více plniv a/nebo maziv jako je hydrogenfosfát vápenatý, hydrogenovaný rostlinný olej NF (Typ 1), mastek a/nebo stearát hořečnatý.
- 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že la) neobsahuje nebo obsahuje jedno nebo více plniv jako je laktóza a/nebo mikrokrystalická celulóza; a/nebo lb) neobsahuje nebo obsahuje jedno nebo více plniv a/nebo maziv jako je hydrogenfosfát vápenatý, hydrogenovaný rostlinný olej NF (Typ 1), mastek a/nebo stearát hořečnatý.
- 16. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až15, vyznačující se tím, že směs la) a lb) je smíšena s jedním nebo více plnivy jako je laktóza, mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosfát vápenatý a/nebo mazivy jako je hydrogenovaný rostlinný olej NF (Typ 1), mastek a/nebo stearát hořečnatý.
- 17. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až16, vyznačující se tím, že směs la) a lb) je stlačena do tablet.φφφ · · · φφφφ • φ · · φ φ φφφ φ φφφφ • Φ φφφ ·Φ· φφφφ φφ φφφ φφ φφ φ
- 18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že směs la) a lb) je stlačena do jedné nebo více tablet.
- 19. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až15, vyznačující se tím, že část la) je stlačena do tablet a poté smíšena s částí lb).
- 20. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až16, vyznačující se tím, že tablety obsahující la) a lb) jsou připraveny s nebo bez filmového povlaku,
obsahujícího jedno nebo více plastifikátorů a barvících činidel. činidel tvořící film, 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že obsahuje následujícíformulaci: 9 až 50 % (hmotnostně) diklofenaku sodného 2 až 50 % (hmotnostně) Eudragitu RS 5 až 35 % (hmotnostně) glyceril tristearátu 5 až 25 % (hmotnostně) laktózy 10 až 15 % (hmotnostně) mikrokrystalické celulózy1 až 10 % (hmotnostně) hydrogenfosfátu vápenatého1 až 10 % (hmotnostně) hydrogenovaného rostlinného oleje NF, Typu 1. - 22. Farmaceutický nároku20, prostředek podle
v y z n a \z c u j i c i s e t i m, že obsahuje formulaci: 1 až 85 % (hmotnostně) torasemidu 2 až 50 % (hmotnostně) Eudragitu RS 5 až 35 o, *o (hmotnostně) glyceril tristearátu 5 až 25 % (hmotnostně) laktózy 10 až 15 % (hmotnostně) mikrokrystalické celulózy1 až 10 % (hmotnostně) hydrogenfosfátu vápenatého1 až 10 % (hmotnostně) hydrogenovaného rostlinného olejeNF, Typu 1. - 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že obsahuje následující formulaci:1 až 85 % (hmotnostně) ranitidinu ve formě ranitidin hydrochloridu (nebo jiné soli)
2 sz az 50 % (hmotnostně) Eudragitu RS 5 v az 35 % (hmotnostně) glyceril tristearátu 5 \z az 25 % (hmotnostně) laktózy 10 až 15 % (hmotnostně) mikrokrystalické celulózy 1 až 10 % (hmotnostně) hydrogenfosfátu vápenatého 1 až 10 % (hmotnostně) hydrogenovaného rostlinného oleje NF, Typu 1. - 24. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že směs la) a lb) je plněna do pevných kapslí.
- 25. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že směs la) a lb) je stlačena do jedné nebo více tablet a je plněna do pevných kapslí.
- 26. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až15, vyznačující se tím, že část la) je stlačena do tablet, poté smíšena s částí lb) a plněna do pevných kapslí.
- 27. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až16, vyznačující se tím, že směs la) a lb) se použije pro vytvoření čípků.
- 28. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že směs la) a lb) se použije pro vytvoření podkožních implantátů.
- 29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, vyznačující se tím, že se připraví tuhá léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky.
- 30. Použití tuhé lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, výhodně pro orální podání.
- 31. Použití dávkovači formy s řízeným uvolňováním účinné látky podle nároku 27, výhodně pro rektální podání.
- 32. Použití dávkovači formy s řízeným uvolňováním účinné látky podle nároku 28, výhodně pro podkožní podání.
- 33. Způsob minimalizace nekontrolovaného uvolňování účinné látky z lékové formy, vyznačuj ící se tím, že se pacientovi podá dávková forma s řízeným uvolňováním, jak je definováno v kterémkoli z nároků 1 až 28.
- 34. Použitía) granulí, obsahujících aktivní činidlo smíšené s farmaceuticky přijatelným, ve vodě nerozpustným, vodou prostupným polymerním materiálem; ab) farmaceuticky aktivního činidla a alespoň 2 % (hmotnostně) ve vodě nerozpustného, vodou neprostupného hydrofobního materiálu;v preparátu dávkovači formy s řízeným uvolňováním pro řízené uvolňování farmaceuticky aktivního činidla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20020124A HRP20020124A2 (en) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004931A3 true CZ2004931A3 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=27772919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004931A CZ2004931A3 (cs) | 2002-02-11 | 2002-03-27 | Pevná formulace s kontrolovaným uvolňováním léčiva jako dávkovací systém se sníženým rizikem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050118266A1 (cs) |
| EP (1) | EP1474112A1 (cs) |
| JP (1) | JP2006507216A (cs) |
| AU (1) | AU2004205184A1 (cs) |
| BG (1) | BG108870A (cs) |
| CA (1) | CA2476050A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004931A3 (cs) |
| EE (1) | EE200400110A (cs) |
| HR (1) | HRP20020124A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0500097A3 (cs) |
| IS (1) | IS7386A (cs) |
| NO (1) | NO20043818L (cs) |
| PL (1) | PL371787A1 (cs) |
| RS (1) | RS70704A (cs) |
| RU (1) | RU2004127237A (cs) |
| SK (1) | SK3302004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003074033A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2244324B1 (es) | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| AU2005320547B2 (en) * | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| DE102006051020A1 (de) * | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Evonik Röhm Gmbh | Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung |
| WO2009042721A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Neosync, Inc. | Systems and methods for neuro-eeg synchronization therapy |
| US8926490B2 (en) * | 2008-09-24 | 2015-01-06 | Neosync, Inc. | Systems and methods for depression treatment using neuro-EEG synchronization therapy |
| WO2011017466A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Neosync, Inc. | Systems and methods for modulating the electrical activity of a brain using neuro-eeg synchronization therapy |
| EP2480212B1 (en) * | 2009-09-25 | 2016-07-06 | Novartis Consumer Health S.A. | Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac |
| WO2011059986A1 (en) * | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Neosync, Inc. | Systems and methods for neuro-eeg synchronization therapy |
| JP5714562B2 (ja) | 2010-02-22 | 2015-05-07 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
| ES2706880T3 (es) | 2010-02-22 | 2019-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral |
| EP2544667B1 (en) * | 2010-03-09 | 2018-11-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
| ES2706994T3 (es) | 2012-09-03 | 2019-04-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Composición farmacéutica de liberación prolongada de administración oral que contiene clorhidrato de hidromorfona |
| WO2014060857A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof |
| US10588576B2 (en) | 2014-08-15 | 2020-03-17 | Neosync, Inc. | Methods and device for determining a valid intrinsic frequency |
| JP1602547S (cs) | 2017-01-17 | 2018-04-23 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156886B (cs) * | 1981-08-22 | 1985-11-30 | Council Scient Ind Res | |
| NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
| DE3822095A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-04 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung |
| NZ231281A (en) * | 1988-11-08 | 1991-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol |
| US4948581A (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| CA2146999A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Stephen John Douglas | Taste-masking compositions of ranitidine |
| US6183778B1 (en) * | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19524753A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-23 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schichttablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen |
| DE69713948D1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid |
| CN1165291C (zh) * | 1996-05-20 | 2004-09-08 | 詹森药业有限公司 | 具有改进的生物利用度的抗真菌组合物 |
| US6294199B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
-
2002
- 2002-02-11 HR HR20020124A patent/HRP20020124A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 EP EP02708556A patent/EP1474112A1/en not_active Withdrawn
- 2002-03-27 HU HU0500097A patent/HUP0500097A3/hu unknown
- 2002-03-27 JP JP2003572553A patent/JP2006507216A/ja active Pending
- 2002-03-27 CZ CZ2004931A patent/CZ2004931A3/cs unknown
- 2002-03-27 WO PCT/HR2002/000018 patent/WO2003074033A1/en active Application Filing
- 2002-03-27 RU RU2004127237/15A patent/RU2004127237A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 PL PL02371787A patent/PL371787A1/xx unknown
- 2002-03-27 RS YU70704A patent/RS70704A/sr unknown
- 2002-03-27 US US10/504,014 patent/US20050118266A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 CA CA002476050A patent/CA2476050A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 SK SK330-2004A patent/SK3302004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 EE EEP200400110A patent/EE200400110A/xx unknown
-
2004
- 2004-08-05 IS IS7386A patent/IS7386A/is unknown
- 2004-08-23 AU AU2004205184A patent/AU2004205184A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 BG BG108870A patent/BG108870A/xx unknown
- 2004-09-10 NO NO20043818A patent/NO20043818L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL371787A1 (en) | 2005-06-27 |
| CA2476050A1 (en) | 2003-09-12 |
| EE200400110A (et) | 2004-10-15 |
| US20050118266A1 (en) | 2005-06-02 |
| WO2003074033A1 (en) | 2003-09-12 |
| JP2006507216A (ja) | 2006-03-02 |
| BG108870A (en) | 2005-12-30 |
| SK3302004A3 (sk) | 2005-04-01 |
| RS70704A (en) | 2006-10-27 |
| RU2004127237A (ru) | 2005-04-20 |
| EP1474112A1 (en) | 2004-11-10 |
| HRP20020124A2 (en) | 2003-10-31 |
| IS7386A (is) | 2004-08-05 |
| HUP0500097A2 (hu) | 2005-07-28 |
| AU2004205184A1 (en) | 2005-03-03 |
| WO2003074033A8 (en) | 2004-07-08 |
| NO20043818L (no) | 2004-09-30 |
| HUP0500097A3 (en) | 2008-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| KR101094231B1 (ko) | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 | |
| CZ2004931A3 (cs) | Pevná formulace s kontrolovaným uvolňováním léčiva jako dávkovací systém se sníženým rizikem | |
| ES2304980T3 (es) | Sistemas de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles. | |
| KR20120083276A (ko) | 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물 | |
| JP2008526733A (ja) | 糖尿病治療剤の経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法 | |
| IL161491A (en) | Tamsulosin tablets | |
| WO2018108160A1 (zh) | 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途 | |
| JP2014196334A (ja) | クエチアピンを含む徐放性医薬組成物 | |
| TW201206501A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| KR101869406B1 (ko) | 방출제어형 경질캡슐 제제 | |
| CA2877134A1 (en) | Extended-release levetiracetam and method of preparation | |
| US20110300209A1 (en) | Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof | |
| JP2004527458A5 (cs) | ||
| WO2011064797A2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine | |
| KR101002583B1 (ko) | 서방성 고형 제제의 제조방법 | |
| WO2022153330A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib | |
| EP2277511B1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| WO2018130943A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| WO2011036677A2 (en) | Sustained release composition of ranolazine | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| CA3226799A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical composition | |
| PL204079B1 (pl) | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania | |
| WO2015150948A1 (en) | Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof |