SK286119B6 - Lieková forma obsahujúca zaleplon - Google Patents

Abstract

Lieková forma obsahujúca zaleplon na liečenie ťažkej nespavosti vo forme tablety alebo filmom obalenej tablety obsahujúcej zaleplon v množstve 0,005 až 0,02 g a obsahujúcej ďalej mikrokryštalickú celulózu so strednou veľkosťou častíc 10 až 1 000 mímv množstve 60 až 90 hmotn. %, suché spojivo v množstve 2 až 20 hmotn. %, rozvoľňovadlo v množstve 1,5 až 10 hmotn. %, látku upravujúcu tokové vlastnosti v množstve 0,1 až 2 hmotn. %, antiadhezívnu látku v množstve 0,5 až 4 hmotn. %, farbivo zabraňujúce zneužitiu liekovej formy v množstve 0,5 až 5 hmotn. % a prípadne filmotvorné látky v množstve 2 až 5 hmotn. %.

Description

Vynález je z oblasti farmácie, rieši zloženie liekovej formy s obsahom zaleplonu vo forme tabliet a filmom obalených tabliet. Prípravok je používaný na terapiu ťažkej nespavosti, ktorá spôsobuje pacientom ex5 trémny stres.

Doterajší stav techniky

V súčasnosti sa dávka zaleplonu vo svete vyrábaných perorálnych prípravkov s rýchlym nástupom účinku pohybuje v rozmedzí 5 mg až 10 mg. Ako lieková forma sú používané tvrdé želatínové kapsuly.

Pri príprave plniacej zmesi do kapsúl sa používajú vo farmácii bežné pomocné látky a to: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktóza, predželatínovaný kukuričný škrob, laurylsulfát sodný, koloidný oxid kremičitý bezvodý, indigokarmín E 132 a stearát horečnatý.

Prachové zmesi sú plnené do tvrdých želatínových kapsúl. Výroba tvrdých želatínových kapsúl je drahšia a výkonnosť plniacich automatov je menšia ako pri zariadeniach na výrobu obalených tabliet.

Prihláška vynálezu WO/0178725 opisuje prípravu peliet s modifikovaným uvoľňovaním s obsahom zaleplonu. Pelety sú pripravené vlhčením zmesi účinnej látky a mikrokryštalickej celulózy s vodou, ktorá sa zo zmesi odparí pôsobením zvýšenej teploty a vákua.

Prihláška vynálezu EP 1005863 opisuje kapsuly, tablety, viacvrstevné tablety, obalené tablety s kontrolovaným uvoľňovaním s obsahom zaleplonu, ktoré do 30 minút uvoľňujú cca 40 až 70 % účinnej látky, po 2 až 6 hodinách cca 90 % účinnej látky. Riadenie uvoľňovania je zaistené obaľovaním granulátu, peliet resp. tabliet retardačnými látkami tvorenými hydrofilnými alebo hydrofilnými polymérmi.

Obe citované prihlášky zatiaľ nenašli uplatnenie v praxi, respektíve sa k dnešnému dňu nepoužívajú.

K nevýhodám doterajšieho stavu techniky, t. j. vyrábaných tvrdých želatínových kapsúl, patrí:

- Z pohľadu zdravotníckych pracovníkov a pacientov, nemožnosť presnej titrácie dávky, kapsulu je možné len vysypať, je však nemožné ju po vysypaní rozdeliť na presné polovice.

Titrácia dávky má význam predovšetkým na začiatku terapie, u starších a chorých pacientov, ako aj u pacientov s podvýživou alebo obezitou.

- Technológia vyžadujúca použitie tvrdých želatínových kapsúl, ktoré sú finančne náročnejšie a ich výroba je spravidla aj časovo náročnejšia, súčasne s tým sa viaže aj použitie želatíny, t. j. materiálu živočíšneho pôvodu.

Použitie pomocných látok živočíšneho pôvodu je aj dôvod, prečo pacienti v niektorých krajinách neobľubujú túto liekovú formu.

Podľa súčasného stavu nie sú používané kapsuly hmotnostne ekvivalentné, čiže každá šarža sa musí zarábať oddelene do stupňa pred kapslovanie.

Podstata vy nálezu

Podstatou vynálezu je lieková forma obsahujúca zaleplon, vo forme tablety alebo filmom obalenej tablety, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zaleplon v množstve 0,005 až 0,02 g, a ďalej obsahuje aspoň jednu pomocnú látku alebo zmes pomocných látok obsahujúcich mikrokryštalickú celulózu, látky upravujúce tokové vlastnosti tabletoviny, antiadhezívne látky, látky napomáhajúce dezintegrácii tabliet a farebné látky 45 zabraňujúce zneužitiu liekovej formy, prípade filmotvomej látky. Štruktúrny vzorec zaleplonu je

Lieková forma vo forme tablety alebo filmom obalenej tablety obsahuje zaleplon v množstve 0,005 až 50 0,02 g, a ďalej mikrokryštalickú celulózu strednej veľkosti častíc 10 až 1000 pm v množstve 60 až 90 hmotn.

%, suché spojivo v množstve 2 až 20 hmotn. %, rozvoľňovadlo v množstve 1,5 až 10 hmotn. %, látku upravujúcu tokové vlastnosti v množstve 0,1 až 2 hmotn. %, antiadhezívnu látku v množstve 0,5 až 4 hmotn. %, farbivo zabraňujúce zneužitiu liekovej formy v množstve 0,5 až 5 hmotn. % a prípadne filmotvomé látky v množstve 2 až 5 hmotn. %.

Uvedená mikrokryštalická celulóza má výhodne strednú veľkosť častíc 50 až 180 μ m. Alternatívne obsahuje lieková forma, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 10 až 15 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 50 pm a 60 až 71 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 180 μπι.

Podľa iného výhodného uskutočnenia obsahuje lieková forma, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 15 až 23 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 100 pm a 60 až 70 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 180 pm.

V prípade filmom obalenej tablety táto obsahuje filmotvomé látky výhodne v množstve 3 až 4 hmotn. %.

Obsah suchého spojiva je výhodne 4 až 6 hmotn. %, výhodným predstaviteľom j e predželatínovaný kukuričný škrob. Obsah rozvoľňovadla je výhodne 1 až 5 hmotn. %, výhodne sodná soľ kroskarmelózy.

Výhodným predstaviteľom látky upravujúcej tokové vlastnosti tabletoviny je bezvodý koloidný oxid kremičitý', výhodne v množstve 0,2 až 0,5 hmotn. % látky.

Ako antiadhezívna látka sa výhodne použije stearát horečnatý a jeho obsah je výhodne 0,7 až 1,5 hmotn. % antiadhezívnej látky.

Výhodným predstaviteľom farbiva zabraňujúceho zneužitiu liekovej formy je Indigokarmín 85 E 132, použitý výhodne v množstve 0,7 až 1,5 hmotn. %.

Podstata spôsobu výroby liekovej formy spočíva v príprave tabletoviny miešaním za sucha, lisovaní tabletoviny a prípadnom obaľovaní tabliet filmovým obalom.

Príprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, obmedzuje sa len na energeticky a časovo nenáročné technologické kroky. Príprava tabletoviny nezahŕňa stresové postupy, akými sú vnášanie zvlhčovadla do zmesi účinnej látky a pomocných látok na prípravu tabletoviny.

Lisovanie tabletoviny pripravenej miešaním za sucha umožňuje prípravu jadier vyhovujúcich parametrov.

Obaľovanie tabliet filmovým obalom sa vykonáva vodnou suspenziou hotového koncentrátu filmotvomej látky, zmäkčovadla, plniva a farebných pigmentov bez použitia organických rozpúšťadiel.

Filmotvomými látkami sú farmaceutický bežne používané filmotvomé látky dostupné pod komerčným názvom Sepifilm.

Mikrokryštalická celulóza je farmaceutická pomocná látka, známa pod názvom Avicel, ktorá sa používa ako plnivo na priame lisovanie. Vyrába sa napr. Avicel PH 101 vo forme prášku (stredná veľkosť častíc 50 pm); Avicel PH 102 vo forme granulátu (stredná veľkosť častíc 100 pm) a Avicel PH 200 vo forme granulám (stredná veľkosť častíc 180 pm). Má dobré tokové vlastnosti. Tablety majú vyhovujúcu pevnosť a rozpadavosť z toho dôvodu, že mikrokryštalická celulóza vo výlisku zabezpečuje udržanie kapilárnych otvorov, ktorými preniká voda inhibujúca účinnosť väzbových síl. Zabezpečujú prípravku veľmi dobrú stabilitu. Uvedené vlastnosti sa podľa opisovaného vynálezu podarilo opakovane dosiahnuť použitím kombinácií mikrokryštalickej celulózy s rôznou strednou veľkosťou častíc.

Podstatou technologického postupu je príprava tabletoviny zmiešaním účinnej látky zaleplon so zodpovedajúcim množstvom:

- mikrokryštalickej celulózy s veľkosťou častíc 10 až 1000 pm uvedeného zloženia,

- lisovanie tabletoviny uvedeného zloženia,

- obaľovanie tabliet vodnou suspenziou hotových koncentrátov Sepifilm 752 White a Sepifilm 1015 Blue v celkovom množstve 2 až 5 hmotn. %;

Sepifilm 752 White a Sepifilm 1015 Blue sú komerčne dostupnými zmesami určenými na filmové obalovanie jadier. Sú nanášané v zmesi vo forme 16 % vodnej suspenzie v celkovom množstve 2 až 5 hmotn. %.

Sepifilm 752 White (fa Seppic, Francúzsko) je granulovaný prášok zložený z hydroxypropylmetylcelulózy - Methocel E5 (filmotvomá látka), polyoxyl-40-stearátu zmäkčovadlo) a kysličníka titaničitého (biely pigment).

Sepifilm 1015 Blue (fa Seppic, Francúzsko) je granulovaný prášok zložený z hydroxypropylmetylcelulózy - Methocel E5 (filmotvomá látka), mikroryštalickej celulózy (plnivo), polyoxyl-40-stearátu (zmäkčovadlo), kysličníka titaničitého (biely pigment) a indigotín hliníkového laku (farebný pigment,

- a leštenie obalených tabliet vodným roztokom polyetylénglykolu v množstve 0,05 až 0,25 hmôt. %, výhodne 0,1 až 0,15 hmotn. %.

Takto pripravené filmom obalené tablety podľa vynálezu zaručujú reprodukovateľnosť výrobného procesu. Príprava tabliet prebehne rovnakým postupom, pričom v záverečnej fáze sa vynechá obaľovanie a leštenie tabliet.

Výhodou postupu podľa vynálezu je nižšia energetická a časová náročnosť, najmä prípravy tabletoviny, jednoduchá technológia, redukcia používania kapsúl - používanie materiálov živočíšneho pôvodu, možnosť titrácie dávky.

Liekové formy tablety a obalené tablety sú akceptované prakticky celou populáciou.

SK 286119 Β6

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.

Príklad 1

a) Farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Zaleplon	0,00500 g	6,03 %
Avicel PH 101	0,00100 g	12,06 %
Avicel PH 200	0,05680 g	68,43 %
Predželatínovaný kukuričný škrob	0,00400 g	4,82 %
Sodná soľ kroskarmelózy	0,00240 g	2,89 %
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,00020 g	0,24 %
Indigokarmín 85 E132	0,00080 g	0,96 %
Stearát horečnatý	0,00080 g	0,96 %
Zloženie: obal
Sepifilm 752 White	0,00210 g	2,53 %
Sepifilm 1015 Blue	0,00080 g	0,96 %
Makrogol 6000	0,00010 g	0,12 %
Spolu:	0,08300 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Do homogenizačného zariadenia sa vloží účinná látka a Avicel PH 101. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie I). Premiešaný premix sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 1,0 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia Avicel PH 200, predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, bezvodý koloidný oxid kremičitý a indigokarmín 85 E 132. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie II).

Premiešaná zmes sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,80 mm.

Do homogenizačného zariadenia sa vložia zmiešané a preosiate zmesi I. a II. a miešajú sa počas 30 minút. K zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá stearát horečnatý. Zmes sa mieša 15 minút (Konečná úprava). Z hotovej tabletoviny sa na tabletovacom lise lisujú tablety šošovkovitého tvaru na hmotnosť 0,080 g. Tablety sa obalia na horizontálnom alebo inom vhodnom obaľovacom zariadení pri teplote sušiaceho vzduchu 60 °C vodnou suspenziou Sepifilmu 752 White a Sepifilmu 1015 Blue. Obalené tablety sa leštia vodným roztokom polyetylénglykolu.

Príklad 2

a) Farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Zaleplon	0,00500 g	6,03 %
Avicel PH 102	0,01600 g	19,28%
Avicel PH 200	0,05080 g	61,21 %
Predželatínovaný kukuričný škrob	0,00400 g	4,82 %
Sodná soľ kroskarmelózy	0,00240 g	2,89 %
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,00020 g	0,24 %
Indigokarmín 85 El32	0,00080 g	0,96 %
Stearát horečnatý	0,00080 g	0,96 %
Zloženie: obal
Sepifilm 752 White	0,00210 g	2,53 %
Sepifilm 1015 Blue	0,00080 g	0,96 %
Makrogol 6000	0,00010 g	0,12%
Spolu:	0,08300 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Do homogenizačného zariadenia sa vloží účinná látka a Avicel PH 102. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie I). Premiešaný premix sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 1,0 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia Avicel PH 200, predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, bezvodý koloidný oxid kremičitý a indigokarmín 85 E 132. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie II). Premiešaná zmes sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka

SK 286119 Β6

0,80 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia zmiešané a preosiate zmesi I. a II. a miešajú sa počas 30 minút. K zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá magnesii stearas. Zmes sa mieša 15 minút (Konečná úprava). Z hotovej tabletoviny sa na tabletovacom lise lisujú tablety šošovkovitého tvaru na hmotnosť 0,080 g. Tablety sa obalia na horizontálnom alebo inom vhodnom obaľovacom zariadení pri teplote sušiaceho vzduchu 60 °C vodnou suspenziou Sepifilmu 752 White a Sepifilmu 1015 Blue. Obalené tablety sa leštia vodným roztokom polyetylénglykolu.

Príklad 3

a) Farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Zaleplon	0,01000 g	6,03 %
Avicel PH 101	0,02000 g	12,06 %
Avicel PH 200	0,11360 g	68,43 %
Predželatínovaný kukuričný škrob	0,00800 g	4,82 %
Sodná soľ kroskarmelózy	0,00480 g	2,89 %
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,00040 g	0,24 %
Indigokarmin 85 E132	0,00160 g	0,96 %
Stearát horečnatý	0,00160 g	0,96 %
Zloženie: obal
Sepifilm 752 White	0,00420 g	2,53 %
Sepifilm 1015 Blue	0,00160 g	0,96 %
Makrogol 6000	0,00020 g	0,12%
Spolu:	0,16600 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Do homogenizačného zariadenia sa vloží účinná látka a Avicel PH 101. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie I). Premiešaný premix sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 1,0 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia Avicel PH 200, predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, bezvodý koloidný oxid kremičitý a indigokarmin 85 E 132. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie II). Premiešaná zmes sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,80 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia zmiešané a preosiate zmesi I. a II. a miešajú sa počas 30 minút. K zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá stearát horečnatý. Zmes sa mieša 15 minút (Konečná úprava). Z hotovej tabletoviny sa na tabletovacom lise lisujú tablety šošovkovitého tvaru na hmotnosť 0,160 g. Tablety sa obalia na horizontálnom alebo inom vhodnom obaľovacom zariadení pri teplote sušiaceho vzduchu 60 °C vodnou suspenziou Sepifilmu 752 White a Sepifilmu 1015 Blue. Obalené tablety sa leštia vodným roztokom polyetylénglykolu.

Príklad 4

a) Farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie: jadro	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Zaleplon	0,01000 g	6,03 %
Avicel PH 102	0,03200 g	19,28%
Avicel PH 200	0,10160 g	61,21 %
Predželatínovaný kukuričný škrob	0,00800 g	4,82 %
Sodná soľ kroskarmelózy	0,00480 g	2,89 %
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,00040 g	0,24 %
Indigokarmin 85 E132	0,00160 g	0,96 %
Stearát horečnatý	0,00160 g	0,96 %
Zloženie: obal
Sepifilm 752 White	0,00420 g	2,53 %
Sepifilm 1015 Blue	0,00160 g	0,96 %
Makrogol 6000	0,00020 g	0,12%
Spolu:	0,16600 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Do homogenizačného zariadenia sa vloží účinná látka a Avicel PH 102. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie I). Premiešaný premix sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 1,0 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia Avicel PH 200, predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, bezvodý koloidný oxid kremičitý a indigokarmín 85 E 132. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie II). Premiešaná zmes sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,80 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia zmiešané a preosiate zmesi I. a II. a miešajú sa počas 30 minút. K zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá stearát horečnatý. Zmes sa mieša 15 minút (Konečná úprava). Z hotovej tabletoviny sa na tabletovacom lise lisujú tablety šošovkovitého tvaru na hmotnosť 0,160 g. Tablety sa obalia na horizontálnom alebo inom vhodnom obaľovacom zariadení pri teplote sušiaceho vzduchu 60 °C vodnou suspenziou Sepifilmu 752 White a Sepifilmu 1015 Blue. Obalené tablety sa leštia vodným roztokom polyetylénglykolu.

Príklad 5

a) Farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:

Zloženie tablety	Hmotnosť v g	Hmotnostné %
Zaleplon	0,01000 g	6,25
Avicel PH 102	0,03200 g	20,00
Avicel PH 200	0,10160 g	63,50
Predželatínovaný kukuričný škrob	0,00800 g	5,00
Sodná soľ kroskarmelózy	0,00480 g	3,00
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,00040 g	0,25
Indigokarmín 85 E132	0,00160 g	1,00
Stearát horečnatý	0,00160 g	1,00
Spolu:	0,16000 g	100,00 %

b) Spôsob jeho prípravy

Do homogenizačného zariadenia sa vloží účinná látka a Avicel PH 102. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie I). Premiešaný premix sa vypusti do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 1,0 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia Avicel PH 200, predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, bezvodý koloidný oxid kremičitý a indigokarmín 85 E 132. Zmes sa mieša počas 15 minút (Miešanie II). Premiešaná zmes sa vypustí do nádoby a následne sa presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,80 mm. Do homogenizačného zariadenia sa vložia zmiešané a preosiate zmesi I. a II. a miešajú sa počas 30 minút. K zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá stearát horečnatý. Zmes sa mieša 15 minút (Konečná úprava). Z hotovej tabletoviny sa na tabletovacom lise lisujú tablety šošovkovitého tvaru na hmotnosť 0,160 g.

Výsledky disolúcie účinnej látky

Disolúcia zaleplonu in vitro sa sleduje na:

Použité zariadenie:	Disolučné zariadenie podľa Ph.Eur., pádla, lOOrpm
Médium:	0,1 HC1, 900 ml
Teplota:	37 °C ± 0,5 °C
Čas:	30 minút

Stanovenie disolúcie účinnej látky: HPLC pri 230 nm

Disolúcia účinnej látky je ilustrovaná na príklade prevedenia č. 4, ktoré bolo použité ku klinickému skúšaniu a výsledky disolúcie sú uvedené v tabuľke.

Tabuľka

Disolúcia účinnej látky

Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky (%)
5 minút	10 minút	20 minút	30 minút	45 minút
81,88	88,63	92,04	93,35	93,74

Z výsledkov disolúcie účinnej látky vyplýva, že do 10 minút sa uvoľni viac ako 80 % účinnej látky.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný pri farmaceutickej výrobe tabliet a filmom obalených tabliet. Uvedené filmom obalené tablety je možné terapeuticky využiť pri liečbe ťažkej nespavosti.

Claims (10)

1. Lieková forma obsahujúca zaleplon, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety alebo filmom obalenej tablety obsahujúcej zaleplon v množstve 0,005 až 0,02 g, a obsahujúcej ďalej mikrokryštalickú celulózu so strednou veľkosťou častíc 10 až 1000 μπι v množstve 60 až 90 hmotn. %, suché spojivo v množstve 2 až 20 hmotn. %, rozvoľňovadlo v množstve 1,5 až 10 hmotn. %, látku upravujúcu tokové vlastnosti v množstve 0,1 až 2 hmotn. %, antiadhezívnu látku v množstve 0,5 až 4 hmotn. %, farbivo zabraňujúce zneužitiu liekovej formy v množstve 0,5 až 5 hmotn. % a prípadne filmotvomé látky v množstve 2 až 5 hmotn. %.

2. Lieková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že mikrokryštalická celulóza má strednú veľkosť častíc 50 až 180 pm.

3. Lieková forma podľa nároku la 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 10 až 15 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 50 pm a 60 až 71 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 180 pm.

4. Lieková forma podľa nároku la 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 15 až 23 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 100 pm a 60 až 70 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc 180 pm.

5. Lieková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4 až 6 hmotn. % suchého spojiva, výhodne predželatínovaný kukuričný škrob.

6. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 až 5 hmôt. % rozvoľňovadla, výhodne sodná soľ kroskarmelózy.

7. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,2 až 0,5 hmotn. % látky upravujúcej tokové vlastnosti tabletoviny, výhodne bezvodý koloidný oxid kremičitý.

8. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,7 až 1,5 hmotn. % antiadhezívnej látky, výhodne stearát horečnatý.

9. Lieková forma podľa nároku la 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,7 až 1,5 hmotn. % farbiva zabraňujúceho zneužitiu liekovej formy, výhodne Indigokarmín 85 E 132.

10. Lieková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje filmotvomé látky v množstve 3 až 4 hmotn. %.