DE4416769A1

DE4416769A1 - Isosorbid-5-mononitrat enthaltendes Arzneimittel

Info

Publication number: DE4416769A1
Application number: DE4416769A
Authority: DE
Inventors: Andreas Gerber
Original assignee: G Pohl Boskamp GmbH and Co Chemisch Pharmazeutische Fabrik
Current assignee: G Pohl Boskamp GmbH and Co Chemisch Pharmazeutische Fabrik
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1994-05-10
Publication date: 1995-11-16
Anticipated expiration: 2014-05-11
Also published as: DE4416769C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Isosorbid-5-mononitrat als Wirkstoff enthaltendes Arzneimittel.

Der Wirkstoff Isosorbid-5-mononitrat findet bei der Therapie der koronaren Herzkrankheit verbreitet Anwendung. Isosorbid-5- mononitrat ist auch der wirksame Metabolit nach Gabe von Isosorbiddinitrat und hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 4,5 Stunden. Daher eignet sich Isosorbid-5-mononitrat gut zur Langzeittherapie bei koronarer Herzkrankheit.

Die Darreichungsformen der bekannten Isosorbid-5-mononitrat- Präparate sind Tabletten, Retard-Tabletten und Dragees. Alle diese Darreichungsformen sind fest und müssen von Patienten nach Herstellerangabe zumeist mehrfach täglich eingenommen werden.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Darreichungsform für ein Isosorbid-5-mononitrat als Wirkstoff enthaltendes Arznei mittel zu entwickeln, die für den Patienten einen größeren Einnahmekomfort, eine verbesserte Dosierbarkeit, insbesondere bei Dauertherapie, und eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Isosorbid-5-Mononitrats liefert.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Isosorbid-5-mononitrat als Wirkstoff enthaltendes Arzneimittel vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Brausetablette vorliegt.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Brausetablette erfolgt mit an sich bekannten Tablettierhilfsstoffen. Wesentlich ist dabei jedoch, daß man die Bestandteile trocken mischt und ohne weitere technologische Bearbeitung zu festen Formlingen verpreßt. Das Verfahren ist mit der üblichen, zur Tablettenherstellung gebräuchlichen Geräteausstattung durchführbar.

Es hat sich herausgestellt, daß nach dem herkömmlichen Prinzip angefertige Mischungen nicht in der gewünschten Weise zu Isosorbid-5-Mononitrat enthaltenden Tabletten verarbeitet werden konnten. Durch den zur Aggregatbildung neigenden Wirkstoff und die ausgeprägt hygroskopischen Bestandteile von Brausemischungen ergaben sich nur sehr schlecht fließende Pulvergemische, die einen auf pharmazeutische Qualität ausgerichteten Tablettierungs betrieb unmöglich machten. Unzureichende Tablettierungseigen schaften waren das Kleben am Preßwerkzeug, rauhe Tablettenober flächen und Dosierungsungenauigkeiten bei den Tablettenformlin gen.

Es zeigte sich, daß die technische Verarbeitbarkeit überraschen derweise durch eine besondere Zusammensetzung der Arzneiform in Verbindung mit einem kontrollierten Feuchtigkeitsgehalt der Pulvermischung möglich wird.

Der absolute Feuchtigkeitsgehalt der Pulvermischung beträgt beim Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Brausetablette höchstens 0,9 Gew.-%, wobei die folgenden Bestandteile ver arbeitet werden (bevorzugte Bereiche in Klammern):

A) 0,2 bis 20 Gew.-% (1 bis 8 Gew.-%) Wirkstoff Isosorbid-5- Mononitrat,
B) 10 bis 45 Gew.-% (28 bis 40 Gew.-%) einer oder mehrerer pulverförmiger Säurekomponenten,
C) 15 bis 45 Gew.-% (20 bis 38 Gew.-%) einer oder mehrerer Kohlendioxid freisetzenden Basenkom ponenten,
D) 0 bis 60 Gew.-% eines oder mehrerer inerter Füllstoffe und/oder Bindemittel,
E) 0,2 bis 15 Gew.-% (1 bis 5 Gew.-%) eines hydrophilen Schmiermittels und
F) gegebenenfalls ein oder mehrere weitere, zur Herstellung von Brausetabletten üblichen Hilfsstoffen in üblichen Mengen.

Als Hilfsstoffe B bis F eignen sich insbesondere die folgenden:
Geeignete pulverförmige Säurekomponenten B sind Citronensäure, Citronensäureanhydrid, Weinsäure, Glutarsäure und deren Salze.

Als Kohlendioxid freisetzende Basenkomponenten können Natriumhy drogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und Natriumglycincarbonat verwendet werden.

Bei den als Komponente D geeigneten Füllstoffen bzw. Bindemitteln handelt es sich um Glucose, Lactose, sprühgetrocknete Maltose/ Glucose (direkt komprimierbare Glucose; Handelsbezeichnung: Em dex®), Saccharose (feinkristallin), Polyvinylpyrrolidinon, Copolyvidon (Copolymer aus 1-Vinyl-2-pyrrolidinon und Vinyl acetat, DAB 10), Natriumsulfat (wasserfrei) und Natriumchlorid.

Als hydrophile Schmiermittel E können Polyethylenglykol 4000, 6000 bzw. 8000, Natriumstearylfumarat, Natriumlaurylsulfat, Glycerolmonoglyceride, Fumarsäure, Adipinsäure und L- bzw. D,L- Leucin eingesetzt werden.

Bei den weiteren, gegebenenfalls vorhandenen üblichen Hilfs stoffen F handelt es sich beispielsweise um pulverförmige Aromastoffe (einschließlich deren Trägerstoffe), Stoffe mit süßender Wirkung wie die Zuckeraustauschstoffe Mannit und Sorbit, Süßstoffe wie Saccharin, Cyclohexylsulfamidsäure oder deren Natriumsalze sowie Farbstoffe.

Die auf ihren Feuchtigkeitsgehalt kontrollierten Bestandteile werden miteinander vermischt und mit zur Tablettenherstellung gebräuchlicher Ausstattung direkt zu Tabletten verpreßt.

Ein deutlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform besteht darin, daß die Brausetablette in Wasser aufgelöst wird, so daß das Arzneimittel in flüssiger Form vereinnahmt wird. Dies bedeutet gerade für ältere Patienten eine erhebliche Steigerung des Einnahmekomforts. Der Großteil der Patienten mit koronarer Herzkrankheit fällt nämlich in die Altersgruppe um/oder über 60 Jahre. Hinzu kommt, daß Patienten mit koronarer Herzkrankheit sehr häufig unter zusätzlichen Begleiterkrankungen leiden, was eine Mehrfachmedikation erfordert. In diesem Fall bedeutet die flüssige Darreichungsform für den Patienten einerseits ein gutes Unterscheidungsmerkmal und andererseits eine Einnahmehilfe für gleichzeitig anzuwendende feste Arzneiform (z. B. Tabletten, Dragees).

Ein weiterer Vorteil der Brausetablette ist in der für den Patienten leichten Dosierbarkeit zu sehen. So ist es möglich, insbesondere während der Einstellungsphase auf eine Nitratdauer therapie, unerwünschte Begleiterscheinungen durch das bis dahin für den Organismus ungewohnte Nitrat (z. B. Kopfschmerzen oder orthostatische Dysregulationen) zu vermeiden oder in ihrem Ausmaß zu begrenzen. Der Patient erhält so die Möglichkeit einer individuellen Titration der verträglichen und wirksamen Dosis im Rahmen des vom Arzt vorgegebenen Therapieplans.

Schließlich führt die erfindungsgemäße Brausetablette und damit die Einnahme des gelösten Wirkstoffes zu einer rascheren Bioverfügbarkeit des Isosorbid-5-Mononitrats. Aufgrund der gesteigerten Bioverfügbarkeit kann Isosorbid-5-mononitrat in der erfindungsgemäßen Darreichungsform auch zur Kupierung von Angina pectoris-Anfällen eingesetzt werden, was bislang neben Nitrogly cerin nur in eingeschränkter Form für Isosorbiddinitrat möglich war. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäße Brausetablette zu einer Erweiterung des therapeutischen Spektrums von Isosorbid-5- Mononitrat führt.

In den folgenden Beispielen werden einige geeignete Formulierun gen für das erfindungsgemäße Arzneimittel angegeben. Die Herstellung von entsprechenden Tabletten erfolgt in üblicher Weise.

Beispiel 1

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg hergestellt, die
20,0 mg Isosorbid-5-Mononitrat,
2,2 mg Lactose,
66,8 mg wasserfreies Natriumsulfat,
147,5 mg wasserfreie Citronensäure,
147,5 mg Natriumhydrogencarbonat,
100,0 mg pulverförmiges Orangenaroma,
6,0 mg Saccharin (Natriumsalz) und
10,0 mg Polyethylenglykol 6000
enthielten. Die Herstellung erfolgte, indem aus Isosorbid-5- Mononitrat und Lactose eine trockene Verreibung hergestellt wurde. Dieser Verreibung wurde das wasserfreie Natriumsulfat zugemischt und anschließend wurde eine Vormischung aus der wasserfreien Citronensäure und dem Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt. Zu der homogenisierten Mischung wurden dann nacheinander das Orangenaroma, das Saccharin und das Polyethylen glykol 6000 zugemischt. Die fertige Mischung wurde dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg und einem Wirkstoffgehalt von 20 mg verpreßt.

Beispiel 2

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 2800 mg hergestellt, die
40,0 mg Isosorbid-5-Mononitrat,
914,0 mg wasserfreie Glucose,
300,0 mg wasserfreie Citronensäure,
450,0 mg Weinsäure,
100,0 mg Fumarsäure,
850,0 mg Natriumhydrogencarbonat,
100,0 mg Polyethylenglykol 6000,
3,0 mg Natriumstearylfumarat,
14,0 mg Saccharin (Natriumsalz) und
29,0 mg pulverförmigen Aromastoff
enthielten. Die Herstellung erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1, indem zunächst eine trockene Verreibung aus Isosorbid-5-Mononi trat und wasserfreie Glucose hergestellt wurde. Dann wurden Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und Natriumhydrogencarbonat hinzugemischt. Nach Zugabe einer Vormischung aus Polyethylen glykol 6000, Natriumstearylfumarat, Saccharin und Aromastoff wurde erneut gemischt und direkt tablettiert.

Beispiel 3

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 1000 mg hergestellt, die
40,0 mg Isosorbid-5-Mononitrat,
4,0 mg Lactose,
462,0 mg Saccharose (feinkristallin),
196,0 mg Citronensäure (wasserfrei),
208,0 mg Natriumhydrogencarbonat und
90,0 mg Fumarsäure
enthielten. Zur Herstellung wurden Isosorbid-5-Mononitrat, Lactose und Saccharose durch ein 0,3 mm Sieb gegeben und gemischt. Anschließend wurden Citronensäure, Natriumhydrogencar bonat und Fumarsäure zugefügt und es wurde erneut gemischt. Die Pulvermischung wurde direkt tablettiert.

Claims

1. Isosorbid-5-Mononitrat als Wirkstoff enthaltendes Arznei mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Brausetablette vorliegt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
0,2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.-% Isosorbid-5- Mononitrat,
bis 45 Gew.-%, vorzugsweise 28 bis 40 Gew.-% einer oder mehrerer pulverförmiger Säurekomponen ten,
bis 45 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 38 Gew.-% einer oder mehrerer Kohlendioxid freisetzenden Basenkomponenten,
bis 60 Gew.-% eines oder mehrerer inerter Füllstoffe und/oder Bindemittel,
0,2 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% eines hydro philen Schmiermittels und
gegebenenfalls ein oder mehrere weitere, zur Herstellung von Brausetabletten üblichen Hilfsstoffen in üblichen Mengen enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die pulverförmige Säurekomponente aus Citronensäure, Citronensäureanhydrid, Weinsäure, Glutarsäure und/oder deren Salzen besteht.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlendioxid freisetzende Basenkom ponente aus Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und/oder Natriumglycincarbonat besteht.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Füllstoff oder Bindemittel Glucose, Lactose, Maltose, Saccharose, Polyvinylpyrrolidi non, Copolyvidon, Natriumsulfat und/oder Natriumchlorid enthält.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als hydrophiles Schmiermittel Polyethylenglykol 4000, 6000 oder 8000, Natriumstearylfuma rat, Natriumlaurylsulfat, Glycerolmonoglyceride, Fumarsäure, Adipinsäure, L-Leucin und/oder D,L-Leucin enthält.

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weitere, zur Herstellung von Brausetabletten übliche Hilfsstoffe Aromastoffe, Stoffe mit süßender Wirkung wie die Zuckeraustauschstoffe Mannit und Sorbit, Süßstoffe wie Saccharin, Cyclohexylsulfamidsäure und deren Natriumsalze und/oder Farbstoffe enthält.

8. Verfahren zur Herstellung von Isosorbid-5-Mononitrat als Wirkstoff enthaltenden Arzneimitteln in Form von Brauseta bletten, dadurch gekennzeichnet, daß das Isosorbid-5- Mononitrat mit an sich bekannten Hilfsstoffen gemischt und direkt zu Tabletten verpreßt wird, wobei man eine Mischung von Wirkstoff und Hilfsstoffen einsetzt, deren absoluter Feuchtigkeitsgehalt nicht mehr als 0,9 Gew.-% beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die in den Patentansprüchen 3 bis 7 angegebenen Hilfsstoffe in den Mengenanteilen gemäß Patentanspruch 2 mit Isosorbid- 5-Mononitrat vermischt und die erhaltene Mischung direkt tablettiert.

10. Verwendung des Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 8 oder 9 zur Therapie von koronaren Herzkrankheiten.