DE3929184A1 - Oral zu verabreichende pharmezeutische zubereitung, enthaltend isosorbiddinitrat, zur akut- und langzeitbehandlung der angina pectoris und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Organische Nitrate wie Isosorbiddinitrat (ISDN), Glycroltri­ nitrat (GTN) und Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) stellen Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der koronaren Herzkrank­ heit (KHK) und Angina pectoris (AP) dar. Entsprechend neueren Erkenntnissen (A. Schrey, Dtsch. Apoth. Ztg. 129, 682 (1989)) wirken die organischen Nitrate dilatierend auf venöse Kapazitätsgefäße. Die Wirkung wird wahrscheinlich über die Bildung von NO, das als endothelium derived relaxing factor (EDRF) bekannt ist, vermittelt. NO wird unter der Beteiligung von sulfhydrylhaltigen Verbindungen aus den organischen Nitraten abgespalten und bewirkt über die Guanylatcyclase und das daraus entstehende cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP) eine Relaxation der glatten Muskulatur der Gefäßwände. Da dieser Vorgang mit einem Verbrauch der Sulfhydrylgruppen einhergeht, ist die Reaktion erschöpfbar. Dies ist vermutlich der Grund für die oft beobachtete Toleranz gegenüber Nitraten. Prinzipiell ist die Wirkungsweise aller oben genannten Nitrate gleich.

Nach oraler Gabe von Nitraten tritt bei Molekülen ab zwei Ni­ tratgruppen ein ausgeprägter first pass Effekt auf. Dabei wird ISDN zu etwa 70-80% in der Leber abgebaut. Die Haupt­ metaboliten sind die ebenfalls antianginös wirkenden Mono­ nitrate IS-5-N und Isosorbid-2-nitrat. GTN wird zu mehr als 90% in der Leber metabolisiert und eignet sich daher für die orale Gabe nicht. IS-5-N wird in der Leber praktisch nicht metabolisiert und weist eine Bioverfügbarkeit von annähernd 100% nach oraler Gabe auf.

Alle drei Nitrate unterscheiden sich deutlich hinsichtlich ihrer Lipophilie. Der Wirkungseintritt und die Wirkungsstärke wird mit ihrer Lipophilie korreliert. Demnach ist GTN das stärkste und IS-5-N das schwächste Nitrat der Reihe. Aufgrund ihres unterschiedlichen Wirkungseintritts nach der Applika­ tion wird bevorzugt GTN als Medikament zur Kupierung von AP- Anfällen eingesetzt. Daneben wird auch ISDN, nicht jedoch IS-5-N in der Anfallsbehandlung verwendet.

Da es bei der Anfallsbehandlung darauf ankommt, den Wirk­ stoff, GTN oder ISDN, so schnell wie möglich verfügbar zu machen, werden bevorzugt Lösungen dieser Wirkstoffe appli­ ziert. So wird GTN als Zerbeißkapsel oder als Spray und ISDN als Spay vor oder während eines AP-Anfalls gegeben. Feste Arzneiformen weisen, insbesondere im Falle des ISDN, eine zu geringe Anflutungsgeschwindigkeit auf, da der Wirkstoff vor der Resorption erst in Lösung gehen muß.

GTN, aber auch ISDN, eignen sich auf Grund ihrer kurzen bio­ logischen Halbwertzeiten jedoch nicht für die Dauerbehandlung der KHK, wenn sie in Form der Zerbeißkapsel oder des Spray angewendet werden.

Für ISDN wurden deshalb Retardarzneiformen entwickelt, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum, z.B. 8 Std. gleichmäßig freisetzen. Hierdurch werden, in Abhängigkeit von der applizierten Dosis, die Applikationsfrequenzen erheblich gesenkt. Mit 120 mg retardiertem ISDN ist sogar nur eine ein­ malige Gabe pro Tag erforderlich. Erkauft wird die Senkung der Einnahmehäufigkeit jedoch mit dem Verlust der Akutwirkung des ISDN. Für die Anfallsbehandlung sind diese Formen unge­ eignet (U. Abshagen, H.J. Überbacher: Retardierte Arzneifor­ men von Nitraten des Isosorbids: Modetrend oder therapeuti­ sche Notwendigkeit? in N. Rietbrock, B. Schnieders, J. Schuster (Hrsg.): Nitrattherapie heute. Vieweg, Braunschweig-Wiesbaden 1986, S. 63).

Es besteht jedoch ein großer Bedarf an Medikamenten, die einen AP-Anfall akut verhindern oder kupieren und dennoch lang, z.B. 24 Stunden, wirken. Da in den frühen Morgenstun­ den, zur Zeit des Aufstehens bis etwa 11.00 Uhr morgens, die größte Anfallshäufigkeit beobachtet wird, ist eine Arzneiform notwendig, die z.B. noch im Liegen eingenommen werden kann, die Wirkung sofort entfaltet, um beim Aufstehen vor dem An­ fall zu schützen und dann den ganzen Tag über einen wirksamen Schutz vor weiteren Anfällen bietet. Bisher muß der gefähr­ dete Patient dazu zwei Medikamente einnehmen. Zur Anfallsbe­ handlung einen Spray oder Zerbeißkapsel und zur Folgebehand­ lung eine Retardform. Daran ändert auch die Entwicklung einer peroralen Retardform mit Initialdosis nichts, da diese Form erst 20 min nach der Einnahme eine antianginöse Wirkung zeigt (U. Bauer, W. Haerer, M. Roumbou-Topali, Herz/Kreisl. 20, 370-373 (1988)).

Es ist bekannt, daß die Absorptionsgeschwindigkeit des ISDN geringer als die des GTN ist. Die Zeit bis zum Wirkungsein­ tritt ist entsprechend länger. So wurde der Wirkungseintritt nach sublingualer Gabe von ISDN Tabletten 5 mg nach durch­ schnittlich 4,44 min, nach Gabe des ISDN-Sprays nach 2,67 min und nach sublingualer Gabe von GTN ebenfalls nach 2,67 min nach der Einnahme festgestellt (M. Saito, K. Fukami, T. Sumiyoshi, K. Haze und K. Hiramori, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 34, 707-709 (1984)). 2,5 mg ISDN als Spray, 5 mg als Sublingualtablette und 0,3 mg GTN waren bezüglich der Wirk­ stärke äquivalent. In einer anderen Studie wurden 1 mg, 2,5 mg und 5 mg GTN bukkal mit 0,8 mg GTN als Sublingualtabletten verglichen (A.F. Langbehn, A. Sheikzadeh, U. Stierle und P. Thoran, Z. Kardiol, 72, Suppl. 3, 239-245 (1983)). Dabei erwiesen sich bukkales und sublinguales GTN hinsichtlich ihres Wirkungseintritts innerhalb von 60 sec nach Applikation als ebenbürtig.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß auch mit einer oralen ISDN enthaltenden Arzneiform derartig schnelle Wirkungen er­ reichbar sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Arzneiform für ISDN zur Verfügung zu stellen, die sowohl einen Angina pectoris Anfall verhindern oder kupieren und darüberhinaus langanhaltende ISDN-Plasmaspiegel aufrechterhält.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß einen Kern, bestehend aus Isosorbiddinitrat und einer dieses ummanteltenden Signal­ schicht, oder aus physiologisch unbedenklichem Trägermaterial eine hierauf aufgebrachte weitere Isosorbiddinitrat enthal­ tende Schicht, allein oder in Kombination mit geeigneten In­ ertisierungsmitteln in einer Polymerlösung oder anderen zur Fixierung des Wirkstoffes Isosorbiddinitrat geeigneten Hilfs­ stoffen, umhüllen.

Beispielsweise kann dieser Aufbau in einer Matrixre­ tardtablette verwirklicht werden, deren Kern entweder aus Isosorbiddinitrat oder bei Bedarf aus wirkstofffreiem physio­ logisch unbedenklichem Trägermaterial besteht.

Vorzugsweise besteht der Kern aus 20 bis 120 mg Isosorbiddi­ nitrat.

Erfindungsgemäß besteht die Signalschicht aus einer physiolo­ gisch unbedenklichen Säure und einem geeigneten Binder, wobei als Säure Citronensäure bevorzugt wird.

Als Binder können beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon Verwendung finden.

Ein für Isosorbiddinitrat geeignetes Inertisierungsmittel ist Lactose.

In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausbildung besteht die Polymerlösung aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl­ cellulose, Polyethylenglycol oder anderen löslichen Cellulo­ sederivaten oder anderen zur Fixierung des Wirkstoffes ge­ eigneten Hilfsstoffen.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann herge­ stellt werden, indem ein Kern aus Isosorbiddinitrat, den eine Signalschicht ummantelt, oder aus physiologisch unbedenklichem Trägermaterial gebildet wird, der mit in der pharmazeutischen Technologie üblichen Hilfsstoffen zu einer pharmazeutischen Zubereitung geformt wird, hierauf ein geeigneter Binder auf­ getragen wird, auf den wiederum eine Lösung oder Suspension des ISDN allein oder in Kombination mit geeigneten Inertisie­ rungsmitteln in einer geeigneten Polymerlösung aufgebracht werden, die gegebenenfalls mit einem wasserlöslichen Film überzogen wird.

Im folgenden wird die Herstellung einer Matrixretardtablette erläutert.

Die erfindungsgemäße Arzneiform besteht aus einem Kern, z.B. einer Matrixretardtablette mit ISDN (oder einem wirkstoff­ freien Kern). Der Kern wiederum besteht aus 20 bis 120 mg ISDN und den nötigen Hilfsstoffen zur Formung einer Re­ tardtablette.

Auf diesen Kern kann mit einer geeigneten Vorrichtung, z.B. einer Wirbelschichtanlage, eine Signalschicht, bestehend aus z.B. Citronensäure und einem geeigneten Binder wie Hydroxy­ propylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, aufgebracht werden. Auf die Signalschicht wird, ebenfalls, z.B. mittels einer Wirbelschichtanlage die Lösung oder Suspension des ISDN, allein oder in Kombination mit geeigneten Inertisie­ rungsmitteln wie Lactose, in einer geeigneten Polymerlösung, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Poly­ ethylenglycol oder anderen löslichen Cellulosederivaten oder anderen zur Fixierung des Wirkstoffs geeigneten Hilfsstoffen aufgebracht. Als Lösungsmittel kommt Wasser, Ethanol oder Mischungen der beiden Lösemittel, Aceton, Dichlormethan oder andere zum Lösen der vorgenannten Hilfsstoffe geeigneten Flüssigkeiten oder Mischungen davon in Betracht. Die fertigen Tabletten können abschließend noch mit einem gefärbten was­ serlöslichen Film überzogen werden.

Derartig hergestellte Tabletten wurden Patienten mit korona­ rer Herzkrankheit in einer randomisierten einfachblind Par­ allelgruppenvergleichsstudie appliziert. Zu Beginn der Studie mußten die Patienten die Tabletten so lange im Mund behalten, bis die saure Signalschicht geschmeckt wurde. Danach wurde der Tablettenkern mit der konventionellen Retarddosis ge­ schluckt. Die Akutdosis kann so vom Patienten intensiv abge­ lutscht werden.

Die Durchführung der Untersuchungen erfolgte im Herzkatheter­ labor im Rahmen der invasiven Diagnostik. An der Studie nah­ men 5 Patienten teil. Nach Ermittlung des Ausgangsbefundes (s. Tabelle 1) erhielten die Patienten jeweils 1 Tablette mit Akutdosis. Nach Applikation des Prüfpräparates wurde der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) kontinuier­ lich innerhalb der nachfolgenden 10 min bestimmt. Weiterhin erfolgten Messungen des Pulmonalarteriendruckes (PAP), des Herzzeitvolumens und des Aortendruckes.

Tabelle 1

Hämodynamische Parameter nach 50 mg ISDN retard mit Akutdosis

Als Ergebnis der Studie läßt sich folgendes festhalten: Der Wirkungseintritt (definiert als Senkung des links­ ventrikulären enddiastolischen Druckes um mind. 3 mmHg) tritt nach 72.0 sec±28.7 sec auf.

Die maximale Drucksenkung beträgt 40-45%.

Die Maximalwirkung tritt etwa 5 min 30 sec nach der Ap­ plikation auf.

Damit ist der Wirkungseintritt etwa gleich schnell wie nach sublingualer Applikation von GTN sublingual, jedoch etwa 3 bis 4 mal schneller als nach sublingualer Gabe von ISDN. Im Vergleich zu einem ISDN Bukkalspray ist die Wirkung etwa dop­ pelt so schnell eingetreten (s. M. Saito et al., aaO).

Nachdem die Akutdosis vom Patienten im Mund aufgenommen wurde und der Retardkern geschluckt wurde, ist bezüglich der Wirk­ dauer kein Unterschied zu Retardformen des ISDN zu erwarten, da die Akutdosis auf einen konventionellen Retardkern aufge­ bracht wurde.

In einer weiteren Ausführungsform kann die Akutdosis auf einen wirkstofffreien Tablettenkern aufgebracht werden. Die Langzeitwirkung ist hierbei nicht gegeben.

Beispiel 1

Zusammensetzung einer ISDN Retardfilmtablette mit Akutdosis
1 ISDN-Lactose 40/60|100,0 mg
2 Talkum	45,0 mg
3 Magnesiumstearat	2,0 mg
4 Polyvinylacetat	8,0 mg
5 Kartoffelstärke	1,3 mg
6 Citronensäure	3,0 mg
7 Polyvinylpyrrolidon	5,2 mg
8 Synperonic F68	1,0 mg
9 Saccharin Na	0,1 mg
10 ISDN/Lactose 40/60	25,0 mg
11 Eudragit NE 30 D	5,6 mg
12 Pharmacoat 606	1,7 mg
13 Talcum	1,6 mg
14 Titandioxid	1,0 mg
15 Macrogol 6000	0,7 mg
16 Magnesiumstearat	0,3 mg
17 Eisenoxid gelb	0,2 mg
18 Eisenoxid rot	0,1 mg

Herstellung

Die Rohstoffe 1 bis 4 werden gemischt, Rohstoff 5 wird in einem geeigneten Lösemittel gelöst und mit dieser Lö­ sung die Pulvermischung befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten verpreßt.

Die Rohstoffe 6 und 7 werden in einem geeigneten Löse­ mittel dispergiert und in einer geeigneten Anlage, z.B. Wirbelschichtanlage auf die Tablettenkerne aufgespüht.

Die Rohstoffe 7 bis 10 werden in einem geeigneten Löse­ mittel dispergiert und auf die Tablettenkerne mit der Signalschicht in einer Wirbelschichtanlage aufgebracht.

Die Rohstoffe 11 bis 18 werden in Wasser dispergiert und auf die Tablettenkerne mit Akutdosis aufgesprüht. Die fertigen Filmtabletten werden getrocknet.

Beispiel 2

Zusammensetzung einer ISDN Filmtablette mit Akutdosis
1 Maisstärke|20,0 mg
2 Lactose, sprühgetrocknet	60,0 mg
3 Cellulose, mikrokristallin	15,0 mg
4 Magnesiumstearat	1,0 mg
5 Talkum	4,0 mg
6 Citronensäure	3,0 mg
7 Polyvinylpyrrolidon	5,2 mg
8 Synperonic F68	1,0 mg
9 Saccharin Na	0,1 mg
10 ISDN/Lactose 40/60	25,0 mg
11 Eudragit NE 30 D	5,6 mg
12 Pharmacoat 606	1,7 mg
13 Talcum	1,6 mg
14 Titandioxid	1,0 mg
15 Macrogol 6000	0,7 mg
16 Magnesiumstearat	0,3 mg
17 Eisenoxid gelb	0,2 mg
18 Eisenoxid rot	0,1 mg

Herstellung

Die Rohstoffe 1 bis 5 werden gemischt und direkt zu Ta­ bletten verpreßt. Die weiteren Bearbeitungsschritte wer­ den analog Beispiel 1 durchgeführt.

Claims (5)

1. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung, Iso­ sorbiddinitrat enthaltend, zur Akut- und Langzeitbehand­ lung der Angina pectoris, dadurch gekennzeichnet, daß einen Kern, bestehend aus Isosorbiddinitrat und einer dieses ummantelnden Signalschicht oder aus physiolo­ gisch unbedenklichem Trägermaterial, eine hierauf aufge­ brachte weitere Isosorbiddinitrat enthaltende Schicht, allein oder in Kombination mit geeigneten Inertisie­ rungsmitteln in einer Polymerlösung oder anderen zur Fi­ xierung des Wirkstoffes geeigneten Hilfsstoffen, umhül­ len.

2. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern vor­ zugsweise aus 20 bis 120 mg Isosorbiddinitrat besteht.

3. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Si­ gnalschicht aus einer physiologisch unbedenklichen Säure, vorzugsweise Citronensäure, und einem geeigneten Binder besteht.

4. Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Poly­ merlösung vorzugsweise aus Polyvinylpyrolidon, Polyvi­ nylalkohol, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu­ lose, Hydroxypropylcellulose und/oder Polyethylenglycol besteht.

5. Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitung nach Ansprüchen 1-4, da­ durch gekennzeichnet, daß ein Kern aus Isosorbiddini­ trat, der mit einer Signalschicht ummantelt wird, oder aus physiologisch unbedenklichem Trägermaterial gebildet wird, hierauf ein geeigneter Binder aufgetragen wird, hierauf eine Lösung oder Suspension des Isosorbiddi­ nitrates allein oder in Kombination mit geeigneten Iner­ tisierungsmitteln in einer geeigneten Polymerlösung auf­ gebracht werden, die gegebenenfalls mit einem wasserlös­ lichen Film überzogen wird.