JP2002308772A

JP2002308772A - アレルギー疾患治療のためのノルアステミゾールの使用

Info

Publication number: JP2002308772A
Application number: JP2002054838A
Authority: JP
Inventors: Raymond L Woosley; エル．ウースレイ，レイモンド; A K Gunnar Aberg; エイバーグ，エイ．ケイ．グナー
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-09-03
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2002-10-23
Also published as: US6130233A; GR3032541T3; GB2285219B; PT920865E; AU687746B2; EP0658110A1; US6187794B1; CA2143610A1; EP0920865A1; PT658110E; AU4848093A; ES2210957T3; DE4394931T1; EP0658110B1; GB9504329D0; US6124320A; WO1994007495A1; DK0920865T3; EP1262183A1; ES2139673T3

Abstract

(57)【要約】【課題】ヒト患者において有意の心臓不整脈を誘発する
ことなくアレルギー疾患を治療するための抗ヒスタミン
薬の提供。【解決手段】有意の心臓不整脈を避ける抗ヒスタミン治
療において使用される医薬の製造のためにノルアステミ
ゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を
使用する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、強力な抗ヒスタミ
ン活性を有し、アレルギー性鼻炎(allergic rhinitis)
、喘息及びその他のアレルギー性疾患の治療に有用で
ある、ノルアステミゾール(norastemizole) を含む新規
な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アステミゾールはH-1 ヒスタミンレセプ
タータンパクの拮抗薬である。ヒスタミンレセプタータ
ンパクは組織において、H-1 及びH-2 レセプターとして
２つのよく特定された形態で存在する。H-1 レセプター
は慣用的な抗ヒスタミン薬により拮抗される応答を媒介
するものである。H-1 レセプターは、例えば、ヒト及び
その他の哺乳類の回腸、皮膚、及び気管支平滑筋に存在
する。アステミゾールは、単離されたモルモット回腸に
おいてヒスタミンの効果に拮抗し、モルモットの皮膚に
おいてヒスタミンにより誘発されたじんま疹(whealing)
を抑制し、モルモットにおいてヒスタミンにより誘発さ
れた気管支収縮に対して保護する。

【０００３】H-2 レセプター媒介応答を通して、ヒスタ
ミンは哺乳類において胃酸分泌を刺激し、単離された哺
乳類心房において変時性効果を刺激する。アステミゾー
ルは、ヒスタミンにより誘発された胃酸分泌に対して何
の効果も有さず、心房に対するヒスタミンの変時性効果
を変化させない。従って、アステミゾールはH-2 ヒスタ
ミンレセプターに対して明らかな効果を有していない。

【０００４】アステミゾールは良く吸収されるが、充分
に代謝される。Uchiyama et al., Pharmacometrics, 4
0: 77-93 (1990)を参照されたい。３つの主要な代謝産
物が同定され、これらの代謝産物は全て抗ヒスタミン活
性を示すことが報告されている。Kamei et al.,Arzneim
ittel-Forschung/Drug Research, 41: 932-36 (1991)を
参照されたい。

【０００５】その抗ヒスタミン活性に基づいて、研究者
はヒトにおけるにおけるアステミゾールの薬理学的効果
を評価した。効力の臨床試験により、アステミゾールが
有効なH-1 拮抗薬であることが示された。Howarth, Cli
n. Exp. Allergy, 20 (Suppl. 2): 31-41 (1990)を参
照。

【０００６】Weintraub et al., Hosp. Formul., 22: 9
18-27 (1987)は、季節的及び多年的アレルギーの両方の
治療におけるアステミゾールの臨床効果を記載してい
る。アステミゾールは喘息の治療に有用であろうことも
提案されている。

【０００７】アステミゾールは乗り物酔い及び眩暈の治
療にも有用であり得る。いくつかの抗ヒスタミン薬が乗
り物酔いの予防と治療に効果があることが判明してい
る。Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979)参照。いくつか
の抗ヒスタミン薬は前庭障害、例えばメニエル氏病、及
びその他の種類の眩暈の治療に有用であることも判って
いる。Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129
-135 (1972) 参照。

【０００８】さらに、アステミゾールは糖尿病性網膜
症、及び真性糖尿病(diabetes mellitus) に伴う他の小
血管疾患(small vessel disorders)の治療に有用であり
得る。ストレプトゾシン誘発糖尿病を有するラットでの
試験においては、糖尿病性網膜症の進行に係わる網膜ヒ
スタミンレセプターの活性化が抗ヒスタミン薬による治
療により防止された。真性糖尿病に伴う網膜症及び他の
小血管疾患の治療への抗ヒスタミン薬の使用は米国特許
第5,019,591 号に開示されている。

【０００９】多くの抗ヒスタミン薬がいくらか類似した
副作用を起こす。この副作用には、限定するものではな
いが、鎮静作用(sedation)、胃腸窮迫(gastrointestina
l distress) 、口渇、及び便秘あるいは下痢が含まれ
る。アステミゾールは、他の抗ヒスタミン薬と比較し
て、比較的軽度の鎮静作用を起こすことが判明した。We
intraub et al., Hosp. Formul., 22: 918-27 (1987)参
照。

【００１０】しかし、アステミゾールのヒトへの投与は
他の副作用を引き起こすことが見い出された。この副作
用には、限定するものではないが、心室頻脈(ventricul
ar tachyarrhythmias)、トルサード・ド・ポワント(tor
sades de pointes) 、心室細動(ventricular fibrillat
ion)を含む心臓不整脈(cardiac arrhythmias) 等があ
る。最近、アステミゾールをその他の薬剤、例えばケト
コナゾール、エリスロマイシン等と同時に投与した場
合、あるいはアステミゾールを過剰に投与した場合に、
これらの心臓不整脈の発生が増加することを、臨床実務
者が指摘した。Knowles, Canadian Journal of Hosp. P
harm., 45: 33,37 (1992); Craft, BritishMedical Jou
rnal, 292: 660 (1986); Simons et al., Lancet, 2: 6
24 (1988);及び著者不明, Side Effects of Drugs Annu
al, 12:142 及び14: 135 を参照されたい。アステミゾ
ールの望ましくない別の副作用は、種々の適応症につい
てこの薬剤を服用する患者における食欲刺激及び体重増
加である。Krstenansky et al., Drug Intell. Clin. P
harm., 21: 947-53 (1987)参照。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って、上記したよう
な欠点を有しない、アステミゾールの利点を有する化合
物を見い出すことが特に望ましい。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の組成物は、強力
な抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性鼻炎(allergi
c rhinitis) 、喘息及びその他のアレルギー性疾患の治
療に有用であり、しかも他の抗ヒスタミン薬、例えばア
ステミゾール(astemizole)の投与に伴う副作用、限定す
るものではないが、心臓不整脈(cardiac arrhythmias)
、嗜眠状態(drowsiness)、悪心(nausea)、疲労(fatigu
e) 、衰弱(weakness)及び頭痛を含む副作用を回避する
ものである。またこれらの組成物は、非ステロイド系抗
炎症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、
咳、風邪、風邪様(cold-like) 及び／またはインフルエ
ンザ症状、及びそれらに伴う不快感(discomfort)、頭
痛、痛み、熱、及び全身倦怠感(general malaise) の治
療に有用である。上記の組み合わせは、任意に、うっ血
除去薬(decongestant)、咳抑制剤／鎮咳剤(cough suppr
essant/antitussive) 、あるいは去痰薬(expectorant)
を含む他の活性成分を１以上含んでもよい。

【００１３】さらに、これらのノルアステミゾールを含
む新規な医薬組成物は、乗り物酔い(motion sicknes
s)、眩暈(vertigo) 、糖尿病性網膜症(diabetic retino
pathy)、糖尿病に起因する小血管合併症(small vessel
complications)、及びH-1 ヒスタミンレセプターの拮抗
剤としてのこれらの誘導体の活性に関連し得る他の症状
の治療に有用であり、他の抗ヒスタミン薬、例えばアス
テミゾールの投与に伴う副作用を回避するものである。

【００１４】また、ノルアステミゾールを含む前記の医
薬組成物をヒトに投与することによる、そのヒトにおけ
る上記の症状を治療する方法であって、他の抗ヒスタミ
ン薬、例えばアステミゾールの投与に伴う副作用を回避
する方法が開示される。

【００１５】

【発明の実施の態様】これらの組成物及び方法の活性化
合物は、アステミゾールの代謝誘導体である。化学的に
はこの誘導体はノルアステミゾールである。この化合物
は、Kamei etal., Arzneimittel-Forschung/Drug Resea
rch, 41: 932-36 (1991) に記載されている。

【００１６】今回、ノルアステミゾール（アステミゾー
ルの代謝誘導体）が効果的な抗ヒスタミン薬であること
が発見された。また、ノルアステミゾールを含む医薬組
成物が、アレルギー疾患及び抗ヒスタミン薬としての組
成物の活性に関連し得るその他の症状、限定するもので
はないが、アレルギー性鼻炎、日光じんま疹(solar urt
icaria) 、及び症候性皮膚描画症(symptomatic dermogr
aphism)の治療に有用であることも発見された。

【００１７】さらに今回、ノルアステミゾールが喘息の
治療において有用であることも発見された。また、ノル
アステミゾールは乗り物酔い及び眩暈の治療及び真性糖
尿病に伴う網膜症及び小血管疾患のような疾患の治療に
も有用である。

【００１８】本発明はまた、ノルアステミゾールをヒト
に投与することによる、ヒトにおける上記のような症状
の治療方法にも係わり、該方法においてはアステミゾー
ルに伴う副作用、限定するものではないが、心臓不整
脈、鎮静作用、胃腸窮迫、口渇、及び便秘あるいは下痢
等を回避するものである。

【００１９】ノルアステミゾールを非ステロイド系抗炎
症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、
咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状、及
びそれらに伴う不快感、痛み、頭痛、熱、及び全身倦怠
感の治療に有用であることも発見された。(1) ノルアス
テミゾール及び(2) 他の非麻薬性鎮痛剤あるいは非ステ
ロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフ
ェンまたはイブプロフェン等を含む本発明の医薬組成物
の使用は、任意にうっ血除去薬（例えばシュードエフェ
ドリン）、咳抑制剤／鎮咳剤（例えばデキストロメトル
ファン）、あるいは去痰薬（例えばグアイフェネシン）
等を含む１種以上の他の活性成分を含んでもよい。

【００２０】本発明は、アレルギー性疾患に罹患したか
(afflicted) あるいは罹患しやすい(susceptible) ヒト
を治療する方法であって、アステミゾールの投与に伴う
副作用という随伴性の不利益を回避する方法も包含し、
該方法はアレルギー性疾患に罹患したかあるいは罹患し
やすいヒトに、ノルアステミゾールまたはその薬学的に
許容できる塩のある量を投与することを含み、前記量は
前記アレルギー性疾患を治療するのに充分な量である
が、アステミゾールに伴う副作用を生起するには不十分
な量である。

【００２１】従って、第１の形態においては、本発明
は、式Ｉ：

【００２２】で示される構造のノルアステミゾールまた
はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であっ
て、式Ｉの化合物の治療上有効な量をヒト患者に投与す
ることを含む、有意な心臓不整脈を誘発することのない
抗ヒスタミン治療における使用のための前記医薬組成物
を提供する。

【００２３】本発明以前においては、当業者は式Ｉの化
合物はトルサード・ド・ポワントとして知られる心臓不
整脈のある形態を誘発すると予測したと思われる（Bria
n P.Monahan et al. がJAMA, 5th Dec 1990, Vol. 264,
No. 21, pp. 2788-90 に、及びSandra KnowlesがThe C
anadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45,No.
1, 1 Feb 1992, p 33 に報告したように）。これは、不
整脈原性(arrhythmogenicity) は、非鎮静抗ヒスタミン
薬の抗ヒスタミン能と結びついているものと考えられて
いたという意味において、上記の潜在的に致死的な不整
脈はそのような化合物間の「クラス効果」だと考えられ
ていたからである。従って、本発明による組成物がその
ような心臓不整脈を何ら起こさないという事実は新規で
あって、極めて有用であり、また驚くべき技術的効果で
あり、これにより本発明の組成物を、心臓不整脈に罹患
しやすい個体に、現在一般に使用されている非鎮静抗ヒ
スタミン薬、例えばアステミゾール等よりもかなり高い
投与量で投与することが可能となるものである。

【００２４】前記抗ヒスタミン治療は、アレルギー性疾
患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病に伴う網膜症もしく
は他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフル
エンザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱もし
くは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを
治療する方法であり得る。実施態様においては、本発明
は上記の治療方法の任意の１つあるいは任意の組み合わ
せあるいは全てのものに関し得るものである。

【００２５】好ましくは、本発明は喘息またはアレルギ
ー性鼻炎によって現れるアレルギー性疾患の治療に関す
る。

【００２６】好ましい態様においては、本発明の治療
は、式Ｉの化合物を1-200mg/日の量、好ましくは5-50 m
g/日の量で投与することを含む。

【００２７】好ましい態様においては、本発明の組成物
はさらに薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤を含
む。

【００２８】特に、抗ヒスタミン治療がヒトにおける
咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状、または
それらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感の
治療である場合には、組成物はさらに治療上有効な量の
非ステロイド系抗炎症剤あるいは非麻薬性鎮痛剤、例え
ばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロ
フェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン等、ある
いはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。あ
るいは、または追加的に、本発明の組成物はさらに治療
上有効な量のうっ血除去薬、例えばシュードエフェドリ
ンあるいはその薬学的に許容できる塩を含むことができ
る。

【００２９】好ましい態様においては、本発明の組成物
は5 mg〜50 mg の式Ｉの化合物と25mg〜600mg の抗炎症
剤または鎮痛剤を含む。本発明の組成物が治療上有効な
量のうっ血除去薬を含む場合は、組成物は好ましくは、
5 mg〜50 mg の式Ｉの化合物と5 mg〜150mg のうっ血除
去薬を含む。

【００３０】第２の形態においては、本発明は、有意な
心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療をヒ
ト患者に与える方法に関し、該方法は、本発明の第１の
形態、好ましくはその好ましい態様の１つによる医薬組
成物の治療上有効な量を前記ヒト患者に投与することを
含む。好ましくは、本発明の方法は、アレルギー性疾
患；乗り物酔い；眩暈；真性糖尿病に伴う網膜症もしく
は他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフル
エンザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱、も
しくは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒト
を治療する方法である。好ましくは、該方法は、アレル
ギー性疾患に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療
する方法であり、より好ましくは前記アレルギー性疾患
は喘息またはアレルギー性鼻炎である。

【００３１】第３の形態においては、本発明は、本発明
の第１の形態、あるいはその好ましい態様の任意の１つ
による組成物の、有意な心臓不整脈を誘発することのな
い抗ヒスタミン治療であって治療上有効な量の前記化合
物をヒト患者に投与することを含む前記治療に使用する
ための薬剤の製造のための使用に関する。好ましくは、
前記使用は、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；真
性糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風
邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；またはそれら
に伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感に罹患し
たあるいは罹患しやすいヒトを治療する方法における使
用のための薬剤の製造のためのものである。より好まし
くは、該方法は好ましくは喘息またはアレルギー性鼻炎
により現れるアレルギー性疾患に罹患したあるいは罹患
しやすいヒトを治療する方法である。

【００３２】アステミゾールは、抗ヒスタミン活性を有
し、アレルギー性疾患、真性糖尿病及びその他の症状に
関連する種々の症状及び疾患について兆候の治療と軽減
を与える。しかし、この薬剤は、有効性の期待を与える
ものの、副作用を生起する。ノルアステミゾールを使用
することは減少した副作用をもたらし、従って、改善さ
れた治療指数を与える。従って、アステミゾール自体を
使用するよりも、ノルアステミゾールを使用することが
より望ましい。実際、ノルアステミゾールは、アステミ
ゾールについて適当な投与量よりも高い投与量で投与す
ることができる。

【００３３】「副作用」の用語は、限定するものではな
いが、心臓不整脈、心伝導障害(cardiac conduction di
sturbances) 、食欲刺激、体重増加、鎮静作用、胃腸窮
迫、口渇、便秘、及び下痢を含むものである。「心臓不
整脈」の用語は、限定するものではないが、心室頻脈、
トルサード・ド・ポワント、及び心室細動を含む。

【００３４】「治療上有効な量」のフレーズは、アレル
ギー性疾患、喘息、真性糖尿病に伴う網膜症もしくは他
の小血管疾患、乗り物酔い、眩暈、または咳、風邪、風
邪様及び／またはインフルエンザ症状、及びそれらに伴
う不快感、痛み、熱、及び全身倦怠感の治療又は管理を
含む抗ヒスタミン治療において治療上の利益をもたら
す、本発明の化合物の量を意味するものである。アレル
ギー性疾患の例としては、限定するものではないが、ア
レルギー性鼻炎、日光じんま疹、及び症候性皮膚描画症
が挙げられる。これらのアレルギー性疾患に伴う症状、
及び咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状
は、限定するものではないが、くしゃみ、鼻漏(rhinorr
hea)、流涙(lacrimation) 、及び皮膚過敏(dermal irri
tation) を含む。「喘息」の用語は、喘鳴、咳、及び呼
吸困難を含む症状をもたらす、種々の刺激に対する気管
及び気管支の応答の増加により特徴付けられる疾患とし
て定義される。本明細書で使用する「眩暈」の用語は、
限定するものではないが、運動、高度及び身体の位置の
変化に伴うめまい感を意味する。「糖尿病性網膜症」あ
るいは「真性糖尿病に伴う網膜症」の用語は、眼中の出
血及び浮腫を起こし、失明を起こし得る、眼中の毛細管
の透過性の増加により起こる疾患である。「真性糖尿病
に伴う小血管疾患」の用語は、限定するものではない
が、糖尿病性網膜症及び末梢血管疾患を含む。

【００３５】ノルアステミゾールの、疾患の急性のある
いは慢性の管理における予防的あるいは治療的投与量
は、治療すべき症状の重篤度及び投与経路により変化す
る。投与量及びおそらく投与頻度は、個々の患者の年
齢、体重及び応答によっても変化する。一般には、本明
細書に記載した症状については、１日当たりの合計投与
量の範囲は約1 mg〜約200mg であり、単一または分割し
た投与量で、経口的に、局所的に、経皮的に、またはエ
アロゾルにより局所的に投与される。例えば、好ましい
１日当たりの経口投与量範囲は約5 mg〜約50 mg であ
る。さらに、小児、65歳を越える患者、腎臓または肝臓
機能に障害のある者については当初は低い投与量を与
え、その後個々の反応、あるいは血中レベルに基づいて
決定することが推奨される。当業者には明らかであるよ
うに、これらの範囲外の投与量を用いることが必要とな
る場合がある。さらに、臨床医あるいは治療する医師で
あれば、個々の患者の反応に応じてどのようにして、そ
していつ治療を中断し、調整し、終了するかを理解する
であろうことを明記しておく。

【００３６】「アレルギー性疾患を軽減するには充分で
あるが、副作用を起こすには不充分な量」、「喘息を軽
減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分な
量」、「乗り物酔いを軽減するには充分であるが、副作
用を起こすには不充分な量」及び「真性糖尿病に伴う網
膜症あるいはその他の小血管疾患を軽減するには充分で
あるが、副作用を起こすには不充分な量」の種々の用語
は、上記の投与量及び投与頻度スケジュールに包含され
るものである。さらに、「(i) 治療上有効な量のノルア
ステミゾールを、(ii)治療上有効な量の少なくとも１種
の非ステロイド系抗炎症剤あるいは非麻薬性鎮痛剤とと
もに含む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／また
はインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛
み、熱、及び全身倦怠感の治療における使用のための医
薬組成物」及び「(i) 治療上有効な量のノルアステミゾ
ールを、(ii)治療上有効な量のうっ血除去剤とともに含
む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／またはイン
フルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛み、熱、
及び全身倦怠感の治療における使用のための医薬組成
物」の用語も、上記の投与量及び投与頻度スケジュール
に包含されるものである。

【００３７】ノルアステミゾールの有効な投与量を患者
に与えるためには、任意の適当な投与経路を使用でき
る。例えば、経口、経直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉
内などの投与形態を使用することができる。製剤形態と
しては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプ
セル、パッチ等が挙げられる。

【００３８】本発明の医薬組成物は、ノルアステミゾー
ルまたはその薬学的に許容できる塩を活性成分として含
み、また薬学的に許容できるキャリア、及び任意にその
他の治療成分も含み得る。

【００３９】「薬学的に許容できる塩」の用語は、無機
酸または塩基あるいは有機酸または塩基を含む、薬学的
に許容できる無毒の酸または塩基から調製された塩を示
す。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。適当
な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボ
ン酸及びスルホン酸類から選択され、その例としては、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、
安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢
酸、マンデル酸、エンボン(embonic) 酸（パモイック,
pamoic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パン
トテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルフ
ァニル酸、アルゲン(algenic) 酸及びガラクツロン酸が
挙げられる。上記のような無機塩基の例としては、アル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリ
ウム、ナトリウム、及び亜鉛から形成された金属塩が挙
げられる。適当な有機塩基は、例えば、N,N'−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（N-
メチルグルカミン）、リジン及びプロカインから選択で
きる。

【００４０】本発明の組成物は、懸濁剤、溶液及びエリ
キシル、エアロゾル等のような組成物を含み、あるいは
経口用固体調製物（例えば、散剤、カプセル、及び錠剤
等）の場合は、澱粉、砂糖、微細結晶セルロース等のキ
ャリア、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を
含み、経口用固体調製物のほうが経口用液体調製物より
も好ましい。最も好ましい経口用固体調製物は錠剤であ
る。

【００４１】その投与の容易性のため、錠剤及びカプセ
ルは有利な経口投与単位形態を代表するものであり、こ
の場合、固体の薬剤キャリアが使用される。所望の場合
は、錠剤を標準的な水性または非水性法により被覆する
ことができる。

【００４２】上記した一般的な製剤形態に加えて、本発
明の化合物は、米国特許第3,845,770 号、第3,916,899
号、第3,536,809 号、第3,598,123 号及び第4,008,719
号に記載されたもののような、制御された制御放出手段
及び／またはデリバリー装置により投与されてもよい。

【００４３】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、
例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤、またはエアロ
ゾルスプレーのような分かれた単位として提供されても
よく、それぞれが粉末あるいは顆粒として活性成分の所
定の量を含むものであり、あるいは水性液体、非水性液
体、水中油型エマルションもしくは油中水型液体エマル
ション中の溶液または懸濁剤として提供されてもよい。
このような組成物は任意の調剤方法で製造し得るが、全
ての方法は活性成分を１種以上の必要な成分を構成する
キャリアと合わせる段階を含む。一般に、組成物は、活
性成分を液体キャリアまたは細かく粉砕された固体キャ
リア、あるいはその両方と均一にまた緊密に混合し、そ
して必要であれば生成物を所望の形に成形することによ
って製造される。

【００４４】例えば、錠剤は圧縮または鋳型成形によ
り、任意に１種以上の付属的成分とともに製造すること
ができる。圧縮された錠剤は、例えば任意に結合剤、滑
沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤あるいは分散剤と混合
した粉末あるいは顆粒のような自由流動形態の活性成分
を適当な機械中で圧縮することにより製造できる。鋳型
成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化
した化合物の混合物を適当な機械中で鋳型成形すること
により製造できる。望ましくは、錠剤はそれぞれ約5 mg
〜約150 mgの活性成分を含み、カシェ剤またはカプセル
はそれぞれ約5 mg〜約150 mgの活性成分、即ちノルアス
テミゾールを含む。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、
またはカプセルは３種の投与量、5 mg、10mgまたは20mg
のいずれか１つの投与量の活性成分を含む。

【００４５】本発明を、本発明の化合物及び組成物の製
造、並びにその有用性について詳細に記載する以下の実
施例を参照してさらに明確にする。当業者には、材料及
び方法の両方について、本発明の範囲内で多くの変形が
実施し得ることが明らかであろう。

【００４６】

【実施例】実施例１アステミゾール及びノルアステミゾールの製造アステミゾールは米国特許第4,219,559 号に開示された
方法により合成することができる。ノルアステミゾール
は、下記に示したように、当分野で慣用の反応段階によ
り同様に製造される。

【００４７】示したイソチオシアネートとフェニレンジ
アミンとの反応により対応するチオ尿素が得られる。p-
フルオロベンジルブロミドによるN-アルキル化により２
級アミンが得られ、これを環化することにより示した置
換ベンズイミダゾールが生成する。該ベンズイミダゾー
ルを塩基で処理することによりウレタン部分が加水分解
され、ノルアステミゾールが得られる。p-メトキシフェ
ネチルブロミドによるノルアステミゾールのN-アルキル
化によりアステミゾールが生成する。実施例２ Chang et al., J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979)に
記載された[３H]ピリラミン結合アッセイを使用して、
ヒスタミンH１−レセプターにおけるアステミゾール及
びノルアステミゾールの活性を評価した。簡単にいう
と、ウシ小脳から得た膜を、[３H]ピリラミン及び種々
の濃度の試験化合物とインキュベートした。反応は、50
mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.5)中、25℃で30分間
行った。反応は、グラスファイバーフィルター上への急
速な真空濾過により終了させた。フィルター上にトラッ
プされた放射能を測定し、コントロール値と比較して試
験化合物のH１−レセプターとの相互作用を確かめた。

【００４８】代謝産物（ノルアステミゾール）は親化合
物（アステミゾール）よりも約100倍強力である。実施例３実験室試験を行い、アステミゾール及びノルアステミゾ
ールの、心臓不整脈の１つの形態、即ちトルサード・ド
・ポワント（これは心臓活動電位持続時間[cardiac act
ion potential duration, "APD"]の延長の結果起こる）
を誘発する相当する傾向を調べた。このような致死的な
不整脈はアステミゾールについて知られた最も重大な副
作用である。

【００４９】2-3 kgのネコを麻酔し、ヘパリン化した。
胸骨中央開胸術により心臓を手早く摘出し、「ランゲン
ドルフ装置」中での逆行性潅流のためにカニューレを装
着した。温度を37℃に維持し、ペーシング電極を右心室
頂端に装着し、400 ミリ秒サイクル長で刺激した。焼灼
によりAV結節を破壊し、完全な心臓ブロックを生成して
緩速サイクル長における観察ができるようにした。電極
を浴中にいれ、QTインターバルの正確な測定を可能とす
るECG の記録のための位置に置いた。心臓活動電位の持
続時間を記録するために単相活動電位(monophasic acti
on potential,"MAP")カテーテルを左心室表面に置い
た。後の分析のため、全てのデータはビデオレコーダー
に記憶させた。

【００５０】20分間の安定化の後、３つの別々の記録
（2-3 分間隔）により安定な測定（<5% 変化) の存在が
示されるまで、QTインターバル及びMAP 持続時間を観察
した。QT及びMAP の薬剤前の記録が得られた後、潅流溶
液を変更してアステミゾールまたはノルアステミゾール
を含むようにした。各薬剤濃度について少なくとも40分
間連続的にQT及びMAP の記録を得、安定な読み取りを得
た。

【００５１】最初はアステミゾールの1 〜10μM の濃度
で心臓を潅流したが、APD 及びQTの延長においてアステ
ミゾールが予想よりも強力であることが判明したので、
より低い濃度(0.5μM)で追加の実験を行った。

【００５２】試験を通じて５分置きにQTインターバルと
MAP 持続時間を３つの心臓周期について測定した。人為
要素のないトレーシングを与える拍動を選択し、QT及び
90%再分極におけるMAP(MAP９０)をそれぞれの拍動につ
いて記録した。各５分の期間についての３つの測定の平
均を計算した。濃度の増加のQT及びMAP９０に対する影
響を分析し、表にした。

【００５３】結果を以下の表にまとめた。この表から、
アステミゾールが強力にQTインターバル（及びAPD 持続
時間) を延長することは明らかである。0.5 〜1.0 μM
の濃度において、アステミゾールは活動電位持続時間を
20〜25% 延長した。ノルアステミゾールも同様な電気生
理学的効果を生起したが、10μM の濃度においてのみで
あった。即ち、アステミゾールは、心臓活動電位の延長
においてノルアステミゾールよりも10〜20倍強力であっ
た。アステミゾール及びノルアステミゾールによる QTインターバル及びAPD９０持続時間の延長アステミゾール（平均±標準偏差）濃度（μM) QT %;(N) APD９０ %;(N) 0.5 20; (1) 25; (1) 1.0 24 ± 5; (3) 23 ± 5; (3) 5.0 43 ± 19; (3) 40 ± 12; (4) 10.0 47; (1) 45; (1) ノルアステミゾール（平均±標準偏差）濃度（μM) QT %;(N) APD９０ %;(N) 0.5 4; (1) 2; (1) 1.0 6 ± 2; (4) 6 ± 3; (4) 5.0 17 ± 6; (5) 13 ± 6; (5) 10.0 28 ± 10; (5) 19 ± 12; (5) ノルアステミゾールは、抗ヒスタミン剤としてアステミ
ゾールよりも100 倍まで強力である一方、ノルアステミ
ゾールは、前記薬剤に伴うことが知られている重大な不
整脈副作用を引き起こすことにおいて10〜20倍作用が低
いので、ノルアステミゾールは、その親化合物の治療指
数よりも1000〜2000倍高いオーダーの治療指数を有する
と結論される。実施例４経口製剤−カプセル処方カプセル当たりの量(mg) ＡＢＣ活性成分 5.0 10.0 20.0 アステミゾール代謝産物澱粉 1500 94.0 89.0 79.0 ステアリン酸 1.0 1.0 1.0 マグネシウム BP 圧縮重量 100.0 100.0 100.0 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を、適
当な機械を用いて適当なサイズを有する２ピースの硬質
ゼラチンカプセルに充填する。充填重量を変化させ、必
要によりカプセルのサイズを適するように変えることに
よって他の投与量のものを得ることができる。実施例５経口製剤−錠剤処方錠剤当たりの量(mg) ＡＢＣ活性成分 5.0 10.0 20.0 アステミゾール代謝産物ラクトース BP 148.5 143.5 133.5 澱粉 BP 30.0 30.0 30.0 予備ゼラチン化 15.0 15.0 15.0 トウモロコシ澱粉 BP ステアリン酸 1.5 1.5 1.5 マグネシウム圧縮重量 200.0 200.0 200.0 活性成分を適当な篩を通して篩にかけ、均一なブレンド
が形成されるまでラクトースと混合する。適当な容量の
水を加え、粉末を造粒する。乾燥した後、顆粒を篩分け
し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。その後得ら
れた顆粒を所望の形態の錠剤に圧縮する。活性成分の賦
形剤に対する比率を変化させ、あるいは圧縮重量を変化
させることにより、別の強度の錠剤を製造することがで
きる。

【００５４】

【発明の効果】本発明の抗ヒスタミン薬は、ヒト患者に
おいて有意の心臓不整脈を誘発することなくアレルギー
疾患を治療することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (72)発明者エイバーグ，エイ．ケイ．グナーアメリカ合衆国 01581 マサチューセッツ州ウエストボロー，ブリックヤードレーン６番地Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC26 DD10 EE01 4C084 AA19 AA23 MA02 NA06 ZA34 ZA59 ZB13 ZC45 4C086 AA01 AA02 BC39 GA07 MA01 MA02 MA03 MA04 NA06 ZA34 ZA59 ZB13 ZC45

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有意の心臓不整脈を避ける抗ヒスタミン治
療において使用される医薬の製造のために下記式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を使
用する方法。
【請求項２】抗ヒスタミン治療が１日当たり１ｍｇから
２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容でき
る塩の投与を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】抗ヒスタミン治療が１日当たり５ｍｇから
５０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる
塩の投与を含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】抗ヒスタミン薬がさらに薬学的に許容でき
るキャリアまたは賦形剤を含む請求項１〜３のいずれか
に記載の方法。
【請求項５】抗ヒスタミン薬がさらに治療上有効な量の
非ステロイド系抗炎症剤または非麻薬性鎮痛剤を含む請
求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】非ステロイド系抗炎症剤または非麻薬性鎮
痛剤の量が２５〜６００ｍｇである請求項５に記載の方
法。
【請求項７】抗ヒスタミン薬がさらに治療上有効な量の
うっ血除去薬を含む請求項１〜６のいずれかに記載の方
法。
【請求項８】うっ血除去薬の量が５〜１５０ｍｇである
請求項７に記載の方法。