CN104338118A - 一种外用药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种用于治疗脱发的外用药物组合物，其包含治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。本发明的外用药物组合物优选凝胶剂型，适合于临床使用和产业化生产。此外，本发明还公开了制备上述外用药物组合物的方法以及治疗有效量的astressin B或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脱发的外用药物组合物中的应用。本发明的外用药物组合物不仅能有效地治疗长久以来的脱发问题，而且安全、可靠，对皮肤无明显刺激性，无致敏作用。

Description

一种外用药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种外用药物组合物，该组合物含有环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。

背景技术

脱发是大量的男性和女性关注的问题。虽然脱发多见于男性（例如，男性型脱发或雄激素性脱发），但是脱发也存在于一定的女性患者中（女性型脱发）。对于很多男性和女性患者来说，脱发会引起尴尬，和/或心理问题（如抑郁症等）。事实上，全世界的许多国家都一直致力于解决这个问题。

成熟的毛囊是一个复杂的微型器官，具有一个紧密调节的生长周期。

人每天要脱落50～100根头发，这是因为毛发的生长具有周期性，即可分为生长期、退行期及休止期。处于生长期的毛发约占全部毛发的85%，此期间头发每天增长0.27～0.4mm。毛发的生长期为2～6年，进入退行期以后，毛囊下部包括生发部分的毛球开始萎缩，毛发不再增长且变得松动易于脱落。处于退行期的毛发约占1%。休止期时，毛囊下部完全萎缩，毛发脱落，处于休止期的毛发约占14%。休止期持续3～6个月，而后毛囊进入生长期，又有新发长出。

人类各种形式的脱发，最常见的是病理性脱发，外伤性脱发，拔毛癖，瘢痕性秃发，脂溢性脱发和雄激素性脱发。此外，与癌症治疗相关的脱发也是相当普遍的。事实上，各种药物都可能会导致脱发。营养不足或营养过剩，也可引起脱发。

关于脱发的治疗，根据严重程度的不同，对脱发可以采取连续观察、用药以及手术治疗等不同的技术方案。目前用于治疗脱发的药物主要有米诺地尔、口服非那雄胺、口服避孕药、口服地塞米松、以及补骨脂素、激素、免疫抑制剂等。然而，采用药物对脱发进行治疗，不仅治疗效果存在差异性，而且还会引发头皮裂伤、增加面部毛发、降低性欲等各种风险和副作用。因此，目前仍需进一步开发安全、可靠的可用于治疗脱发的药物及药物组合物。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了一种用于治疗脱发的外用药物组合物，其包含治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。该组合物能有效地解决长久以来的脱发问题，并且安全、可靠，对皮肤无明显刺激性，无致敏作用。

在本发明优选的实施方案中，astressin B的药学上可接受的盐为醋酸盐，柠檬酸盐，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐或酒石酸盐。

本发明的组合物可用于促进毛发生长的任何身体表面，毛发生长所需的任何一个地方，例如头皮，胸部，面（例如，胡须，眉毛，等）等。可用头皮（如，过早秃顶或头发稀疏的区域）的全部或部分，或在脱发的受影响的皮肤面积。

在本发明的外用药物组合物中，astressin B或其药学上可接受的盐在该组合物中的重量百分比为0.1%-20%。

在本发明的外用药物组合物中，还包含载体或稀释剂，所述载体或稀释剂选自任何已知的化妆品或药品中的剂型，例如凝胶剂，乳液，软膏，液体或非液体载体，其中优选凝胶剂。

凝胶剂是近年来最活跃的药品新剂型之一，是几年局部外用制剂研发的热点，具有外观光滑，细腻，无刺激，不妨碍皮肤的正常功能；稠度，粘度适宜，易于涂布使用，贮藏，运输极为方便，从而保证了本发明组合物的剂型适用于临床使用和产业化生产。

在本发明优选的实施方案中，本发明的外用药物组合物，按重量百分比计算，其由以下成分组成：

-astressin B或其药学上可接受的盐：0.1%-20%；

-凝胶基质辅料：0.2%-20%；

-保湿剂：0.01%-20%；

-防腐剂：0.01%-10%；

-稳定剂、表面活性剂或促渗剂：0.1%-15%；

-pH调节剂：调节pH值为3-8，优选为4-7；

-溶剂：50%-95%。

其中的凝胶基质辅料有水性辅料和/或油性辅料。

水性辅料有卡波姆(carbomer)、纤维素衍生物（例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等，羧甲基纤维素钠等），海藻酸钠，明胶、淀粉、西黄芪胶等。

油性辅料有液体石蜡，聚乙烯或脂肪油，胶体硅或铝皂、锌皂，羊毛脂油，椰子油，可可油，橄榄油，杏仁油，澳洲坚果油，芦荟提取物，霍霍巴油，红花油，玉米油，液体羊毛脂，棉籽油，花生油，蓖麻油，聚丁烯，无臭矿油精，甜杏仁油，厚壳油，维生素E乙酸酯，矿物油精，小麦胚芽油，如异丙基和酯棕榈酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，肉豆蔻酸丁酯，十六烷基硬脂酸酯，油酸癸酯，乙酰甘油酯，和苯甲酸盐，醇类和多元醇如乙二醇和甘油的醇，异丙基己二酸酯，月桂酸己酯，辛基十二烷酸酯。

其中的溶剂包括水，且不限于液态醇，液体乙二醇，液体聚亚烷基二醇，液体酰胺，液体酯，液体羊毛脂，羊毛脂衍生物和类似的材料或两种组合。

醇包括单和多元醇，包括乙醇，甘油，山梨糖醇，异丙醇，二乙二醇，丙二醇，乙二醇，己二醇，甘露糖醇，甲氧基乙醇。

溶剂还包括水和醇任意比例的混合（例如，乙醇或异丙醇与水的混合物）。

其中的保湿剂包括聚乙二醇，甘油，丙二醇，山梨糖醇，氨基酸，pds-3高效保湿剂。

其中的pH调节剂有三乙醇胺，氢氧化钠，醋酸，醋酸盐缓冲液，柠檬酸，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸，酒石酸盐缓冲液，盐酸，磷酸盐缓冲液，pH在3-8，优选在4-7之间。

其中的稳定剂包括维生素A和E，或它们的酯，抗坏血酸磷酸镁，DL泛醇，β-葡聚糖，丙基，辛基或十二烷基酯，没食子酸，丁基羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯或去甲二氢愈创木酸。还有氨基酸类如甲硫氨酸，丙氨酸，亮氨酸，甘氨酸等。

其中的表面活性剂包括吐温，十二烷基硫酸钠，羟丙基-β-环湖精，泊罗沙姆，卵磷脂。

其中的促渗剂包括氮酮，醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺，薄荷脑，尿素，水杨酸及吡咯酮类；薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。

其中的防腐剂包括苯甲酸类，山梨酸类（例如山梨酸、山梨酸钾和山梨酸钙），ε一聚赖氨酸，尼泊金酯类（例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯）。

本发明另一方面还提供了制备本发明所述的外用药物组合物的方法，其包括如下步骤：

（1）取凝胶基质辅料加于溶剂中溶胀，备用；

（2）取保湿剂，防腐剂以及稳定剂、表面活性剂或促渗剂加入到上述凝胶溶液中，

（3）用pH调节剂调节pH；

（4）加入astressin B或其药学上可接受的盐，混合均匀。

本发明最后一方面还涉及治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脱发的外用药物组合物中的应用。

附图说明

图1：不同剂量组的外用药物组合物促进毛囊生长的光镜图。

A：高剂量组；B：中剂量组；C：低剂量组；D：空白对照组。

图2：外用药物组合物促进小鼠毛发生长的效果试验。

a：小鼠病理性脱毛的皮肤；

b：小鼠给药7天的皮肤；

c：小鼠给药16天的皮肤。

图3：空白给药组小鼠毛发生长的效果试验。

a：小鼠病理性脱毛的皮肤；

b：小鼠经不给药7天的皮肤；

c：小鼠经不给药16天的皮肤。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。

实施例1：低剂量外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将卡波姆940撒布在水中，静至溶胀。将甘油，丙二醇，山梨酸钾，水杨酸溶于水中，混匀。加入上述卡波姆溶液中混匀,用三乙醇胺调节pH为6.0，搅拌均匀，即可获得无色透明凝胶。将astressin-B加入上述凝胶中，搅拌混匀，即可获得低剂量外用药物组合物。

实施例2：中剂量外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将卡波姆940撒布在水中，静至溶胀。将甘油，丙二醇，山梨酸钾，尿素溶于水中，混匀。加入上述卡波姆溶液中混匀,用三乙醇胺调节pH为6.0，搅拌均匀，即可获得无色透明凝胶。用95%乙醇溶解薄荷脑，加入凝胶中，搅拌混匀。将astressin-B加入上述凝胶中，搅拌混匀，即可获得中剂量外用药物组合物。

实施例3：高剂量外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羟乙基纤维素撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。加入醋酸盐缓冲液，控制凝胶pH在5.5。将甘油，丙二醇，苯甲酸钠，水溶性氮酮加入到上述凝胶中，搅拌均匀。将astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即可获得高剂量外用药物组合物。

实施例4

1、处方

2、制备

将卡波姆940撒布在水中，静至溶胀。取水相山梨酸钾，甘油，丙二醇，溶于水中，混合均匀。加入上述卡波姆溶液中混匀,并加热至80℃。另取油相单硬脂酸甘油脂，辛酸三甘油脂液状石蜡，硬脂酸，氢化植物油，月桂醇醚-23，加热至80℃。两相温度相同时，油相加入水相。加三乙醇胺调节pH4.5，搅拌均匀。将astressin-B加入上述凝胶基质中，搅拌混匀，即可获得中剂量外用药物组合物。

实施例5：不同剂量组的外用药物组合物促进毛囊生长的动物实验

1、实验动物

C57BL6小鼠，雌性，8周，15～20g，同系，共24只，中国科学院药物研究所动物中心提供。选择皮色粉红，毛发属于休止期的小鼠。C57BL6小鼠的毛发周期同步，可根据其皮肤颜色判断毛发周期的阶段变化，毛发生长期皮肤呈黑色，退行期呈灰色，休止期呈粉红色。

2、小鼠脱发模型建立

将松香与石蜡1:1混合加热融化后，均匀涂于小鼠背部，涂抹面积约2cm×3cm，冷却凝固后揭去，以去除背毛。确认毛发生长处于休止期。

3、动物分组

脱毛次日，选取脱毛区光滑无皮肤破损的小鼠，按照所给药的外用药物组合物的剂量不同，随机分为4组，每组动物为6只。各组分别是：①实施例1制备的低剂量组；②实施例2制备的中剂量组；③实施例3制备的高剂量组；④空白对照组：涂抹生理盐水。

4、给药

局部皮肤直接用棉签涂抹给药，每天定时给药1次，每次给药量为1.0g，连续给药20天。

5、观察记录结果

每天观察小鼠皮肤及毛色变化，记录每只动物背部去毛区皮肤颜色从涂药到开始变黑的时间；空白对照组记录脱毛后第1天到开始去毛区皮肤变黑的时间；记录去毛区开始变黑到长满毛的时间，并定期拍照。第4、12、20天时，取各组小鼠背部相同位置皮肤组织块，用10%福尔马林固定，石蜡包埋切片，切片厚约4～5μm，HE染色，光镜下观察。观察指标为：①一般组织学检查：观察皮肤完整性，有无充血、水肿、炎细胞浸润等反应及程度；②毛囊计数，每例数3个高倍视野(×400)的毛囊数，取其均值，并进行统计学处理。各组毛囊生长的情况由图1所示。

6、实验结果

毛囊数目的结果见下表。

组别	低剂量组	中剂量组	高剂量组	空白对照组
					毛囊数目	16±2.3	19±2.0	23±1.7	7±1.2

从上表观察到，低剂量组、中剂量组、高剂量组和空白对照组的小鼠毛囊数目，在统计学上均具有极显著性差异。由此可见，低剂量组、中剂量组、高剂量组具有促进毛囊生长的作用。

实施例6：含有醋酸astressin-B的外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羟乙基纤维素撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。将甘油，丙二醇，苯甲酸钠，水溶性氮酮加入到上述凝胶中，搅拌均匀。用柠檬酸调pH至4.8，将醋酸astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即得。

实施例7：含有盐酸astressin-B的外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。将甘油，丙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，水溶性氮酮加入到上述凝胶中，搅拌均匀。用盐酸调pH至6.5，将盐酸astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即得。

实施例8：含有硫酸astressin-B的外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。将甘油，丙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，吐温80，水溶性氮酮和尿素加入到上述凝胶中，搅拌均匀。用柠檬酸调pH至5.0，将硫酸astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即得。

实施例9：含有柠檬酸astressin-B的外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羟丙基甲基纤维素、明胶撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。将甘油，聚乙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，二甲基亚砜加入到上述凝胶中，搅拌均匀。用10%氢氧化钠调pH至7.0，将柠檬酸astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即得。

实施例10：含有酒石酸astressin-B的外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。将甘油，丙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，薄荷醇和十二烷基硫酸钠加入到上述凝胶中，搅拌均匀。用酒石酸调pH至6.5，将酒石酸astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即得。

实施例11：含有磷酸astressin-B的外用药物组合物的制备

1、处方

2、制备

将羧甲基纤维素钠撒布在水中，静至溶胀，获得无色透明凝胶。将甘油，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，水溶性氮酮和pds-3高效保湿剂加入到上述凝胶中，搅拌均匀。用磷酸盐缓冲液调pH至7.0，将磷酸astressin-B加入到上述凝胶中，搅拌均匀，即得。

实施例12：不同酸根的astressin-B外用药物组合物促进毛囊生长的动物实验

1、实验动物

C57BL6小鼠，雌性，8周，15～20g，同系，共42只，中国科学院药物研究所动物中心提供。选择皮色粉红，毛发属于休止期的小鼠。C57BL6小鼠的毛发周期同步，可根据其皮肤颜色判断毛发周期的阶段变化，毛发生长期皮肤呈黑色，退行期呈灰色，休止期呈粉红色。

2、小鼠脱发模型建立

将松香与石蜡1:1混合加热融化后，均匀涂于小鼠背部，涂抹面积约2cm×3cm，冷却凝固后揭去，以去除背毛。确认毛发生长处于休止期。

3、动物分组

脱毛次日，选取脱毛区光滑无皮肤破损的小鼠，随机分为7组，每组动物为6只。各组分别是：①实施例6；②实施例7；③实施例8；④实施例9；⑤实施例10；⑥实施例11；⑦空白对照组：涂抹生理盐水。

4、给药

局部皮肤直接用棉签涂抹给药，每天定时给药1次，每次给药量为1.0g，连续给药20天。

5、观察记录结果

每天观察小鼠皮肤及毛色变化，记录每只动物背部去毛区皮肤颜色从涂药到开始变黑的时间；空白对照组记录脱毛后第1天到开始去毛区皮肤变黑的时间；记录去毛区开始变黑到长满毛的时间，并定期拍照。第4、12、20天时，取各组小鼠背部相同位置皮肤组织块，用10%福尔马林固定，石蜡包埋切片，切片厚约4～5μm，HE染色，光镜下观察。观察指标为：①一般组织学检查：观察皮肤完整性，有无充血、水肿、炎细胞浸润等反应及程度；②毛囊计数，每例数3个高倍视野(×400)的毛囊数，取其均值，并进行统计学处理。

6、实验结果

毛囊数目的结果见下表。

组别

实施例6

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

实施例11

空白对照组

毛囊数目

16±2.6

18±2.0

14±1.3

15±3.3

22±1.9

17±2.3

6±2.2

从上表观察到，实施例6-11与空白对照组的小鼠毛囊数目相比，在统计学上均具有极显著性差异。由此可见，不同酸根的astressin-B均具有促进毛囊生长的作用。

实施例13：外用药物组合物促进小鼠毛发生长的效果试验

1、病理性脱毛老鼠模型的构建

1.1成年C57BL/6小鼠化疗脱发模型的构建

C57BL6小鼠，雌性，8周，15～20g，同系，共72只，取每组6只新生雌性C57BL/6小鼠(背部皮肤粉红色)用熔化的蜂蜡松香脱毛，诱导毛囊进入毛发生长期，脱毛后第9天单一剂量腹腔注射35mg/kg环磷酞胺，诱导过早的毛发生长中期发育、毛囊营养不良和明显的脱发。将脱发大鼠随机分为给药组和空白组，给药组给予实施例1-11给药；空白组给予生理盐水涂抹。

1.2脂溢性脱发模型模型的构建

C57BL6小鼠，8周，15～20g，同系，共72只,雌雄各半。动物颈后皮下注射0.02mg/10g_d剂量的丙酸睾丸酮,每日1次,连续9天。将脱发大鼠随机分为给药组和空白组，造模的同时给药组给药,每日给药1次,给予实施例1-11给药；空白组给予生理盐水涂抹。

2、试验结果

病理性脱毛的小鼠以及外用药物组合物分别给药7天和16天的小鼠，其皮肤状况分别由图2和图3所示。

从图中可以看出，经外用药物组合物给药的小鼠脱毛后16天，毛发逐渐恢复再生且颜色正常，而未经给药的小鼠毛发再生困难。

实施例14：外用药物组合物皮肤刺激试验和皮肤过敏试验

1、外用药物组合物皮肤刺激试验

（1）试验目的

考察外用药物组合物局部皮肤用药的刺激性，为临床用药提供试验依据。

（2）试验方法

取健康雄性家兔(2.0-2.5kg)12只，试验前24小时，采用脱毛剂，将全部受试家兔背部脊柱两侧去毛(每侧约50cm²，无红斑，水肿及破损)。12只家兔按体重随机分成4组，每组3只。设单次涂抹完整皮肤组；单次涂抹破损皮肤组；多次涂抹完整皮肤组；多次涂抹破损皮肤组。均涂抹给药(破损皮肤组，每只家兔背部脊柱两侧去毛区在敷药前用针头在敷药部位皮肤划“井”以渗血为度)，左侧为受试区，右侧为对照区。分别按0.1g/cm²给予受试药，赋形剂，用一层玻璃纸覆盖保湿，再加纱布覆盖保护，用胶布适当固定。单次涂抹组：涂抹后24小时，用温水洗去残留的受试药及赋形剂；多次涂抹组：1次/天，连续7天，末次涂抹后24小时，用温水洗去残留的受试药及赋形剂。去除受试药物后1小时，24小时，48小时，72小时观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况时间。

（3）结果判定及评价

每只动物皮肤刺激反应评分按：无红斑(0)，勉强可见(1)，中度红斑(2)，严重红斑(3)，紫红色红斑并有焦痂形成(4)；无水肿(0)，勉强可见(1)，皮肤隆起轮廓清楚(2)，水肿隆起约1mm并范围扩大(3)。进行刺激反应评分，计算出平均分值。皮肤刺激强度评价按无刺激性(＜0.5)，轻度刺激性(＜2.0)，中度刺激性(＜6.0)，强刺激性(＞6.0)进行刺激强度评价。

（4）试验结果及结论

一次给药或多次给药结束后，对照区与受试区比较观察，皮肤刺激反应强度均＜0.5分，多次给药期间也未观察到皮肤有红斑、水肿等刺激反应，涂药部位无色素沉着，无出血点，无皮肤粗糙及皮肤菲薄等现象。

结果表明：分别采用实施例1-4以及6-11中制备的外用药物组合物一次给药或多次给药对兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。

2、外用药物组合物对豚鼠皮肤过敏试验

（1）试验目的

考察外用药物组合物局部用药的安全性，为临床用药提供试验依据。

（2）试验方法

将30只豚鼠(体重270-300g)背部两侧脱毛，每侧面积3×3cm²，按体重随机分成3组，受试药组、赋形剂组和阳性对照组，每组10只，雌雄各半。分别于脱毛后24小时在右侧脱毛区涂上外用药物组合物0.2g/只、赋形剂和阳性对照药1％的2,4-二硝基氟苯各0.2ml/只，持续6小时后清洗，并于第7天和第14天以同样的方法与右侧脱毛区重复一次，在末次涂抹药致敏后的14天，将0.2g外用药物组合物、0.2ml赋形剂和0.1％的2,4-二硝基氟苯0.2ml涂于相应组别动物的左侧脱毛区，6小时后洗掉涂抹物，即刻观察，并于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况。

（3）结果判定及评价

每只动物皮肤过敏反应评分按：无红斑(0)，轻度红斑(1)，中度红斑(2)，重度红斑(3)，水肿型红斑(4)；无水肿(0)，轻度水肿(1)，中度水肿(2)，重度水肿(3)。进行过敏反应评分，计算出平均分值。致敏率分类按弱致敏性(0～10％)，轻度致敏性(20％～30％)，中度致敏性(40％～60％)，高度致敏性(70％～80％)，极度致敏性(90％～100％)进行。根据致敏率类别进行评价。

（4）试验结果及结论

外用药物组合物组和赋形剂组在激发接触6、24、48、72小时后无红斑、水肿形成，其反应平均值为0分，外用药物组合物无致敏性；阳性对照药2，4-二硝基氟苯呈极度致敏性，在6、24、48小时的致敏率分别为100％、100％、40％，反应均值分别为2.3、1.3、0.4，在72小时后反应基本消失，致敏率和反应均值均为0。结果表明：在本试验条件下，分别采用实施例1-4以及6-11中制备的外用药物组合物对豚鼠皮肤无致敏作用。

本发明的结果显示，本发明的外用药物组合物对受试动物皮肤无明显刺激性，无致敏作用，表明外用药物组合物局部用药是安全、可靠的。

Claims (9)

1.一种用于治疗脱发的外用药物组合物，其包含治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其中药学上可接受的盐为醋酸盐，柠檬酸盐，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐或酒石酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其中astressin B或其药学上可接受的盐在该组合物中的重量百分比为0.1%-20%。

4.根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其中还包含载体或稀释剂，所述载体或稀释剂选自任何已知的化妆品或药品中的剂型，如凝胶剂，乳液，软膏，液体或非液体载体，其中优选凝胶剂。

5.根据权利要求4所述的外用药物组合物，按重量百分比计算，其由以下成分组成：

astressin B或其药学上可接受的盐：0.1%-20%；

凝胶基质辅料：0.2%-20%；

保湿剂：0.01%-20%；

防腐剂：0.01%-10%；

稳定剂、表面活性剂或促渗剂：0.1%-15%；

pH调节剂：调节pH值为3-8，优选为4-7；

溶剂：50%-95%。

6.根据权利要求5所述的外用药物组合物，其中凝胶基质辅料为水性辅料和/或油性辅料。

7.制备权利要求5或6所述的外用药物组合物的方法，其包括如下步骤：

（1）取凝胶基质辅料加于溶剂中溶化，备用；

（2）取保湿剂，防腐剂以及稳定剂、表面活性剂或促渗剂加入到上述凝胶溶液中，

（3）用pH调节剂调节pH；

（4）加入astressin B或其药学上可接受的盐，混合均匀。

8.治疗有效量的环状的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗肽astressinB或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脱发的外用药物组合物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其中的外用药物组合物为凝胶剂型。