CN114948885A - 一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法 - Google Patents
一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法,包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料;促吸收剂包括熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸中的一种或任意组合;促吸收剂在口服制剂中的重量比为1‑10%;在口服制剂中,醋酸阿比特龙的含量为30~250mg/单位口服制剂。本发明在不使用有机溶剂的情况下,将醋酸阿比特龙原料药的粒径通过湿法研磨至纳米级别,然后通过干燥除水、总混、压片等工艺制备改良型醋酸阿比特龙制剂,利用纳米晶原料药的性质,且通过增加胆酸酸盐类促吸收剂能够提高口服生物利用度,降低药物服用量,并降低食物对于药物吸收的影响。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙片(abiraterone acetate tablet),化学名:17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-β-醇,是美国强生(Johnson&Johnson)制药公司研制的一种CYP17抑制剂,于2011年首先获得美国获食品药品监督管理署(FDA)批准上市,商品名为:Zytiga,与泼尼松(prednisone)联合用于治疗转移性去势的前列腺癌(mCRPC)。醋酸阿比特龙随后在包括中国(商品名为:泽珂)、欧盟、日本等全球多国市场上市。
醋酸阿比特龙是活性物质阿比特龙的前体药物,可以防止酯酶对阿比特龙的水解。醋酸阿比特龙进入体内后迅速降解为阿比特龙,阿比特龙是一种17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP 17)的选择性不可逆抑制剂。CYP17酶可在睾丸和肾上腺组织中表达,是生物合成雄激素所必须的,并通过17α-羟化作用和C17,20键的裂解分别催化孕烯醇酮和孕酮向睾酮前体、脱氢表雄酮(DHEA)和雄甾烯二酮的转化。阿比特龙可以抑制CYP17的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。前列腺癌是一种雄激素依赖疾病,在控制前列腺癌的发展中睾酮的抑制是一个关键的药理工具。因此,醋酸阿比特龙被批准联合泼尼松用于治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。阿比特龙(I)和醋酸阿比特龙(II)化学结构如下:
醋酸阿比特龙为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末。其分子式为C26H33NO2,其分子量为391.55。醋酸阿比特龙为一种亲脂性化合物,其辛醇-水分配系数为5.12(LogP),几乎不溶于水。芳族氮的pKa为5.19。
由于醋酸阿比特龙水溶性低、渗透性差,被归类为生物药剂分类系统(BCS)的4类药物,并且该药的生物利用度低(10%)。根据醋酸阿比特龙片(泽珂)的说明书:每片含250mg醋酸阿比特龙,推荐剂量每天口服给予1000mg(250mg*4片)与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。另外,醋酸阿比特龙具有明显食物效应:泽珂的处方信息说明,必须在空胃时给药,并且在服药之前至少2小时内和服药后至少1小时内不应摄入食物服。同时,对于肝损伤的患者需要调整剂量,甚至减量至每日250mg。
上述这些信息都表明该药品存在一定的安全风险:肝脏毒性、食物效应、日服用剂量偏大(1000mg)等。因此,需要一种新的制剂技术来解决和改善目前醋酸阿比特龙片剂存在的问题,增进药物吸收,降低药物剂量,即一种新的、低规格、高安全性的醋酸阿比特龙制剂。
专利CN106687112A公开了一种改良型醋酸阿比特龙制剂,通过控制原料药醋酸阿比特龙的粒径,制得一种醋酸阿比特龙的单位剂型,其中500mg剂量的单位剂型与1000mg剂量Zytiga在空腹状态的健康男性受试者中生物等效,即生物利用度提高了1倍。虽然该制剂剂量缩减500mg,但并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性,口服生物利用度仍然很低。
专利CN105596303A公开了一种醋酸阿比特龙稳定片剂的制备方法,通过药用辅料的选择,控制片剂的孔隙率小于15%和控制压片硬度在15kg以上,从而达到控制片剂稳定,减少氧化杂质产生。但是该专利仅仅从制剂工艺方面解决存储问题,未能实质性解决阿比特龙生物利用度低,以及食物影响的问题。
专利CN110538150A公开了一种含有醋酸阿比特龙的胶囊剂型。该发明所提供的药物组合物口服后遇胃肠道在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳。所形成的纳米乳粒径小,增加了肠道上皮细胞的穿透性,可显著提高药物生物利用度。据该专利报道:与原研药Zytiga相比,餐前餐后差异显著降低;口服生物利用度提升数倍至十倍。但该专利中所用到助乳化剂乙醇、丙二醇等在储存过程中可以从内容物中发挥,致使内容物中乙醇或丙二醇含量会严重降低,可能会造成在长期储存过程中阿比特龙会析出。
专利CN113616614A公开了一种制备醋酸阿比特龙软胶囊的制备方法。该软胶囊是由内容物和胶囊壳组成,所述内容物包含醋酸阿比特龙、辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和丁基羟基茴香醚;所述胶囊壳由软胶囊材质组成,其组成包括:明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液,各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。该发明所提供的醋酸阿比特龙软胶囊在犬空腹口服后,与原研药Zytiga(规格250mg)相比,在消化道上无需经过原研药Zytiga的溶出步骤,口服生物利用度提高至12.5倍,个体间变异性低。餐后口服醋酸阿比特龙软胶囊与原研药Zytiga相比,虽然消除了原研药Zytiga餐后给药出现的阿比特龙暴露量明显升高的现象,但相对生物利用度仅为79.19%。
综上所述可见,醋酸阿比特龙存在溶解性差、渗透压低的特性,虽然通过将醋酸阿比特龙溶解于溶剂中制备成液体胶囊,从理论上可以提高醋酸阿比特龙的口服生物利用度,消除食物影响,但其液体胶囊中的溶剂,如丙二醇或乙醇易挥发,可能会造成在长期储存过程中阿比特龙会析出;太多的表面活性剂,如吐温80和司盘80等会增加肝脏负荷,引起部分人群的过敏。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂。
本发明的目的之二在于提供一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的制备方法。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现:
一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料;所述促吸收剂包括熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸中的一种或任意组合;所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为1-10%;在所述口服制剂中,醋酸阿比特龙的含量为30~250mg/单位口服制剂。
进一步地,所述促吸收剂为熊去氧胆酸,所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为2-5%。
进一步地,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物包括醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂,所述醋酸阿比特龙与所述助悬剂的重量比为1:0.1~1:4,优选为1:0.2~1:0.6;所述醋酸阿比特龙与表面活性剂的重量比为1:0.01~1:0.1,优选为1:0.02~1:0.05;所述醋酸阿比特龙与稳定剂的重量比为1:0.01~1:0.1,优选为1:0.02~1:0.05。
进一步地,所述助悬剂包括辛酸癸酸单双甘油酯、聚二醇甘油酯、羟丙纤维素、泊洛沙姆、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯基吡咯烷酮、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和共聚维酮VA64中的一种或任意组合;所述助悬剂优选为共聚维酮VA64。
进一步地,所述表面活性剂包括聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80、司盘80、多库酯钠和聚乙氧基化氢化蓖麻油中的一种或任意组合;所述表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠。
进一步地,所述稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酚、维生素C、没食子酸酯、α-生育酚、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、2,6-二叔丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚中的一种或任意组合;所述稳定剂优选为丁基羟基茴香醚。
进一步地,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物的制备过程包括:由醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂通过湿法研磨法制备纳米混悬液,然后进行干燥除水,得到所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物。
进一步地,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物的粒径D90小于600nm,优选为200~500nm;在所述纳米混悬液中,醋酸阿比特龙的粒径D90不大于300nm,D50不大于150nm。
进一步地,在所述口服制剂中,醋酸阿比特龙的含量为30~250mg/单位口服制剂,优选为250mg/单位口服制剂、150mg/单位口服制剂。
进一步地,所述口服制剂包括片剂和胶囊剂,优选为片剂。
进一步地,所述辅料包括填充剂、增溶剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或任意组合。
进一步地,当所述辅料包括所述填充剂时,所述填充剂在所述口服制剂中的重量比为30-80%w/w,优选为45-75%w/w。
进一步地,所述填充剂包括蔗糖、乳糖、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙、硫酸钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙和甘露醇中的一种或任意组合;所述填充剂优选为乳糖和/或微晶纤维素。
进一步地,当所述辅料包括所述增溶剂时,所述增溶剂在所述口服制剂中的重量比为1.5-5%w/w。
进一步地,所述增溶剂包括聚乙氧基化氢化蓖麻油、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和卵磷脂中的一种或任意组合。
进一步地,当所述辅料包括所述崩解剂时,所述崩解剂在所述口服制剂中的重量比为3-10%w/w,优选为4-9%w/w,更加优选地为4.6%、6%和8.6%。
进一步地,所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸中的一种或任意组合;所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠。
进一步地,当所述辅料包括所述助流剂时,所述助流剂在所述口服制剂中的重量比为0.5-1.5%w/w,优选为0.5-1%w/w,更加优选地为0.8%和1.0%。
进一步地,所述助流剂包括胶态二氧化硅。
进一步地,当所述辅料包括所述润滑剂时,所述润滑剂在所述口服制剂中的重量比为0.5-2.5%w/w,优选为1-1.5%w/w,更加优选地为1%、1.2%和1.5%。
进一步地,所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡和硬脂富马酸钠中的一种或任意组合;所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
进一步地,本发明还所提供了将所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物在药物制剂中应用,优选地,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物在制备治疗前列腺癌的药物制剂中的应用。更优选地,所述前列腺癌选自转移去势抵抗性前列腺癌和转移性高风险去势敏感型前列腺癌中的一种或两种。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现:
一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的制备方法,所述口服制剂包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料(例如填充剂、增溶剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或任意组合),所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物包括醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂;包括以下步骤:
湿法介质研磨:将所述助悬剂、表面活性剂、稳定剂和水配置成辅料液;将醋酸阿比特龙原料药缓慢加入所述辅料溶液中形成研磨前混悬液,向研磨腔加入研磨珠,然后将所述混悬液打进研磨腔,设置转速为1500~3000rpm,研磨1~3h,制得纳米混悬液;
干燥除水:将所述纳米混悬液进行干燥除水,制得醋酸阿比特龙纳米晶组合物;
混合、压片:将所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料混合,压片,即得醋酸阿比特龙片剂。
进一步地,在所述湿法介质研磨步骤中,经湿法介质研磨后,所述纳米混悬液中醋酸阿比特龙的粒径D90不大于300nm,D50不大于150nm。
进一步地,在所述湿法介质研磨步骤中,用于制备活性成分纳米级粒径可以采用分散磨形适宜的分散磨,包括球磨机、擦碎机、振动磨、行星磨、介质磨(如砂磨机和珠磨机)。
进一步地,在所述湿法介质研磨步骤中,研磨介质(研磨珠)可以选自刚性介质,优选球形或颗粒状,其平均粒径小于3mm。研磨介质的原料选择下述中的任意一种或两种:氧化锆,以镁稳定的95%ZrO2、硅酸锆、玻璃研磨介质,以及能提供在制备药用络合物所允许的杂质含量范围内的颗粒。
进一步地,在所述干燥除水步骤中,干燥工艺为冷冻干燥除水,将制得的纳米混悬液平铺于不锈钢盘中,放入冻干机中经-50℃冷冻干燥20~35h后,制得醋酸阿比特龙纳米晶组合物。
相比现有技术,本发明的有益效果在于:
(1)本发明所提供的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,制备原料包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物和促吸收剂,利用纳米晶原料药的特殊性质,通过增加胆酸酸盐类促吸收剂(熊去氧胆酸,鹅去氧胆酸钠,牛磺熊去氧胆酸),尤其熊去氧胆酸,能够提高口服生物利用度,降低药物服用量,减少肝脏损伤,并降低食物对于药物吸收的影响。
(2)本发明所提供的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的制备方法,在不使用有机溶剂的情况下,将醋酸阿比特龙原料药的粒径通过湿法研磨至纳米级别,然后通过干燥除水、总混、压片等工艺制备改良型醋酸阿比特龙制剂,利用纳米晶原料药的特殊性质,提高口服生物利用度,降低药物服用量,减少肝脏损伤,并降低食物对于药物吸收的影响。
附图说明
图1为本发明实施例所提供的醋酸阿比特龙自制片与参比片的溶出曲线图。
具体实施方式
下面,结合附图以及具体实施方式,对本发明做进一步描述,需要说明的是,在不相冲突的前提下,以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂(批量:1000片),其内容物包括如下组分:
表1实施例1醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的处方表
实施例1的醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂按照以下方法制备而成:
1)纳米混悬液制备
称取44.0g共聚维酮VA64、5.0g SDS和5.0g BHA,加入5000g纯水中,搅拌至溶液澄清,得辅料溶液。称取125.0g醋酸阿比特龙原料药,缓慢加入上述搅拌中的辅料溶液,使其分散于辅料溶液中得研磨前混悬液。向研磨腔加入研磨珠,将混悬液加入研磨机进料漏斗中,设置转速2000rpm/s,研磨3h,得醋酸阿比特龙纳米混悬液,其中醋酸阿比特龙的粒径D90为260nm,以备用。
2)冻干除水
将准备得到的醋酸阿比特龙纳米混悬液平铺于不锈钢盘中,放入冻干机中经-50℃冷冻干燥30h后,得醋酸阿比特龙冻干粉。
3)总混压片
按照处方准确称量辅料,将制备得到的醋酸阿比特龙冻干粉与称量好的辅料过40目筛,然后装入三维总混机中,混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片,制备纳米晶醋酸阿比特龙自制片1。
实施例2
一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂(批量:1000片),其内容物包括如下组分:
表2实施例2醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的处方表
实施例2的醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂按照以下方法制备而成:
1)纳米混悬液制备
称取70.0g聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、5.0g SDS和5.0g BHA,加入3500g纯水中,搅拌至溶液澄清,得辅料溶液。称取125.0g醋酸阿比特龙原料药,缓慢加入上述搅拌中的辅料溶液,使其分散于辅料溶液中得研磨前混悬液。向研磨腔加入研磨珠,将混悬液加入研磨机进料漏斗中,设置转速2000rpm,研磨3h,得醋酸阿比特龙纳米混悬液,其中醋酸阿比特龙的粒径D90为266nm,以备用。
2)冻干除水
将准备得到的醋酸阿比特龙纳米混悬液平铺于不锈钢盘中,放入冻干机中经-50℃冷冻干燥30h后,得醋酸阿比特龙冻干粉。
3)总混压片
按照处方准确称量辅料,将制备得到的醋酸阿比特龙冻干粉与称量好的辅料过40目筛,然后装入三维总混机中,混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片,制备纳米晶醋酸阿比特龙自制片2。
对比实施例1
未研磨醋酸阿比特龙口服制剂(批量:1000片),其内容物包括如下组分:
表3对比实施例1醋酸阿比特龙口服制剂的处方表
对比实施例1的醋酸阿比特龙口服制剂按照以下方法制备而成:
1)混悬液制备
称取44.0g共聚维酮VA64、5.0g SDS和5.0g BHA,加入3500g纯水中,搅拌至溶液澄清,得辅料溶液。称取125.0g醋酸阿比特龙原料药,缓慢加入上述搅拌中的辅料溶液,使其分散于辅料溶液中得混悬液。
2)冻干除水
将准备得到的醋酸阿比特龙混悬液平铺于不锈钢盘中,放入冻干机中经-50℃冷冻干燥30h后,得醋酸阿比特龙冻干粉。
3)总混压片
按照处方准确称量辅料,将制备得到的醋酸阿比特龙冻干粉与称量好的辅料过40目筛,然后装入三维总混机中,混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片,制备醋酸阿比特龙自制片3。
对比实施例2
对比实施例2与实施例1的不同之处在于,处方的原料缺了促吸收剂熊去氧胆酸,调整了部分组分的用量,具体如下表4所示。制备方法同实施例1,制备纳米晶醋酸阿比特龙自制片4。
表4对比实施例2醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的处方表
效果验证
一、体外溶出实验
根据中国药典2020版溶出度测定第二法(桨法),对比参比制剂(原研药Zytiga,250mg)溶出度测试,采用900ml水含2.0%SDS溶液作为溶出介质,具体溶出度数据见下表5。
表5溶出度(%)(溶出介质:水+2.0%SDS)
图1为自制片1-4和参比制片的溶出曲线,可见,纳米晶醋酸阿比特龙自制片1和自制片2的溶出度优于参比制剂和未研磨的醋酸阿比特龙自制片3。同时,相比自制片4,添加促吸收剂熊去氧胆酸的自制片1和自制片2明显的提高了溶出度。
二、药代动力学测试
试验设计:本次药代动力学研究采用3只雄性犬六周期试验,空腹口服1次纳米晶醋酸阿比特龙自制片1(记录为T1,规格:125mg)、1次纳米晶醋酸阿比特龙自制片2(记录为T2,规格:125mg)、1次原研药Zytiga(记录为R,规格:250mg);餐后口服1次纳米晶醋酸阿比特龙自制片1(记录为T1,规格:125mg)、餐后口服1次原研药Zytiga(记录为R,规格:250mg);空腹口服1次纳米晶醋酸阿比特龙自制片4(记录为T4,规格:125mg)。采集血样,测定血浆中阿比特龙的浓度,计算主要药动学参数。详见表6。
测试对象:随机选择3只健康Non-的雄性比格犬,记录组别为G1,五个周期分别记为P1、P2、P3、P4、P5、P6。各周期之间所有动物需要洗脱7天。试验期间自由饮水,空腹口服给药组动物给药前禁食过夜(10-14小时),给药4小时后给食。餐后口服给药组动物不禁食给药。给药时制剂均以50ml水送服,给药4小时后喂食。
采血时间点:0,15min,30min,45min,1h,1.5h,2h,3h,4h,6h,8h,24h。经前肢静脉或其他合适静脉采血。每次血液采集体积约0.5mL。样本血液转运和离心条件与空白血液一致,采集后半小时内分离上层血浆(0.2mL/样本(0.1mL*2,一份作为备份))至带标签的EP管中,于-60℃或更低温度中冻存。
结果分析:通过不同时间点的血药浓度数据,运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数,提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax和T1/2等参数及其平均值和标准差,见表7。
表6比较性药动学研究组别设计
注:T1,T2和T4:纳米晶醋酸阿比特龙片自制片1,自制片2和自制片4;给药1片/犬,即125mg/犬;
R:醋酸阿比特龙片(原研药Zytiga),给药1片/犬,即250mg/犬。
表7原研药Zytiga 250mg对比纳米晶醋酸阿比特片125mg药动学参数
注:Tmax为达峰时间,Cmax为最大血药浓度(达峰浓度),AUC0-t为从给药开始至最后一个点的持续时间的AUC(药时曲线面积)。
结论:由表7可知,比格犬空腹口服1片纳米晶醋酸阿比特龙片(T1,规格125mg)和空腹口服1片纳米晶醋酸阿比特龙片(T2,规格125mg)对比原研药Zytiga(R,规格250mg),AUC0-t分别达到2.43倍和1.86倍;最大血药浓度(Cmax)分别达到了2.11倍和1.44倍。相当于自制片1(T1)和自制片2(T2)的生物利用度是原研药参比剂Zytiga(R,规格250mg)的4.86倍和3.72倍。比格犬餐后口服1片纳米晶醋酸阿比特龙片自制片1(T1,规格125mg)对比空腹口服1片纳米晶醋酸阿比特龙片自制片1(T1,规格125mg),食物对AUC0-t的影响为3.3倍。相反,比格犬餐后口服1片原研药参比剂Zytiga(R,规格250mg)对比空腹口服1片参比剂Zytiga(R,规格250mg),食物对AUC0-t的影响为23.8倍。
此外,比格犬空腹口服1片纳米晶醋酸阿比特龙片(T1,规格125mg)对比空腹口服1片未添加促吸收剂的纳米晶醋酸阿比特龙片(T4,规格125mg),AUC0-和Cmax分别达到2.03倍和1.95倍。这表明本发明研制的纳米晶醋酸阿比特龙片与原研药Zytiga(规格250mg)和自制片4相比,通过促吸收剂的加入增加了肠道对纳米醋酸阿比特龙的吸收,从而使纳米晶醋酸阿比特龙的生物利用度得到大幅提高,可以通过降低药物服用量达到等效的治疗效果,同时本发明研制的纳米晶醋酸阿比特龙明显地降低食物对于药物吸收的影响,从而有利于临床治疗的实施和安全风险的控制。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式,不能以此来限定本发明保护的范围,本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料;所述促吸收剂包括熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸中的一种或任意组合;所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为1-10%;在所述口服制剂中,醋酸阿比特龙的含量为30~250mg/单位口服制剂。
2.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述促吸收剂为熊去氧胆酸,所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为2-5%。
3.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物包括醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂,所述醋酸阿比特龙与所述助悬剂的重量比为1:0.1~1:4,优选为1:0.2~1:0.6;所述醋酸阿比特龙与表面活性剂的重量比为1:0.01~1:0.1,优选为1:0.02~1:0.05;所述醋酸阿比特龙与稳定剂的重量比为1:0.01~1:0.1,优选为1:0.02~1:0.05。
4.如权利要求3所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述助悬剂包括辛酸癸酸单双甘油酯、聚二醇甘油酯、羟丙纤维素、泊洛沙姆、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯基吡咯烷酮、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和共聚维酮VA64中的一种或任意组合;所述助悬剂优选为共聚维酮VA64;
所述表面活性剂包括聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80、司盘80、多库酯钠和聚乙氧基化氢化蓖麻油中的一种或任意组合;所述表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠;
所述稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酚、维生素C、没食子酸酯、α-生育酚、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、2,6-二叔丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚中的一种或任意组合;所述稳定剂优选为丁基羟基茴香醚。
5.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物的制备过程包括:由醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂通过湿法研磨法制备纳米混悬液,然后进行干燥除水,得到所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物。
6.如权利要求5所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物的粒径D90小于600nm,优选为200~500nm;在所述纳米混悬液中,醋酸阿比特龙的粒径D90不大于300nm,D50不大于150nm。
7.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述辅料包括填充剂、增溶剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或任意组合;当所述辅料包括所述填充剂时,所述填充剂在所述口服制剂中的重量比为30-80%w/w,优选为45-75%w/w;
当所述辅料包括所述增溶剂时,所述增溶剂在所述口服制剂中的重量比为1.5-5%w/w;
当所述辅料包括所述崩解剂时,所述崩解剂在所述口服制剂中的重量比为3-10%w/w,优选为4-9%w/w,更加优选地为4.6%、6%和8.6%;
当所述辅料包括所述助流剂时,所述助流剂在所述口服制剂中的重量比为0.5-1.5%w/w,优选为0.5-1%w/w,更加优选地为0.8%和1.0%;
当所述辅料包括所述润滑剂时,所述润滑剂在所述口服制剂中的重量比为0.5-2.5%w/w,优选为1-1.5%w/w,更加优选地为1%、1.2%和1.5%。
8.如权利要求7所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂,其特征在于,所述填充剂包括蔗糖、乳糖、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙、硫酸钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙和甘露醇中的一种或任意组合;所述填充剂优选为乳糖和/或微晶纤维素;
所述增溶剂包括聚乙氧基化氢化蓖麻油、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和卵磷脂中的一种或任意组合;
所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸中的一种或任意组合;所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠;
所述助流剂包括胶态二氧化硅;
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡和硬脂富马酸钠中的一种或任意组合;所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的制备方法,其特征在于,所述口服制剂包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料,所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物包括醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂;包括以下步骤:
湿法介质研磨:将所述助悬剂、表面活性剂、稳定剂和水配置成辅料液;将醋酸阿比特龙原料药加入所述辅料溶液中形成研磨前混悬液,向研磨腔加入研磨珠,然后将所述混悬液打进研磨腔,设置转速为1500~3000rpm,研磨1~3h,制得纳米混悬液;
干燥除水:将所述纳米混悬液进行干燥除水,制得醋酸阿比特龙纳米晶组合物;
混合、压片:将所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料混合,压片,即得醋酸阿比特龙片剂。
10.如权利要求9所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的制备方法,其特征在于,在所述湿法介质研磨步骤中,经湿法介质研磨后,所述纳米混悬液中醋酸阿比特龙的粒径D90不大于300nm,D50不大于150nm;分散磨包括球磨机、擦碎机、振动磨、行星磨和介质磨中的一种;所述研磨珠为刚性介质研磨珠,平均粒径小于3mm;
在所述干燥除水步骤中,干燥工艺为冷冻干燥除水,将制得的纳米混悬液平铺于不锈钢盘中,放入冻干机中经-50℃冷冻干燥20~35h后,制得醋酸阿比特龙纳米晶组合物。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101002788A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 天津药物研究院 | 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 |
CN101002929A (zh) * | 2006-01-16 | 2007-07-25 | 陈震 | 一种治疗功能性消化不良或并发幽门螺旋杆菌感染的药物及其制备方法 |
CN101011512A (zh) * | 2007-01-19 | 2007-08-08 | 孙喜灵 | 一种治疗消化道肿瘤的药及其制备方法 |
CN113197865A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用 |
-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101002929A (zh) * | 2006-01-16 | 2007-07-25 | 陈震 | 一种治疗功能性消化不良或并发幽门螺旋杆菌感染的药物及其制备方法 |
CN101002788A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 天津药物研究院 | 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 |
CN101011512A (zh) * | 2007-01-19 | 2007-08-08 | 孙喜灵 | 一种治疗消化道肿瘤的药及其制备方法 |
CN113197865A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115581664A (zh) * | 2022-10-19 | 2023-01-10 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种醋酸阿比特龙纳米晶注射剂及其制备方法 |
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