CN111978324A - 一种多索茶碱的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多索茶碱的晶型，该晶型以2θ角表示的X射线衍射光谱在8.60±0.1°、11.31±0.1°、15.02±0.1°、16.91±0.1°、17.32±0.1°、18.63±0.1°处显示特征峰；其差示扫描量热法测定在143.3℃有一个吸收单峰，其是采用甲苯、无水乙醇和水的混合溶剂对多索茶碱进行重结晶得到。本发明提出了一种多索茶碱的新晶型，该新晶型具有高水溶性，而且API纯度可达到99％以上，接近100％，几乎无杂质检出，适合用于注射液剂型。

Description

一种多索茶碱的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种多索茶碱的晶型及其制备方法。

背景技术

多索茶碱(Doxofylline)，化学名称为7-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，其结构式如式1所示。多索茶碱1988年在意大利上市，商品名：Ansimar。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。

当药物的晶型不同时，其理化性质会产生显著的变化。由于多索茶碱的剂型主要为注射液，而多索茶碱在水中的溶解度不高，按照中国药典，多索茶碱属于微溶；而且，现有的多索茶碱纯度不高，通常为95～98％。因此，开发更适合注射剂型的高水溶性、高纯度的多索茶碱晶型，具有非常重要的意义。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种多索茶碱的晶型及其制备方法。

本发明提出的一种多索茶碱的晶型，所述晶型以2θ角表示的X射线衍射光谱在8.60±0.1°、11.31±0.1°、15.02±0.1°、16.91±0.1°、17.32±0.1°、18.63±0.1°处显示特征峰；

所述晶型差示扫描量热法测定在143.3℃有一个吸收单峰。

一种所述的多索茶碱的晶型的制备方法，包括：采用甲苯、无水乙醇和水的混合溶剂对多索茶碱进行重结晶，即得。

优选地，所述甲苯、无水乙醇、水的体积比为(1～5)：(1～5)：(0.1～0.5)。

优选地，所述的多索茶碱的晶型的制备方法包括下述步骤：将多索茶碱、甲苯、无水乙醇和水按比例(0.2～1)g：(1～5)mL：(1～5)mL：(0.1～0.5)mL混合后，在70～80℃条件下搅拌溶解，然后降温至0～10℃，析晶，过滤，将滤饼干燥，即得。

一种多索茶碱注射液，包括所述的多索茶碱晶型。

本发明的有益效果如下：

本发明提出了一种多索茶碱的新晶型及其制备方法，该新晶型具有高水溶性，而且API纯度可达到99％以上，接近100％，几乎无杂质检出，适合用于注射液剂型。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的多索茶碱晶型的HPLC图谱。

图2为本发明实施例1制得的多索茶碱晶型的X射线衍射光谱。

图3为本发明实施例1制得的多索茶碱晶型的差示扫描量热图谱。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

向三口瓶中加入20.0g多索茶碱、80ml甲苯、20ml无水乙醇、10ml纯化水，升温至75℃，搅拌溶解，再降温至5℃，析晶2h，过滤，将滤饼在80℃真空干燥，得到白色结晶性粉末13.7g，收率68.5％，纯度为99.8％。

实施例2：

向三口瓶中加入100.0g多索茶碱、200ml甲苯、400ml无水乙醇、50ml纯化水，升温至75℃，搅拌溶解，再降温至5℃，析晶2h，过滤，将滤饼在80℃真空干燥，得到白色结晶性粉末83.7g，收率83.7％，纯度为99.7％。

实施例3

向三口瓶中加入20.0g多索茶碱、100ml甲苯、100ml无水乙醇、10ml纯化水，升温至70℃，搅拌溶解，再降温至0℃，析晶2h，过滤，将滤饼在80℃真空干燥，得到白色结晶性粉末17.0g，收率85.0％，纯度为99.7％。

实施例4

向三口瓶中加入50.0g多索茶碱、100ml甲苯、100ml无水乙醇、40ml纯化水，升温至80℃，搅拌溶解，再降温至10℃，析晶2h，过滤，将滤饼在80℃真空干燥，得到白色结晶性粉末44.1g，收率88.2％，纯度为99.6％。

试验例

对实施例1制得的晶型进行溶解试验，试验方法参照《中国药典》第二部中的溶解度试验法，具体为：称取1g样品，于25±2℃加入一定体积的水中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。

《中国药典》规定，药品的近似溶解度以下列名词术语表示：

极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；

易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；

溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；

略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；

微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；

极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；

几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解；

试验结果显示，10mL的水即可溶解该样品，说明本发明制得的晶型属于易溶。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种多索茶碱的晶型，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的X射线衍射光谱在8.60±0.1°、11.31±0.1°、15.02±0.1°、16.91±0.1°、17.32±0.1°、18.63±0.1°处显示特征峰；

所述晶型差示扫描量热法测定在143.3℃有一个吸收单峰。

2.一种如权利要求1所述的多索茶碱的晶型的制备方法，其特征在于，采用甲苯、无水乙醇和水的混合溶剂对多索茶碱进行重结晶，即得。

3.根据权利要求2所述的多索茶碱的晶型的制备方法，其特征在于，所述甲苯、无水乙醇、水的体积比为(1～5)：(1～5)：(0.1～0.5)。

4.根据权利要求2或3所述的多索茶碱的晶型的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将多索茶碱、甲苯、无水乙醇和水按比例(0.2～1)g：(1～5)mL：(1～5)mL：(0.1～0.5)mL混合后，在70～80℃条件下搅拌溶解，然后降温至0～10℃，析晶，过滤，将滤饼干燥，即得。

5.一种多索茶碱注射液，其特征在于，包括权利要求1所述的多索茶碱晶型。

Images