CN111978324A - 一种多索茶碱的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多索茶碱的晶型,该晶型以2θ角表示的X射线衍射光谱在8.60±0.1°、11.31±0.1°、15.02±0.1°、16.91±0.1°、17.32±0.1°、18.63±0.1°处显示特征峰;其差示扫描量热法测定在143.3℃有一个吸收单峰,其是采用甲苯、无水乙醇和水的混合溶剂对多索茶碱进行重结晶得到。本发明提出了一种多索茶碱的新晶型,该新晶型具有高水溶性,而且API纯度可达到99%以上,接近100%,几乎无杂质检出,适合用于注射液剂型。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,尤其涉及一种多索茶碱的晶型及其制备方法。
背景技术
多索茶碱(Doxofylline),化学名称为7-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮,其结构式如式1所示。多索茶碱1988年在意大利上市,商品名:Ansimar。多索茶碱具有较强的平喘作用,是扩张支气管的新药,适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD),支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
当药物的晶型不同时,其理化性质会产生显著的变化。由于多索茶碱的剂型主要为注射液,而多索茶碱在水中的溶解度不高,按照中国药典,多索茶碱属于微溶;而且,现有的多索茶碱纯度不高,通常为95~98%。因此,开发更适合注射剂型的高水溶性、高纯度的多索茶碱晶型,具有非常重要的意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题,本发明提出了一种多索茶碱的晶型及其制备方法。
本发明提出的一种多索茶碱的晶型,所述晶型以2θ角表示的X射线衍射光谱在8.60±0.1°、11.31±0.1°、15.02±0.1°、16.91±0.1°、17.32±0.1°、18.63±0.1°处显示特征峰;
所述晶型差示扫描量热法测定在143.3℃有一个吸收单峰。
一种所述的多索茶碱的晶型的制备方法,包括:采用甲苯、无水乙醇和水的混合溶剂对多索茶碱进行重结晶,即得。
优选地,所述甲苯、无水乙醇、水的体积比为(1~5):(1~5):(0.1~0.5)。
优选地,所述的多索茶碱的晶型的制备方法包括下述步骤:将多索茶碱、甲苯、无水乙醇和水按比例(0.2~1)g:(1~5)mL:(1~5)mL:(0.1~0.5)mL混合后,在70~80℃条件下搅拌溶解,然后降温至0~10℃,析晶,过滤,将滤饼干燥,即得。
一种多索茶碱注射液,包括所述的多索茶碱晶型。
本发明的有益效果如下:
本发明提出了一种多索茶碱的新晶型及其制备方法,该新晶型具有高水溶性,而且API纯度可达到99%以上,接近100%,几乎无杂质检出,适合用于注射液剂型。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的多索茶碱晶型的HPLC图谱。
图2为本发明实施例1制得的多索茶碱晶型的X射线衍射光谱。
图3为本发明实施例1制得的多索茶碱晶型的差示扫描量热图谱。
具体实施方式
下面,通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
向三口瓶中加入20.0g多索茶碱、80ml甲苯、20ml无水乙醇、10ml纯化水,升温至75℃,搅拌溶解,再降温至5℃,析晶2h,过滤,将滤饼在80℃真空干燥,得到白色结晶性粉末13.7g,收率68.5%,纯度为99.8%。
实施例2:
向三口瓶中加入100.0g多索茶碱、200ml甲苯、400ml无水乙醇、50ml纯化水,升温至75℃,搅拌溶解,再降温至5℃,析晶2h,过滤,将滤饼在80℃真空干燥,得到白色结晶性粉末83.7g,收率83.7%,纯度为99.7%。
实施例3
向三口瓶中加入20.0g多索茶碱、100ml甲苯、100ml无水乙醇、10ml纯化水,升温至70℃,搅拌溶解,再降温至0℃,析晶2h,过滤,将滤饼在80℃真空干燥,得到白色结晶性粉末17.0g,收率85.0%,纯度为99.7%。
实施例4
向三口瓶中加入50.0g多索茶碱、100ml甲苯、100ml无水乙醇、40ml纯化水,升温至80℃,搅拌溶解,再降温至10℃,析晶2h,过滤,将滤饼在80℃真空干燥,得到白色结晶性粉末44.1g,收率88.2%,纯度为99.6%。
试验例
对实施例1制得的晶型进行溶解试验,试验方法参照《中国药典》第二部中的溶解度试验法,具体为:称取1g样品,于25±2℃加入一定体积的水中,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况。
《中国药典》规定,药品的近似溶解度以下列名词术语表示:
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解;
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1~不到10ml中溶解;
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10~不到30ml中溶解;
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30~不到100ml中溶解;
微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100~不到1000ml中溶解;
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000~不到10000ml中溶解;
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解;
试验结果显示,10mL的水即可溶解该样品,说明本发明制得的晶型属于易溶。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种多索茶碱的晶型,其特征在于,所述晶型以2θ角表示的X射线衍射光谱在8.60±0.1°、11.31±0.1°、15.02±0.1°、16.91±0.1°、17.32±0.1°、18.63±0.1°处显示特征峰;
所述晶型差示扫描量热法测定在143.3℃有一个吸收单峰。
2.一种如权利要求1所述的多索茶碱的晶型的制备方法,其特征在于,采用甲苯、无水乙醇和水的混合溶剂对多索茶碱进行重结晶,即得。
3.根据权利要求2所述的多索茶碱的晶型的制备方法,其特征在于,所述甲苯、无水乙醇、水的体积比为(1~5):(1~5):(0.1~0.5)。
4.根据权利要求2或3所述的多索茶碱的晶型的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:将多索茶碱、甲苯、无水乙醇和水按比例(0.2~1)g:(1~5)mL:(1~5)mL:(0.1~0.5)mL混合后,在70~80℃条件下搅拌溶解,然后降温至0~10℃,析晶,过滤,将滤饼干燥,即得。
5.一种多索茶碱注射液,其特征在于,包括权利要求1所述的多索茶碱晶型。
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CN107406445A (zh) * | 2015-02-03 | 2017-11-28 | 辉瑞公司 | 新颖环丙苯并呋喃基吡啶并吡嗪二酮类 |
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CN102775405A (zh) * | 2012-08-23 | 2012-11-14 | 天津梅花医药有限公司 | 一种高溶解度的多索茶碱化合物 |
CN103145713A (zh) * | 2013-03-26 | 2013-06-12 | 山西普德药业股份有限公司 | 一种多索茶碱结晶化合物及其冻干粉针 |
CN103159769A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-06-19 | 湖北美林药业有限公司 | 一种多索茶碱化合物及其药物组合物 |
CN107406445A (zh) * | 2015-02-03 | 2017-11-28 | 辉瑞公司 | 新颖环丙苯并呋喃基吡啶并吡嗪二酮类 |
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