CN103848831B

CN103848831B - 一种多索茶碱化合物及其药物组合物

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Publication number: CN103848831B
Application number: CN201410101694.8A
Authority: CN
Inventors: 侯善波; 张继文; 朱玉青; 种玉才
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Yu Xin pharmaceutcal corporation, Ltd
Priority date: 2014-03-18
Filing date: 2014-03-18
Publication date: 2015-03-11
Anticipated expiration: 2034-03-18
Also published as: CN103848831A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种多索茶碱化合物及其药物组合物。所述的多索茶碱化合物的分子式为C₁₁H₁₄N₄O₄·0.5H₂O，该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的多索茶碱化合物为一种不同于现有技术的多索茶碱半水化合物的新晶型结构，通过药效学试验，惊喜地发现该新晶型结构的多索茶碱半水化合物具有更加优良的生物利用度，且采用该新晶型结构制得的多索茶碱注射液在与配伍注射液配伍后其不溶性微粒变化较小。

Description

一种多索茶碱化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种多索茶碱化合物及其药物组合物。

背景技术

随着地球空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升态势，专家预测，平喘药市场是未来20年内最具发展前途的十大药品市场之一，哮喘在我国沿海与华南地区发病率较高，福建最高为3.03%，广东其次为2.53%，北方与内陆地区较少，哮喘冬季发病率较高，其次为晚秋和早春，夏季最低，支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见，哮喘病素有治愈难、费用高的特点，在呼吸疾病中，以支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见。在西方国家，哮喘是最常见的慢性疾病。哮喘发病的主要因素有：环境污染、接触宠物、食物过敏、药物诱发、心理因素。哮喘会导致呼吸道肌肉过度紧张，使人呼吸困难。其发病率和死亡率正在逐年上升。2000年我国流行病学调查显示，哮喘的患病率为0.25-4.63％，比上10年增加了1倍以上，其发病率和死亡率均呈上升趋势。因此针对以上疾病有显著疗效的治疗药物市场需求量极为广大。

多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛气管平滑肌。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。

多索茶碱

英文名称：Doxofylline；

化学名：1，3-二甲基-7-（1，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮半水化合物；

分子式：C₁₁H₁₄N₄O₄·0.5H₂O；

分子量：275.2609；

化学性质：结晶，溶于水、乙酸乙酯、热甲醇或热乙醇，几不溶于乙醚或石油醚；

熔点：144-146℃；

结构式如下：

多索茶碱为甲基黄嘌呤衍生物，是最新一代茶碱类平喘药物，具有平喘、抗炎和镇咳作用。其支气管扩张作用是茶碱的10-15倍，副作用则明显小于茶碱及氨茶碱，而且由于多索茶碱治疗指数高，因而用药剂量的安全范围大，在用药过程中无需检测血药浓度。临床研究表明多索茶碱还是一种安全有效的治疗慢性阻塞性肺病的药物。

适应症：支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。

用法用量：成人每次200mg，12小时一次，以25%葡萄糖注射液稀释至40ml缓慢静脉注射，时间应在20分钟以上，5-10日为一疗程，或遵医嘱。也可将本品300mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静脉滴注，每日一次。

作用机理：通过抑制磷酸二脂酶，直接松弛支气管平滑肌；抑制各种炎症介质、细胞因子释放，从而控制气道炎症，降低气道高反应性；明显增强膈肌力量，减缓外部阻力所致的疲劳，加速疲劳状态的恢复。

多索茶碱优势：多索茶碱是茶碱类药物中的换代产品；多索茶碱具有较强的支气管扩张作用，其抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍；体内外实验证明，本品有极强的抗支气管痉挛作用，效果比茶碱显著；作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和组胺气雾剂诱发的咳嗽，临床效果显著；多索茶碱具有明显的抗炎作用，对哮喘的治疗尤为有利；多索茶碱的吸收、分布、代谢研究表明其吸收迅速且作用时间长；多索茶碱为新一代黄嘌呤衍生物，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，毒性相对较小，无成瘾性。

申请号为201310098569.1的中国专利申请公开了一种多索茶碱结晶化合物及其冻干粉针，所述的多索茶碱结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.21°、12.12°、14.39°、23.32°、24.43°、27.23°、28.60°、30.54°、32.28°、33.32°、34.38°、和36.12°处显示出特征衍射峰。本发明提供的多索茶碱结晶化合物在水中的复溶性能得到显著提高，长时间放置不易析出固体，大大提高了患者用药安全。

申请号为201210303404.9的中国专利申请公开了一种多索茶碱化合物及其制备方法，多索茶碱化合物其空间群为Cc，晶胞参数：a=12.668（2）α=90.00°，b=7.831（2）β=111.68（1）c=14.801（3）γ=90.00°，z=4。本发明得到的多索茶碱化合物，纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的多索茶碱溶解度高。

申请号为201310108627.4的中国专利申请涉及一种多索茶碱晶体化合物，采用X-射线粉末衍射测定，其特征峰在2θ±0.2°为11.8°、13.3°、16.8°、19.2°、20.8°、23.3°、26.3°、26.7°、28.2°、29.9°、31.3°、32.7°、36.8°、41.1°显示。本发明还涉及含有上述多索茶碱化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、注射液、片剂和胶囊剂。本发明提供的多索茶碱冻干粉剂、注射液、片剂、胶囊制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。

申请号为201310520131.8的中国专利申请涉及一种多索茶碱半水化合物，本发明所提供的多索茶碱半水化合物稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的多索茶碱溶解度高，其制备方法为称取多索茶碱至反应容器中，加入适当体积的乙醇水溶液，搅拌，升温回流，自然降温到室温，再降温到5℃，继续搅拌析晶1小时，过滤，氮气氛围下，于50℃干燥，得多索茶碱半水化合物，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%。

可见，现有技术中报道了多索茶碱的多种晶型，这些晶型大多从改善多索茶碱的溶解性、稳定性或吸湿性等入手。然而在长期应用中发现多索茶碱虽然能够溶解于水，但长时间放置尤其是与配伍注射液长时间放置后会有大量的不溶性微粒析出。而多索茶碱通常通过注射液的形式在临床上使用，使用时通常与配伍注射液配伍后静脉输液。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成伤害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成伤害。

对于同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的多索茶碱新晶型结构，并通过药效学试验惊喜地发现较现有技术相比，本发明的多索茶碱新晶型结构具有更好的生物利用度，采用该新晶型结构制得的多索茶碱注射液在与配伍注射液配伍后其不溶性微粒变化较小。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多索茶碱化合物，该多索茶碱化合物具有不同于现有技术的新晶型结构。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种多索茶碱化合物，其中，所述的多索茶碱化合物的分子式为C₁₁H₁₄N₄O₄·0.5H₂O，该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

多索茶碱为一种结晶性粉末，目前存在多种晶型，如201310098569.1、201210303404.9以及201310108627.4均公开了一种多索茶碱晶型化合物，201310520131.8还公开了多索茶碱的半水化合物、一水合物和二水合物。

本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的多索茶碱新晶型结构，并通过药效学试验惊喜地发现较现有技术相比，本发明的多索茶碱新晶型结构具有更好的生物利用度，且采用该新晶型结构制得的多索茶碱注射液在与配伍注射液配伍后其不溶性微粒变化较小。

本发明所述的多索茶碱化合物的制备方法包括如下步骤：

1）取多索茶碱粗品，加入四氢呋喃、二甲亚砜和水的混合溶剂，50～60℃水浴加热搅拌溶解，得到多索茶碱溶液；

2）向步骤1）所得的多索茶碱溶液中加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，收集滤液，静置；

3）待滤液静置至室温后在超声场下向其中滴加石油醚，析晶；

4）关闭超声场，静置，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的多索茶碱化合物。

上述制备方法中，步骤1）中所述的混合溶剂的体积与多索茶碱粗品的重量的比例为10～15：1ml/g。

其中，所述的混合溶剂中四氢呋喃、二甲亚砜和水的体积比为3～5:1:5～7。

上述制备方法中，步骤3）中所述超声场的功率为0.3～0.7KW。

上述制备方法中，步骤3）中所述石油醚与步骤1）中所述的混合溶剂的体积比为3～4:1。

上述制备方法中，所述的静置为在20～25℃下静置3～6小时。

上述制备方法中，所述的加入活性炭搅拌吸附为本领域常用的技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明的目的。

本发明还提供一种含有所述的多索茶碱化合物的药物组合物。

所述的药物组合物为多索茶碱注射液。

所述的多索茶碱注射液的配方为：多索茶碱20～50g、葡萄糖500～1000g、无机酸5～100ml和注射用水4000～10000ml。

与现有技术相比，本发明提供了一种不同于现有技术的多索茶碱新晶型化合物，通过药效学试验惊喜地发现本发明的多索茶碱新晶型结构具有更好的生物利用度，且采用该新晶型结构制得的多索茶碱注射液在与配伍注射液配伍后其不溶性微粒变化较小。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的多索茶碱化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图2为本发明实施例1提供的多索茶碱化合物的热重曲线；

图3为试验组和对照组多索茶碱的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1、多索茶碱化合物的制备

1）取多索茶碱粗品50g，加入四氢呋喃、二甲亚砜和水的混合溶剂500ml，其中四氢呋喃、二甲亚砜和水的体积比为3:1:5，50℃水浴加热搅拌溶解，得到多索茶碱溶液；

2）向步骤1）所得的多索茶碱溶液中加入0.15g活性炭搅拌吸附，趁热过滤，收集滤液，静置；

3）待滤液静置至室温后在功率为0.3KW的超声场下向其中滴加石油醚1500ml，析晶；

4）关闭超声场，在20℃下静置3小时，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥3h，得到所述的多索茶碱化合物。

得到的多索茶碱化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明：本实施例1制备的多索茶碱化合物中含3.286%的水份，这与含0.5个结晶水（理论值为3.270%）的结果在误差范围内。

实施例2、多索茶碱化合物的制备

1）取多索茶碱粗品50g，加入四氢呋喃、二甲亚砜和水的混合溶剂750ml，其中四氢呋喃、二甲亚砜和水的体积比为5:1:7，60℃水浴加热搅拌溶解，得到多索茶碱溶液；

3）待滤液静置至室温后在功率为0.7KW的超声场下向其中滴加石油醚3000ml，析晶；

4）关闭超声场，在25℃下静置6小时，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥3h，得到所述的多索茶碱化合物。

得到的多索茶碱化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致；采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪进行热重分析得到的热重曲线与实施例1一致。

实施例3、多索茶碱化合物的制备

1）取多索茶碱粗品50g，加入四氢呋喃、二甲亚砜和水的混合溶剂600ml，其中四氢呋喃、二甲亚砜和水的体积比为4:1:6，55℃水浴加热搅拌溶解，得到多索茶碱溶液；

3）待滤液静置至室温后在功率为0.5KW的超声场下向其中滴加石油醚2100ml，析晶；

4）关闭超声场，在22℃下静置4.5小时，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥3h，得到所述的多索茶碱化合物。

实施例4、多索茶碱化合物的制备

1）取多索茶碱粗品50g，加入四氢呋喃、二甲亚砜和水的混合溶剂650ml，其中四氢呋喃、二甲亚砜和水的体积比为4.2:1:6.5，58℃水浴加热搅拌溶解，得到多索茶碱溶液；

3）待滤液静置至室温后在功率为0.6KW的超声场下向其中滴加石油醚1500ml，析晶；

4）关闭超声场，在24℃下静置5.5小时，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥3h，得到所述的多索茶碱化合物。

制剂实施例1、多索茶碱注射液的制备

处方：

制备方法：

1）称取处方量的葡萄糖，先将葡萄糖加注射用水制成浓度约为50-60%的溶液，用盐酸调pH值到3.8-4.0，加入0.1-2.0%g/ml的注射用活性炭煮沸20分钟，趁热用砂滤棒滤过，滤液加注射用水适当稀释；

2）将多索茶碱缓缓加入，搅拌使溶解，用盐酸调pH至4.0，最后用注射用水稀释至10000ml；

3）用微孔滤膜过滤至药液澄清，检查合格后灌封于已经清洗灭菌的玻璃瓶内，封口；

4）将封好的输液瓶置灭菌柜内，115℃30分钟热压灭菌，检漏，包装即得。

制剂实施例2、多索茶碱注射液的制备

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

制剂实施例3、多索茶碱注射液的制备

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

制剂实施例4、多索茶碱注射液的制备

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

试验例1

该试验例考察了本发明的多索茶碱注射液与现有技术的多索茶碱注射液与2种输液配伍后不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①试验药：本发明制剂实施例1制得的多索茶碱注射液；

②对照药A：参照CN1468600A的实施例的方法制得的多索茶碱注射液；

③试验药B：按照本发明制剂实施例1的处方和方法制得的多索茶碱注射液，所不同的是所用的多索茶碱为按照CN103524503A的实施例1的方法制得的多索茶碱半水化合物；

配伍注射液：①5%葡萄糖注射液；

②0.9%氯化钠注射液；

供试品溶液：取上述三种多索茶碱注射液样品，分别加入上述两种配伍注射液100mL中。

实验条件：在室温条件（20℃）日光下进行。

考察项目：与配伍注射液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果

按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见表1和表2。

表1、多索茶碱注射液样品与5%葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表2、多索茶碱注射液样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

从上述结果可以看出，本发明的多索茶碱注射液在与上述两种注射液配伍后不溶性微粒变化比较小；而现有技术的多索茶碱注射液虽然在与上述两种注射液配伍初期所含的不溶性微粒与本发明的试验样品相当，但放置一段时间后，有大量的不溶性微粒析出，其变化较大。

对本发明其它制剂实施例所制得的多索茶碱注射液也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2、药动学试验

1、材料

LG-1500型高效液相色谱仪（双泵，UV21575可变波长紫外检测器）；CH ROMTECH色谱工作站（大连华洋科学仪器有限公司，Version6.1.1）；多索茶碱试验药（本发明实施例1制得的多索茶碱化合物）；多索茶碱对照药（按照CN103524503A的实施例1的方法制得的多索茶碱半水化合物）；咖啡因（批号11215-0104）对照品由中国药品生物制品检定所提供；乙腈、甲醇为色谱纯，水为注射用水，其余化学试剂均为市售分析纯。

Sprague-Dawey（SD）大鼠，清洁级，♂，体质量230～270g，由温州医学院实验动物中心提供[SCXK(沪)2007-0005]。试验前动物禁食12h，自由饮水。

2、方法与结果

2.1色谱条件

分析柱：Techsphere2ODS（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：乙腈-三乙胺磷酸溶液（13:87）；流速：1.0mL·min^-1；检测波长273nm，进样量20μL；柱温为室温。

2.2内标溶液的配制

精密称取咖啡因对照品适量，用流动相定容成0.25g·L^-1的溶液，用时稀释成50μg·L^-1的溶液作内标液。

2.3实验方案

16只大鼠随机分为多索茶碱试验组和多索茶碱对照组，每组8只，给药前禁食12h，自由饮水。试验组于早8时，给予多索茶碱试验药（水溶液10.0g·L^-1）80.0mg·kg^-1，ig；对照组于早8时，给予多索茶碱对照药（水溶液10.0g·L^-1）80.0mg·kg^-1，ig。两组大鼠均在ig给药前和后0.08，0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，5.0，7.0h，尾静脉取血0.3mL，收集于肝素化的离心管中，离心（4000r·min^-1×10min），取血浆上清液，于-20℃冰箱避光保存待测。

2.4血浆样品的处理

精密量取样品血浆0.1mL置于带盖的5mL离心管中，加入内标溶液10μL和流动相10μL，摇匀。精密加入三氯甲烷-异丙醇（95:5）1.5mL，旋涡混合2min，离心（10000r·min^-1×10min），20uL进样分析。

2.5血药浓度-时间曲线

两组大鼠口服给药后，用HPLC法测得不同时间的多索茶碱平均血药浓度-时间曲线见图3。

从多索茶碱的平均血药浓度-时间曲线可以看出，试验药的C_max优于对照药，采用梯形法计算出AUC，结果表明受试药的AUC也优于对照药。

对本发明其它实施例制得的多索茶碱化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种多索茶碱化合物，其特征在于，所述的多索茶碱化合物的分子式为C₁₁H₁₄N₄O₄·0.5H₂O，该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的多索茶碱化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)取多索茶碱粗品，加入四氢呋喃、二甲亚砜和水的混合溶剂，50～60℃水浴加热搅拌溶解，得到多索茶碱溶液；

2)向步骤1)所得的多索茶碱溶液中加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，收集滤液，静置；

3)待滤液静置至室温后在超声场下向其中滴加石油醚，析晶；

4)关闭超声场，静置，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的多索茶碱化合物；

其中，步骤1)中所述的混合溶剂的体积与多索茶碱粗品的重量的比例为10～15：1ml/g，所述的混合溶剂中四氢呋喃、二甲亚砜和水的体积比为3～5:1:5～7；

步骤3)中所述超声场的功率为0.3～0.7KW；步骤3)中所述石油醚与步骤1)中所述的混合溶剂的体积比为3～4:1；

步骤4)中所述的静置为在20～25℃下静置3～6小时。

3.一种含有权利要求1所述的多索茶碱化合物的药物组合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为多索茶碱注射液。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的多索茶碱注射液的配方为：多索茶碱20～50g、葡萄糖500～1000g、无机酸5～100ml和注射用水4000～10000ml。