CN114751818A - 一种壬二酸alpha晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种壬二酸alpha晶型的制备方法。该方法包括如下步骤：将壬二酸粗品和结晶溶剂加入到反应器中，25～35℃下搅拌使完全溶解，然后继续恒温搅拌20～40min；将反应器中溶液降温到5～10℃，10～40min后开始将容器中溶析剂水滴加到反应器中，滴加时间为40min～400min，过程中持续搅拌；滴加完成后，将反应器中的晶浆过滤，得到滤饼和母液，滤饼用去离子水洗涤之后干燥，得到alpha晶型的壬二酸。本发明具有操作简单、能耗低、温度好控制、产品晶型纯净等优点。

Description

一种壬二酸alpha晶型的制备方法
技术领域
本方法以壬二酸粗品为原料，采用冷却-溶析耦合结晶的方法制备alpha晶型，能够高收率地获得晶型纯净的壬二酸alpha晶型结晶，属于药物多晶型制备、提纯及控制领域。
背景技术
多晶型是物质的化学组成相同，但晶体结构不同的现象。虽然同一物质的每个晶型具有相同的分子组成，但分子的排列方式和分子间的相互作用却可能有很大差异。多晶型现象广泛存在于固态有机药物中，据统计市售80％的药物中存在多晶型现象。化学组成相同的药物，其不同的晶型表现出不同的物理化学性质，例如密度、晶体形貌、硬度、熔点和溶解性等，进而产生不同的疗效、生物利用度和毒副作用。因此，晶型已被国内外药典列为药物的质量控制指标之一。
壬二酸是一种天然的饱和二羧酸，化学分子式为C9H16O4，CAS号123-99-9，相对分子质量188.22。广泛应用于增塑剂、橡胶、尼龙、电容器、香料等多个领域。在医药行业中广泛用于治疗轻中度炎性痤疮和酒渣鼻的外用药物，并在皮肤老化和皮肤美白中发挥作用。目前壬二酸已报导的晶型共有2种，分别为alpha晶型和beta晶型。在自然条件下，beta为热力学稳定晶型，alpha为介稳晶型。
目前壬二酸alpha晶型主要以市售壬二酸为原料来制备，主要的方法有熔融结晶法和蒸发结晶法。熔融结晶法不需要加入溶剂，操作温度低，但其降温速度不好控制，能耗高，连续化操作比较困难；蒸发结晶法操作简单，但结晶速度缓慢，溶剂采用乙酸乙酯，用量大且有低毒性，对环境污染大。壬二酸存在2种晶型，生产中常常得到稳定的beta晶型，纯净的单一介稳晶型较难得到。随着药物多晶型研究的进展，一种产物晶型纯净、产品工艺简单稳定、能耗低的壬二酸alpha晶型生产方法的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的为针对当前壬二酸alpha晶型的制备工艺复杂、产品晶型不纯、有机溶剂使用量大等不足，提供了一种壬二酸alpha晶型的制备方法。该方法采用冷却-溶析耦合结晶法，以市售壬二酸为原料，以丙酸为溶剂，通过控制溶析剂去离子水的滴加速率，以及结晶温度、溶液初始浓度及搅拌速率等因素，制备壬二酸介稳晶型。本发明具有操作简单、能耗低、温度好控制、产品晶型纯净等优点。
本发明的技术方案为：
一种壬二酸alpha晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将壬二酸粗品和结晶溶剂加入到反应器中，25～35℃下搅拌使完全溶解，然后继续恒温搅拌20～40min；其中，所述的结晶溶剂为丙酸；
(2)在容器中加入溶析剂去离子水；
(3)将反应器中溶液降温至5～10℃，10～40min后开始将容器中溶析剂滴加到反应器中，滴加时间为40min～400min，过程中持续搅拌；其中，最终体积比溶剂：滴加的溶析剂＝1:3～4；
(4)滴加完成后，将反应器中的晶浆过滤，得到滤饼和母液，滤饼用去离子水洗涤之后干燥，得到alpha晶型的壬二酸。
所述的步骤(1)壬二酸溶液中壬二酸粗品的初始浓度为0.532～0.690mol/L。
所述的步骤(1)中的搅拌为磁力搅拌，搅拌速率为250r/min～350r/min。
所述的步骤(3)中搅拌速率同步骤(1)中的搅拌速率相同。
所述的步骤(3)中的降温速率为1～4℃/min。
所述的步骤(3)中洗涤为水洗，去离子水用量为溶剂体积的5～10倍。
所述的步骤(4)中干燥为常压干燥，干燥温度为25℃至40℃，干燥时间为12h至30h。
本申请公开的壬二酸alpha晶型及其制备方法，提出用丙酸作为溶剂、水作为溶析剂，通过冷却-溶析耦合结晶的方法制备壬二酸alpha晶型。
本发明的实质性特点为：
现有的壬二酸alpha晶型的制备方法是在乙酸乙酯溶剂中蒸发结晶，以及在丙酸中冷却结晶。
本发明所用方法不同，为冷却-溶析耦合；而物料上，使用丙酸作溶剂，但增加了水作为溶析剂，结晶过程需要控制溶析剂的滴加速率范围和溶液初始浓度以得到alpha晶型。
本发明的有益效果是：
本发明使用的有机溶剂用量少、以水作为溶析剂绿色无污染、能耗低，工业化生产成本低；简便易控，反应条件温和、对设备要求不高，可稳定得到纯净的壬二酸alpha晶型。具体体现在：
现有的技术方法中，用丙酸进行冷却结晶，需制备35℃下饱和溶液，再降温至0℃结晶得到alpha晶型壬二酸，收率为76.85％；用本发明中方法，如实施例1，25℃下饱和溶液降温至10℃下结晶，得到7.06g的alpha晶型壬二酸，收率为97.9％。且现有蒸发结晶的方法制备壬二酸多晶型，所采用的温度条件较为苛刻，而本发明温度要求更低，能耗更低，只需要先将温度控制在10℃，加水以一定速率逐滴滴加至丙酸中；物料只需要丙酸和水，初始浓度相同的情况下，得到同等质量的产品所需丙酸用量减少，仅为原来方案的59.7％，而增加了物料水的使用，丙酸价格远高于水。
附图说明
图1为实施例1中得到的壬二酸alpha晶型的X-射线粉末衍射图；
图2为实施例1中得到的壬二酸alpha晶型的差示扫描量热法DSC图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步解释说明本发明。实施例仅是对本发明的一种说明,而不构成对本发明的限制。
所述的壬二酸固体(粗品)中壬二酸纯度为99％，晶型为beta晶型。以下实施例采用的是市售品牌阿拉丁，货号为A108439。
实施例1：
室温下，在结晶器内加入11.4g(即0.0606mol)壬二酸固体和100ml丙酸，体系采用磁力搅拌混合均匀，设定搅拌速率300r/min。用超级恒温水浴将结晶器温度控制在30℃，固体完全溶解后，持续搅拌该溶液30min，然后以1℃/min的速率使溶液从30℃降至10℃，继续搅拌10min。后以1mL/min的速度向溶液中加入300mL去离子水(滴加用时为300分钟)；实验过程中搅拌速率维持不变。滴加完毕后，抽滤，并用500mL去离子水洗涤。将得到的滤饼在40℃、常压条件下干燥12h，干燥后得到壬二酸alpha晶型7.06g。根据溶解度数据计算理论产量为7.209g，收率为97.9％。用滴定法测定壬二酸纯度为99.8％，alpha晶型纯度为100％。
晶型产品的X－射线粉末衍射图谱如图1所示，其在衍射角2θ＝9.36，13.16，18.55，19.13，22.94，24.59，25.47，26.44，27.24，28.26度处有特征峰，为alpha晶型的特征峰；晶型产品的差示扫描量热法DSC图如图2所示，其熔点在377.38K处。确定得到的产品为纯净的alpha晶型。
实施例2：
室温下，在结晶器内加入11.4g(即0.0606mol)壬二酸固体和100ml丙酸，体系采用磁力搅拌混合均匀，设定搅拌速率为300r/min。用超级恒温水浴将结晶器温度控制在30℃，固体完全溶解后，持续搅拌该溶液30min，然后以1℃/min的速率使溶液从30℃降至5℃，继续搅拌10min。后以5mL/min的速度向溶液中加入400mL去离子水(滴加用时为80分钟)；实验过程中搅拌速率维持不变。滴加完毕后，抽滤，并用500mL去离子水洗涤。将得到的滤饼在40℃、常压条件下干燥12h，干燥后得到壬二酸alpha晶型8.92g。晶型产品在衍射角2θ＝9.36，13.21，18.55，19.14，22.95，24.59，25.52，26.43，27.24，28.22度处有特征峰。确定得到的产品为纯净的alpha晶型。
实施例3：
室温下，在结晶器内加入10.02g(即0.0532mol)壬二酸固体和100ml丙酸，体系采用磁力搅拌混合均匀，设定搅拌速率为350r/min。用超级恒温水浴将结晶器温度控制在30℃，固体完全溶解后，持续搅拌该溶液30min，然后以1℃/min的速率使溶液从30℃降至10℃，继续搅拌10min。后以5mL/min的速度向溶液中加入400mL去离子水(滴加用时为80分钟)；实验过程中搅拌速率维持不变。滴加完毕后，抽滤，并用500mL去离子水洗涤。将得到的滤饼在40℃、常压条件下干燥12h，干燥后得到壬二酸alpha晶型5.73g。晶型产品在衍射角2θ＝9.38，13.15，18.58，19.13，22.95，24.57，25.48，26.50，27.26，28.22度处有特征峰。确定得到的产品为纯净的alpha晶型。
实施例4：
室温下，在结晶器内加入12.99g(即0.0690mol)壬二酸固体和100ml丙酸，体系采用磁力搅拌混合均匀，设定搅拌速率为300r/min。用超级恒温水浴将结晶器温度控制在30℃，固体完全溶解后，持续搅拌该溶液30min，然后以1℃/min的速率溶液从30℃降至10℃，继续搅拌10min。后以5mL/min的速度向溶液中加入400mL去离子水(滴加用时为80分钟)；实验过程中搅拌速率维持不变。滴加完毕后，抽滤，并用500mL去离子水洗涤。将得到的滤饼在40℃、常压条件下干燥12h，干燥后得到壬二酸alpha晶型8.38g。晶型产品在衍射角2θ＝9.40，13.27，18.59，19.21，23.02，24.61，25.59，26.46，27.32，28.26度处有特征峰。确定得到的产品为纯净的alpha晶型。
对比例1：
其他步骤同实施例1，不同之处为，其中滴加速率替换为0.35mL/min。
得到的产物为beta晶型。由于滴加速率过慢，形成的过饱和度较小，未得到alpha晶型产品。
对比例2：
其他步骤同实施例1，不同之处为，其中壬二酸粗品添加量替换为7.79g(0.0414mol)。
得到的产物为beta晶型。由于溶液初始浓度低，形成的过饱和度较小，未得到alpha晶型产品。
本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (6)

1.一种壬二酸alpha晶型的制备方法，其特征为该方法包括以下步骤：
(1)将壬二酸粗品和结晶溶剂加入到反应器中，25～35℃下搅拌使完全溶解，然后继续恒温搅拌20～40min，得到壬二酸溶液；其中，所述的结晶溶剂为丙酸；
(2)在容器中加入溶析剂去离子水；
(3)将反应器内的溶液降温至5～10℃，10～40min后开始将容器中溶析剂滴加到反应器中，滴加时间为40min～400min，过程中持续搅拌；其中，最终体积比溶剂：滴加的溶析剂＝1:3～4；
(4)滴加完成后，将反应器中的晶浆过滤，得到滤饼和母液，滤饼用去离子水洗涤之后干燥，得到alpha晶型的壬二酸。
2.如权利要求1所述的壬二酸alpha晶型的制备方法，其特征为所述的步骤(1)壬二酸溶液中壬二酸粗品的初始浓度为0.532～0.690mol/L。
3.如权利要求1所述的壬二酸alpha晶型的制备方法，其特征为所述的步骤(1)、(3)中所述的搅拌为磁力搅拌，搅拌速率为250r/min～350r/min。
4.如权利要求1所述的壬二酸alpha晶型的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中的降温速率为1～4℃/min。
5.如权利要求1所述的壬二酸alpha晶型的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中洗涤为水洗，去离子水用量为溶剂体积的5～10倍。
6.如权利要求1所述的壬二酸alpha晶型的制备方法，其特征为所述的步骤(4)中干燥为常压干燥，干燥温度为25℃至40℃，干燥时间为12h至30h。
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