CN108250116A - 一种福多司坦新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种福多司坦新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种福多司坦新晶型,属于制药技术领域。本发明的技术方案是：所述福多司坦新晶型，用CuKα辐射，以2θ度表示的X‑射线粉末衍射光谱在9.46±0.2，18.92±0.2，25.73±0.2，27.99±0.2，28.53±0.2，29.22±0.2，33.16±0.2，34.43±0.2，38.36±0.2，度处有特征峰，以28.53±0.2度处峰的相对强度为最强。本发明提供了一种稳定的福多司坦的新晶型。

Description

一种福多司坦新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种福多司坦新晶型, 属于制药技术领域。
背景技术
福多司坦是一种新型祛痰药，具有药效强、适应证广、临床疗效优于同类药以及不良反应的发生率低等优点；将成为乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等药物的更新换代产品。
中国专利CN1155373C、CN100404026C报道，福多司坦与固体制剂中常用的填充剂，糖类、纤维素类、糖醇类在一起使用会发生变色现象，影响制剂的稳定性；但产生变色的原因并不明确。众所周知，原料药的不同结晶状态（晶型）在晶体结构、稳定性、可加工型性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物制剂的开发。
在现有技术中，福多司坦的结晶工艺已有描述：US5047428、JP8119932、CN104418779等都是将福多司坦粗品通过水-乙醇重结晶得到；中国专利ZL200510059733.3使用水-丙酮对福多司坦粗品进行重结晶；中国CN102180820使用水-甲醇对福多司坦粗品进行重结晶。现有技术中均未对福多司坦的晶型进行研究报道；我们分别按照上述技术的结晶工艺得到福多司成品，经过测试，均为同一种晶型，我们称之为晶型I（X粉末衍射图谱见附图1）。
发明内容
发明目的：开发一种福多司坦的新晶型，该新晶型福多司坦能够与常用填充剂多晶纤维素或者糖醇类一起加工成固体制剂，避免福多司坦片剂在长期储存中的变色行为。
技术方案：
本发明的技术方案是：一种福多司坦新晶型，其特征在于，用CuKα辐射，以2θ度表示的X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500 型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ 扫描范围：0-50° )光谱在9.46±0.2，18.92±0.2，25.73±0.2，27.99±0.2，28.53±0.2，29.22±0.2，33.16±0.2，34.43±0.2，38.36±0.2，度处有特征峰，以28.53±0.2度处峰的相对强度为最强。
本发明的福多司坦新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 常温，搅拌下，将福多司坦粗品溶解在1倍质量比的良性溶剂甲酸中。
第二步 搅拌下，向第一步所得溶液中滴加4倍质量比的惰性溶剂；
第三步 将第二步所得溶液加热到40~50℃，保持15min,搅拌下，加入0.05倍质量比的活性炭保温脱色30min；过滤；
第四步 第三步所得滤液梯度降温析晶，降温速率为5~8℃/h,在-10~-5℃保温搅拌1~2h;过滤，固体在45~50℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型。
本发明所述福多司坦新晶型制备方法，其中，第一步所述良性溶剂为甲酸。
本发明所述福多司坦新晶型制备方法，其中，第二步所述惰性溶剂选自异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃中的一种。
本发明所述福多司坦新晶型制备方法，第三步优选的技术方案是，第三步反应体系的温度保持在45~48℃，然后加入活性炭。
本发明所述晶型，在制备福多司坦片的过程中，与微晶纤维素、乳糖、木糖醇都可以随意的进行配伍，所得组合物各种指标均能满足药典规定。解决了现有技术在存放过程中变色的问题。
本发明的另一个目的，是提供一种稳定的福多司坦片剂组合物。
采用以下技术方案提供片剂组合物。
一种福多司坦片剂组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有本发明所述福多司坦新晶型200mg，微晶纤维素14mg，滑石粉1mg，硬脂酸镁1mg，在三维运动混合机中混合均匀，采用粉末直接压片法制备。
一种福多司坦片剂组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有本发明所述福多司坦新晶型200mg，木糖醇14mg，滑石粉1mg，硬脂酸镁1mg，在三维运动混合机中混合均匀，采用粉末直接压片法制备。
一种福多司坦片剂组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有本发明所述福多司坦新晶型200mg，乳糖14mg，滑石粉1mg，硬脂酸镁1mg，在三维运动混合机中混合均匀，采用粉末直接压片法制备。
附图说明：
图1 福多司坦晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2 福多司坦晶型I的差热图谱；
图3 福多司坦新晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图4 福多司坦新晶型的差热图谱；
有益效果：本发明提供了一种稳定的福多司坦新晶型，该新晶型能够与常用填充剂多晶纤维素或者糖醇类一起加工成稳定的口服固体制剂，解决了福多司坦片剂在长期储存中的变色行为。
具体实施例
对照例1
现有技术（专利JP8119932中实施例1）：残余物用水-乙醇重结晶的到福多司坦，无色晶体，HPLC纯度98.6%。经过X-射线粉末衍射测试为晶型I。
对照例2
现有技术（专利CN102180820中实施1）：福多司坦粗品在90℃，用50倍水溶解，加入水用量的0.03倍活性炭脱色，过滤，加入甲醇5克后-20℃析晶，过滤干燥得福多司坦纯品，HPLC纯度99.5%。经过X-射线粉末衍射测试为晶型I。
本发明实施例
本发明实施例用福多司坦粗品按现有技术(CN103113273B中实施例1)制备，福多司坦粗品纯度为90.6%。
实施例1
常温下将福多司坦粗品1kg溶解在1kg甲酸中，待福多司坦粗品完全溶解后，滴加4kg异丙醚；加热到40℃，加入2g活性炭保温脱色30min；过滤，滤液梯度降温析晶，在-5℃保温搅拌1h。过滤，固体在45℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型912g,收率91.2%，HPLC纯度99.8%。经过X-射线粉末衍射测试为新晶型，图谱见附图3，差热扫描图谱见附图4。
实施例2
常温下将福多司坦粗品1kg溶解在1kg甲酸中，待福多司坦粗品完全溶解后，滴加4kg甲叔醚；加热到40℃，加入2g活性炭保温脱色30min；过滤，滤液梯度降温析晶，在-5℃保温搅拌1h。过滤，固体在50℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型926g，收率92.6%，HPLC纯度99.8%。经过X-射线粉末衍射测试，与实施例1为同一种新晶型。
实施例3
常温下将福多司坦粗品1kg溶解在1kg甲酸中，待福多司坦粗品完全溶解后，滴加4kg四氢呋喃；加热到40℃，加入2g活性炭保温脱色30min；过滤，滤液梯度降温析晶，在-5℃保温搅拌1h。过滤，固体在50℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型884g，收率88.4%，HPLC纯度99.9%。经过X-射线粉末衍射测试，与实施例1为同一种新晶型。
实施例4
常温下将福多司坦粗品1kg溶解在1kg甲酸中，待福多司坦粗品完全溶解后，滴加4kg异丙醚；加热到45℃，加入2g活性炭保温脱色30min；过滤，滤液梯度降温析晶，在-10℃保温搅拌2h。过滤，固体在45℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型918g,收率91.8%，HPLC纯度99.8%。经过X-射线粉末衍射测试，与实施例1为同一种新晶型。
实施例5
常温下将福多司坦粗品1kg溶解在1kg甲酸中，待福多司坦粗品完全溶解后，滴加4kg甲叔醚；加热到45℃，加入2g活性炭保温脱色30min；过滤，滤液梯度降温析晶，在-10℃保温搅拌2h。过滤，固体在45℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型927g,收率92.7%，HPLC纯度99.9%。经过X-射线粉末衍射测试，与实施例1为同一种新晶型。
实施例6
常温下将福多司坦粗品1kg溶解在1kg甲酸中，待福多司坦粗品完全溶解后，滴加4kg四氢呋喃；加热到50℃，加入2g活性炭保温脱色30min；过滤，滤液梯度降温析晶，在-10℃保温搅拌2h。过滤，固体在45℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型903g,收率90.3%，HPLC纯度99.9%。经过X-射线粉末衍射测试，与实施例1为同一种新晶型。
福多司坦片的制备
片剂制备实例1
将发明实施例1所得福多司坦200g，与14g微晶纤维素、1g的滑石粉和1g硬脂酸镁在三维运动混合机中混合均匀，采用本领域技术人员熟知的粉末直接压片法，制备1000片，片重约216mg。
片剂制备实例2
将本发明实施例2所得福多司坦200g，与14g木糖醇、1g滑石粉和1g硬脂酸镁在三维运动混合机中混合均匀，采用本领域技术人员熟知的粉末直接压片法，制备1000片，片重约216mg。
片剂制备实例3
将本发明实施例2所得福多司坦200g，与14g乳糖、1g滑石粉和1g硬脂酸镁在三维运动混合机中混合均匀，采用本领域技术人员熟知的粉末直接压片法，制备1000片，片重约216mg。
片剂制备对照例1
将对照例1所得福多司坦200g，与14g微晶纤维素、1g滑石粉和1g硬脂酸镁在三维运动混合机中混合均匀，采用本领域技术人员熟知的粉末直接压片法，制备1000片，片重约216mg。
片剂制备对照例2
将2对照例2所得福多司坦200g，与14g木糖醇、1g滑石粉和1g硬脂酸镁在三维运动混合机中混合均匀，采用本领域技术人员熟知的粉末直接压片法，制备1000片，片重约216mg。
试验例1、分别取片剂制备实施例1-3的样品，以及片剂制备对照例1-2的样品各800片，普通铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，温度40℃、相对湿度75%，分别于1月末、3月末、6月末分别取出50片，观察片子的外观，详细情况记录于表1.
表1 福多司坦型I、福多司坦新晶型制备成片剂后的稳定性考察
注： — 不变色；± 轻微变色；+ 变色
从实验结果可以看出，本发明实施例所得福多司坦新晶型做成的片剂，在6个月加速实验中有较高的稳定性，满足药品法规标准要求。而由晶型I制备的片剂出现了变色现象，不能满足制药要求。

Claims (7)

1.一种福多司坦新晶型，其特征在于，用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射光谱在以2θ度表示的9.46±0.2，18.92±0.2，25.73±0.2，27.99±0.2，28.53±0.2，29.22±0.2，33.16±0.2，34.43±0.2，38.36±0.2度处有特征峰，以28.53±0.2度处峰的相对强度为最强。
2.权利要求1所述福多司坦新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 常温，搅拌下，将福多司坦粗品溶解在1倍质量比的良性溶剂甲酸中；
第二步 搅拌下，向第一步所得溶液中滴加4倍质量比的惰性溶剂；
第三步 将第二步所得溶液加热到40~50℃，保持15min,搅拌下，加入0.05倍质量比的活性炭保温脱色30min；过滤；
第四步 第三步所得滤液梯度降温析晶，降温速率为5~8℃/h,在-10~-5℃保温搅拌1~2h;过滤，固体在45~50℃真空干燥至恒重，得到福多司坦新晶型。
3.按照权利要求2所述福多司坦新晶型的制备方法，其特征在于，第二步所述惰性溶剂选自异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃中的一种。
4.按照权利要求2所述福多司坦新晶型的制备方法，其特征在于，第三步反应体系的温度保持在45~48℃，然后加入活性炭。
5.一种权利要求1所述福多司坦新晶型片剂组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有福多司坦新晶型200mg，微晶纤维素14mg，滑石粉1mg，硬脂酸镁1mg，在三维运动混合机中混合均匀，采用粉末直接压片法制备。
6.一种权利要求1所述福多司坦新晶型片剂组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有福多司坦新晶型200mg，木糖醇14mg，滑石粉1mg，硬脂酸镁1mg，在三维运动混合机中混合均匀，采用粉末直接压片法制备。
7.一种权利要求1所述福多司坦新晶型片剂组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有福多司坦新晶型200mg，乳糖14mg，滑石粉1mg，硬脂酸镁1mg，在三维运动混合机中混合均匀，采用粉末直接压片法制备。
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