CN112778274B - 一种含氮杂环衍生物及其制备 - Google Patents

一种含氮杂环衍生物及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种式(I)所示的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及其药物组合物、制备方法，以及在由自分泌运动因子介导的疾病的预防和治疗中的用途。

Description

一种含氮杂环衍生物及其制备
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及其药物组合物、制备方法，以及在由自分泌运动因子介导的疾病的预防和治疗中的用途。
背景技术
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良性地相关，并且因此相信ATX是胞外 LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LPA合成活性。在早期进行的工作已经证明，LPA可以引起各种各样的细胞响应：包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因) 受体或心室区基因-1，但现在称为LPA受体。现在原型群由LPA1/Edg-2、VZG-1、 LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LPA受体 LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2y5，它们与原型LPA1-3受体相联系相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相联系。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理功能，包括例如：神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化及肥胖症和/或其他代谢疾病如糖尿病。因此，提高的ATX 活性或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与 ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和结果。
目前关于自分泌运动因子抑制剂相关研究的文献被相继报道：
(1)、WO2014048865公开了一种双并环结构的化合物，具有抑制自分泌运动因子活性，结构如下：
Figure BDA0002732328430000011
其中
A选自-N-或者-CR-；p、q、m、n各自独立的选自1或者2，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
(2)、WO2010112116公开了一种哌嗪结构的化合物，具有抑制自分泌运动因子活性，结构如下：
Figure BDA0002732328430000021
其中
R表示
Figure BDA0002732328430000022
Figure BDA0002732328430000031
不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
(3)、WO2010115491公开了式(Ia)(Ib)和(II)的哌啶和吡嗪衍生物，用于治疗和预防不同癌症，结构如下：
Figure BDA0002732328430000032
Figure BDA0002732328430000041
其中，
L选自
Figure BDA0002732328430000042
不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
(4)、WO2013186159公开了二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃结构的化合物，结构如下：
Figure BDA0002732328430000051
其中，
W选自
Figure BDA0002732328430000052
不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好、生物利用度高、安全性高的含氮杂环化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其医用用途。
本发明涉及一种式(I)所示的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药：
Figure BDA0002732328430000061
其中，
R1选自
Figure BDA0002732328430000062
Figure BDA0002732328430000063
或者
Figure BDA0002732328430000064
在某些实施方案中，R1选自
Figure BDA0002732328430000065
或者
Figure BDA0002732328430000066
在某些实施方案中，R1选自
Figure BDA0002732328430000067
或者
Figure BDA0002732328430000068
在某些实施方案中，R1选自
Figure BDA0002732328430000069
在某些实施方案中，R1选自
Figure BDA00027323284300000610
在某些实施方案中，R1选自
Figure BDA00027323284300000611
R1a、R1b、R1d各自独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、C3-6杂环烷基或者C3-6杂环烷基烷基；在某些实施方案中，R1a、R1b、R1d各自独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基烷基或者C3-6杂环烷基烷基；在某些实施方案中，R1a、R1b、R1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基乙基、环丁基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、氮杂环丙基乙基、氮杂环丁基乙基、氮杂环丙基丙基、氮杂环丁基丙基；在某些实施方案中，R1a、R1b、R1d各自独立选自H或者C1-6烷基；在某些实施方案中，R1a、R1b、R1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；在某些实施方案中，R1a、R1b、R1d各自独立选自 H；
R1c各自独立选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、C3-6杂环烷基或者C3-6杂环烷基烷基；在某些实施方案中，R1c各自独立选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或者C1-6烷氧基；在某些实施方案中，R1c各自独立选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；在某些实施方案中，R1c各自独立选自H、卤素、羟基、氰基、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基、卤代丙基；在某些实施方案中，R1c各自独立选自C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、C3-6杂环烷基或者C3-6杂环烷基烷基；在某些实施方案中，R1c各自独立选自环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、氮杂环丙基、氮杂环丙基甲基、氮杂环丙基乙基、氮杂环丙基丙基、氮杂环丁基、氮杂环丁基甲基、氮杂环丁基乙基、氮杂环丁基丙基；
R1e各自独立选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、C3-6杂环烷基或者C3-6杂环烷基烷基；在某些实施方案中，R1e各自独立选自H、卤素、氰基、C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；在某些实施方案中，R1e各自独立选自H、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基或者卤代丙基；在某些实施方案中，R1e各自独立选自C3-6环烷基、C3-6环烷基烷基、C3-6杂环烷基或者C3-6杂环烷基烷基；在某些实施方案中， R1e各自独立选自环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、氮杂环丙基、氮杂环丙基甲基、氮杂环丙基乙基、氮杂环丙基丙基、氮杂环丁基、氮杂环丁基甲基、氮杂环丁基乙基或者氮杂环丁基丙基；
n选自0、1、2或者3；在某些实施方案中，n选自0；在某些实施方案中，n选自1；在某些实施方案中，n选自2；在某些实施方案中，n选自3；
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-S(O)s-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1- S(O)s-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-S(O)s-NRl1-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(S)-(CRl2Rl3)p-、- (CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-NRl1-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-、-C(Rl2Rl3)m-、- (CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-NRl1-C(O)-、-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-C(O)-NRl1-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、- (CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)- (CRl2Rl3)p-NRl1-C(O)-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-C(O)-NRl1-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)- (CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-NRl1-C(O)-；在某些实施方案中，L1选自- (CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)- (CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-NRl1- C(O)-(CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-NRl1- C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1、2或者3；在某些实施方案中，m各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，m各自独立选自0或1；在某些实施方案中，m各自独立选自1、2或者 3；在某些实施方案中，m各自独立选自0；在某些实施方案中，m各自独立选自1；在某些实施方案中，m各自独立选自2；在某些实施方案中，m各自独立选自3；
s选自1或者2；在某些实施方案中，s选自1；在某些实施方案中，s选自2；
p各自独立选自0、1、2或者3；在某些实施方案中，p各自独立选自0、1、2；在某些实施方案中，p各自独立选自0、1；在某些实施方案中，p各自独立选自1、2；在某些实施方案中，p各自独立选自0；在某些实施方案中，p各自独立选自1；在某些实施方案中，p 各自独立选自2；在某些实施方案中，p各自独立选自3；
Rl1各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基或者C3-6环烷基；在某些实施方案中，Rl1各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基；在某些实施方案中，Rl1各自独立选自H、C1-6烷基；在某些实施方案中，Rl1各自独立选自H；在某些实施方案中，Rl1各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基；
Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或者C3-6环烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基；在某些实施方案中， Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6卤代烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自 H、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自H；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自卤素，如F、Cl、Br；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自C1-6烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自C1-6卤代烷基，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、三氟乙基等；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自C1-6烷氧基-C1-6烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙基等等；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基等等；
A选自
Figure BDA0002732328430000091
Figure BDA0002732328430000092
或者
Figure BDA00027323284300000915
以上基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基或者C3-6环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000094
或者
Figure BDA0002732328430000095
以上基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基或者C3-6环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000096
或者
Figure BDA0002732328430000097
以上基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代；在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000098
或者
Figure BDA0002732328430000099
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA00027323284300000910
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA00027323284300000911
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA00027323284300000912
X选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA00027323284300000913
或者
Figure BDA00027323284300000914
在某些实施方案中，X选自- C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-；在某些实施方案中，X选自-C(O)-或者-S(O)2-；在某些实施方案中，X选自-C(O)-；
W选自-(CRw2Rw3)q-O-、-NRw1-或者单键；在某些实施方案中，W选自-(CRw2Rw3)q-O-；在某些实施方案中，W选自-NRw1-；在某些实施方案中，W选自单键；在某些实施方案中， W选自-(CRw2Rw3)q-O-、-NRw1；在某些实施方案中，W选自-(CRw2Rw3)q-O-或者单键；在某些实施方案中，W选自-NRw1-或者单键；
q选自0、1、2或者3；在某些实施方案中，q选自0、1；在某些实施方案中，q选自 0；
Rw1选自H或者C1-6烷基；在某些实施方案中，Rw1选自H；在某些实施方案中，Rw1选自C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基；
Rw2、Rw3各自独立选自H、卤素或者C1-6烷基；在某些实施方案中，Rw2、Rw3各自独立选自H、卤素；在某些实施方案中，Rw2、Rw3各自独立选自H；在某些实施方案中，Rw2、 Rw3各自独立选自C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基；在某些实施方案中， Rw2、Rw3各自独立选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基；
L2选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；在某些实施方案中，L2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；在某些实施方案中，L2选自C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；在某些实施方案中，L2选自C1-6烷基；在某些实施方案中，L2选自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；
R2选自C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、嘌呤、萘、喹啉或者异喹啉，其中所述的烷基、环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、嘌呤、萘、喹啉或者异喹啉任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2NH2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、噻吩基、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、嘌呤、萘、喹啉或者异喹啉，其中所述的苯基、吡啶基、噻吩基茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并吡唑、苯并噻唑、嘌呤、萘、喹啉或者异喹啉任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2NH2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2NH2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S(O)2NH2、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S(O)2NH2的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被卤素、C1-6卤代烷基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被F、Cl、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基的取代基取代；在某些实施方案中，R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被F、Cl、三氟甲基的取代基取代；在某些实施方案中， R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被三氟甲基的取代基取代；
条件是，当A选自
Figure BDA0002732328430000111
且L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-时，m和p不同时为0。
本发明涉及通式(I)所述含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
R1选自
Figure BDA0002732328430000112
或者
Figure BDA0002732328430000113
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
R1选自
Figure BDA0002732328430000114
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000121
Figure BDA0002732328430000122
或者
Figure BDA0002732328430000123
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000124
或者
Figure BDA0002732328430000125
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
R2选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代；
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
R2选自3,5-二三氟甲基苯基；
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1、2或者3；
p各自独立选自0、1、2或者3；
Rl1各自独立选自H、C1-6烷基或者C3-6环烷基；
Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基或者C3-6环烷基；
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
X选自-C(O)-；
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
W选自-O-或者单键；
L2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或者C2-6烯基；
其他基团定义与前文相同。
本发明涉及通式(I)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
W选自-O-；
L2选自亚甲基；
其他基团定义与前文相同。
本发明还涉及一种式(II)所示的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药：
Figure BDA0002732328430000141
A选自
Figure BDA0002732328430000142
Figure BDA0002732328430000143
或者
Figure BDA00027323284300001412
以上基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基或者C3-6环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000145
或者
Figure BDA0002732328430000146
以上基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基或者C3-6环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000147
或者
Figure BDA0002732328430000148
以上基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基或者C1-6卤代烷基的取代基取代；在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000149
或者
Figure BDA00027323284300001410
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA00027323284300001411
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000151
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000152
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-；在某些实施方案中，L1选自-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，m各自独立选自0；在某些实施方案中，m各自独立选自1；在某些实施方案中，m各自独立选自2；
p各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，p各自独立选自0；在某些实施方案中，p各自独立选自1；在某些实施方案中，p各自独立选自2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自H、卤素、C1-6烷基；在某些实施方案中，Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-或者单键；在某些实施方案中，W选自-O-；
L2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或者C2-6烯基；在某些实施方案中，L2选自C1-6烷基或者C2-6烯基；在某些实施方案中，L2选自C1-6烷基；在某些实施方案中，L2选自甲基、乙基、丙基；
条件是，当A选自
Figure BDA0002732328430000153
且L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-时，m和p不同时为0。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000161
Figure BDA0002732328430000162
或者
Figure BDA0002732328430000163
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基；
条件是，当A选自
Figure BDA0002732328430000164
且L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-时，m和p不同时为0。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000165
或者
Figure BDA0002732328430000166
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000167
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000168
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000169
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000171
或者
Figure BDA0002732328430000172
L1选自-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000173
或者
Figure BDA0002732328430000174
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者- (CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0或者1；
p各自独立选自0或者1；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
L2选自-CH2-。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000181
或者
Figure BDA0002732328430000182
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-(CRl2Rl3)p-、-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m- NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000191
或者
Figure BDA0002732328430000192
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000193
或者
Figure BDA0002732328430000194
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000195
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000196
L1选自-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，m各自独立选自0；在某些实施方案中，m各自独立选自1；在某些实施方案中，m各自独立选自2；
p各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，p各自独立选自0；在某些实施方案中，p各自独立选自1；在某些实施方案中，p各自独立选自2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基。
本发明涉及通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中：
A选自
Figure BDA0002732328430000201
或者
Figure BDA0002732328430000202
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000203
在某些实施方案中，A选自
Figure BDA0002732328430000204
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，m各自独立选自0；在某些实施方案中，m各自独立选自1；在某些实施方案中，m各自独立选自2；
p各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，p各自独立选自0；在某些实施方案中，p各自独立选自1；在某些实施方案中，p各自独立选自2；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基，在某些实施方案中，L2选自甲基、乙基、丙基。
本发明涉及通式(I)或通式(II)所述的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其中化合物结构如下：
Figure BDA0002732328430000211
Figure BDA0002732328430000221
本发明还涉及一种制备通式(I)或者所述的通式(II)含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的方法，该方法包括：
Figure BDA0002732328430000231
通式(I-a)与通式(I-b)在有机碱和缩合剂存在下反应得到通式(I-c)，通式(I-c)脱去保护基 P；
Figure BDA0002732328430000232
通式(I-d)与通式(I-e)在N'N-羰基二咪唑存在下反应得到通式(I)；
其中，
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-；
m选自1或者2；在某些实施方案中，m选自1；
X选自-C(O)-；
P选自氨基保护基；在某些实施方案中，P选自叔丁氧羰基；
R1、R2、A、p、W、L2、Rl1、Rl2、Rl3与前文一致。
本发明还涉及一种制备本文所述的通式(I)或者本文所述的通式(II)含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的方法，该方法包括：
Figure BDA0002732328430000233
通式(I-aa)与通式(I-bb)在有机碱和缩合剂存在下反应得到通式(I-cc)，通式(I-cc)脱除保护基P；
Figure BDA0002732328430000234
通式(I-dd)与通式(I-ee)在N'N-羰基二咪唑存在下反应得到通式(I)；
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-；
X选自-C(O)-；
P选自氨基保护基；在有些实施方案中，P选自叔丁氧羰基；
R1、R2、A、W、m、p、L2、Rl1、Rl2、Rl3与前文一致。
本领域人员可以理解的是，当A环中N原子不需要保护基P存在时，则I-b结构中P为H，也就不存在脱去保护基一步。
本发明的有机碱可以选自三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、乙二胺；本发明的缩合剂可以选自鎓盐类缩合剂，如HATU、HBTU，碳二亚胺类缩合剂，如 DIC、EDCI。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的本发明所述通式(I)或 (II)所示的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及本文通式(I)所示的含氮杂环化合物及其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或者前文所述的组合物在制备用于治疗由自分泌运动因子介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由自分泌运动因子介导的疾病为肾疾病、肝疾病、炎性疾病、神经系统疾病、纤维化疾病和急性慢性器官移植排斥，其中所述的由自分泌运动因子介导的疾病为特发性肺纤维化。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl 和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选 1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“卤代烷基”是指烷基中的氢原子全部或部分被卤素取代，非限制性实施例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基-2-基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2- 基和1,1,1-三溴乙基-2-基等等。卤代烷基中未被卤原子取代的氢原子可以进一步被任意基团取代。
“烯基”是指至少含一个碳-碳双键组成的如本文上述定义的烷基，烯基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1- 壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。所述的烯基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键组成的如本文上述定义的烷基，炔基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基和4-十二炔基等；所述的炔基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“环烷基”是指饱和或不饱和的单环环烃基，可以是取代的或未取代的，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。所述的环烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。所述的烷氧基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“环烷基烷基”是指-烷基-环烷基，环烷基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基等等。所述的环烷基烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷基”是指饱和的至少含1个杂原子的环烃基，单环，杂原子为N、O、S、P及其氧化形态，非限制性实施例包括氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。所述的杂环烷可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环”或者“杂环基”是指饱和或者不饱和的至少含1个杂原子的环，可以是单环、多环、螺环、桥环、稠环及并环，杂原子为N、O、S、P及其氧化形态，非限制性实施例包括哌嗪、哒嗪、吡嗪、吗啉、四氢吡喃、哌啶、1,3二氧环戊基、1,4-二氧环戊基、1,3-二氧环戊基、1,3-二氧环己基、1,3-二硫环己基、氮杂环庚烯基、
Figure BDA0002732328430000261
Figure BDA0002732328430000262
或者
Figure BDA0002732328430000263
所述的杂环或杂环基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷基烷基”是指与杂环烷基相连的烷基，杂环烷基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，氮杂环丙基甲基、氮杂环丁基甲基、氧杂环丙基甲基、氧杂环丁基甲基、氮杂环丙基乙基、氮杂环丁基乙基、氧杂环丙基乙基、氧杂环丁基乙基、氮杂环丙基丙基、氮杂环丁基丙基、氧杂环丙基丙基、氧杂环丁基丙基等。所述的杂环烷基烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“单键”是指化学单键，例如“A与B之间为一个单键”表示A与B之间存在一个化学单键，即：A-B。
本文所述的基团，比如“烷基”、“环烷基”等，本领域技术人员不难理解的是，当基团不处于分子的端部的时候，表示亚基团，比如“亚烷基”、“亚环烷基”。
“药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基。前药的例子包括，但不限于本发明化合物的酚羟基和磷酸成钠盐衍生物。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用(Bruker ADVANCE III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，1HNMR 信息以下列格式来列表：化学位移(多重峰(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m, 多重峰),质子数)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorba x SB-C18 100x 4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中无特殊说明时，原料来源为参考现有技术合成或商业购买所得。
简写说明：
HATU:2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
CDI：N'N-羰基二咪唑；
LDA：二异丙基氨基锂；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
TFA:三氟乙酸；
EA:乙酸乙酯；
DCM：二氯甲烷；
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺。
实施例1
3,5-二三氟甲基苄基(1R,5S,6r)-6-(((1H-苯并[1,2,3]三氮唑-5-基)甲基)胺基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸酯和3,5-二三氟甲基苄基(1R,5S,6s)-6-(((1H-苯并[1,2,3]三氮唑-5- 基)甲基)胺基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸酯:(化合物1-a)和(化合物1-b)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl(1R,5S,6r)-6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- yl)methyl)carbamoyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl(1R,5S,6s)-6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl) carbamoyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate
Figure BDA0002732328430000291
第一步：3-(叔丁基)6-甲基3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3,6-二羧酸酯(1B)
3-(tert-butyl)6-methyl 3-azabicyclo[3.1.1]heptane-3,6-dicarboxylate(1B)
在100mL的单口瓶中加入化合物1A(0.50g,3.2mmol)，二氯甲烷(5mL)溶解，加入Boc2O(0.84g,3.9mmol)、三乙胺(0.82g,8.1mmol)，室温反应16h，用水溶液(10mL)洗涤，室温搅拌10min后用DCM萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物1B(1.0g，粗品)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝278.2[M+Na]+.
第二步：3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸(1C)
3-(tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylic acid(1C)
在100mL的单口瓶中加入化合物1B(1.0g,粗品)，甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5 mL)溶解，加入氢氧化锂(0.38g,16.0mmol)，40度反应5h，浓缩除去挥发性溶剂，加入水(5 mL)，水相用HCl水溶液(6M)调节pH到4-5，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物1C(0.41g，两步收率53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝264.1[M+Na]+.
第三步：叔丁基6-(((1H-苯并[1,2,3]三氮唑-5-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.1] 庚烷-3-羧酸酯(1D)
tert-butyl 6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptane- 3-carboxylate(1D)
在100mL的单口瓶中加入化合物1C(0.35g,1.5mmol)，DMF(5mL)溶解，加入三乙胺(0.39g,2.9mmol)、HATU(0.66g,1.7mmol)，室温搅拌15分钟，然后加入(1H-苯并[1,2,3]三氮唑-5-基)甲胺(0.26g,1.7mmol)，室温反应16h，加入水(10mL)，乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得化合物 1D(0.60g)。
LC-MS(ESI):m/z＝372.2[M+H]+.
第四步：N-((1H-苯并[1,2,3]三氮唑-5-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺(1E)
N-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxamide(1E)
在100mL的单口瓶中加入化合物1D(0.60g,1.6mmol)，DCM(5mL)溶解，加入TFA(2mL)室温搅拌2h，用饱和碳酸氢钠(10mL)调节pH到9，DCM(5mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物1E(0.44g)。
LC-MS(ESI):m/z＝272.2[M+H]+.
第五步：3,5-二三氟甲基苄基6-(((1H-苯并[1,2,3]三氮唑-5-基)甲基)胺基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸酯(1)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-3- azabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate(1)
在50mL的单口瓶中加入化合物3，5-二三氟甲基苄醇(0.50g,2.1mmol)，DMF(5mL)溶解，加入CDI(0.37g,2.3mmol)，室温反应0.5h，加入化合物1E(0.44g,1.6mmol)，45度搅拌16h，用水(10mL)稀释，EA(5mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物化合物1,制备HPLC分离得两个异构体,为峰1和峰2，分别定为化合物1-a(75mg) 和化合物1-b(80mg)。
化合物1-a(峰1)：LC-MS(ESI):m/z 542.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.74(s,1H),7.69(d,1H),7.45(s,1H),7.19(d,1H) ,6.50(d,1H),5.32(d,1H),5.12(d,1H),4.79(d,1H),4.33-4.27(m,2H),4.09(d,1H),3.60-3.55 (m,2H),3.12(s,1H),2.87-2.70(m,2H),2.15(s,1H),1.38(d,1H).
化合物1-b(峰2)：LC-MS(ESI):m/z 542.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.66-7.63(m,2H),7.26- 7.23(m,2H),6.92(t,1H),5.25(s,2H),4.65-4.53(m,2H),3.77-3.69(m,4H),2.80-2.76(m,2H), 2.69-2.64(m,1H),2.53(d,1H),1.39-1.26(d,1H).
实施例2
3，5-双(三氟甲基)苄基(1R，5S)-6-((((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸酯(化合物2)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl(1R,5S)-6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
Figure BDA0002732328430000311
第一步：(1R，5S)-6-(((((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)氨基甲酰基]]-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-羧酸叔丁酯(2C)
tert-butyl(1R,5S)-6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate(2C)
室温下，向化合物2A(107mg,0.3mmol)中依次加入DMF(5mL)、化合物2B(89mg,0.3mmol)、HATU(0.13g,0.33mmol)、DIPEA(0.12g,0.9mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯得到化合物2C(90mg,50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358.4[M+H]+.
第二步：(1R，5S)-N-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(2D)
(1R,5S)-N-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxamide (2D)
室温下，向化合物2C(70mg,0.14mmol)中依次加入DCM(5mL)、TFA(0.05g,0.42mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯得到化合物2D(50mg,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝258.3[M+H]+.
第三步：3，5-双(三氟甲基)苄基(1R，5S)-6-((((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸酯(化合物2)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl(1R,5S)-6-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
室温下，向化合物2D(107mg,0.3mmol)中依次加入DMF(5mL)、化合物2E(89mg,0.3mmol)、CDI(75mg,0.33mmol)、HATU(0.13g,0.33mmol)、DIPEA(0.12g,0.9mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物2(90mg,50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝528.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H),7.77(t,1H),7.73–7.65(m,3H),7.63(d,1H), 7.51(dd,1H),5.19(dd,1H),5.14(dd,1H),4.40(dd,1H),4.34(dd,1H),3.88–3.82(m,2H),3.68 (dd,2H),2.62(t,1H),2.28–2.18(m,2H).
实施例3
(1R,5S,8r)-3,5-双(三氟甲基)苄基8-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-羧酸酯和(1R,5S,8s)-3,5-双(三氟甲基)苄基(1S,5R)8-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5- 甲酰胺基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯：(化合物3-a)和(化合物3-b)
(1R,5S,8r)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 8-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5- carboxamido)methyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate
(1R,5S,8s)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 8-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5- carboxamido)methyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate
Figure BDA0002732328430000321
第一步：8-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(3B)
tert-butyl 8-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3- carboxylate(3B)
在100mL的单口瓶中加入化合物3A(0.30g,1.25mmol)，DMF(5mL)溶解，加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-羧酸(0.20g,1.25mmol)、三乙胺(0.38g,0.375mmol)和HATU(0.60g,1.50 mmol)，室温反应16h，用水溶液(10mL)洗涤，室温搅拌10min后用DCM萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3B(0.5g，粗品)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝372.3[M+H]+.
第二步：N-((3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺(3C)
N-((3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methyl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamide(3C)
在100mL的单口瓶中加入化合物3B(0.5g,粗品)，DCM(5mL)，加入三氟乙酸(5.0mL)，室温反应2h，浓缩除去溶剂得化合物3C(0.4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝272.3[M+H]+.
第三步：3,5-双(三氟甲基)苄基8-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(3)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 8-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)-3- azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate(3)
在100mL的单口瓶中加入化合物3C(0.40g,1.25mmol)，DMF(5mL)溶解，加入 DIPEA(0.2g,1.5mmol),CDI(0.30g,1.85mmol)，室温搅拌1小时，然后加入(3,5-双(三氟甲基) 苯基)甲醇(0.4g,1.6mmol)，升温至45摄氏度反应16小时，加入水(10mL)，EA(5mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得化合物 3(0.1g)。
第四步：拆分
3,5-双(三氟甲基)苄基8-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -3-羧酸酯(3)通过HPLC制备分离得到两个异构体，分别为峰1和峰2，分别定为化合物3- a(3mg)和化合物3-b(4mg)
化合物3-a(峰1)：LC-MS(ESI):m/z＝528.3[M+H]+.
化合物3-b(峰2)：LC-MS(ESI):m/z＝528.3[M+H]+.
实施例4
3,5-双(三氟甲基)苄基6-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2- 羧酸酯(化合物4)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 6-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)-2- azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
Figure BDA0002732328430000341
参考化合物3制备方法。
化合物4：LC-MS(ESI):m/z＝528.3[M+H]+.
实施例5
3,5-双(三氟甲基)苄基5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(化合物5)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)-2- azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
Figure BDA0002732328430000342
第一步：5-(苄氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5B)
tert-butyl 5-(benzylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(5B)
在100mL的单口瓶中加入化合物5A(0.50g,2.37mmol)，二氯乙烷(5mL)溶解，加入苄胺(0.30g,2.84mmol)、氰基硼氢化钠(0.38g,9.5mmol)和醋酸(0.16g,2.6mmol)，室温反应16 h，用水溶液(10mL)洗涤，室温搅拌10min后用DCM萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物5B(0.7g，粗品)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝303.3[M+H]+.
第二步：5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5C)
tert-butyl 5-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(5C)
在100mL的单口瓶中加入化合物5B(0.7g,粗品)，甲醇(5mL)，加入钯碳(0.14g)，50摄氏度反应6h，过滤浓缩除去溶剂得化合物5C(0.4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝213.2[M+H]+.
第三步：5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 (5D)
tert-butyl 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylate(5D)
参考合成化合物3B方法。
LC-MS(ESI):m/z＝372.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酰胺(5E)
N-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamide(5E)
参考合成化合物3C方法。
LC-MS(ESI):m/z＝272.2[M+H]+.
第五步：3,5-双(三氟甲基)苄基5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羧酸酯(5)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)-2- azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
参考合成化合物3方法。
LC-MS(ESI):m/z＝528.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.85(dd,5H),7.20(s,1H),5.26(dd,2H),4.60(s, 1H),4.40(s,1H),3.64(s,1H),3.39(d,1H),3.10(s,1H),2.94(d,1H),2.35(s,1H),1.89(s,1H), 1.81–1.68(m,2H).
实施例6
3,5-双(三氟甲基)苄基(1S，4S)-5-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-羧酸盐和3,5-双(三氟甲基)苄基(1R，4R)-5-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸盐：(化合物6-a)和(化合物6-b)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl(1S,4S)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)- 2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl(1R,4R)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)- 2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
Figure BDA0002732328430000361
第一步：(Z)-5-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6B)
tert-butyl(Z)-5-(methoxymethylene)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(6B)
在100mL的三口瓶中加入化合物(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(9.74g,28.4mmol)，四氢呋喃(100mL)溶解，冰水浴下分批加入LDA(28.4mmol)加完后升至室温反应30分钟，然后降温至0℃，加入6A(2.0g,9.47mmol)的四氢呋喃溶液，加完后升至室温反应2h，用氯化铵水溶液淬灭乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化得化合物6B(1.2g，53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝262.2[M+Na]+.
第二步：5-甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6C)
tert-butyl 5-formyl-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(6C)
在100mL的单口瓶中加入化合物6B(1.2g,5.0mmol)，四氢呋喃(10mL)，加入1.5MHCl(2.5mL)，反应16h，反应完毕后加碳酸氢钠水溶液碱化，然后加乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，干燥，过滤，浓缩得粗产品1.7g.硅胶过柱纯化得产品6C(1.0g)。
LC-MS(ESI):m/z＝248.2[M+Na]+.
第三步：5-(氨基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6D)
tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(6D)
在100mL的三口瓶中加入化合物6C(0.5g,2.22mmol)，乙酸铵(3.42g，44.4mmol)和甲醇(10mL)溶解，室温下分批加入氰基硼氢化钠(0.355g，8.88mmol)加完后升至室温反应16 小时，加水溶液淬灭乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化得化合物6D(0.14g，27％)
LC-MS(ESI):m/z＝227.2[M+H]+.
第四步：5-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)叔丁基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 羧酸叔丁酯(6E)
tert-butyl 5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane- 2-carboxylate(6E)
合成方法参考化合物3B。
LC-MS(ESI):m/z＝394.2[M+Na]+.
第五步：3,5-双(三氟甲基)苄基5-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(6)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)methyl)-2- azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate(6)
合成方法参考化合物3。
LC-MS(ESI):m/z＝542.2[M+H]+.
第六步：制备分离纯化
3,5-双(三氟甲基)苄基-5-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸盐(6)通过HPLC制备分离得到峰1和峰2，分别定为化合物6-a和化合物6-b。
化合物6-a(峰1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.82(dd,5H),7.08(d,1H),5.29–5.14(m,2H),4.33(d,1H),3.59–3.45(m,1H),3.42–3.31(m,2H),3.13–3.03(m,1H),2.54(s,1H),2.10(s,1H),2.04–1.86(m,1H),1.67(d,2H),1.39–1.24(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝542.2[M+H]+.
化合物6-b(峰2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.90–7.75(m,5H),5.34–5.12(m,2H),4.30(s,1H),3.65(dd,1H),3.57–3.44(m,1H),3.31(dd,1H),3.06(dd,1H),2.60(d, 2H),2.18–1.96(m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.67-1.60(m,1H),1.38-1.26(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝542.2[M+H]+.
实施例7
3,5-双(三氟甲基)苄基5-(((((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)氨基甲酰基]]-2-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-2-羧酸盐(化合物7)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 5-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-2- azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
Figure BDA0002732328430000381
第一步：2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(7B)
2-(tert-butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylic acid(7B)
在100mL的三口瓶中加入化合物(7A)(0.5g,2.22mmol)，DMF(5mL)溶解，冰水浴下分批加入KHSO5(0.844g,5.55mmol)加完后升至室温反应2小时，用氯化铵水溶液淬灭乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物7B(0.45g，84％)
LC-MS(ESI):m/z＝264.2[M+Na]+.
第二步：5-(((((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)氨基甲酰基)叔丁基]-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羧酸酯(7C)
tert-butyl 5-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylate(7C)
合成方法参考化合物3B。
LC-MS(ESI):m/z＝372.3[M+H]+.
第三步：N-(((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酰胺(7D) N-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxamide(7D)
合成方法参考化合物3C。
LC-MS(ESI):m/z＝272.3[M+H]+.
第四步：3,5-双(三氟甲基)苄基5-(((((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)氨基甲酰基]]-2- 氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸盐(7)
3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl 5-(((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-2- azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
合成方法参考化合物3。
LC-MS(ESI):m/z＝542.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.70(m,3H),7.61(dd,2H),7.25–6.89(m,2H),5.34–5.01(m,2H),4.73–4.37(m,2H),4.33(s,1H),3.52(dd,1H),3.31(dd,1H),3.13–2.85(m,1H), 2.78(d,1H),2.53(s,1H),2.25(t,1H),2.04–1.73(m,2H),1.70–1.52(m,1H).
生物测试
1、ATX抑制活性
实验对象：化合物1-a到化合物7。
通过检测混合人血浆中LPA的生成检测ATX活性。采肝素抗凝全血离心后收血浆。95- μL血浆中加入5-μL梯度稀释的待测化合物或DMSO，37℃孵育2h后加入终止液(40mM磷酸氢二钠buffer containing 30mM柠檬酸，pH＝4)。孵育前后血浆中LPA用LC-MS-MS检测。
LPA(18:2)&(20:4)LC-MS-MS分析方法
1试验方法
1.1仪器
Figure BDA0002732328430000391
1.2色谱条件和质谱条件
色谱条件
Figure BDA0002732328430000392
Figure BDA0002732328430000401
质谱条件
Figure BDA0002732328430000402
Figure BDA0002732328430000403
1.3血浆样品预处理
用1.5mL的EP管，取3.0μL标曲和质控的工作液加入到27.0μL水中，涡旋混匀之后，加入400μL的内标溶液，涡旋混匀之后，低温4℃，离心10min。取180μL上清于96 孔板中，等待进样。
1.4线性范围
1.4.1Stock溶液
精密吸取10μL的化合物(10mg/ml)于EP管中，加入990μL的DMSO溶液，涡旋至全部溶解，得到100μg/mL的溶液。
1.4.2工作液
溶剂：正丁醇
标曲系列工作液浓度：5μg/mL，2μg/mL，1μg/mL，500ng/mL，200ng/mL，100 ng/mL，50ng/mL，20ng/mL，10ng/mL
质控工作液浓度：4μg/mL，800ng/mL，30ng/mL
1.4.3内标溶液(溶剂：正丁醇)
LPA17:025.0ng·mL-1
ATX受体活性抑制率通过以下方式计算：抑制率％＝((LPAc-LPA0)-(LPAi-LPA0))/(LPAc- LPA0)*100％,其中LPAc为加入DMSO后孵育2h血浆中LPA含量，LPA0为加入DMSO孵育前血浆中LPA含量，LPAi为加入受试化合物孵育2h后血浆中LPA含量。
表1ATX受体抑制活性
化合物编号 IC<sub>50</sub>/nM
BI-2545 8.9
1-b 9.1
3-b 8.3
6-b 5.9
BI-2545为文献Discovery of BI-2545:A Novel Autotaxin Inhibitor thatSignificantly Reduces LPA Levels in vivo，ACS Medicinal Chemistry Letters,8(12),1252-1257；2017中的活性化合物。
结论:本发明化合物对于ATX受体显示了较高的抑制活性。
2.大鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征和生物利用度。
试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2给药信息
Figure BDA0002732328430000421
注:*剂量以游离碱计。
取样
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4 ℃离心10min，收集血浆。
G1组采集血浆时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
G2组采集血浆时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-80℃。
样品前处理
取30μL血浆样品、标曲和质控样品，加入200μL的含内标乙腈溶液，涡旋混匀之后，4℃，12000rpm离心10min。取170μL上清于96孔板中，LC-MS/MS分析，进样量为5μL。
主要药代动力学参数用WinNonlin 8.0软件非房室模型分析。实验结果如下表所示：
表3化合物1-b大鼠药代动力学
Figure BDA0002732328430000422
Figure BDA0002732328430000431
注：*表示文献值
BI-2545为文献Discovery of BI-2545:A Novel Autotaxin Inhibitor thatSignificantly Reduces LPA Levels in vivo，ACS Medicinal Chemistry Letters,8(12),1252-1257；2017中的活性化合物。
结论：本发明化合物具有较高的生物利用度，良好的药代动力学特征。

Claims (8)

1.一种式(II)所示的含氮杂环化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003335060630000011
A选自
Figure FDA0003335060630000012
或者
Figure FDA0003335060630000013
所述基团任选进一步被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基或者C3-6环烷基的取代基取代；
L1选自-(CR12Rl3)m-C(O)-(CR12R13)p-、-(CR12R13)m-C(O)-NR11-(CR12R13)p-或者-(CR12R13)m-NR11-C(O)-(CR12R13)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
R11各自独立选自H；
R12、R13各自独立选自H、卤素、C1-6烷基或者C1-6卤代烷基；
W选自-O-或者单键；
L2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或者C2-6烯基。
2.根据权利要求1所述的含氮杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中：
L1选自-(CR12R13)m-C(O)-(CR12R13)p-、-(CR12R13)m-C(O)-NR11-(CR12R13)p-或者-(CR12R13)m-NR11-C(O)-(CR12R13)p-；
m各自独立选自0、1或者2；
p各自独立选自0、1或者2；
R11各自独立选自H；
R12、R13各自独立选自H；
W选自-O-；
L2选自C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的含氮杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中
L1选自-(CRl2Rl3)m-C(O)-NRl1-(CRl2Rl3)p-或者-(CRl2Rl3)m-NRl1-C(O)-(CRl2Rl3)p-；
m各自独立选自0或者1；
p各自独立选自0或者1；
Rl1各自独立选自H；
Rl2、Rl3各自独立选自H；
L2选自-CH2-。
4.如下所述的含氮杂环化合物及其药学上可接受的盐，化合物结构如下：
Figure FDA0003335060630000021
5.一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据权利要求1至4中任一项所述通式(I)所示的含氮杂环化合物及药学上可接受的盐，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1至4中任一项所述通式(I)所示的含氮杂环化合物及其药学上可接受的盐、或者权利要求5所述的组合物在制备用于治疗由自分泌运动因子介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的由自分泌运动因子介导的疾病为肾疾病、肝疾病、炎性疾病、神经系统疾病、纤维化疾病和急性慢性器官移植排斥。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的由自分泌运动因子介导的疾病为特发性肺纤维化。
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