TW202233181A - 五並五員環衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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張晨
雷鳴
趙明亮
余彥
唐平明
翁光林
牟韜
李瑤
倪佳
嚴龐科
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Abstract

本發明關於一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療糖尿病的藥物中的應用。

Description

五並五員環衍生物及其在醫藥上的應用
本發明關於一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療糖尿病的藥物中的應用。
糖尿病是一組以高血糖為特徵的代謝性疾病。高血糖則是由於胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙，主要分為兩種類型。第1型糖尿病：胰島B細胞破壞導致胰島素絕對缺乏。第2型糖尿病：胰島素抵抗為主伴隨胰島素相對性缺乏或胰島素分泌受損為主伴隨胰島素抵抗。
針對第2型糖尿病的藥物可分為六大類（胰島素，促胰島素分泌類，雙胍類，葡萄糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮類，SGLT2抑制劑），每一類通過不同的主要機制起作用。然而，除了GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑外，這些藥物的療效有限，不能解決最重要的問題，即細胞功能下降和相關的肥胖。
GLP-1是一種30胺基酸的長腸促胰島素激素，由腸內的L細胞分泌。GLP-1以生理和葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，減少食欲，刺激β細胞增殖。在非臨床實驗中，GLP-1通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌重要基因的轉錄和促進β細胞新生來促進β細胞的持續能力。在健康人中，GLP-1在調節餐後血液中起著重要作用，通過刺激胰腺的葡萄糖依賴性胰島素分泌而導致周圍葡萄糖吸收增加。GLP-1也抑制胰高血糖素的分泌，導致肝葡萄糖輸出減少。此外，GLP-1延緩胃排空，減緩小腸運動，延緩食物吸收。
GLP-1受體激動劑，如GLP-1、利拉魯肽和exendin-4，都為多肽類藥物，多用於注射。小分子GLP-1受體激動劑由於其口服生物利用度較高的潛力，成為近年來藥物開發的熱點。
本發明的目的就是提供一種能夠激動GLP-1受體的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療糖尿病的藥物中的應用。
本發明的化合物具有良好的激動GLP-1受體活性、良好的藥代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
本發明提供一種化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I)所示的化合物，其中，
Figure 02_image001
(I)
在一些實施例中，環B選自4至12員雜環、C 5-12碳環、C 6-10芳環或5至12員雜芳環，所述的碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代，所述的雜環基或雜芳環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，環B選自苯環、4至8員雜環基、C 5- 8碳環基或5至6員雜芳環，所述的苯環、碳環基、雜環基或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，環B選自取代或非取代的以下基團之一：環己烷基、環己烯基、氮雜環己烯基、哌啶基、苯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代或非取代的以下基團之一：嘧啶-4( 3H)-酮 (即嘧啶N原子的鄰位被羥基取代，通過互變異構形成嘧啶-4( 3H)-酮)、噠嗪-3( 2H)-酮(即噠嗪N原子的鄰位被羥基取代，通過互變異構形成噠嗪-3( 2H)-酮)、吡啶-2( 1H)-酮(即吡啶N原子的鄰位被羥基取代，通過互變異構形成吡啶-2( 1H)-酮)；
在一些實施例中，環B選自取代或非取代以下基團之一：哌嗪基、四氫吡咯基或1,4-二氮環庚烷基，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image026
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image050
或
Figure 02_image052
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，
Figure 02_image068
選自
Figure 02_image070
或
Figure 02_image072
，其左邊與環C直接相連，當螺環中6員環被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環B選自取代或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
在一些實施例中，環C選自C 6-10碳環、5至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述的碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R C取代，所述的雜環或雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，環C選自取代的或者未取代的以下基團之一：苯環、吡咯環、吡唑環、吡啶環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、噻唑環、噁唑環、異噻唑環、異噁唑環、三唑環、四唑環、噁二唑環、噻二唑環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環或三嗪環，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R C取代；
在一些實施例中，環C選自苯環、5至6員單環雜芳環、5並5員雜芳環、5並6員雜芳環或6並6員雜芳環，所述的苯環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R C取代，所述的雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，環C選自取代的或者未取代如下基團之一：苯環、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
或
Figure 02_image106
，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R C取代，其左邊與L相連接；
在一些實施例中，環C選自取代的或者未取代如下基團之一：
Figure 02_image108
或
Figure 02_image094
，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R C取代，其左邊與L相連接；
在一些實施例中，
Figure 02_image110
選自
Figure 02_image112
，其右邊與環B相連接，其中的苯環任選進一步被1、2或3個R C取代；
在一些實施例中，L選自鍵、O、S、-NR L-、-C(R L) 2-、-C(R L) 2-C(R L) 2-、-Y-C(R L) 2-、-C(R L) 2-Y-、-Y-C(R L) 2-C(R L) 2-、-C(R L) 2-C(R L) 2-Y-或-C(R L) 2-Y-C(R L) 2-；
在一些實施例中，L選自鍵、O、S、-NR L-、-CHR L-、-CHR L-CHR L-、-Y-CHR L-、-CHR L-Y-、-Y-CHR L-CHR L-、-CHR L-CHR L-Y-或-CHR L-Y-CHR L-；
在一些實施例中，L選自-Y-CHR L-、-CHR L-Y-、-CHR L-CHR L-、-CHR L-CHR L-Y-、-Y-CHR L-CHR L-；
在一些實施例中，Y選自O、S或-NR L-；
在一些實施例中，L選自-CH 2O-、-OCH 2-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NH-，且右邊與環C連接；
在一些實施例中，L選自-CH 2O-，且右邊與環C連接；
在一些實施例中，環D選自6至10員芳環或5至12員雜芳環，所述芳環或雜芳環任選進一步被0至5個R D取代，所述的雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，環D選自苯環、萘環、5至6員單環雜芳環、5並5員雜芳環、5並6員雜芳環或6並6員雜芳環，所述苯環、萘環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R D取代，所述的雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，環D選自苯環、萘環、吡咯環、吡唑環、吡啶環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、噻唑環、噁唑環、異噻唑環、異噁唑環、三唑環、噁二唑環、噻二唑環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環或三嗪環，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R D取代；
在一些實施例中，環D選自苯環、吡啶環，所述的苯環或吡啶環任選進一步被1、2或3個R D取代；
在一些實施例中，環D選自取代的或者未取代的苯環，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R D取代；
在一些實施例中，環E選自5員雜環，所述的雜環任選進一步被0或1個選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，r選自0或1；
在一些實施例中，r=1，
Figure 02_image114
選自
Figure 02_image116
；
在一些實施例中，r=0，
Figure 02_image114
選自
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
；
在一些實施例中，r=0，
Figure 02_image114
選自
Figure 02_image122
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image140
；
在一些實施例中，環E選自5員非芳香雜環或5員雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0或1個選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R 1選自H、鹵素、OH、-SH、CF 3、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C 1-3亞烷基-Z-C 0-3亞烷基-R 1a、-C 0-4亞烷基-R 1a，所述烷基、烷氧基、亞烷基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、5至10員雜芳基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R 1選自H、鹵素、OH、-SH、CF 3、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亞烷基-Z-C 0-2亞烷基-R 1a、-C 0-4亞烷基-R 1a，所述烷基、烷氧基、亞烷基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、5至6員雜芳基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R 1選自H、F、Cl、OH、CN、CF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-亞乙基-Z-亞甲基-R 1a、-亞乙基-Z-亞乙基-R 1a、-亞乙基-Z-R 1a、-R 1a、-亞甲基-R 1a、-亞乙基-R 1a，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基、亞乙基任選進一步被0至3個（例如0、1、2或3）選自H、F、Cl、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基的取代基所取代；
在一些實施例中，R 1選自H、CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、-亞乙基-Z-亞甲基-R 1a、-亞乙基-Z-亞乙基-R 1a、-亞乙基-Z-R 1a、-R 1a、-亞甲基-R 1a；
在一些實施例中，R 1選自-CH 2CH 2OCH 3、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
或
Figure 02_image157
；
在一些實施例中，R 1選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
；
在一些實施例中，Z選自鍵、N(R 1b)、O或S；
在一些實施例中，Z選自NH、N(CH 3)或O；
在一些實施例中，R 1a選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、3至8員雜環烷基、6至10員芳基或5至12員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-N(R 1b) 2取代，所述烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R 1a選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R 1a選自甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或苯基，所述R 1a任選進一步被0至3個選自H、F、=O、OH、CN、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代；
在一些實施例中，R 1a選自甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡啶或苯基，所述R 1a任選進一步被0至3個（例如0、1、2或3）選自H、F、CN、甲基、乙基、丙基、CF 3、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在一些實施例中，R 1b各自獨立地選自H、C 1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至3個（例如0、1、2或3）選自H、鹵素、=O、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在一些實施例中，R 1b各自獨立地選自H、C 1-4烷基，所述烷基任選進一步被0至3個（例如0、1、2或3）選自H、鹵素、=O、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在一些實施例中，R 1b各自獨立地選自H、甲基或乙基；
在一些實施例中，R L各自獨立地選自H、鹵素、-SH、CN、OH、CF 3、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些實施例中，R L各自獨立地選自H、鹵素、CN、OH、-SH、CF 3、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施例中，R L各自獨立地選自H、F、Cl、CN、CF 3、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基；
在一些實施例中，R L各自獨立地選自H、F、甲基、乙基或丙基；
在一些實施例中，R L各自獨立地選自H或甲基；
在一些實施例中，R 2選自H、鹵素或C 1-6烷基；
在一些實施例中，R 2選自H、鹵素或C 1-4烷基；
在一些實施例中，R 2選自H；
在一些實施例中，R 2選自H、F、甲基或乙基；
在一些實施例中，R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、CF 3、OH、-SH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些實施例中，R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、CF 3、OH、-SH、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施例中，R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、OH、-SH、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁基氧基、丁氧基、環丙基、環丁基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁基氧基、丁氧基、環丙基、環丁基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施例中，R B、R C或R D各自獨立地選自H、F、Cl、=O、CN、CF 3、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁基氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基或環戊基；
在一些實施例中，R B各自獨立的選自H、=O、F、OH、CN、CF 3、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基或乙氧基；
在一些實施例中，R C各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CN、NH 2、CF 3、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基或乙氧基；
在一些實施例中，R B各自獨立的選自H、=O、F、CN、CF 3、甲基、乙基、環丙基；
在一些實施例中，R B各自獨立地選自H、F、=O或甲基；
在一些實施例中，R C各自獨立地選自H、F、CF 3或甲基；
在一些實施例中，R C各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在一些實施例中，R D各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、第三丁基氧基、三氟甲氧基；
在一些實施例中，R B各自獨立的選自H、=O、F、CN、CF 3、甲基、乙基、環丙基；
在一些實施例中，R C各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在一些實施例中，R D各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基；
在一些實施例中，兩個R B、兩個R C、兩個R D、R C與R L、R D與R L，和與其相連的原子共同形成C 3-10碳環或3至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，兩個R B、兩個R C、兩個R D、R C與R L、R B與R 2，和與其相連的原子共同形成C 3-7碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R C與R L和與其相連的原子共同形成C 3-6碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，兩個R B、R L與R C直接連接（兩個R B之間、R L與R C之間直接連接）形成C 4-6碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R L與R C直接連接形成4、5、6或7員雜環，所述雜環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、F、=O、OH、CN、NH 2、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R C與R L和與其相連的原子共同形成4至7員雜環，所述雜環進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、甲基、乙基的取代基取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施例中，R B與R 2和與其相連的原子共同形成C 3-6碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子。
作為本發明的第一種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
環B選自4至12員雜環、C 5-12碳環、C 6-10芳環或5至12員雜芳環，所述的碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代，所述的雜環基或雜芳環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
環C選自C 6-10碳環、5至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述的碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R C取代，所述的雜環或雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
L選自鍵、O、S、-NR L-、-C(R L) 2-、-C(R L) 2-C(R L) 2-、-Y-C(R L) 2-、-C(R L) 2-Y-、-Y-C(R L) 2-C(R L) 2-、-C(R L) 2-C(R L) 2-Y-或-C(R L) 2-Y-C(R L) 2-；
Y選自O、S或-NR L-；
環D選自6至10員芳環或5至12員雜芳環，所述芳環或雜芳環任選進一步被0至5個R D取代，所述的雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
環E選自5員雜環，所述的雜環任選進一步被0或1個選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
R 1選自H、鹵素、OH、-SH、CF 3、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C 1-3亞烷基-Z-C 0-3亞烷基-R 1a、-C 0-4亞烷基-R 1a或-N(R 1b) 2，所述烷基、烷氧基、亞烷基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、5至10員雜芳基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
Z選自鍵、N(R 1b)、O或S；
R 1a選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、3至8員雜環烷基、6至10員芳基或5至12員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-N(R 1b) 2取代，所述烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
R 1b各自獨立地選自H、C 1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至3個選自H、鹵素、=O、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
R 2選自H、鹵素或C 1-6烷基；
R L各自獨立地選自H、鹵素、-SH、CN、OH、CF 3、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代；
R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、CF 3、OH、-SH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代；
可選地，兩個R B、兩個R C、兩個R D、R C與R L、R D與R L、R B與R 2，和與其相連的原子共同形成C 3-10碳環或3至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
r選自0或1。
作為本發明的第二種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
R 1選自H、鹵素、OH、-SH、CF 3、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亞烷基-Z-C 0-2亞烷基-R 1a、-C 0-4亞烷基-R 1a，所述烷基、烷氧基、亞烷基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、5至6員雜芳基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
R 1a選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
R 1b各自獨立地選自H、C 1-4烷基，所述烷基任選進一步被0至3個選自H、鹵素、=O、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
R L各自獨立地選自H、鹵素、CN、OH、-SH、CF 3、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、CF 3、OH、-SH、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代;
可選地，兩個R B、兩個R C、兩個R D、R C與R L、R B與R 2，和與其相連的原子共同形成C 3-7碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子。
其它基團的定義與第一種實施例相同。
作為本發明的第三種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
環B選自苯環、4至8員雜環基、C 5- 8碳環基或5至6員雜芳環，所述的苯環、碳環基、雜環基或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
環C選自苯環、5至6員單環雜芳環、5並5員雜芳環、5並6員雜芳環或6並6員雜芳環，所述的苯環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R C取代，所述的雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
環D選自苯環、萘環、5至6員單環雜芳環、5並5員雜芳環、5並6員雜芳環或6並6員雜芳環，所述苯環、萘環或雜芳環任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R D取代，所述的雜芳環含有1至5個（例如1、2、3、4或5個）選自O、S、N的雜原子；
環E選自5員非芳香雜環或5員雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0或1個選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
R 1選自H、F、Cl、OH、CN、CF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-亞乙基-Z-亞甲基-R 1a、-亞乙基-Z-亞乙基-R 1a、-亞乙基-Z-R 1a、-R 1a、-亞甲基-R 1a、-亞乙基-R 1a，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基、亞乙基任選進一步被0至3個選自H、F、Cl、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基的取代基所取代；
Z選自O、S或N(R 1b)；
R 1a選自甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或苯基，所述R 1a任選進一步被0至3個選自H、F、=O、OH、CN、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代；
R 1b各自獨立地選自H、甲基或乙基；
R 2選自H、F、甲基或乙基；
R L各自獨立地選自H、F、Cl、CN、CF 3、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基；
R B、R C或R D各自獨立地選自H、F、Cl、=O、CN、CF 3、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁基氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基或環戊基；
可選地，R B與R 2和與其相連的原子共同形成C 3-6碳環(例如C 3、C 4、C 5或C 6碳環)或4至7員(例如4、5、6或7員)雜環，所述碳環或雜環進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
可選地，R C與R L和與其相連的原子共同形成C 3-6碳環(例如C 3、C 4、C 5或C 6碳環)或4至7員(例如4、5、6或7員)雜環，所述碳環或雜環進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個（例如1、2或3個）選自O、S、N的雜原子；
其它基團的定義與第一、二種實施例任意一種相同。
作為本發明的第四種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自鍵、O、S、-NR L-、-CHR L-、-CHR L-CHR L-、-Y-CHR L-、-CHR L-Y-、-Y-CHR L-CHR L-、-CHR L-CHR L-Y-或-CHR L-Y-CHR L-；
R L各自獨立地選自H、F、甲基、乙基或丙基；
Y選自O、S或-NR L-；
環B選自取代或非取代的以下基團之一：環己烷基、環己烯基、氮雜環己烯基、哌啶基、苯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代；
或者環B選自取代或非取代以下基團之一：哌嗪基、四氫吡咯基或1,4-二氮環庚烷基，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R B取代；
環C選自取代的或者未取代的以下基團之一：苯環、吡咯環、吡唑環、吡啶環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、噻唑環、噁唑環、異噻唑環、異噁唑環、三唑環、四唑環、噁二唑環、噻二唑環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環或三嗪環，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R C取代；
環D選自取代或非取代的以下基團之一：苯環、萘環、吡咯環、吡唑環、吡啶環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、噻唑環、噁唑環、異噻唑環、異噁唑環、三唑環、噁二唑環、噻二唑環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環或三嗪環，當被取代時，任選進一步被0至4個（例如0、1、2、3或4個）R D取代；
當r=1時，
Figure 02_image114
選自
Figure 02_image116
；
當r=0時，
Figure 02_image114
選自
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
；
其它基團的定義與第一、二、三種實施例任意一種相同。
作為本發明的第五種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自-Y-CHR L-、-CHR L-Y-、-CHR L-CHR L-、-CHR L-CHR L-Y-、-Y-CHR L-CHR L-；
Y選自O、S或-NR L-；
R L各自獨立地選自H或甲基；
環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
或者環B選自取代或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
或者環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
或者
Figure 02_image068
選自
Figure 02_image070
或
Figure 02_image072
，其左邊與環C直接相連，當螺環中6員環被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
環C選自取代的或者未取代如下基團之一：苯環、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
或
Figure 02_image106
，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R C取代，其左邊與L相連接；
環D選自苯環、吡啶環，所述的苯環或吡啶環任選進一步被1、2或3個R D取代；
R B各自獨立的選自H、=O、F、OH、CN、CF 3、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基或乙氧基；
R C各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CN、NH 2、CF 3、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基或乙氧基;
R D各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、第三丁基氧基、三氟甲氧基；
可選地，R C與R L和與其相連的原子共同形成4至7員雜環，所述雜環進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、甲基、乙基的取代基取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；
其它基團的定義與第一、二、三、四種實施例任意一種相同。
作為本發明的第六種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自-CH 2O-，且右邊與環C連接;
R 1選自H、CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、-亞乙基-Z-亞甲基-R 1a、-亞乙基-Z-亞乙基-R 1a、-亞乙基-Z-R 1a、-R 1a、-亞甲基-R 1a；
Z選自NH、N(CH 3)或O；
R 1a選自甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡啶或苯基，所述R 1a任選進一步被0、1、2或3個選自H、F、CN、甲基、乙基、丙基、CF 3、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
環C選自取代的或者未取代如下基團之一：
Figure 02_image108
或
Figure 02_image094
，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R C取代，其左邊與L相連接；
環D選自苯環或吡啶，所述的苯環或吡啶任選進一步被1、2或3個R D取代；
或者
Figure 02_image110
選自
Figure 02_image112
，其右邊與環B相連接，其中的苯環任選進一步被1、2或3個R C取代；
R B各自獨立的選自H、=O、F、CN、CF 3、甲基、乙基、環丙基；
R C各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
R D各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基；
其它基團的定義與第一、二、三、四、五種實施例任意一種相同。
作為本發明的第七種實施例，上述通式(I)所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
R 1選自
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、；
R 2選自H；
環B選自取代或者未取代的如下基團之一：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
或者
Figure 02_image068
選自
Figure 02_image072
，其左邊與環C直接相連，當螺環中6員環被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代；
r=0，
Figure 02_image114
選自
Figure 02_image122
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image140
；
其它基團的定義與第一、二、三、四、五、六種實施例任意一種相同。
本發明提供如下所示化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Figure 02_image236
Figure 02_image238
Figure 02_image240
Figure 02_image242
Figure 02_image244
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Figure 02_image260
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Figure 02_image268
Figure 02_image270
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Figure 02_image274
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Figure 02_image412
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Figure 02_image422
Figure 02_image424
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Figure 02_image430
Figure 02_image432
Figure 02_image434
Figure 02_image436
Figure 02_image438
。
本發明關於一種藥物組合物，包括上述化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明關於上述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者上述藥物組合物用於製備治療糖尿病相關藥物中的應用。
一種化合物，結構如下所示，
Figure 02_image440
X選自H或Br；
R m選自H、C 1-4烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 6-10碳環的取代基所取代。
合成方法一：
Figure 02_image442
Figure 02_image444
通式（I-1）化合物經硝化得到對應的通式（I-2）的化合物；
通式（I-2）化合物與通式（I-3）化合物通過取代反應得到對應的通式（I-4）的化合物；
通式（I-4）化合物經還原反應得到對應的通式（I-5）的化合物；
通式（I-5）化合物經閉環反應得到對應的通式（I-6）的化合物；
通式（I-6）化合物與通式（I-7）化合物通過取代反應得到對應的通式（I-8）的化合物；
通式（I-8）化合物經脫羧基保護基反應得到對應的通式（I）的化合物；
R m1和R m3選自F、Cl、Br、I、OTf等；
R m2選自羧基保護基，較佳為C 1-6烷基或苄基；
其餘基團的定義與上述通式（I）中任意一種實施例中相同。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
「鹵素」是指F、Cl、Br或I。
「鹵素取代的」是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，為1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。「鹵素取代的」 簡稱為「鹵代」。
「烷基」是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
「雜烷基」指取代的或者未取代的烷基中的1個或多個(包括但不限於2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限於N、O或S)替換。非限制性實施例包括-X(CH 2)v-X(CH 2)v-X(CH 2)v-H (v為1至5的整數，X各自獨立的選自鍵或雜原子，雜原子包括但不限於N、O或S，且至少有1個X選自雜原子，且雜原子中的N或S可被氧化成各種氧化態)。雜烷基可以是一價、二價、三價或四價。
「亞烷基」是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH 2) v-(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
「亞雜烷基」是指取代的或者未取代的亞烷基中的1個或多個(包括但不限於2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限於N、O或S)替換。非限制性實施例包括-X(CH 2)v-X(CH 2)v-X(CH 2)v-，v為1至5的整數，X各自獨立的選自鍵、N、O或S，且至少有1個X選自N、O或S。
「環烷基」是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
「雜環烷基」是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價
「烯基」是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
「炔基」是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，包括但不限於在主鏈包括2至10個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。
「烷氧基」是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
「碳環基」或「碳環」是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、苯環、萘環、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
或
Figure 02_image454
。「碳環基」或「碳環」可以是一價、二價、三價或四價。
「雜環基」或「雜環」是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個（包括但不限於2、3、4或5個）個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以通過其雜原子或者碳原子與其他基團連接，雜環基通過其芳香環或者非芳香環與其他基團連接，雜環基可以連接有橋環或者螺環（當雜環基的環為橋環或螺環時，雜環基與其他基團連接的位點在所述的橋環或螺環上），非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
或
Figure 02_image482
。「雜環基」或「雜環」可以是一價、二價、三價或四價。
「螺環」或「螺環基」是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O) n的雜原子。
Figure 02_image484
。
「螺環」或「螺環基」可以是一價、二價、三價或四價。
「並環」或「並環基」是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O) n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括：
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
Figure 02_image494
「並環」或「並環基」可以是一價、二價、三價或四價。
「橋環」或「橋環基」是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，橋環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O)n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括
Figure 02_image496
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、立方烷、金剛烷。「橋環」或「橋環基」可以是一價、二價、三價或四價。
「碳螺環」、「螺環碳環基」、「螺碳環基」或者「碳螺環基」是指環體系僅有碳原子組成的「螺環」。本文中出現的「碳螺環」、「螺環碳環基」、「螺碳環基」或者「碳螺環基」，其定義與螺環一致。
「碳並環」、「並環碳環基」、「並碳環基」或者「碳並環基」是指環體系僅有碳原子組成的「並環」。本文中出現的「碳並環」、「並環碳環基」、「並碳環基」或者「碳並環基」，其定義與並環一致。
「碳橋環」、「橋環碳環基」、「橋碳環基」或者「碳橋環基」是指環體系僅有碳原子組成的「橋環」。本文中出現的「碳橋環」、「橋環碳環基」、「橋碳環基」或者「碳橋環基」，其定義與橋環一致。
「雜單環」、「單環雜環基」或「雜單環基」是指單環體系的「雜環基」或「雜環」，本文中出現的雜環基、「單環雜環基」或「雜單環基」，其定義與雜環一致。
「雜並環」、「雜並環基」、「並環雜環基」或「雜並環基」是指含有雜原子的「並環」。本文中出現的雜並環、「雜並環基」、「並環雜環基」或「雜並環基」，其定義與並環一致。
「雜螺環」、「雜螺環基」、「螺環雜環基」或「雜螺環基」是指含有雜原子的「螺環」。本文中出現的雜螺環、「雜螺環基」、「螺環雜環基」或「雜螺環基」，其定義與螺環一致。
「雜橋環」、「雜橋環基」、「橋環雜環基」或「雜橋環基」是指含有雜原子的「橋環」。本文中出現的雜橋環、「雜橋環基」、「橋環雜環基」或「雜橋環基」，其定義與橋環一致。
「芳基」或「芳環」是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、
Figure 02_image508
「芳基」或「芳環」可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。
「雜芳基」或「雜芳環」是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O)n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
Figure 02_image510
和
Figure 02_image512
。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。
「5員環並5員雜芳環」是指5並5員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了吡咯並吡咯環、吡唑並吡咯環、吡唑並吡唑環、吡咯並呋喃環、吡唑並呋喃環、吡咯並噻吩環、吡唑並噻吩環。
「5並6員雜芳環」是指5並6員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了苯並5員雜芳基、6員雜芳環並5員雜芳環。
「取代」或「取代的」是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH 2) m-C(=O)-R a、-O-(CH 2) m-C(=O)-R a、-(CH 2) m-C(=O)-NR bR c、-(CH 2) mS(=O) nR a、-(CH 2) m-烯基-R a、OR d或-(CH 2) m-炔基-R a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR bR c等基團，其中R b與R c獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，可選地，R b與R c可形成五或六員環烷基或雜環基，R a與R d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「含有1至5個選自O、S、N的雜原子」是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。
「0至X個取代基所取代」是指被0、1、2、3….X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如「0至4個取代基所取代」是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如「0至5個取代基所取代」是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如「雜橋環任選進一步被0至4個選自H或F的取代基所取代」是指雜橋環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X-Y員的環（X選自小於Y大於等於3的整數，Y選自4至12之間的任意整數）包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如「4-7員雜單環」是指4員、5員、6員或7員的雜單環，「5-10員雜並環」 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑。
「前藥」是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物的物質。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的胺基或者羧基來製備，該修飾可以通過例行的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的胺基或者羧基。
「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
「動物」是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳為人、馬或者犬。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「互變異構物」是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構物，如酮式-烯醇式異構和醯胺-亞胺醇式異構等。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」或「可選地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
「IC 50」是對指定的生物過程（或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等）抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本文所述反應中使用的化合物是根據本領域通常知識者已知的有機合成技術製備的，起始於市售化學品和（或）化學文獻中所述的化合物。「市售化學品」是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位提供。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁共振光譜儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層層析法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm-0.5 mm；
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
實施例 1
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 1)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image514
Figure 02_image516
第一步：4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯 (1b)
methyl 4-bromo-5-nitrothiophene-2-carboxylate
Figure 02_image518
在冰鹽浴條件下，將1a (2.2 g, 10.0 mmol) 加入到濃硫酸 (10 mL) 中，將發煙硝酸 (945.0 mg, 15.0 mmol) 溶於濃硫酸 (5 mL) 中緩慢滴加至反應液中，滴加完後繼續冰鹽浴下反應30分鐘。將反應液緩慢倒入冰水溶液中，有大量白色固體析出，過濾收集濾餅，並用水 (10 mL × 2) 洗滌濾餅，乾燥濾餅得到1b (2.6 g, 產率99.3%)。
LCMS m/z =265.9 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。
第二步：(S)-5-硝基-4-((氧雜環丁-2-基甲基) 胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(1c)
methyl (S)-5-nitro-4-((oxetan-2-ylmethyl)amino)thiophene-2-carboxylate
Figure 02_image520
在室溫條件下，將1b (1.3 g, 5.0 mmol) 溶於乙腈 (30 mL) 溶液中，然後依次加入1c-1 (436.0 mg, 5.0 mmol) 和碳酸鉀 (2.1 g, 15.0 mmol) (100 mL)，加熱到60℃，繼續反應18 h。冷卻反應液至室溫，過濾反應液，收集並濃縮濾液，得到的粗品用矽膠管柱層析分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1)，濃縮得到1c (854.0 mg, 產率62.7%)。
LCMS m/z = 273.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.12 – 8.03 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.10 – 5.00 (m, 1H), 4.74 – 4.66 (m, 1H), 4.58 – 4.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 – 3.57 (m, 2H), 2.80 – 2.68 (m, 1H), 2.60 – 2.48 (m, 1H)。
第三步：(S)-5-胺基-4-((氧雜環丁-2-基甲基) 胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 (1d)
methyl (S)-5-amino-4-((oxetan-2-ylmethyl)amino)thiophene-2-carboxylate
Figure 02_image522
在室溫條件下，將1c (854.0 mg, 3.1 mmol) 溶於甲醇 (30 mL) 溶液中，然後加入鈀碳 (170.0 mg, 1.6 mmol)，在氫氣氛圍下繼續反應18 h。過濾反應液除去鈀碳，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品用矽膠管柱層析分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，濃縮得到1d (410.0 mg, 產率53.9%)。
LCMS m/z =243.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO – d 6) δ 7.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.83 – 4.74 (m, 1H), 4.55 – 4.47 (m, 1H), 4.47 – 4.39 (m, 1H), 4.23 – 4.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.25 – 3.11 (m, 2H), 2.64 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.36 (m, 1H)。
第四步：(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(1e)
methyl (S)-2-(chloromethyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image524
在室溫條件下，1d (410.0 mg, 1.7 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 溶液中，然後依次加入1e-1 (391.0 mg, 2.5 mmol) 和對甲苯磺酸 (15.0 mg, 0.1 mmol)，最後在氮氣保護下，加熱到60℃反應5 h。冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷 (25 mL × 3) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品未經任何純化直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 301.0 [M+1] +。
第五步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(1f)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image526
在室溫條件下，將1f-1 (527.0 mg, 1.7 mmol) 溶於乙腈 (15 mL) 溶液中，然後依次加入粗品1e (508.0 mg, 1.7 mmol) 和碳酸鉀 (702.0 mg, 5.1 mmol) 至反應體系，升溫至60℃反應18 h。冷卻反應液至室溫，濃縮除去溶劑，粗品溶於水 (20 mL) 中，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 4)，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品用矽膠管柱層析分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:3)，濃縮得到1f (135.0 mg, 產率13.8%)。
LCMS m/z = 576.2 [M+1] +。
第六步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 1)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image528
在室溫條件下，將1f (137.0 mg, 0.24 mmol) 溶於 (6 mL) 和水(3 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (166.0 mg, 1.20 mmol)，繼續反應24 h。用1 N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品經液相製備得到 (S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物1) 的三氟乙酸鹽，60 mg, 產率44.9 %。再經製備薄層層析 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1) 得到化合物1。
液相製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水 (含1%TFA) 。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min。
化合物1：
LCMS m/z =562.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.11 – 1.99 (m, 4H)。
實施例 2
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物2)
(S)-2-((6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image530
Figure 02_image532
第一步：(S)-2-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(2a)
methyl (S)-2-methyl-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image534
在室溫條件下，將1d (1.2 g, 5.1 mmol) 加入到冰乙酸 (50 mL) 中，將2a-1(926.0 mg, 7.7 mmol) 加入反應液中，升溫至70℃反應1小時。減壓蒸餾除去冰乙酸，得到的粗品用矽膠管柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:4)，濃縮得到2a(680.0 mg, 產率50.1%)。
LCMS m/z =267.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (s, 1H), 5.19 – 5.11 (m, 1H), 4.66 – 4.58 (m, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 – 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44 – 2.34 (m, 1H)。
第二步：(S)-2-(溴甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(2b)
methyl (S)-2-(bromomethyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image536
在室溫條件下，將2a (680.0 mg, 2.6 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷(50 mL) 溶液中，然後加入AIBN (84.0 mg, 0.5 mmol)，緩慢升溫到50℃的過程中分批次加入NBS(1.1 g, 6.4 mmol)，加畢加熱到70℃，繼續反應8 h。冷卻反應液至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉溶液(30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(30 mLx3) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品用矽膠管柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，濃縮得到2b(440.0 mg, 產率51.5%)。
LCMS m/z = 344.9 [M+1] +。
第三步： (S)-2-(((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(2c)
methyl (S)-2-((6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image538
在室溫條件下，將2c-1 (69.0 mg, 0.2 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 溶液中，然後加入碳酸鉀(83.0 mg, 0.6 mmol) 和2b (69.0 mg, 0.2 mmol)，升溫至40℃反應4 h。過濾反應液除去無機鹼，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品用矽膠管柱層析分離提純(二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1)，濃縮得到2c(75.0 mg, 產率66.0%)。
LCMS m/z =574.2 [M+1] +。
第四步：(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3’,6’-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物2)
(S)-2-((6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-3',6'-dihydro-[2,4'-bipyridin]-1'(2'H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image540
在室溫條件下，將2c(75.0 mg, 0.13 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 和水(1 mL) 中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (91.0 mg, 0.66 mmol)，繼續反應24 h。用1 N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品，經prep-HPLC得到 (S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物2) 的三氟乙酸鹽，再經製備薄層層析 (二氯甲烷：甲醇(v/v)=10:1)得到化合物2(16.0 mg, 產率21.9 %)。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水(含1%TFA)。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min。
化合物2：
LCMS m/z =560.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 2H), 7.59 – 7.51 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.70 – 6.65 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.22 – 5.14 (m, 1H), 4.72 – 4.53 (m, 3H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.10 – 3.99 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.95 – 2.87 (m, 2H), 2.77 – 2.69 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 2H),2.49 – 2.42 (m, 1H)。
實施例 3
2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物3)
2-(((S)-4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image542
Figure 02_image544
第一步：(S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(3c)
tert-butyl (S)-4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure 02_image546
將3a (524 mg, 2.0 mmol)，3b (400 mg, 2.0 mmol)，Pd 2(dba) 3(192 mg, 0.2 mmol)，RuPhos (2-雙環已基膦-2',6'-二異丙氧基聯苯) (184 mg, 0.4 mmol) 和碳酸銫 (1.3 g, 4.0 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (20 mL) 中，將反應瓶內置換為氮氣保護後置於90 ℃攪拌6 小時。然後將反應液冷卻至室溫再倒入飽和氯化銨水溶液 (100 mL) 中淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾旋乾，粗品用矽膠管柱層析分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，濃縮得到3c (700 mg, 產率82%)。
LCMS m/z =427.3[M+1] +。
第二步：(S)-3-氟-4-(((6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(3d)
(S)-3-fluoro-4-(((6-(3-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)methyl) benzonitrile
Figure 02_image548
將3c (213 mg, 0.5 mmol) 加入到二氯甲烷 (6 mL) 和三氟乙酸 (1 mL) 的混合溶劑中，置於15 ℃攪拌1小時。再將反應液直接減壓濃縮得3d的三氟乙酸鹽 (230 mg, 粗產品)，未經過進一步純化，直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 327.1 [M+1] +。
第三步： 2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(3f)
methyl 2-(((S)-4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image550
將3d (40 mg, 0.11 mmol) 和2b (38 mg, 0.11 mmol) 以及碳酸鉀 (47 mg, 0.33 mmol)加入到乙腈 (3 mL) 中，置於12 ℃攪拌7小時。將反應體系加入到氯化銨的飽和水溶液(20 mL) 中淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，經過矽膠管柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1)，得到3f (40 mg, 產率60%)。
LCMS m/z = 591.2[M+1] +。
第四步：2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物3)
2-(((S)-4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image552
將3f (40 mg, 0.067 mmol) 和1g (47 mg, 0.033 mmol) 加入到乙腈 (3 mL) 和水 (0.6 mL) 的混合溶液中，置於12 ℃攪拌10小時。再將反應液用1 N的鹽酸調pH=6，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾後經prep-HPLC得到2-((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物3) 的三氟乙酸鹽。再經矽膠管柱層析分離 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1)，得到化合物3(10 mg, 產率25.6%)。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水(含1%TFA)。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min。
LCMS m/z = 577.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.27 – 5.21 (m, 1H), 4.75 – 4.68 (m, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 2H), 3.85 – 3.79 (m, 1H), 3.76 – 3.70 (m, 1H), 3.61 – 3.56 (m, 1H), 3.12 – 3.03 (m, 1H), 2.93 – 2.85 (m, 1H), 2.80– 2.71 (m, 2H), 2.63 – 2.57 (m, 1H), 2.51 – 2.43 (m, 1H), 2.40 – 2.32 (m, 1H), 1.18 (d, 3H)。
實施例 4
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物4)
2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image554
Figure 02_image556
第一步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯 (4c)
4-bromo-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole
Figure 02_image558
將受質4a (41.0 g, 0.2 mol) 和4b (45.0 g, 0.237 mol)，一水合對甲苯磺酸 (900 mg, 4.75 mmol) 加入到甲苯 (200 mL) 中，置換氮氣保護，置於140℃回流分水60小時。冷卻至室溫，旋乾，殘餘物經矽膠管柱管柱層析分離純化得到4c  (18.0 g, 產率22%)。
第二步： 4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯 (4e)
tert-butyl 4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate
Figure 02_image560
將4b (2.0 g, 5.82 mmol) 和4c (1.62 g, 5.24 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(470 mg, 0.58 mmol)和碳酸鈉 (3.08 g, 29.1 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (30 mL) 和水 (8 mL) 的混合溶劑中，置換氮氣保護，置於90℃攪拌20小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取 (80 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物經矽膠管柱管柱層析分離純化得到4e (1.6 g, 產率62%)。
LCMS m/z =390.0[M-55] +。
第三步：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (4f)
tert-butyl 4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image562
將4e (1.6 g, 3.59 mmol) 和雷尼鎳 (160 mg) 加入到甲醇 (15 mL) 和四氫呋喃 (10 mL) 的混合溶劑中，置換為氫氣保護，置於室溫攪拌8小時。將反應液過濾旋乾，殘餘物經矽膠管柱管柱層析分離純化得到4f (1.4 g, 產率87%)。
LCMS m/z =392.2[M-55] +。
第四步：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-4-基)哌啶對甲苯磺酸鹽 (4g)
4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidine P-toluenesulfonate
Figure 02_image564
將4f (0.8 g, 1.79 mmol) 和一水合對甲苯磺酸 (410 mg, 2.15 mmol) 加入到乙酸乙酯 (20 mL) 中，置換為氮氣保護，置於45℃攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌，得到固體為產物的對甲苯磺酸鹽4g (620 mg, 產率99%)。
LCMS m/z =348.0 [M+1] +。
第五步： 2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (4f)
methyl 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl) methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image566
將4g (150 mg, 0.3 mmol) 和2b (103 mg, 0.3mmol)，碳酸鉀 (210 mg, 1.5 mmol) 加入到乙腈 (5mL) 中置於室溫攪拌5小時。將反應液直接矽膠拌樣，經矽膠管柱管柱層析分離純化得到4i (200 mg, 產率76%)。
LCMS m/z =612.3 [M+1] +。
第六步：(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物4)
2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image568
將4i (200mg, 0.33 mmol) 和一水合氫氧化鋰 (140 mg, 3.3mmol) 加入到乙腈 (4 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，置於50℃攪拌8小時。冷卻至室溫，用1N鹽酸調pH=6，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥過濾旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到產物(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物4) (50 mg, 產率25%)。
LCMS m/z = 598.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.73 (s, 1H),7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.83– 6.70 (m, 3H), 5.15 – 5.04 (m, 1H), 4.67 – 4.58 (m, 1H), 4.55 – 4.43 (m, 2H), 4.41 – 4.33(m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.73– 2.59 (m, 2H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.23 – 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.83 – 1.61 (m, 4H)。
實施例 5
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧代烷-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物5)
2-((4-(2-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image570
Figure 02_image572
第一步：4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (5g)
tert-butyl 4-(2-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image574
將4f (600 mg, 1.34 mmol) 和Pd 2(dba) 3(65 mg, 0.07 mmol)，dppf (84 mg, 0.15 mmol)，Zn(CN) 2(264 mg, 2.25 mmol)，鋅粉 (24 mg, 0.37 mmol) 加入到DMA (15 mL) 中，置換為氮氣保護，置於120 ℃攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫，將反應液過濾旋乾，殘餘物經矽膠管柱管柱層析分離純化得到5g(150 mg, 產率23%)。
LCMS m/z =383.0[M-55] +。
第二步：4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環-4-基)哌啶對甲苯磺酸鹽 (5h)
4-(2-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidine P-toluenesulfonate
Figure 02_image576
將5g (200 mg, 0.46 mmol) 和一水合對甲苯磺酸 (130 mg, 0.69 mmol) 加入到乙酸乙酯 (8 mL) 中，置換為氮氣保護，置於45℃攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌，得到固體為產物的對甲苯磺酸鹽5h (250 mg, 產率90%)。
LCMS m/z =339.2 [M+1] +。
第三步：2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧代烷-2-基)甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (5j)
methyl 2-((4-(2-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl) methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image578
將5h (120 mg, 0.2 mmol) 和2b (82mg, 0.22mmol)，碳酸鉀 (160 mg, 1.1 mmol) 加入到乙腈 (5mL)中置於室溫攪拌5小時。將反應液直接矽膠拌樣，經矽膠管柱管柱層析分離純化得到5j (100 mg, 產率83%)。
LCMS m/z =603.2 [M+1] +。
第四步：(2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧代烷-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物5)
2-((4-(2-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image580
將5j (100mg, 0.0.17 mmol) 和一水合氫氧化鋰 (115 mg, 2.73 mmol) 加入到乙腈 (4 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，置於50℃攪拌8小時。冷卻至室溫，用1N鹽酸調pH=6，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥過濾旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到(2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧代烷-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物5) (50 mg, 產率48%)。
LCMS m/z = 589.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.94 (br, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 2H), 6.85– 6.70 (m, 3H), 5.14 – 5.05 (m, 1H), 4.69 – 4.61 (m, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 4.40 – 4.32(m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.73– 2.60 (m, 2H), 2.45– 2.36 (m, 1H), 2.24 – 2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.79 – 1.63 (m, 4H)。
Figure 02_image582
2g化合物5經過SFC製備，乾燥後得到白色固體 化合物 5-1(600 mg, 產率30 %)，保留時間6.441 分鐘。白色固體 化合物 5-2(500 mg, 產率25%)，保留時間7.104 分鐘。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用Waters 150 MGM掌性製備液相，製備管柱型號DAICEL CHIRALPAK AD, I.D.,5µm, 內徑×長度= 250×30mm。
製備方法：粗品用乙醇溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：二氧化碳/乙醇 (0.1%NH 3•H 2O) 。梯度沖提：乙醇含量25%，沖提時間11min。
化合物 5-1：
LCMS m/z = 589.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01-7.93 (m, 1H), 7.79(s, 1H),7.77-7.70 (m, 2H), 6.84-6.69 (m, 3H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.42-4.34(m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.25-2.10(m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.81-1.64 (m, 4H)。
化合物5-1的結構為上面式5-a和5-b之一；
化合物 5-2：
LCMS m/z = 589.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 6.84-6.72 (m, 3H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.41-4.33(m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 4H)。
化合物5-2的結構為上面式5-a和5-b之一；且與化合物5-1互為異構物，即，當化合物5-1 結構為式5-a 的結構時，化合物5-2 結構為式5-b 的結構；當化合物5-1 結構為式5-b 的結構時，化合物5-2 結構為式5-a 的結構。
實施例 6
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物6)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image584
Figure 02_image586
第一步：2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基甲酸乙酯鹽酸鹽 (6b)
ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetimidate hydrochloride
Figure 02_image588
將6a (5.0 g, 26.04 mmol) 加入到無水乙醇 (3.0 mL) 中，置於0 ℃充分攪拌的同時，向反應液中通入乾燥的氯化氫氣體直到飽和，反應液繼續在該溫度下攪拌10小時。然後向反應液加入乙醚 (40 mL)，過濾，得到固體繼續用乙醚洗滌 (100 mL × 2 )，將固體乾燥後得到6b (5.0 g, 產率72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.04 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.26 (t, 3H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 111.30。
第二步：4-溴-2-氟-1-(2,2,2-三乙氧基乙基)苯 (6c)
4-bromo-2-fluoro-1-(2,2,2-triethoxyethyl)benzene
Figure 02_image590
將6b (5.0 g, 19.30 mmol) 加入到無水乙醇 (40 mL) 中，置於室溫 (15 ℃) 攪拌48小時。再將反應液直接過濾得到濾液，將濾液旋乾後再用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑 (100 mL) (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1) 打漿，過濾，將濾液旋乾後得到 6c (4.0 g, 產率66%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.45 (t, 1H), 7.23 – 7.14 (m, 2H), 3.50 (q, 6H), 3.07 (s, 2H), 1.16 (t, 9H)。
第三步：(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(惡烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(6e)
methyl (S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image592
將6d (500 mg, 2.06 mmol) 和6c (1.0 g, 3.19 mmol) 加入到冰乙酸 (20 mL) 中，置於60 ℃攪拌10小時。將反應體系冷卻至室溫後緩慢加入到碳酸氫鈉的飽和水溶液 (200 mL) 中淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到6e (430 mg, 產率47%)。
LCMS m/z = 439.0 [M+1] +。
第四步：(S)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代苯並呋喃-2-基)苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (6f)
methyl (S)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image594
將6e (400 mg, 0.98 mmol) 和聯硼酸頻哪醇酯 (262 mg, 1.0 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (81 mg, 0.1 mmol)，乙酸鉀 (196 mg, 2.0 mmol) 加入到1,4-二氧六環中 (20 mL)，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於100 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水 (100 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到6f (340 mg, 產率71%)。
LCMS m/z = 487.2 [M+1] +。
第五步：6(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(6h)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image596
將6f (340 mg, 0.70 mmol) 和6g (220 mg, 0.84 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (83 mg, 0.1 mmol)，碳酸鉀 (290 mg, 2.1 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (10 mL) 和水 (2 mL) 的混合溶液中，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於100 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水 (50 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到6h (200 mg, 產率48%)。
LCMS m/z = 587.1 [M+1] +。
第六步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物6)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image598
將6h (100 mg, 0.17 mmol) 和1g (120 mg, 0.85 mmol) 加入到乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中，置於室溫 (12 ℃) 攪拌10小時。再將反應液用1M的鹽酸調pH=6，繼續攪拌至白色固體析出，過濾，用水洗滌固體，在將固體用二氯甲烷溶解後，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相旋乾，殘餘物用HPLC製備分離，得到 (S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物6) 的三氟乙酸鹽，該鹽經矽膠管柱層析分離純化得到化合物6 (40 mg, 產率41%)。
LCMS m/z = 573.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 12.90 (br, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 4H), 7.79 – 7.68 (m, 2H) 7.64 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.06 – 4.98 (m, 1H), 4.60(dd, 1H), 4.54 – 4.44 (m, 2H), 4.43 – 4.28 (m, 3H), 2.73 – 2.61 (m, 1H), 2.40– 2.27 (m, 1H)。
實施例 7 ：
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基氧基)氧基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物7)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image600
Figure 02_image602
第一步：2-(4-溴苯基)乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(7b)
ethyl 2-(4-bromophenyl)acetimidate hydrochloride
Figure 02_image604
冰浴條件下，將受質7a (19.6 g, 100.0 mmol) 溶於33%鹽酸乙醇溶液 (45 mL) 中，加畢，自然升溫至室溫過夜反應。室溫條件下，向反應體系加入無水乙醚 (100 mL)，攪拌5分鐘後過濾，並用乙醚 (20 mL×2) 洗滌濾餅，收集濾餅並乾燥濾餅得白色固體目標產物7b (22.0 g, 產率79.4%) 。
LCMS m/z =242.1 [M+1] +。
第二步：(S)-2-(4-溴苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(7c)
methyl (S)-2-(4-bromobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image606
室溫條件下，將受質7b (1.4 g, 5.0 mmol) 溶於冰乙酸 (50 mL) 中，加入1d (1.2 g, 5.0 mmol)，加畢，氮氣保護下，將反應體系升溫至45℃過夜反應。減壓蒸餾除去反應溶劑得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化得白色固體7c (740.0 mg, 產率35.2%) 。
LCMS m/z =421.0 [M+1] +。
第三步：(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-1H-噻吩並[ 2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(7d)
methyl (S)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image608
室溫條件下，將7c (740.0 mg, 1.8 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (30 mL) 中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯 (820.0 mg, 2.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(147.0 mg, 0.2 mmol) 和乙酸鉀 (519.0 mg, 5.3 mmol)，加畢，在氮氣保護下，升溫至100℃過夜反應。冷卻反應液至室溫，過濾反應液並用二氯甲烷 (10 mL×2) 洗滌濾餅，收集並濃縮濾液得粗品，粗品經矽膠管柱層析純化得黃色固體7d (680.0 mg, 產率82.4%) 。
LCMS m/z =469.2 [M+1] +。
第四步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基氧基)氧基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2，3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(7e)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image610
室溫條件下，將3a (130.0 mg, 0.5 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (10 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，然後依次加入7d (193.0 mg, 0.4 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(34.0 mg, 0.04 mmol) 和碳酸銫 (261.0 mg, 0.8 mmol)，加畢，在氮氣保護下，升溫至100℃過夜反應。冷卻反應液至室溫，過濾反應液並用二氯甲烷 (10 mL×2) 洗滌濾餅，收集濾液並濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化得白色固體7e (109.0 mg, 產率46.6%) 。
LCMS m/z =569.3 [M+1] +。
第五步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基氧基)氧基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物7)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image612
室溫條件下，將7e (109.0 mg, 0.2 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (80.0 mg, 0.6 mmol)，加畢，在室溫條件下反應24小時。減壓蒸餾除去乙腈，將粗品溶於水 (5 mL) 中，用1N鹽酸調pH=6，乙酸乙酯 (15 mL×3) 萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化得白色固體化合物7 (26.0 mg, 產率24.5%) 。
化合物7：
LCMS m/z =555.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.98 (d, 2H), 7.93 – 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.94 – 4.86 (m, 1H), 4.54 – 4.30 (m, 6H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.33 – 2.24 (m, 1H)。
實施例 8
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物8)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluoro-5-methylbenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image614
Figure 02_image616
Figure 02_image618
Figure 02_image620
第一步：(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)甲醇(8b)
(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)methanol
Figure 02_image622
將8a (10.0 g, 43 mmol) 和濃度為2M的硼烷四氫呋喃溶液 (26 mL, 51.6 mmol) 加入到四氫呋喃 (40 mL) 中，置於室溫攪拌30小時。然後將反應液緩慢加入到濃度為0.5 N的鹽酸 (100 mL) 中淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (80 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，液體濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化，得到8b (9.4 g, 產率99%)。
LCMS m/z =201.0[M-17] +。
第二步：4-溴-2-氟-5-甲基苄基甲烷磺酸酯(8c)
4-bromo-2-fluoro-5-methylbenzyl methanesulfonate
Figure 02_image624
將8b (2.18 g, 10 mmol) 和三乙胺 (2.0 g, 20 mmol) 加入到乾燥的二氯甲烷 (20 mL) 中，置於0 ℃攪拌10分鐘，再向反應體系中緩慢加入甲基磺醯氯 (1.38 g, 12 mmol)，反應繼續在0 ℃攪拌30分鐘。再向反應液中加水 (20 mL)，用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液直接減壓濃縮得到8c (3.0g, 產率99%)，未經過進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：2-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)乙腈(8d)
2-(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)acetonitrile
Figure 02_image626
將8c (3.0 g, 10 mmol)和氰化鈉 (440 mg, 9 mmol) 加入到DMF (15 mL) 中，置於室溫攪拌40小時。再向反應體系中加乙酸乙酯 (300 mL)，再用水洗 (50 mL × 3)，水相加入次氯酸鈉水溶液 (50 mL) 攪拌5小時，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮至乾，經過矽膠管柱層析分離純化得到8d (1.5 g, 產率66%)。
第四步：2-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)乙醯胺基甲酸乙酯鹽酸鹽 (8e)
ethyl 2-(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)acetimidate hydrochloride
Figure 02_image628
將8d (1.5g, 6.6 mmol) 加入到乙醇 (5 mL) 中，置於室溫攪拌。再向反應液中通入乾燥的氯化氫氣體，保持通入1小時，然後繼續攪拌10小時。向反應液加入乙醚 (10 mL)，攪拌至固體析出，過濾，用乙醚洗滌濾餅，將濾餅乾燥後得到8e (1.5 g, 產率73%)。
第五步：(S)-2-(4-溴-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (8f)
methyl (S)-2-(4-bromo-2-fluoro-5-methylbenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image630
將8e (300 mg, 0.96 mmol) 和1d (250 mg, 1.0 mmol) 加入到冰乙酸 (10 mL) 中，置換氮氣保護後，於40 ℃攪拌10小時。再將反應液加入到碳酸氫鈉飽和水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，液體濃縮至乾，殘餘物經過矽膠管柱層析分離純化得到8f (100 mg, 產率25%)。
LCMS m/z =453.0[M+1] +。
第六步：(S)-2-(2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代苯並呋喃-2-基)苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (8g)
methyl (S)-2-(2-fluoro-5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image632
將8f (100 mg, 0.22 mmol) 聯硼酸頻哪醇酯 (69 mg, 0.26 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(18 mg, 0.022 mmol) 和乙酸鉀 (45 mg, 0.44 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (8 mL) 中，置換氮氣保護後，置於100 ℃攪拌12小時。再將反應液冷卻至室溫，濃縮至乾，經矽膠管柱層析分離純化得8g (70 mg, 產率63%)。
LCMS m/z =501.2[M+1] +。
第七步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (8h)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluoro-5-methylbenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image634
將8g (70 mg, 0.14 mmol)，3a (50 mg, 0.2 mmol)，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷絡合物 (18 mg, 0.02mmol) 以及碳酸鉀 (55 mg, 0.4 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，置換為氮氣保護後，置於100 ℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，再用飽和氯化銨水溶液 (20 mL) 淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾旋乾，經矽膠管柱管柱層析分離純化，得到8h (60 mg, 產率71%)。
LCMS m/z = 601.3 [M+1] +。
第八步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物8)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluoro-5-methylbenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image636
將8h (60 mg, 0.1 mmol) 和1g (CAS: 5807-14-7) (70 mg, 0.5 mmol) 加入到乙腈 (5 mL) 和水 (1.0 mL) 的混合溶劑中，置於50℃攪拌5小時。冷卻至室溫，用1N的鹽酸調pH=6，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾後液體減壓濃縮至乾，殘餘物經過矽膠板層析分離純化得到化合物8 (10 mg, 產率17%)。
LCMS m/z = 587.3 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.89(s, 1H), 7.95 – 7.80 (m, 3H), 7.77 – 7.66 (m, 2H), 7.26 – 7.16 (m, 3H), 6.94(d, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.06– 4.97 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.54 – 4.45 (m, 2H), 4.39 – 4.22 (m, 3H), 2.74 – 2.65 (m, 1H), 2.38– 2.30 (m, 1H), 2.22(s, 3H)。
實施例 9 ：
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物9)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image638
Figure 02_image640
Figure 02_image642
第一步：(S)-2-((4-氯-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (9b)
methyl (S)-2-((4-chloro-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image644
將原料9a (120 mg, 0.87 mmol)，2b (300 mg, 0.87 mmol) 加入反應瓶中，乙腈 (10mL) 溶解，加入無水碳酸鉀 (250 mg, 1.80 mmol)，40℃反應4h，冷卻至室溫，過濾固體，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析純化，得產物9b，黃色固體 (247 mg, 收率 71.8%)。
LCMS m/z = 395.0 [M+H] +。
第二步：(S)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(9d)
methyl (S)-2-((4-(6-fluoropyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image646
將9b (40 mg, 0.10 mmol) 和9c (30 mg, 0.20 mmol)，無水碳酸鉀 (40 mg, 0.20 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(15 mg, 0.01 mmol) 依次加入反應瓶中，1,4-二氧六環 (2mL) /水 (0.4mL) 混合溶液溶解，置換氮氣，90℃下攪拌5 h後，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析純化，得產物9d，黃色固體 (22 mg, 產率 48.3%)。
LCMS m/z = 456.1 [M+H] +。
第三步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(9h)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl) methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image648
將9d (22 mg, 0.05 mmol) 和9f (15 mg, 0.09 mmol)，加入反應瓶中，四氫呋喃溶液 (1 mL) 溶解，氮氣下加入第三丁醇鉀 (10 mg, 0.07 mmol)，室溫攪拌1h後，氯化銨水溶液 (1mL) 淬滅反應，乙酸乙酯2 mL × 3萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到9h，黃色固體 (20 mg, 產率71.1 %) 。
LCMS m/z = 587.1 [M+H] +。
第四步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代噠嗪-1(6H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物9)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image650
在室溫條件下，將9h (20 mg, 0.03 mmol) 溶於乙腈 (2 mL) 和水 (0.5 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (40 mg, 0.28 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1 (2 mL × 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物經矽膠板層析分離純化得到化合物9 (5 mg, 產率25.7 %) 。
LCMS m/z = 573.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.14 – 12.78 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.98 – 7.68 (m, 6H), 7.57 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.68 – 5.50 (m, 4H), 5.04 (d, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.74 – 2.63 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H)。
實施例 10 ：
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物10)
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image652
Figure 02_image654
第一步：2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基甲酸乙酯鹽酸鹽 (10b)
ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetimidate hydrochloride
Figure 02_image656
將10a (10.0 g, 52.1 mmol) 加入反應瓶中，冰浴下通入33%氯化氫-乙醇溶液，逐漸升至室溫反應過夜，大量白色固體析出，加入乙醚攪拌0.5h，過濾固體，乙醚洗滌，乾燥得到10b，白色固體 (9.3 g, 產率60.6%)。
第二步：(R)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(10c)
methyl (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image658
將10b (500 mg, 2.06 mmol) 和1d (620 mg, 2.10 mmol) 溶於冰醋酸 (20 mL) 中，置換氮氣，45℃攪拌12 h後，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化，得目標產物10c，黃色固體 (350 mg, 產率 39.9%)。
LCMS m/z = 439.0 [M+H] +。
第三步： 2-(2-氟-4-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苄基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(10d)
methyl 2-(2-fluoro-4-(4,4,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl) methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image660
將10c (350 mg, 0.79 mmol) 和聯硼酸頻那醇酯 (305 mg, 1.20 mmol)，醋酸鉀 (235 mg, 2.40 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(65 mg, 0.08 mmol) 依此加入反應瓶中，1,4-二氧六環溶液 (10 mL) 溶解，置換氮氣，90℃攪拌5 h後，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品產物10d，黃色油狀物，不經進一步純化直接用於下一步反應。
第四步： 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(10e)
methyl 2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image662
將粗品10d 和4c (344 mg, 1.01 mmol)，無水碳酸鉀 (230 mg, 1.60 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(65 mg, 0.08 mmol) 依次加入反應瓶中，1,4-二氧六環 (10mL) /水 (2mL) 混合溶液溶解，置換氮氣，90℃攪拌5 h後，冷卻至室溫，過濾固體，濾液減壓濃縮，矽膠管柱純化，得產物10e，黃色固體 (350 mg, 兩步產率 71.2%)。
LCMS m/z = 623.1 [M+H] +。
第五步：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物10)
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image664
在室溫條件下，將10e (350 mg, 0.70 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 溶液中，然後加入氫氧化鋰 (126.0 mg, 3.01 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到化合物10，黃色固體 (100.0 mg, 產率29.3 %)。
LCMS m/z = 609.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.73 (br, 1H), 7.62-7.54 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
實施例 11 ：
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苄基)-1-((((S)-氧雜環丁-2-(基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物11)
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image666
Figure 02_image668
第一步： 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苄基)-1-((((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(11a)
methyl 2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image670
在室溫條件下，將受質4c (91.0 mg, 0.26 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (0.5 mL) 的混合溶劑中，然後依次加入7d (103.0 mg, 0.22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(18.0 mg, 0.02 mmol) 和碳酸銫 (215.0 mg, 0.66 mmol)，加畢，在氮氣保護下，升溫至100℃過夜反應。冷卻反應液至室溫，過濾反應液並用二氯甲烷 (10 mL×2) 洗滌濾餅，收集濾液並濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化得白色固體目標產物11a (110.0 mg, 產率82.7%)。
LCMS m/z =605.3 [M+1] +。
第二步：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苄基)-1-((((S)-氧雜環丁-2-(基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物11)
2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)benzyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image672
在室溫條件下，將受質11a (110.0 mg, 0.18 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (4.4.0)癸-5-烯(23.0 mg, 0.54 mmol)，加畢，在室溫條件下反應24小時。減壓蒸餾除去乙腈，將粗品溶於水 (5 mL) 中，用1N鹽酸調pH=6，乙酸乙酯 (15 mL×3) 萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化得白色固體化合物11 (25.0 mg, 產率23.4%)。
LCMS m/z =591.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.90 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.52 (m, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.36 – 7.32 (dd, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.97 – 4.87 (m, 1H), 4.60 – 4.52 (m, 1H), 4.51 – 4.40 (m, 2H), 4.38 – 4.28 (m, 3H), 2.68 – 2.56 (m, 1H), 2.35 – 2.23 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。
實施例 12
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物12)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image674
Figure 02_image676
第一步： (S)-5-硝基-4-(((四氫呋喃-2-基)甲基) 胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 (12b)
methyl (S)-5-nitro-4-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)thiophene-2-carboxylate
Figure 02_image678
將1b (2 g, 7.55 mmol)，12a (838 mg, 8.31 mmol)，Pd 2(dba) 3(346 mg, 0.42 mmol)，t-BuBrettphos (366 mg, 0.76 mmol) 和碳酸銫 (4.92 g, 15.1 mmol) 加入圓底燒瓶，加入1,4-二氧六環 (10 mL)，將反應瓶內置換為氮氣保護後，再將反應液置於100 ℃恆溫攪拌18 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入20 mL水後，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌後再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化，得到淡黃色固體12b (1.6 g, 產率74%)。
LCMS m/z =287.0 [M+1] +。
第二步： (S)-5-胺基-4-(((四氫呋喃-2-基)甲基) 胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 (12c)
methyl (S)-5-amino-4-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)thiophene-2-carboxylate
Figure 02_image680
向含有12b (200 mg, 0.70 mmol) 的MeOH (2 mL) 和 THF (2 mL) 中加入蘭尼鎳 (60 mg)，將反應瓶內置換為氫氣後，再將反應液置於室溫攪拌1 h。反應結束後，經矽藻土過濾，旋乾，得到的粗品12c直接用於下一步。
第三步：(S)-2-甲基-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (12d)
methyl (S)-2-methyl-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image682
在室溫條件下，將12c加入到乙腈 (5 mL) 中，將三氟甲磺酸鐿 (11 mg, 0.02 mmol) 和原乙酸三甲酯 (63 mg, 0.52 mmol) 依次加入反應液中，升溫至70 ℃反應2小時。冷卻至室溫。減壓蒸餾除去冰乙酸，殘餘物用矽膠管柱層析分離純化，得到12d (50 mg, 兩步產率26%)。
LCMS m/z =281.1 [M+1] +。
第四步：(S)-2-(溴甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (12e)
methyl (S)-2-(bromomethyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image684
在室溫條件下，將12d (50 mg, 0.18 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷 (2 mL) 溶液中，然後加入AIBN (3.2 mg, 0.02 mmol)，緩慢升溫到50℃的過程中分批次加入NBS (80.1 g, 0.45 mmol)，加畢加熱到70℃，繼續反應8 h。冷卻反應液至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉溶液 (5 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(5 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化，得到暗黃色固體12e (26 mg, 產率40%)。
LCMS m/z = 359.0 [M+1] +。
第五步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (12f)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image686
在室溫條件下，將12e (26 mg, 0.07 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 溶液中，然後加入碳酸鉀 (29.0 mg, .21 mmol) 和1f-1 (24.8 mg, 0.08 mmol)，置於室溫攪拌18 h。過濾反應液除去無機鹼，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品經矽膠管柱層析分離純化，得到黃色固體12f (20 mg, 產率49%)。
LCMS m/z =590.3 [M+1] +。
第六步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物12)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image688
在室溫條件下，將 12f (20mg, 0.03 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 和水(0.2 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (20.9 mg, 0.15 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品經prep-HPLC得到白色固體化合物12 (5.0 mg, 產率29 %)。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水 (含1%TFA)。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min。
LCMS m/z =576.3 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.57 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.95-3.73 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 5H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H)。
實施例 13
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image690
Figure 02_image692
第一步： 4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯 (13b)
tert-butyl 4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
Figure 02_image694
將3a (1 g, 3.82 mmol)，13a (781 mg, 4.20 mmol)，Pd 2(dba) 3(174 mg, 0.19 mmol)，RuPhos (178 mg, 0.38 mmol) 和碳酸銫 (2.48 g, 7.64 mmol) 加入圓底燒瓶，加入1,4-二氧六環 (10 mL)，將反應瓶內置換為氮氣保護後，再將反應液置於100 ℃恆溫攪拌18 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入20 mL水後，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌後再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到的粗品用矽膠管柱層析分離純化，得到淡黃色固體13b (700 mg, 產率44%)。
LCMS m/z =357.1 [M-55] +。
第二步： 3-氟-4-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 (13c)
3-fluoro-4-(((6-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile
Figure 02_image696
將13b (100 mg, 0.24 mmol) 加入到圓底燒瓶中，再加入三氟乙酸 (0.5 mL) 和二氯甲烷 (1 mL)，置於室溫攪拌5 h。反應結束後，將反應液直接減壓濃縮所得到無色油狀物13c (90 mg, 產率92%)。未經進一步純化，直接用於下一步。
LCMS m/z =313.1 [M+1] +。
第三步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (13d)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image698
在室溫條件下，將13c (50 mg, 0.16 mmol) 溶於乙腈 (2 mL) 溶液中，然後加入碳酸鉀 (66.3 mg, 0.48 mmol) 和1d-1 (55.0 mg, 0.16 mmol)，置於室溫攪拌2 h。過濾反應液除去無機鹼，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品用矽膠管柱層析分離純化，得到黃色固體13d (50 mg, 產率54%)。
LCMS m/z =577.2 [M+1] +。
第四步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物13)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image700
在室溫條件下，將 13d (50 mg, 0.09 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 和水(0.2 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (62.6 mg, 0.45 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1 (20 mL × 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品經prep-HPLC得到白色固體化合物13 (30 mg, 產率59 %)。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水 (含1%TFA)。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min。
LCMS m/z =563.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.17 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.63-4.46 (m, 4H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.06-3.52 (m, 4H), 3.43-3.15 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H)。
實施例 14
(S)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,4-高哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物14)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image702
Figure 02_image704
第一步：(4-(6-(((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,4-高哌嗪-1-羧酸第三丁酯 (14b)
tert-butyl 4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate
Figure 02_image706
在室溫條件下，將受質3a (393.0 mg, 1.5 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (25 mL) 中，然後依次加入14a (301.0 mg, 1.5 mmol)，Pd 2(dba) 3(138.0 mg, 0.15 mmol)，Ru-Phos (140.0 mg, 0.3 mmol) 和碳酸銫 (1.5 g, 4.5 mmol)，加畢，反應體系在氮氣保護下升溫至100℃過夜反應。冷卻反應液至室溫，過濾反應液除去無機鹽，濃縮反應液得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化，得到目標化合物14b (462.0 mg, 產率72.3%)。
LCMS m/z =427.2 [M+1] +。
第二步：(4-((((6-(1,4-高哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-3-氟苄腈(14c)
4-(((6-(1,4-diazepan-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-fluorobenzonitrile
Figure 02_image708
在室溫條件下，將受質14b (462.0 mg, 1.1 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，然後將三氟乙酸 (4 mL) 滴加至反應體系中，滴加完成後，在室溫條件下反應2小時。濃縮反應液得棕色黏液粗品14c，粗品未經任何純化直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 327.1 [M+1] +。
第三步：(S)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,4-高哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (14d)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image710
在室溫條件下，將受質14c (115.0 mg, 0.35 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 中，然後依次加入2b (121.0 mg, 0.35 mmol) 和碳酸鉀 (244.0 mg, 1.8 mmol)，加畢，反應體系在室溫條件下反應4小時。過濾反應液，並用二氯甲烷 (10 mL×2) 洗滌濾餅，收集並濃縮濾液得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化，得白色固體3d (138.0 mg, 產率66.5%)。
LCMS m/z =591.3 [M+1] +。
第四步：(S)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,4-高哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物14)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image712
在室溫條件下，將受質14d (138.0 mg, 0.2 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶劑中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (98.0 mg, 0.7 mmol)，加畢，在室溫條件下反應24小時。減壓蒸餾除去乙腈，將粗品溶於水 (5 mL) 中，用1N鹽酸調pH=6，乙酸乙酯 (15 mL×3) 萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析分離純化，得白色固體化合物14 (66.0 mg, 產率48.9%)。
LCMS m/z =577.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.94 (brs, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 – 7.63 (m, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.99 – 4.92 (m, 1H), 4.53 – 4.40 (m, 2H), 4.38 – 4.28 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 2H), 2.60 – 2.52 (m, 3H), 2.34 – 2.20 (m, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 2H)。
實施例 15
(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物15)
(S)-2-((4-(2-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image714
Figure 02_image716
Figure 02_image718
第一步： 2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3’,6’-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯 (15b)
tert-butyl 2-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate
Figure 02_image720
將15a-1 (504.9 mg, 1.63 mmol)，15a (500 mg, 1.63 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(133 mg, 0.16 mmol) 和碳酸銫(1.06 g, 3.26 mmol) 加入圓底燒瓶，加入1,4-二氧六環 (10 mL)，將反應瓶內置換為氮氣保護後，再將反應液置於100 ℃恆溫攪拌18 h。反應結束後，冷卻至室溫，加入10 mL水後，再用乙酸乙酯萃取(6 mL × 3)，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌後再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，得到的粗品用矽膠管柱層析分離純化，得到淡黃色固體15b (600 mg, 產率90%)。
LCMS m/z =410.2 [M+1] +。
第二步： 4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (15c)
tert-butyl 4-(2-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image722
向含有15b (600 mg, 1.47 mmol) 的四氫呋喃(10 mL) 中加入鈀碳(60 mg)，將反應瓶內置換為氫氣後，再將反應液置於室溫攪拌18 h。反應結束後，經矽藻土過濾，液體濃縮至乾，粗品經矽膠管柱層析分離純化，得到淡黃色固體15c (450 mg, 產率74%)。
LCMS m/z =412.1 [M+1] +。
第三步：3-氟-4-((3-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 (15d)
3-fluoro-4-(((3-(piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile
Figure 02_image724
將15c (100 mg, 0.24 mmol) 加入到圓底燒瓶中，再加入三氟乙酸 (0.5 mL) 和二氯甲烷 (1 mL)，置於室溫攪拌5 h。反應結束後，將反應液直接減壓濃縮所得到無色油狀物15d (90 mg, 產率92%)。未經進一步純化，直接用於下一步。
LCMS m/z =312.1 [M+1] +。
第四步：(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (15e)
methyl (S)-2-((4-(2-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image726
在室溫條件下，將15d (25 mg, 0.08 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 溶液中，然後加入碳酸鉀 (33.2 mg, 0.24 mmol) 和2b (27.5 mg, 0.08 mmol)，置於室溫攪拌5 h。過濾反應液除去無機鹼，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品用矽膠管柱層析分離純化，得到棕色固體15e (20 mg, 產率43%)。
LCMS m/z =576.2 [M+1] +。
第五步：(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物15)
(S)-2-((4-(2-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image728
在室溫條件下，將 15e (20mg, 0.03 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 和水(0.2 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (20.9 mg, 0.15 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品經prep-HPLC得到白色固體化合物15 (6.0 mg, 產率32 %)。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水 (含1%TFA)。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min。
化合物15：
LCMS m/z =562.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.22 (brs, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 3H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H)。
實施例 16
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-(oxetan-2-ylmethyl)-3H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image730
Figure 02_image732
第一步： (S)-4-硝基-5-((氧雜環丁-2-基甲基) 胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 (16b)
methyl (S)-4-nitro-5-((oxetan-2-ylmethyl)amino)thiophene-2-carboxylate
Figure 02_image734
在室溫條件下，將16a (2 g, 9.0 mmol) 溶於乙腈 (50 mL) 溶液中，然後加入碳酸鉀 (3.73 g, 27.0 mmol) 和1c-1 (783 mg, 9.0 mmol)，升溫至70 ℃反應18 h。過濾反應液除去固體，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品經矽膠管柱層析分離純化，得到16b (2 g, 產率83%)。
LCMS m/z =273.1 [M+1] +。
第二步：(S)-4-胺基-5-((氧雜環丁-2-基甲基) 胺基)噻吩-2-羧酸甲酯 (16c)
methyl (S)-4-amino-5-((oxetan-2-ylmethyl)amino)thiophene-2-carboxylate
Figure 02_image736
向含有16b (1.0 g, 3.68 mmol) 的乙酸 (20 mL) 中加入鋅粉 (1.2 g, 18.4mmol)，再將反應液置於室溫攪拌1 h。反應結束後，經矽藻土過濾，濾液濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化，得到淡黃色固體16c (700 mg, 產率79%)。
LCMS m/z =243.1 [M+1] +。
第三步：(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (16d)
methyl (S)-2-(chloromethyl)-3-(oxetan-2-ylmethyl)-3H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image738
在室溫條件下，將16c (700 mg, 2.89 mmol) 加入到乙腈 (20 mL) 中，將1e-1 (668.2 mg, 4.34 mmol) 和對甲苯磺酸 (24.9 mg, 0.14 mmol) 依次加入反應液中，升溫至60 ℃反應5小時。減壓蒸餾除去乙腈，得到的粗品經矽膠管柱層析純化，得到黃色固體16d (45 mg, 產率5.2%)。
LCMS m/z =301.1 [M+1] +。
第四步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (16e)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-(oxetan-2-ylmethyl)-3H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image740
在室溫條件下，將16d (45 mg, 0.15 mmol) 溶於乙腈 (2 mL) 溶液中，然後加入碳酸鉀 (62.1 mg, 0.45 mmol) 和1f-1 (46.5 mg, 0.15 mmol)，置於室溫攪拌18 h。過濾反應液除去固體，收集並濃縮濾液得粗品，得到的粗品經矽膠管柱層析分離純化，得到黃色固體16e (50 mg, 產率58%)。
LCMS m/z =576.2 [M+1] +。
第五步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物16)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-(oxetan-2-ylmethyl)-3H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image742
在室溫條件下，將 16e (40 mg, 0.07 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 和水 (0.2 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (48.7 mg, 0.35 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到的粗品經prep-HPLC得到白色固體化合物16 (20 mg, 產率51 %)。
製備條件：
儀器及製備管柱：採用waters 2767製備液相；製備管柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。
製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。
流動相體系：乙腈/水 (含1%TFA)。梯度沖提：乙腈含量20-65%，沖提流速：12 mL/min，沖提時間18min
LCMS m/z =562.3 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.15 (brs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 4H)。
實施例 17
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 17)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image744
Figure 02_image746
第一步：2-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶1-氧化物 ( 17b)
2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-5-fluoropyridine1-oxide
Figure 02_image748
室溫下，將間氯過氧苯甲酸 (3.08 g, 17.82 mmol) 加入到17a (2.00 g, 7.13 mmol) 的二氯甲烷 (20 ml) 溶液中，然後保持室溫攪拌反應14小時。過濾除去不溶物，液體加等體積水洗後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到目標產物 17b(1.20 g, 產率:56.8%)。
第二步：4-(5-氟-6-羥基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 ( 17c)
tert-butyl4-(5-fluoro-6-hydroxypyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image750
冰水浴下，將三乙胺 (0.82 g, 8.10 mmol) 加入到 17b(1.20 g, 4.05 mmol)、三氟乙酸酐 (8.51 g, 40.5 mmol) 的四氫呋喃 (20 ml) 溶液中，一小時後升至室溫反應14小時。減壓濃縮至乾，殘餘物經管柱層析分離提純得到 17c(0.8g, 產率:66.6%)。
LCMS m/z=241.1[M-55] +。
第三步： 4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 ( 17d)
tert-butyl 4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image752
室溫下，將三正丁基磷 (513 mg, 2.54 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯 (513 mg, 2.54 mmol) 加入到 17c(0.5 g, 1.69 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈 (383 mg, 2.54 mmol) 的甲苯 (5 ml) 溶液中。升溫至80℃反應14小時。減壓濃縮反應液。殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到 17d(0.2 g, 產率:27.6%)。
LCMS m/z=374.1[M-55] +。
第四步：3-氟-4-((3-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 ( 17e)
3-fluoro-4-(((3-fluoro-6-(piperidin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile
Figure 02_image754
室溫下，將三氟乙酸 (2 ml) 加入到 17d(0.2 g, 0.47 mmol) 的二氯甲烷 (2 ml) 溶液中，然後保持室溫反應3小時。減壓濃縮至乾，殘餘物經管柱層析分離純化得到 17e(0.1 g, 產率:64.60%)
第五步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 ( 17f)
methyl (S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image756
室溫下，將碳酸鉀 (82.93 mg, 0.60 mmol) 加入到 17e(0.1 g, 0.30 mmol)、 2b(103.56 mg, 0.30 mmol) 的乙腈 (10 ml) 溶液中，然後保持室溫反應4小時。過濾除掉固體，液體濃縮乾得到 17f，粗品產率以100%計算直接進行下一步。
LCMS m /Z=594.2(M+1) +。
第六步：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 17)
(S)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image758
室溫下，將1g (CAS: 5807-14-7) (139.2 mg, 1.00 mmol) 加入到 17f(0.15 g, 0.25 mmol)的乙腈 (5 ml)、水 (5 ml) 的混合溶液中，保持室溫反應14小時。將反應液濃縮得粗品。粗品經Pre-HPLC純化(儀器及製備管柱：採用Waters2767製備液相，製備管柱型號是Sunfire@PrepC18，5μm，內徑×長度=19 mm×250 mm)。製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.5%的碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈由5%梯度沖提50% (流速：15mL/min；沖提時間15min)，得到 化合物 17(0.05 g, 產率:34.51%)。
LCMS m/z=580.2[M+1] +。
1H NMR (400 MHz,CD 3OD) δ 7.69 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.87-6.83(m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.26-5.18 (m, 1H), 4.72-4.54(m, 3H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H)。
實施例 18
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 18)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image760
Figure 02_image762
第一步：4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈 ( 18c)
4-(((6-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-fluorobenzonitrile
Figure 02_image764
冰浴下，將18a (278 mg, 1.32 mmol) 加入到18b (200 mg, 1. 32 mmol) 和第三丁醇鉀(221.8 mg, 1.98 mmol) 的四氫呋喃 (6 ml) 溶液中，室溫反應3小時。過濾除去不溶物，飽和氯化銨水溶液 (6 ml) 洗一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到目標產物 18c(250 mg, 產率:58.5%)。
第二步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 ( 18d)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image766
將粗品10d 和18c (178 mg, 0.55 mmol)，無水碳酸鉀 (115 mg, 0.80 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(32.5 mg, 0.04 mmol) 依次加入反應瓶中，1,4-二氧六環 (5mL) /水 (1mL) 混合溶液溶解，置換氮氣，90℃攪拌5 h後，過濾除去固體，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得產物18b，黃色固體 (140 mg, 兩步產率 42.1%)。
LCMS m/z = 605.2 [M+H] +。
第三步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 18)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image768
在室溫條件下，將18 b (80 mg, 0.13 mmol) 溶於乙腈 (3 mL) 和水 (0.6 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (54.2 mg, 0.39 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到化合物18，白色固體 (7 mg, 產率9.1 %)。
LCMS m/z = 591.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96-7.91 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 6H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H)。
實施例 19
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 19)
(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image770
Figure 02_image772
第一步：4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 ( 19c)
4-(((6-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile
Figure 02_image774
冰浴下，將18a (300 mg, 1.43 mmol) 加入到19b (285.7 mg, 1.43 mmol) 和第三丁醇鉀(240 mg, 2.15 mmol) 的四氫呋喃 (10 ml) 溶液中，然後攪拌反應3小時。過濾除去不溶物，液體加等體積水洗後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到目標產物 19c(250 mg, 產率:57.1%)。
第二步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 ( 19d)
methyl(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image776
將粗品10d 和19c (168.3 mg, 0.55 mmol)，無水碳酸鉀 (115 mg, 0.80 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(32.5 mg, 0.04 mmol) 依次加入反應瓶中，1,4-二氧六環 (5mL) /水 (1mL) 混合溶液溶解，置換氮氣，90℃攪拌5 h後，冷卻至室溫，過濾固體，濾液減壓濃縮，矽膠管柱純化，得產物19d，黃色固體 (180 mg, 兩步產率 67 %)。
LCMS m/z = 587.1 [M+H] +。
第三步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 19)
(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image778
在室溫條件下，將19 d (80 mg, 0.14 mmol) 溶於乙腈 (3 mL) 和水 (0.6 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (56.9 mg, 0.41 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到化合物19，白色固體 (40 mg, 產率50 %)。
LCMS m/z = 573.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.90-7.77 (m, 6H), 7.71 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H)。
實施例 20
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 20)
(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image780
Figure 02_image782
第一步：4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 ( 20a)
4-(((6-chloropyridin-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile
Figure 02_image784
冰浴下，將2,6-二氯吡啶 (5 g, 33.8 mmol) 加入到19b (4.4 g, 33.8 mmol) 和第三丁醇鉀(7.6 g, 67.6 mmol) 的四氫呋喃 (100 ml) 溶液中，然後攪拌反應3小時。過濾除去不溶物，液體加等體積水洗後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到目標產物 20a(4.7 g, 產率:57.0%)。
第二步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 ( 20b)
methyl(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image786
將粗品10d 和20a (134.2 mg, 0.55 mmol)，無水碳酸鉀 (115 mg, 0.80 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(32.5 mg, 0.04 mmol) 依次加入反應瓶中，1,4-二氧六環 (5mL) /水 (1mL) 混合溶液溶解，置換氮氣，90℃攪拌5 h後，冷卻至室溫，過濾固體，濾液減壓濃縮，矽膠管柱純化，得產物20b，黃色固體 (160 mg, 兩步產率 61.5 %)。
LCMS m/z = 569.1 [M+H] +。
第三步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 20)
(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image780
在室溫條件下，將19 d (80 mg, 0.14 mmol) 溶於乙腈 (3 mL) 和水 (0.6 mL) 溶液中，然後加入1g (CAS: 5807-14-7) (56.9 mg, 0.41 mmol)，繼續反應24 h。用1N鹽酸調節pH=6，再用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶劑 (20 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，減壓濃縮，殘餘物經Pre-HPLC純化 (儀器及製備管柱：採用Waters2767製備液相，製備管柱型號是Sunfire@PrepC18，5μm，內徑×長度=19 mm×250 mm)。製備方法：粗品用DMF溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.5%的碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈含量5-50% (流速：15mL/min；沖提時間15min)，得到 化合物 20(20 mg, 產率:25.8%)。
LCMS m/z=555.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.88-7.80 (m, 6H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.42-4.29 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
實施例 21
((S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物21)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image789
Figure 02_image791
第一步：2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸 (21b)
2-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)acetic acid
Figure 02_image793
將21a (7.5 g, 29.88 mmol) 加入到氯化亞碸 (20.0 mL) 中，置於70 ℃攪拌2小時。然後冷卻至室溫濃縮至乾，將濃縮後的殘餘物加入到二氯甲烷 (30 mL)，將體系置於0 ℃下加入氨水 (15mL)，析出大量白色固體，過濾，得到固體繼續用水洗滌 (20 mL × 2 )，將固體乾燥後得到21b (7.3 g, 產率97%)。
LCMS m/z = 250.1 [M+1] +。
第二步：2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙腈 (21c)
2-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)acetonitrile
Figure 02_image795
將21b (7.3 g, 29.20 mmol) 加入到三氯氧磷 (30.0 mL) 中，置於100 ℃攪拌2小時。然後冷卻至室溫，體系傾入冰水中 (100 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到21c (6.0 g, 產率88%)。
LCMS m/z = 232.1 [M+1] +。
第三步：2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙醯胺基甲酸乙酯鹽酸鹽 (21d)
ethyl 2-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)acetimidate hydrochloride
Figure 02_image797
將21c (6.0 g, 25.86 mmol) 加入到無水乙醇 (3.0 mL) 中，置於0 ℃充分攪拌的同時，加入33%鹽酸-乙醇溶液 (25 mL)，逐漸升至室溫攪拌10小時。然後加入乙醚 (40 mL)，過濾，得到固體繼續用乙醚洗滌 (100 mL × 2 )，將固體乾燥後得到21d (5.8 g, 產率71%)。
LCMS m/z = 278.1 [M-Cl] +。
第四步：(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (21e)
methyl (S)-2-(4-bromo-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image799
將21d (3.0 g, 9.58 mmol) 和1d (2.5 g, 10.3 mmol) 加入到冰乙酸 (50 mL) 中，置於60℃攪拌10小時。將反應體系冷卻至室溫後緩慢加入到碳酸氫鈉的飽和水溶液 (200 mL) 中淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到21e (1.34 g, 產率30%)。
LCMS m/z = 457.1 [M+1] +。
第五步：(S)-(2,5-二氟-4-((5-(甲氧羰基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-2-基)甲基)苯基)硼酸 (21f)
(S)-(2,5-difluoro-4-((5-(methoxycarbonyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazol-2-yl)methyl)phenyl)boronic acid
Figure 02_image801
將21e (600 mg, 1.3 mmol) 和聯硼酸頻哪醇酯 (519 mg, 1.9 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (110 mg, 0.1 mmol)，乙酸鉀 (400 mg, 4.0 mmol) 加入到1,4-二氧六環中 (10 mL)，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於100 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水 (50 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，得到粗品化合物21f (438 mg, 產率80%)。
LCMS m/z = 423.1[M+1] +。
第六步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(21g)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image803
將21f (60 mg, 0.14 mmol) 和3a (34 mg, 0.13mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (10 mg, 0.01 mmol)，碳酸鉀 (36 mg, 0.26 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (2 mL) 和水 (0.5 mL) 的混合溶液中，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於100 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水 (2 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到21 g (46 mg, 產率54%)。
LCMS m/z = 605.2 [M+1] +。
第七步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物21)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image805
將21g (46 mg, 0.076 mmol) 和1g (32 mg, 0.228 mmol) 加入到乙腈 (3 mL) 和水 (0.5 mL) 的混合溶液中，置於室溫攪拌16小時。再將反應液用1N的鹽酸調pH=6，繼續攪拌至白色固體析出，過濾，用水洗滌固體，在將固體用二氯甲烷溶解後，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相濃縮至乾，殘餘物用矽膠管柱層析分離純化，得到化合物21 (10 mg, 產率22%)。
LCMS m/z = 591.0 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.91 (br, 1H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H)。
實施例 22
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物22)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image807
Figure 02_image809
第一步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (22b)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image811
將21f (143 mg, 0.34mmol) 和18c (110 mg, 0.34mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (40 mg, 0.04 mmol)，碳酸鉀 (140 mg, 1.01 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於100℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水 (5 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到22 b (170 mg, 產率80%)。
LCMS m/z = 623.1 [M+1] +。
第二步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物22)
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image813
將22b (50 mg, 0.08 mmol) 和1g (34 mg, 0.24 mmol) 加入到乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中，置於室溫攪拌16小時。再將反應液用1N的鹽酸調pH=6，繼續攪拌至白色固體析出，過濾，用水洗滌固體，在將固體用二氯甲烷溶解後，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相濃縮至乾，殘餘物用HPLC製備分離，得到化合物22 (10 mg, 產率20%)。
LCMS m/z = 609.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.95-7.90 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
實施例 23
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物23)
(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image815
Figure 02_image817
第一步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (23b)
methyl (S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)-5-fluoropyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image819
將21f (200 mg, 0.49mmol) 和20b (120 mg, 0.49mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (40 mg, 0.04 mmol)，碳酸鉀 (140 mg, 1.01 mmol) 加入到1,4-二氧六環 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於100 ℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水 (5 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮至乾，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到23 b (143 mg, 產率50%)。
LCMS m/z = 587.0 [M+1] +。
第二步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物23)
(S)-2-(4-(6-((4-cyanobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2,5-difluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image821
將23b (50 mg, 0.08 mmol) 和1g (34 mg, 0.24 mmol) 加入到乙腈 (5 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中，置於室溫攪拌16小時。再將反應液用1N的鹽酸調pH=6，繼續攪拌至白色固體析出，過濾，用水洗滌固體，在將固體用二氯甲烷溶解後，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相濃縮至乾，殘餘物用矽膠管柱層析分離純化，得到化合物23 (15 mg, 產率30%)。
LCMS m/z = 573.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.92-7.83 (m, 4H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H)。
實施例 24 ：
2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸
2-((4-(2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image823
Figure 02_image825
第一步：2-(4-溴-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶 (24b)
2-(4-bromo-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-5-chloropyridine
Figure 02_image827
將15a (276 mg, 2.0 mmol)，3-溴鄰苯二酚 (378 mg, 2.0 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 中，再向體系中加入Ru 3(CO) 12(128 mg, 0.2 mmol)。將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於110 °攪拌10小時。將反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮，矽膠管柱管柱層析純化後得到1b，灰色油狀液體 (190mg, 產率30%)。
LCMS m/z =326.0 [M+1] +。
第二步：第三丁基4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯 (24d)
tert-butyl 4-(2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate
Figure 02_image829
將1b (190 mg, 0.58 mmol)，1c (180 mg, 0.0.58 mmol)，碳酸銫 (945 mg, 2.9 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM (47 mg, 0.058 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (15 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，氮氣置換後，加熱至90 ℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫，加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，合併有機相再用飽和食鹽水洗 (30 mL×1)，得到的有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，經過矽膠之管柱層析純化得到1d，無色油狀夜體 (180 mg, 產率72%)。
LCMS m/z = 373.1 [M-55] +。
第三步：4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (24e)
tert-butyl 4-(2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl) piperidine-1-carboxylate
Figure 02_image831
將1d (170 mg, 0.4 mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) 和甲醇 (3 mL) 的混合溶劑中，再加入Raney-Ni (20 mg)，置換氫氣保護後，置於室溫反應10 h。將反應液過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅 (20 mL×3)，將濾液減壓濃縮，經過矽膠管柱管柱層析純化得到24e，無色油狀液體 (120 mg, 產率70%)。
LCMS m/z = 431.1 [M+1] +。
第四步：5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)吡啶對甲苯磺酸鹽 (24f)
5-chloro-2-(2-methyl-4-(piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)pyridine p-toluenesulfonate
Figure 02_image833
將24e (120 mg, 0.28 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5 mL) 中，在加入對甲苯磺酸一水合物 (80 mg, 0.42 mmol)，置換氫氣保護後，置於50 ℃反應10小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，得到粗產物24f的對甲苯磺酸鹽，未經過進一步純化，直接用於下一步反應。
LCMS m/z = 331.2 [M+1] +。
第五步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (24h)
methyl 2-((4-(2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl) methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
Figure 02_image835
將上一步得到的粗產物24f溶於乙腈 (3 mL)，再加入碳酸鉀 (60 mg, 0.42 mmol) 和中間體1e (42 mg, 0.14 mmol)，將反應瓶內置換為氮氣保護後，置於60 ℃反應6小時。將反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮，經過矽膠管柱管柱層析純化得到24h，淡黃色固體 (80 mg, 產率96%)。
LCMS m/z = 595.2 [M+1] +。
第六步：2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸 (化合物24)
2-((4-(2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
Figure 02_image837
將化合物24h (80 mg, 0.134 mmol) 和氫氧化鋰 (56 mg, 1.34 mmol) 加入到乙腈 (3 mL) 和水 (0.6 mL) 的混合溶劑中，50 ℃攪拌6小時。用1N鹽酸調節pH = 6，再加入水 (15 mL)，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，飽和食鹽水洗 (20 mL × 1)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓除去溶劑，殘留物管柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇=15:1) 得到目標化合物24 (53 mg, 產率70%)。
LCMS m/z = 581.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73 – 7.60 (m, 2H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 5.24 – 5.15 (m, 1H), 4.71 – 4.60 (m, 2H), 4.60 – 4.51 (m, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.45 – 3.32 (m, 2H), 2.90 – 2.66 (m, 4H), 2.55 – 2.42 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 4H)。
生物測試例
1. HEK293/CRE-luc/GLP-1R 細胞活性
細胞：HEK293/CRE-luc/GLP-1R
細胞培養基：DMEM + 10% FBS + 400 μg/ml G418 + 100 μg/ml Hygromycin B
凍存液：90% FBS, 10% (V/V) DMSO
檢測buffer：DMEM+1%FBS
實驗步驟
細胞用DMEM培養基+10%FBS+400 μg/ml G418 + 100 μg/ml Hygromycin B於37℃ CO2培養箱中培養，3-4天傳代一次。
細胞鋪板：胰酶消化調整細胞密度為1.67×10 5cells/mL；384孔板化合物中每孔接種細胞60 μL（10000 cells/孔）；設置NC孔（陰性對照），背景孔（無細胞）。培養箱孵育約18±2 h。
化合物用檢測buffer梯度稀釋，檢測濃度0.01nM~1000nM。
將細胞培養板取出，隨後從細胞中吸出全部上清。用1X PBS輕洗2遍。
將稀釋好的化合物加入384孔板中（10 μL/孔），每個濃度設置3個複孔。NC孔加10 μL檢測buffer，密封37℃孵育6h。
將孔板取出，使細胞平衡至室溫（至少15 min），隨後從細胞中吸出全部上清液。
樣品孔中加入10μL/孔 Steady-Glo® Reagent，在室溫下孵育5 min使細胞裂解。
用BMG酶標儀讀取檢測結果。
資料處理
計算平均背景值。
計算誘導倍數（Fold of induction, FI）=（誘導孔數值–背景值）/（陰性對照孔數值–背景值）。
用Graphpad Prim 8.0軟體採用四參數擬合分析，計算樣品的EC 50數值。
統計分析
所有結果都統計平均數和標準誤（Mean ± SEM），使用Graphpad Prism軟體進行統計分析。具體的資料以圖表形式呈現。P＜0.05被認為具有統計學差異。
生物測試結果：
化合物 EC 50(nM)
化合物1 的三氟乙酸鹽 A
化合物2的三氟乙酸鹽 A
化合物3的三氟乙酸鹽 A
化合物4 A
化合物5 A
化合物5-2 A
化合物6 A
化合物7 A
化合物8 A
化合物9 A
化合物10 A
化合物11 A
化合物12 A
化合物13 A
化合物15 A
化合物16 A
化合物17 A
化合物18 A
化合物20 A
化合物21 A
化合物22 A
化合物23 A
化合物24 A
A＜10nM，10nM≤B＜50nM，50nM≤C＜100nM
結論：本發明化合物對GLP-1受體有良好的激動作用，其EC 50值小於100nM，例如化合物1的三氟乙酸鹽、化合物2的三氟乙酸鹽、化合物3的三氟乙酸鹽、化合物4、化合物5、化合物5-2、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24的EC 50值小於10nM。
2.化合物對hERG鉀離子通道作用
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下試驗採用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流( I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度的給藥時間為至少1分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：
資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：Inhibition % = [1 – ( I/ Io)]×100%。
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率， I和 Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)×HillSlope))
其中，X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
生物測試結果
化合物 結構 IC 50(μM)
化合物1
Figure 02_image839
 33.6
化合物2
Figure 02_image841
 52.2
化合物5-2
Figure 02_image843
 ＞40
化合物6
Figure 02_image598
 ＞40
結論：本發明化合物具有較小的hERG抑制作用。
3.小鼠肝微粒體穩定性試驗
在37℃條件下，1 µM待測化合物與小鼠肝微粒體(0.5mg/mL)輔以NADPH再生體系孵育5、10、20、30和60分鐘後，採用LC-MS/MS方法檢測所產生的樣品中待測化合物濃度。通過對相應的各時間點與化合物的剩餘百分比進行計算，得到化合物在小鼠肝微粒體溶液中的半衰期（T 1/2）和固有清除率(CL int(mic))。
生物測試結果：
化合物 結構 T 1/2  (min) CL int(mic)(μL/min/mg)
化合物2
Figure 02_image841
 1419 0.977
化合物5-2
Figure 02_image843
 5588 0.252
化合物6
Figure 02_image598
 296 4.69
化合物DZ-6 （見WO2020207474 中化合物84）
Figure 02_image849
 130 10.6
結論：本發明化合物具有較好的小鼠肝微粒體穩定性。例如化合物6、跟對照化合物相比在小鼠肝微粒體中清除率顯著趨緩，半衰期顯著延長。化合物6與化合物DZ-6的T 1/2比值大於2。
4. 猴肝微粒體穩定性試驗
在37℃條件下，1 µM待測化合物與猴肝微粒體(0.5mg/mL)輔以NADPH再生體系孵育5、15、30、45和60分鐘後，採用LC-MS/MS方法檢測所產生的樣品中待測化合物濃度。通過對相應的各時間點與化合物的剩餘百分比進行計算，得到化合物在猴肝微粒體溶液中的半衰期（T 1/2）和固有清除率(CL int(mic))。
生物測試結果：
化合物 結構 T 1/2  (min) CL int(mic)(μL/min/mg)
化合物2
Figure 02_image841
 842 1.60
結論：本發明化合物具有較好的猴肝微粒體穩定性。
6.犬肝微粒體穩定性試驗
在37℃條件下，1 µM待測化合物犬肝微粒體(0.5mg/mL)輔以NADPH再生體系孵育5、15、30、45和60分鐘後，採用LC-MS/MS方法檢測所產生的樣品中待測化合物濃度。通過對相應的各時間點與化合物的剩餘百分比進行計算，得到化合物在犬肝微粒體溶液中的半衰期（T 1/2）和固有清除率(CL int(mic))。
生物測試結果：
化合物 結構 T 1/2  (min) CL int(mic)(μL/min/mg)
化合物1
Figure 02_image839
 6116 0.23
結論：本發明化合物具有較好的犬肝微粒體穩定性。
7. 人肝微粒體穩定性試驗
在37℃條件下，1 µM待測化合物與人肝微粒體(0.5mg/mL)輔以NADPH再生體系孵育5、10、20、30和60分鐘後，採用LC-MS/MS方法檢測所產生的樣品中待測化合物濃度。通過對相應的各時間點與化合物的剩餘百分比進行計算，得到化合物在人肝微粒體溶液中的半衰期（T 1/2）和固有清除率(CL int(mic))
生物測試結果：
化合物 結構 T 1/2  (min) CL int(mic)(μL/min/mg)
化合物6
Figure 02_image598
 554 2.50
化合物DZ-6 （見WO2020207474 中化合物84）
Figure 02_image849
 173 8.01
結論：本發明化合物具有較好的犬肝微粒體穩定性。例如化合物6跟對照化合物相比在猴肝微粒體中清除率顯著趨緩，半衰期顯著延長。化合物6與化合物DZ-6的T 1/2比值大於3。
8. 化合物對PDE10A1活性
本次實驗利用螢光偏振（fluorescence polarization）的方法檢測了化合物對PDE10A1活性抑制的作用。使用PDE10A1試劑盒檢測（Biomol,BPS-60385）。根據試劑盒說明書，將FAM-Cyclic-3’,5’-AMP (200 nM) 稀釋液加入到除空白對照孔（Blank）之外的其它孔板中，每孔12.5μl；加入22.5μl/孔 PDE 測試緩衝液到空白對照孔（Blank）中；加入10μl/孔 PDE 測試緩衝液到Substrate control 孔中；取2.5μl/孔化合物工作液到測試板相應的孔中；將2.5μl/孔 PDE測試緩衝液（10% DMSO）分別加入到陽性對照孔（Positive control）、Substrate control孔、和空白對照（Blank）孔；PDE10A1酶用PDE 測試緩衝液稀釋到1pg/μl，取10μl/孔酶溶液加入到Substrate control孔和陽性對照孔（Positive control）中；待測化合物終濃度為300μM-15.24nM，陽性參照化合物TAK063終濃度為100nM-0.00508nM；室溫孵育1小時；用Binding Agent Diluent (cAMP)將Binding Agent按照1：100稀釋備用；結束孵育後，取50μl/孔 Binding Agent稀釋液加入到測試板中，室溫，慢速振盪孵育20分鐘；結束孵育後，使用Envision進行FP檢測（Excitation 480nm，Emission 535nm）；資料歸一化到%抑制，IC 50值計算使用Graphpad 4參數logistic方程計算。
結論：本發明化合物具有較小的PDE10A1抑制作用，例如化合物2對PDE10A1抑制作用IC 50(μM) ＞500。
8. 藥代動力學測試
小鼠藥代動力學評價
雄性C57小鼠(購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，許可證號：SCXK(湘）2019-0004)，20-25g，禁食過夜。實驗當天18隻雄性C57小鼠分為2組，每組9隻，分別靜脈和灌胃給予劑量為5 mg/kg 和20 mg/kg的受試化合物，於給藥前及給藥後5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8和24 h經眼眶靜脈叢取血0.1 ml，置於EDTAK2離心管中，於6000 rpm，4℃離心5min後，收集血漿。血漿樣品加入含內標(地塞米松，500 ng/mL)的乙腈溶液，渦漩後於10000 rpm 離心10min，取上清進行LC-MS/MS分析。採用WinNonlin Version 8.0 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體中的非房室模型計算藥動學參數。
結論：本發明的化合物具有良好的口服性能，例如化合物6在C57小鼠的生物利用度＞25%。
食蟹猴藥代動力學評價
雄性食蟹猴(飼養於蘇州萊奧生物技術有限公司)，體重3~5kg，禁食過夜（14~18h），3-5kg，禁食過夜。實驗當天6隻雄性食蟹猴分為2組，每組3隻，分別靜脈和灌胃給予劑量為2 mg/kg 和10 mg/kg的受試化合物，於給藥前及給藥後5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12和24 h經四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中，於6000 rpm，4℃離心5min後，收集血漿。血漿樣品加入含內標(地塞米松，500 ng/mL)的乙腈溶液，渦漩後於10000 rpm 離心10min，取上清進行LC-MS/MS分析。採用WinNonlin Version 8.0 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體中的非房室模型計算藥動學參數。結論：本發明化合物具有良好的代謝性能。例如化合物6在猴體內清除率低，半衰期較長，具有藥物作用時間更長、給藥頻率更低的優勢。
9. 細胞色素 P450 同工酶抑制性測試
實驗目的：測定受試化合物對人肝微粒體細胞色素P450同工酶（CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的抑制作用。
實驗操作：將孵育濃度為0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30和100 μM的受試化合物分別與含5個酶混合受質的人肝微粒體溶液（肝微粒體濃度：0.1mg/mL）在37 ℃水浴中預孵育10 min後，加入輔酶因數（NADPH）啟動反應；於37 ℃水浴中繼續孵育10 min後，加入含內標的冰乙腈溶液終止反應，振盪1 min，於4 ℃、10000 rpm條件下離心10 min後取上清液進行LC/MS/MS分析，檢測各CYP酶受質所產生的代謝物的量。
用各代謝物的生成速率體現各 CYP 同工酶的活性。设定不加受試物的溶劑對照孵育體系中各同工酶的活性为 100%，將含不同濃度受試物時代謝物的生成速率與溶劑對照樣品代謝產物的生成速率的比值作为各同工酶的剩餘活性百分比。以剩餘活性百分比为縱坐標，抑制劑濃度为横坐標，用Graphpad prism 5.0對數據進行作圖並計算受試物對各CYP同工酶的IC 50值。
結論：本發明的化合物對細胞色素P450同工酶抑制活性弱，例如化合物6對CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4-M 抑制活性 IC50＞50μM。

Claims (11)

  1. 一種化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I)所示的化合物，其中，
    Figure 03_image001
    (I) 環B選自4至12員雜環、C 5-12碳環、C 6-10芳環或5至12員雜芳環，所述的碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個R B取代，所述的雜環基或雜芳環含有1至3個選自O、S和N的雜原子； 環C選自C 6-10碳環、5至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述的碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個R C取代，所述的雜環或雜芳環含有1至5個選自O、S和N的雜原子； L選自鍵、O、S、-NR L-、-C(R L) 2-、-C(R L) 2-C(R L) 2-、-Y-C(R L) 2-、-C(R L) 2-Y-、-Y-C(R L) 2-C(R L) 2-、-C(R L) 2-C(R L) 2-Y-或-C(R L) 2-Y-C(R L) 2-； Y選自O、S或-NR L-； 環D選自6至10員芳環或5至12員雜芳環，所述芳環或雜芳環任選進一步被0至5個R D取代，所述的雜芳環含有1至5個選自O、S和N的雜原子； 環E選自5員雜環，所述的雜環任選進一步被0或1個選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S和N的雜原子； R 1選自H、鹵素、OH、-SH、CF 3、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C 1-3亞烷基-Z-C 0-3亞烷基-R 1a、C 0-4亞烷基-R 1a，所述烷基、烷氧基、亞烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、5至10員雜芳基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個選自O、S和N的雜原子； Z選自鍵、N(R 1b)、O或S； R 1a選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、3至8員雜環烷基、6至10員芳基或5至12員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 1b各自獨立地選自H或C 1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至3個選自H、鹵素、=O、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 2選自H、鹵素或C 1-6烷基； R L各自獨立地選自H、鹵素、-SH、CN、OH、CF 3、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、CF 3、OH、-SH、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； 可選地，兩個R B、兩個R C、兩個R D、R C與R L、R D與R L、R B與R 2，分別各自獨立的和與其相連的原子共同形成C 3-10碳環或3至10員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S和N的雜原子； r選自0或1。
  2. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， R 1選自H、鹵素、OH、-SH、CF 3、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亞烷基-Z-C 0-2亞烷基-R 1a或-C 0-4亞烷基-R 1a，所述烷基、烷氧基或亞烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基或5至6員雜芳基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個選自O、S和N的雜原子； R 1a選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環烷基或雜芳基含有1至3個選自O、S和N的雜原子； R 1b各自獨立地選自H或C 1-4烷基，所述烷基任選進一步被0至3個選自H、鹵素、=O、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R L各自獨立地選自H、鹵素、CN、OH、-SH、CF 3、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R B、R C或R D各自獨立地選自H、鹵素、=O、CN、CF 3、OH、-SH、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 可選地，兩個R B、兩個R C、兩個R D、R C與R L、R B與R 2，分別各自獨立的和與其相連的原子共同形成C 3-7碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S和N的雜原子。
  3. 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， 環B選自苯環、4至8員雜環基、C 5- 8碳環基或5至6員雜芳環，所述的苯環、碳環基、雜環基或雜芳環任選進一步被0至4個R B取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S和N的雜原子； 環C選自苯環、5至6員單環雜芳環、5並5員雜芳環、5並6員雜芳環或6並6員雜芳環，所述的苯環或雜芳環任選進一步被0至4個R C取代，所述的雜芳環含有1至5個選自O、S和N的雜原子； 環D選自苯環、萘環、5至6員單環雜芳環、5並5員雜芳環、5並6員雜芳環或6並6員雜芳環，所述苯環、萘環或雜芳環任選進一步被0至4個R D取代，所述的雜芳環含有1至5個選自O、S和N的雜原子； 環E選自5員非芳香雜環或5員雜芳環，所述的雜環或雜芳環任選進一步被0或1個選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環或雜芳環含有1至2個選自O、S和N的雜原子； R 1選自H、F、Cl、OH、CN、CF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-亞乙基-Z-亞甲基-R 1a、-亞乙基-Z-亞乙基-R 1a、-亞乙基-Z-R 1a、-R 1a、-亞甲基-R 1a、-亞乙基-R 1a，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基、亞乙基任選進一步被0至3個選自H、F、Cl、=O、CN、OH、-N(R 1b) 2、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基的取代基所取代； Z選自O、S或N(R 1b)； R 1a選自甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或苯基，所述R 1a任選進一步被0至3個選自H、F、=O、OH、CN、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基或-N(R 1b) 2的取代基所取代； R 1b各自獨立地選自H、甲基或乙基； R 2選自H、F、甲基或乙基； R L各自獨立地選自H、F、Cl、CN、CF 3、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、CF 3、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基或環戊基； R B、R C或R D各自獨立地選自H、F、Cl、=O、CN、CF 3、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、-CH 2F、-CHF 2、1至3個F取代的乙基、羥甲基、羥乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁基氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基或環戊基； 可選地，R B與R 2和與其相連的原子共同形成C 3-6碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基、烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S和N的雜原子； 可選地，R C與R L和與其相連的原子共同形成C 3-6碳環或4至7員雜環，所述碳環或雜環進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基取代，所述烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、=O、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S和N的雜原子。
  4. 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵、O、S、-NR L-、-CHR L-、-CHR L-CHR L-、-Y-CHR L-、-CHR L-Y-、-Y-CHR L-CHR L-、-CHR L-CHR L-Y-或-CHR L-Y-CHR L-； R L各自獨立地選自H、F、甲基、乙基或丙基； Y選自O、S或-NR L-； 環B選自取代或非取代的以下基團之一：環己烷基、環己烯基、氮雜環己烯基、哌啶基、苯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，當被取代時，任選進一步被0至4個R B取代； 或者環B選自取代或非取代以下基團之一：哌嗪基、四氫吡咯基或1,4-二氮環庚烷基，當被取代時，任選進一步被0至4個R B取代； 環C選自取代的或者未取代的以下基團之一：苯環、吡咯環、吡唑環、吡啶環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、噻唑環、噁唑環、異噻唑環、異噁唑環、三唑環、四唑環、噁二唑環、噻二唑環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環或三嗪環，當被取代時，任選進一步被0至4個R C取代； 環D選自取代或非取代的以下基團之一：苯環、萘環、吡咯環、吡唑環、吡啶環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、噻唑環、噁唑環、異噻唑環、異噁唑環、三唑環、噁二唑環、噻二唑環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環或三嗪環，當被取代時，任選進一步被0至4個R D取代； 當r=1時，
    Figure 03_image114
    選自
    Figure 03_image116
    ； 當r=0時，
    Figure 03_image114
    選自
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    。
  5. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-Y-CHR L-、-CHR L-Y-、-CHR L-CHR L-、-CHR L-CHR L-Y-或-Y-CHR L-CHR L-； Y選自O、S或-NR L-； R L各自獨立地選自H或甲基； 環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    ，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代； 或者環B選自取代或者未取代的如下基團之一：
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    ，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代； 或者環B選自取代的或者未取代的如下基團之一：
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    ，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代； 或者
    Figure 03_image068
    選自
    Figure 03_image070
    或
    Figure 03_image072
    ，其左邊與環C直接相連，當螺環中6員環被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代； 環C選自取代的或者未取代如下基團之一：苯環、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    或
    Figure 03_image106
    ，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R C取代，其左邊與L相連接； 環D選自苯環或吡啶環，所述的苯環或吡啶環任選進一步被1、2或3個R D取代； R B各自獨立的選自H、F、=O、OH、CN、CF 3、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基或乙氧基； R C各自獨立的選自H、F、Cl、OH、CN、NH 2、CF 3、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基或乙氧基； R D各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、CHF 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、第三丁基氧基或三氟甲氧基； 可選地，R C與R L和與其相連的原子共同形成4至7員雜環，所述雜環進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、甲基或乙基的取代基取代，所述的雜環含有1至2個選自O、S和N的雜原子。
  6. 根據請求項5所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-CH 2O-，且右邊與環C連接; R 1選自H、CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、-亞乙基-Z-亞甲基-R 1a、-亞乙基-Z-亞乙基-R 1a、-亞乙基-Z-R 1a、-R 1a或-亞甲基-R 1a； Z選自NH、N(CH 3)或O； R 1a選自甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧乙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡啶或苯基，所述R 1a任選進一步被0、1、2或3個選自H、F、CN、甲基、乙基、丙基、CF 3、甲氧基或乙氧基的取代基所取代； 環C選自取代的或者未取代如下基團之一：
    Figure 03_image108
    或
    Figure 03_image094
    ，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R C取代，其左邊與L相連接； 或者
    Figure 03_image110
    選自
    Figure 03_image112
    ，其右邊與環B相連接，其中的苯環任選進一步被1、2或3個R C取代； 環D選自苯環或吡啶，所述的苯環或吡啶任選進一步被1、2或3個R D取代； R B各自獨立的選自H、=O、F、CN、CF 3、甲基、乙基或環丙基； R C各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R D各自獨立的選自H、F、Cl、CN、CF 3、CHF 2、甲基或乙基。
  7. 根據請求項6所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， R 1選自
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    或
    Figure 03_image165
    ； R 2選自H； 環B選自取代或者未取代的如下基團之一：
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image048
    或
    Figure 03_image050
    ，其左邊與環C直接相連，當被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代； 或者
    Figure 03_image068
    選自
    Figure 03_image072
    ，其左邊與環C直接相連，當螺環中6員環被取代時，任選進一步被1、2或3個R B取代； r=0，
    Figure 03_image114
    選自
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image134
    或
    Figure 03_image140
    。
  8. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中化合物選自如下結構之一：
    Figure 03_image236
    Figure 03_image238
    Figure 03_image240
    Figure 03_image242
    Figure 03_image244
    Figure 03_image246
    Figure 03_image248
    Figure 03_image250
    Figure 03_image252
    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    Figure 03_image258
    Figure 03_image260
    Figure 03_image262
    Figure 03_image264
    Figure 03_image266
    Figure 03_image268
    Figure 03_image270
    Figure 03_image272
    Figure 03_image274
    Figure 03_image276
    Figure 03_image278
    Figure 03_image280
    Figure 03_image282
    Figure 03_image284
    Figure 03_image286
    Figure 03_image288
    Figure 03_image290
    Figure 03_image292
    Figure 03_image294
    Figure 03_image296
    Figure 03_image298
    Figure 03_image300
    Figure 03_image302
    Figure 03_image304
    Figure 03_image306
    Figure 03_image308
    Figure 03_image310
    Figure 03_image312
    Figure 03_image314
    Figure 03_image316
    Figure 03_image318
    Figure 03_image320
    Figure 03_image322
    Figure 03_image324
    Figure 03_image326
    Figure 03_image328
    Figure 03_image330
    Figure 03_image332
    Figure 03_image334
    Figure 03_image336
    Figure 03_image338
    Figure 03_image340
    Figure 03_image342
    Figure 03_image344
    Figure 03_image346
    Figure 03_image348
    Figure 03_image350
    Figure 03_image352
    Figure 03_image354
    Figure 03_image356
    Figure 03_image358
    Figure 03_image360
    Figure 03_image362
    Figure 03_image364
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    Figure 03_image368
    Figure 03_image370
    Figure 03_image372
    Figure 03_image374
    Figure 03_image376
    Figure 03_image378
    Figure 03_image380
    Figure 03_image382
    Figure 03_image384
    Figure 03_image386
    Figure 03_image388
    Figure 03_image390
    Figure 03_image392
    Figure 03_image394
    Figure 03_image396
    Figure 03_image398
    Figure 03_image400
    Figure 03_image402
    Figure 03_image404
    Figure 03_image406
    Figure 03_image408
    Figure 03_image410
    Figure 03_image412
    Figure 03_image414
    Figure 03_image416
    Figure 03_image418
    Figure 03_image420
    Figure 03_image422
    Figure 03_image424
    Figure 03_image426
    Figure 03_image428
    Figure 03_image430
    Figure 03_image432
    Figure 03_image434
    Figure 03_image436
    Figure 03_image438
    。
  9. 一種藥物組合物，包括請求項1‒8中任一項所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
  10. 一種根據請求項1‒8中任一項所述的化合物或者其立體異構物、互變異構物、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶、或根據請求項9所述的藥物組合物之用途，其係用於製備治療糖尿病之相關藥物。
  11. 一種化合物，結構如下所示：
    Figure 03_image440
    X選自H或Br； R m選自H、C 1-4烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 6-10碳環的取代基所取代。
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