KR20240052011A - 이미다조고리계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
일련의 이미다조고리계 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 식(P)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 우선권을 주장한다.
CN202110976089.5, 출원일자 2021년 8월 24일;
CN202111154964.8, 출원일자 2021년 9월 29일;
CN202111162621.6, 출원일자 2021년 9월 30일.
본 발명은 일련의 이미다조고리계 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 식(P)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus, T2DM)은 가장 흔한 만성 대사질환 중 하나로 중장년층 및 비만인 사람에게 흔히 발생하며, 환자의 신체적, 정신적 건강과 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 주요 발병기전은 췌장 β 세포 기능 장애, 인슐린 저항성, 비정상적인 글루카곤 분비 등이다. 일반적인 혈당 강하제(예를 들어 인슐린, 설포닐우레아계 약물, 티아졸리딘디온계 약물 등)는 주로 췌장 β세포의 분비 기능이나 환자의 인슐린 저항성을 개선하는 방식으로 작용하지만 저혈당 등의 부작용을 유발해 심혈관 기능에 부정적인 영향을 미치는 경우가 많다. 최근 몇 년간 당뇨병 관련 임상 연구 지침에서는 제2형 당뇨병의 임상 치료에는 당분 조절뿐만 아니라 환자의 체중 감소 및 심혈관 건강 관리도 필요하다고 명시되어 있다. 따라서, T2DM 치료를 위한 새로운 작용 기전을 갖춘 약물을 개발하는 것이 시급하다.
글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)은 식사 후 장 L 세포에서 분비되는 호르몬으로, 30개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드이다. GLP-1은 GLP-1 수용체(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)에 결합한 후 하류 cAMP, MAPK 등 신호를 상향 조절하여 포도당 자극 인슐린 분비(glucose-stimulated insulin secretion, GSIS)를 강화하고 췌장 β 세포의 인슐린 분비를 촉진하는 동시에 저혈당 위험을 감소하고, β 세포 증식을 촉진하고, β 세포 사멸을 억제하며, 췌장 α세포의 글루카곤 분비를 억제하고, 심혈관 기능을 보호하며, 위배출을 지연시키고, 음식물 섭취를 줄여 체중을 감소시킨다. 따라서 GLP-1 유사체, GLP-1R 작용제, DPP-4 억제제 등을 포함하는 GLP-1 기반의 T2DM 약물 개발은 새로운 전략이다.
리라글루타이드 및 엑세나타이드를 포함하여 현재 중국에서 시판되고 있는 GLP-1R 작용제는 본질적으로 GLP-1 유사체로서 췌장 β 세포에서 인슐린 분비를 촉진하고 췌장 β 세포의 기능을 보호하며 환자의 체중을 감소시키는 데 뚜렷한 효과를 갖는다. 그러나 이러한 약물은 피하주사나 정맥주사로 투여해야 하기 때문에 감염 위험이 높고 환자 순응도가 낮으며 비용이 높아 임상에 널리 적용하기 어렵다. 유일한 경구용 GLP-1R 작용제인 세마글루티드는 투여 조건이 엄격하고 보관 요건이 높으며 가격이 높다. 따라서 보다 효율적이고 독성이 낮은 소분자 경구용 GLP-1R 작용제의 개발은 보다 나은 적용 전망을 가지고 있다.
본 발명은 식(P)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
T1 및 T2는 N 및 CR9에서 선택되고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2, O-CH2, NH, O 및 C(=O)에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH, N, O 및 S에서 선택되고, 상기 CH는 1개의 F, Cl, Br 및 CH3에 의해 임의로 치환되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고;
또는, 고리 B는 페닐에서 선택되고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 이 경우, X 및 Y는 O에서 동시에 선택되지 않으며;
R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 OCH3에서 선택되며;
R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R4는 D, F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, D 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
각 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
각 R은 각각 독립적으로 D, F, Cl, Br 및 I에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, CH3, CF3 및 OCH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 -COOH, -C(=O)-NH-CN, -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NH-OCH3, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-NH-CH3 및 -S(=O)2-OH에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 -COOH에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4는 F 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R5는 H, D, CH3, CF3, CHF2, CHD2 및 CD3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R5는 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R6은 H, D 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7은 H, D 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R8은 H, D 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R9는 H, D 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 피리딜에서 선택되고, 상기 피리딜은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 페닐에서 선택되고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 구조 단위 는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 및 에서 선택되고, 구조 단위 는 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
에서 선택되고,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
X1, T2 및 고리 B는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
에서 선택되고,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
X1, T2 및 고리 B는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
T1 및 T2는 N 및 CH에서 선택되고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2, O-CH2, NH, O 및 C(=O)에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH, N, O 및 S에서 선택되고, 상기 CH는 1개의 F, Cl, Br 및 CH3에 의해 임의로 치환되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고;
또는, 고리 B는 페닐에서 선택되고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 이 경우, X 및 Y는 O에서 동시에 선택되지 않으며;
R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 OCH3에서 선택되며;
R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R4는 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬에서 선택되고;
R5는 H 및 CH3에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
각 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
각 R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택된다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
T1 및 T2는 N 및 CH에서 선택되고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2, NH, O 및 C(=O)에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH, N, O 및 S에서 선택되고, 상기 CH는 1개의 F, Cl, Br 및 CH3에 의해 임의로 치환되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고;
R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 OCH3에서 선택되며;
R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R4는 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬에서 선택되고;
R5는 H 및 CH3에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
각 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
각 R은 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며,
,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
T1 및 T2는 N 및 CH에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH, N, O 및 S에서 선택되고, 상기 CH는 1개의 F, Cl, Br 및 CH3에 의해 임의로 치환되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고;
R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 OCH3에서 선택되며;
R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R4는 F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬에서 선택되고;
R5는 H 및 CH3에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
각 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
각 R은 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 일부 양태는 상기 언급된 각 변량의 임의의 조합에 의해 형성된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SFC에 의해 두 개의 독립적인 크로마토그래피 피크로 분석되었고, 상기 SFC 분석 방법은, 컬럼 모델: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm이고, 이동상 A는 이산화탄소이고, 이동상 B는 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 에탄올(0.2% 암모니아수) 또는 메탄올이다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 SFC 분석 방법에서 이동상 B의 비율은 5% 내지 35%, 5% 내지 50% 또는 구배 설정이고, 구배 설정은 예를 들어, 이동상 B의 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음, 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소한다.
본 발명의 실시예 1에서, 화합물 001은 SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음, 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 의해 머무름 시간은 1.422분이다.
본 발명의 실시예 2에서, 화합물 002는 SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm이고, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음, 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 의해 머무름 시간은 1.264분이다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 화합물 002 및 002'의 카이랄 HPLC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IG-U, 50×3.0 mm I.D., 1.6μm; 이동상 A: n-헥산, B: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산), 구배: 이동상 A:B=85:15)에 따르면, 화합물 002의 머무름 시간은 2.931분이고, 화합물 002'의 머무름 시간은 4.354분이다.
본 발명의 실시예 3에서, 화합물 003은 SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음, 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 의해 머무름 시간은1.856분이다.
본 발명의 실시예 8에서, SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: CO2, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 5% 내지 50%))에 의해 화합물 008의 머무름 시간은 1.215분이다.
본 발명의 실시예 9에서, SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: CO2, B: MeOH(0.1% 이소프로필아민), 구배(B%): 5% 내지 50%))에 의해 화합물 009의 머무름 시간은 1.373분이다.
본 발명의 실시예 10에서, SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A상은 초임계 이산화탄소이고, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배: B%는 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음, 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함))에 의해 화합물 010의 머무름 시간은 1.264분이다.
본 발명의 실시예 12에서, SFC 분석(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% 이소프로판올), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음, 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함))에 의해 화합물 012의 머무름 시간은 1.142분이다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기에서 선택된다.
본 발명은 당뇨병을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 하기 용어와 짧은 문구는 다음의 뜻을 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 짧은 문구는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해되어서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해되어야 한다. 본문에 상품명이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 의미한다.
여기에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 합리적인 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 가진 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유되는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 염기 부가염을 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성인 관능기가 함유되는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 이러한 화합물을 접촉시키는 방식을 통해 산 부가염을 수득할 수 있다. 본 발명의 일부 특정 화합물에 염기성 및 산성인 관능기가 함유되는 경우, 어느 한 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유하는 모화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조방법은 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물과 화학량론적인 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조하는 것이다.
본 발명의 화합물은 특정 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 고려하는 모든 이러한 화합물에는 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물이며, 모든 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬 등과 같은 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울상인 입체 이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하학적 이성질체”는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전할 수 없어 생긴 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 2개 또는 복수의 카이랄 중심을 가지고, 분자간 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선을 나타내고, “(-)”는 좌선을 나타내며, “(±)”는 라세미화를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합()과 쐐기형 점선결합()으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선형 실선결합()과 직선형 점선결합()으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내며, 물결모양선()으로 쐐기형 실선결합() 또는 쐐기형 점선결합()을 나타내고, 또는 물결모양선()으로 직선형 실선결합() 또는 직선형 점선결합()을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물 내에 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합 및 질소-질소 이중 결합과 같은 이중 결합 구조가 있고, 이중 결합 상의 각 원자가 두 개의 상이한 치환기에 연결되어 있는 경우(질소 원자를 포함하는 이중 결합에서 질소 원자에 있는 한 쌍의 비공유 전자쌍은 이에 연결된 하나의 치환기로 간주됨), 화합물 중 이중 결합에 있는 원자와 이의 치환기 사이를 로 표시하면 해당 화합물의 (Z)형 이성질체, (E)형 이성질체 또는 두 이성질체의 혼합물을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형태”는 상이한 관능기를 갖는 이성질체가 실온에서 동적 평형 상태에 있고 신속하게 상호 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능할 경우(예를 들어 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(프로토트로픽 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재결합에 의한 상호전환을 포함한다. 여기서 케토-에놀의 구체적인 예로는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온의 두 호변 이성질체사이의 상호전환이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “하나의 이성질체가 풍부한”, “이성질체가 풍부한”, “하나의 거울상 이성질체가 풍부한” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 그 중 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 작으며, 또한 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같고, 또는 70%보다 크거나 같으며, 또는 80%보다 크거나 같고, 또는 90%보다 크거나 같으며, 또는 95%보다 크거나 같고, 또는 96%보다 크거나 같으며, 또는 97%보다 크거나 같고, 또는 98%보다 크거나 같으며, 또는 99%보다 크거나 같고, 또는 99.5%보다 크거나 같으며, 또는 99.6%보다 크거나 같고, 또는 99.7%보다 크거나 같으며, 또는 99.8%보다 크거나 같고, 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "이성질체 과잉" 또는 "거울상 이성질체 과잉"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 상대 백분율 간의 차이를 지칭한다. 예를 들어, 그 중 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 뿐만 아니라 D 및 L 이성질체는 카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 거울상 이성질체를 수득하려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 가진 유도 작용에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 수득된 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 원하는 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 포함되는 경우, 적절한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 다음, 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분할한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 수득하게 된다. 이밖에, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 선택적으로 화학적 유도체화 방법(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성)과 결합하여 카이랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피법을 사용하여 수행된다.
본 발명의 화합물은 해당 화합물을 구성하는 하나 또는 복수의 원자에 비천연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로 중수소를 사용하여 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소로 구성되는 결합은 일반 수소와 탄소로 구성되는 결합보다 더 강하며, 비중수소화 약물과 비교하여 중수소화 약물은 독성 부작용을 줄이고, 약물 안정성을 증가하고, 효능을 향상시키고, 약물의 생물학적 반감기를 연장시키는 등 이점을 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 구성의 변환은 방사성 여부와 상관없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 “임의로” 또는 “선택적으로”는 후술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아니며, 해당 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생되는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 치환기는 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정되어 있는 한, 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉=O)인 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 “임의로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 유형 및 수는 화학적으로 구현 가능한 기준에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 두 개 이하의 R에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)0-과 같이 하나의 연결기의 수가 0인 경우, 상기 연결기가 단일 결합임을 나타낸다.
변량 중의 하나가 단일 결합에서 선택되는 경우, 연결된 두 기가 직접 연결되어 있는 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 때 상기 구조는 실제로 A-Z이다.
하나의 치환기가 비어있는 경우, 해당 치환기가 존재하지 않음을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 때 상기 구조가 실제로 A임을 나타낸다. 열거된 치환기에서 어느 원자를 통해 치환된 기에 연결되는지를 명시하지 않은 경우, 이러한 치환기는 이의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리디닐은 치환기로서 피리딘 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 치환된 기에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 연결 방향이 명시되지 않은 경우, 이의 연결 방향은 임의적이며, 예를 들어, 에서 연결기 L은 -M-W-이고, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로의 읽기 순서와 동일한 방향으로 고리 A와 고리 B를 연결하여 을 구성할 수 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로의 읽기 순서와 반대인 방향으로 고리 A와 고리 B를 연결하여 을 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 기에 하나 또는 복수의 연결 가능한 부위가 있을 경우, 상기 기의 임의의 하나 또는 복수의 부위는 화학 결합을 통해 다른 기와 연결될 수 있다. 상기 화학 결합의 연결 방법은 포지셔닝되지 않으며, 연결 가능한 부위에 H 원자가 존재하는 경우, 화학 결합이 연결될 때 해당 부위의 H 원자 수는 연결되는 화학 결합의 수에 따라 감소되어 상응하는 원자가 기로 변환된다. 상기 부위와 다른 기가 연결된 화학 결합은 직선형 실선결합(), 직선형 점선결합(), 또는 물결모양선()으로 나타낼 수 있고, 그 중 상기 직선형 점선결합() 또는 물결모양선()은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 다른 기와 연결한 것을 나타낼 수 있으며, 상응한 상기 부위는 1, 2 또는 3개의 H가 감소되어 1가, 2가 또는 3가 기가 될 수 있다. 예를 들어 -OCH3의 직선형 실선결합은 상기 기의 산소 원자가 다른 기에 연결됨을 나타내고; 의 직선형 점선결합은 상기 기의 질소 원자의 두 끝이 다른 기에 연결됨을 나타내며; 의 물결모양선은 상기 페닐기의 1과 2 위치의 탄소 원자를 통해 다른 기와 연결되어 있음을 나타내고; 는 피페리디닐의 임의의 연결 가능한 부위가 1개의 화학 결합을 통해 다른 기에 연결될 수 있음을 나타내고, 적어도 , , , 의 4가지 연결 방식을 포함하고, -N-에 H 원자를 그리더라도 는 여전히 의 연결 방식의 기를 포함하고, 1개의 화학 결합에 연결할 때만 상기 부위의 H가 상응하게 1개 감소되어 해당 1가 피페리디닐이 되며; 는 테트라하이드로푸릴의 1 및 2 위치의 탄소 원자를 통해 다른 기과 연결되어 있음을 나타낼 수 있고, 단일 결합을 통해 연결될 수도 있으며, 예를 들어 이고, 이중 결합을 통해 연결될 수도 있으며, 예를 들어 이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬은 C1-2 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-3알킬의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시에는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시 등이 포함된다. C1-3알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬아미노”는 아미노를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노에는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노 등이 포함된다. C1-3알킬아미노의 예에는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 용어 "5원 내지 6원 헤테로방향족 고리" 및 "5원 내지 6원 헤테로아릴"은 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 용어 "5원 내지 6원 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자로 구성되고 공액 π 전자 시스템을 갖는 단일 고리기를 나타내며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 5원 내지 6원 헤테로아릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에는 5원 및 6원 헤테로아릴이 포함된다. 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 예에는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피라졸릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이속사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함) ), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등)이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “방향족 고리”는 공액 π 전자 시스템을 갖는 고리형기이고, 이의 원자 간에는 비편재화된 π 전자 구름으로 덮여 있다. 구조식에서는 원자가와 공유 결합의 법칙을 따를 때 단일 결합과 이중 결합이 교대로 나타나는 형태로 쓸 수도 있고, 을 사용하여 비편재화된 π전자구름을 표현하는데 사용할 수도 있다. 예를 들어, 구조식 , 및 으로 표시되는 구조는 모두 동일하고, 구조식 , , 및 으로 표시되는 구조는 모두 동일하다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개 탄소의 임의의 구체적인 경우를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하고, n 내지 n+m 중의 임의의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하고; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리 상의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어, 3원 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하고, n 내지 n+m 중의 임의의 범위도 포함하며, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 6원 내지 7원 고리, 6원 내지 8원 고리 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 구조는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관한 것이면 해당 분야에서 통상적인 기술적 수단을 이용하여 절대 배치를 확인할 수 있다. 예를 들어 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 사용하여 Bruker D8 venture 회절계를 사용하여 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선이고 스캐닝 모드는 ψ/Ω 스캐닝이고, 관련 데이터를 수집한 후 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 추가로 분석하면 절대 배치를 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 당업자에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태를 포함하나 본 발명의 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판으로부터 얻을 수 있다. 본 발명은 하기 약어를 사용한다. aq는 물을 나타내고, eq는 당량, 등량을 나타내고, DCM은 디클로로메탄을 나타내고, PE는 석유 에테르를 나타내고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고, EtOAc, EA는 모두 에틸 아세테이트를 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타내고, BOC는 아민 보호기인 tert-부톡시카르보닐을 나타내고, HOAc는 아세트산을 나타내며, RT, Rt는 모두 머무름 시간을 나타내고, O/N은 밤샘을 나타내고, hr은 시간을 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고, Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 나타내고, BINAP는 1,1'-비나프틸-2,2'-비스디페닐포스핀을 나타내고, SEMCl은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 나타내고, TBDPSCl은 tert-부틸디페닐클로로실란을 나타내고, NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고, i-PrMgCl은 이소프로필마그네슘 클로라이드를 나타내고, N2는 질소 가스를 나타내고, NaBH4는 수소화붕소나트륨을 나타내고, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내고, Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 나타낸다.
화합물은 본 분야의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되고, 시판 화합물은 공급업체 카탈로그 명칭을 사용한다.
기술적 효과
본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체에 대한 우수한 아고니스트 작용을 나타내고, 인간 간 마이크로솜 시토크롬 P450 동종효소 2C19에 대한 시간 의존적 억제 위험이 낮으며, 다양한 종의 간세포에서 천천히 대사되며, 종간 차이가 작다. 본 발명의 화합물은 경구 노출양이 높고, 반감기가 길고, 생체이용률이 높으며, 우수한 체내 약동학적 특성을 갖는다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 한정을 의미하는 것이 아니다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 그 중 구체적인 실시예 형태를 개시하였으며, 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않은 경우에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 다양한 변경 및 수정은 당업자에게 자명할 것이다.
참조예 1: 단편 B-1
합성 경로:
단계 1: 화합물 B-1-2의 합성
B-1-1(12.9g, 92.05mmol, 1eq)을 THF(150.0mL)에 용해시킨 후, 0℃, N2가스의 분위기하에서 천천히 수소화나트륨(5.52g, 138.08mmol, 60% 함량, 1.5eq)을 배치로 가하고, 균일하게 교반한 후 SEMCl(23.55g, 141.25mmol, 25mL, 1.53eq)을 가하였다. 반응계를 20℃로 천천히 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물(300.0mL)에 천천히 붓고 완전히 교반하고, 에틸 아세테이트(150.0mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-1-2를 수득하였다. LCMS: m/z=271.1 [M+1]+.
단계 2: 화합물 B-1-3의 합성
수소화알루미늄리튬(712.91mg, 18.78mmol, 1.5eq)을 THF(60mL)에 용해시키고 완전히 교반한 후, 0℃, N2 가스 분위기하에서 B-1-2(3.39g, 12.52mmol, 1eq)의 THF(10mL) 용액을 천천히 가하였다. 20℃로 승온시키고 45분 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 1mL의 물, 1mL의 15% 수산화나트륨 용액을 순차적으로 가하고, 20℃로 승온시키고 15분 동안 교반한 다음, 소량의 무수 황산마그네슘을 가하고 15분 동안 교반하고 여과하였다. 수득된 여액을 포화 식염수(350mL)로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 B-1-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.02-0.05 (m, 9H). LCMS: m/z=229.1 [M+1]+.
단계 3: 화합물 B-1-4의 합성
B-1-3(2.4g, 10.51mmol, 1eq)을 20℃에서 DMF(30mL)에 용해시키고 완전히 교반한 후, TBDPSCl (1.3g, 13.63mmol, 1.3eq) 및 이미다졸(1.8g, 26.44mmol, 2.52eq)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스의 분위기하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50mL)에 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(40mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1)로 분리하고 정제하여 B-1-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 - 7.72 (m, 4H), 7.37 - 7.46 (m, 6H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.98 (d, J=1.25 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.03 (s, 9H). LCMS: m/z=467.2 [M+1]+.
단계 4: 화합물 B-1-5의 합성
B-1-4(10.9g, 223.42mmol, 1eq)를 THF(120mL)에 용해시킨 후, 0℃로 온도를 낮추고, NBS(15g, 84.28mmol, 3.60eq)를 배치로 가한 후, 20℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(150mL)에 천천히 붓고 완전히 교반하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-1-5를 수득하였다. LCMS：m/z = 622.9 [M+1]+.
단계 5: 화합물 B-1-6의 합성
B-1-5(2.4g, 3.79mmol, 1eq)를 THF(24mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 온도를 -70℃로 낮추었다. i-PrMgCl (2M, 2.09mL, 1.1eq)를 적가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(55.47g, 758.94mmol, 58.39mL, 200eq)를 적가하고, 20℃로 승온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액(200mL)에 천천히 부어 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-1-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.76(s,1H), 7.66 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 4H), 7.36 - 7.47 (m, 6H), 5.85 (s, 2 H), 4.86 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.02-0.06 (m, 9H). LCMS：m/z = 573.0 [M+1]+.
단계 6: 화합물 B-1-7의 합성
B-1-6(1.1g, 1.97mmol, 1eq)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, TFA(8.98g, 78.79mmol, 5.83mL, 40eq)를 적가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액(70mL)에 부어 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(40mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 수득된 여액을 농축한 후 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내6지 1:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-1-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=7.94, 1.44 Hz, 4H), 7.40-7.50 (m, 6H), 4.83 (s, 2H), 1.13 (s, 9H). LCMS: m/z = 442.9 [M+H]+.
단계 7: 화합물 B-1-9의 합성
B-1-7(0.02g, 45.11μmol, 1eq)을 아세토니트릴(0.5mL)에 용해시킨 후, 탄산세슘(16.17mg, 49.62μmol, 1.1eq) 및 B-1-8(11.24mg, 67.66μmol, 1.5eq)을 순차적으로 가하고, 80℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 B-1-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.70 (s, 1 H), 7.67 (ddd, J=12.38, 7.82, 1.31 Hz, 4 H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.84-5.00 (m, 3H), 4.65- 4.75 (m,1 H), 4.46-4.65 (m, 2H), 4.19 (dt, J=9.07, 6.10 Hz, 1H), 2.62-2.75 (m, 1 H), 2.17-2.29 (m, 1 H), 1.07-1.13 (m, 9 H). LCMS：m/z = 512.9[M+H]+.
단계 8: 화합물 B-1-10의 합성
나트륨 에톡사이드(13mg, 191.04μmol, 3.77eq)를 에탄올(0.5mL)에 용해시킨 후, 에틸 티오글리콜레이트(183.07μmol, 20μL, 3.62eq) 및 B-1-9(26mg, 50.63μmol, 1eq)를 순차적으로 가하고, 80℃로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 가하여 반응 용액의 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)로 수상을 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척한 후 농축하고, 수득된 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 분리하고 정제하여 B-1-10을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 4 H), 7.37-7.47 (m, 6H), 4.95 (s,2H), 4.03-4.71 (m,7H), 2.57-2.71 (m,1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS：m/z = 535.0 [M+H]+.
단계 9: 화합물 B-1-11의 합성
건조한 반응 플라스크에서 B-1-10(2g, 3.15mmol, 84.3% 순도, 1eq)을 THF(20mL)에 가하고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(15.77mmol, 2.57mL, 5eq)를 가하고, 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)를 가하여 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하였다. 수득된 유기상을 포화 탄산수소나트륨(30mL) 및 포화 식염수(30mL×3)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 수득된 여액을 감압 농축하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(10mL)와 에틸 아세테이트(1mL)를 가하여 교반하고 여과하고, 케이크를 다시 메틸 tert-부틸 에테르(10mL)로 세척하고, 수득된 케이크를 감압 농축하여 B-1-11을 수득하였다. LCMS：m/z = 297.1 [M+1]+.
단계 10: 화합물 B-1의 합성
건조한 반응 플라스크에 B-1-11(0.8g, 2.70mmol, 1eq), 디클로로메탄(10mL) 및 트리에틸아민(819.51mg, 8.10mmol, 1.13mL, 3eq)을 가하고, 질소 가스를 치환하고, 0℃로 온도를 낮추고, 메틸설포닐클로라이드(463.86mg, 4.05mmol, 313.42μL, 1.5eq)를 가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20mL)에 부어 퀀칭시키고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수(200mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1)로 분리하고 정제하여 B-1을 수득하였다. LCMS：m/z = 315.1 [M+1]+.
참조예 2: 단편 B-2
합성 경로:
단계 1: 화합물 B-2-2의 합성
B-2-1(2.00g, 12.49mmol, 1eq) 및 무수 테트라하이드로푸란(100mL)을 반응 플라스크에 가하고, -40℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물(2,2,6,6-Tetramethylpiperidinylmagnesium chloride lithium chloride complex)(1M, 24.00mL, 1.92eq)을 가하고, 반응계를 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 사브롬화탄소(4.14g, 12.49mmol, 1eq)를 가하고, 반응계를 -40℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 20℃로 온도를 천천히 승온시키고 11시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염산(0.5M, 10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-2-2를 수득하였다. LCMS：m/z = 238.9 [M+1]+.
단계 2: 화합물 B-2-3의 합성
B-2-2(1.70g, 7.11mmol, 1eq), B-7(2.23g, 7.11mmol, 1.0eq) 및 탄산칼륨(1.97g, 14.22mmol, 2eq)을 무수 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.65g, 709.82μmol, 0.10eq) 및 Xantphos(0.82g, 1.42mmol, 0.2eq)를 가한 후, 100℃로 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 4:1)로 분리하고 정제하여 B-2-3을 수득하였다. LCMS：m/z = 472.1 [M+1]+.
단계 3: 화합물 B-2-4의 합성
B-2-3(2.60g, 2.84mmol, 51.53% 순도, 1eq) 및 NBS(1.00g, 5.62mmol, 1.98eq)를 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 반응계를 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-2-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (br s, 1 H), 7.66 (br d, J = 6.78 Hz, 4 H), 7.42 - 7.50 (m, 6 H), 4.31 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H). LCMS：m/z = 550.0 [M+1]+.
단계 4: 화합물 B-2-5의 합성
B-2-4(1.80g, 3.27mmol, 1eq) 및 로슨 시약(1.35g, 3.34mmol, 1.02eq)을 무수 다이옥세인(30mL)에 용해시키고, 반응계를 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-2-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.18 (br s, 1 H), 7.66 (dd, J =7.91, 1.38 Hz, 4 H), 7.40 - 7.51 (m, 6 H), 4.60 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H). LCMS：m/z = 566.0 [M+1]+.
단계 5: 화합물 B-2-7의 합성
B-2-5(1.50g, 2.65mmol, 1eq), B-2-6(0.60g, 6.89mmol, 2.60eq) 및 아세트산은(0.90g, 5.39mmol, 276.07μL, 2.04eq)을 무수 DMF(20mL)에 용해시키고, 반응계를 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 B-2-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (br t, J = 5.65 Hz, 4 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 6.95 (br s, 1 H), 5.05 - 5.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 4.53 (dt, J = 9.22, 5.93 Hz, 1 H), 4.31 - 4.45 (m, 2 H), 3.77 - 3.88 (m, 4 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 1.10 (s, 9 H). LCMS：m/z = 619.1 [M+1]+.
단계 6: 화합물 B-2-8의 합성
B-2-7(0.80g, 1.29mmol, 1eq) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.16g, 1.82mmol, 195.36μL, 1.41eq)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 아이오딘화 구리(0.16g, 840.12μmol, 0.65eq)를 가하고, 반응계를 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-2-8을 수득하였다. LCMS：m/z = 539.2 [M+1]+.
단계 7: 화합물 B-2-9의 합성
B-2-8(0.40g, 742.52μmol, 1eq)을 무수 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 1.00mL, 1.35eq)를 가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-2-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.19 (qd, J = 6.90, 2.89 Hz, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 2 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 4.40 - 4.56 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H). LCMS：m/z = 301.1 [M+1]+.
단계 8: 화합물 B-2의 합성
B-2-9(30mg, 99.90μmol, 1eq)를 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 0℃(빙수욕)에서 메틸설포닐클로라이드(261.89μmol, 20.27μL, 2.62eq) 및 트리에틸아민(296.47μmol, 41.27μL, 2.97eq)을 가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액(0.5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 농축하여 화합물 B-2를 수득하였다. LCMS: m/z=318.8 [M+1]+.
참조예 3: 단편 B-3 및 B-4
합성 경로:
단계 1: 화합물 B-3-3의 합성
B-3-2(519.64mmol, 71.99mL, 2eq), 아이오딘화 구리(989.65mg, 5.20mmol, 0.02eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.82g, 2.60mmol, 0.01eq) 및 B-3-1(50g, 259.82mmol, 1eq)을 트리에틸아민(550mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 60℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 포화 식염수(400mL)를 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 B-3-3을 수득하였다. LCMS: m/z=210.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 B-3-4의 합성
수산화칼륨(6.29g, 95.35mmol, 85% 순도, 1eq)을 B-3-3(20g, 95.35mmol, 1eq)의 메탄올 용액(400mL)에 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 500mL의 포화 식염수에 붓고, 에틸 아세테이트(600mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 농축하여 B-3-4를 수득하였다. LCMS: m/z=138.2 [M+1]+.
단계 3: 화합물 B-3-6의 합성
트리루테늄 도데카카르보닐(464.74mg, 726.92μmol, 0.02eq), B-3-5(6.87g, 36.35mmol, 1eq) 및 B-3-4(5g, 36.35mmol, 1eq)를 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(20mL×3)로 세척하였다. 여액을 합병하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 50:1)로 분리하고 정제하여 B-3-6을 수득하였다. LCMS: m/z=326.0 [M+1]+.
단계 4: 화합물 B-3-8의 합성
B-3-6(4.5g, 13.78mmol, 1eq), B-3-7(6.39g, 20.67mmol, 1.5eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(2.02g, 2.76mmol, 0.2eq) 및 탄산칼륨(7.62g, 55.12mmol, 4eq)을 다이옥세인(100mL)/물(10mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-3-8을 수득하였다. LCMS: m/z=373.1 [M-55]+.
단계 5: 화합물 B-3 및 B-4의 합성
B-3-8을 분취용 SFC[컬럼 모델: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm×10μm); 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 에탄올(0.1% 암모니아수)이고, 구배(B%) : 35% 내지 35%]로 분리하고 정제하여 화합물 B-3 및 화합물 B-4를 수득하였다.
SFC로 검출[컬럼 모델: Chiralpak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm), 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 에탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 5% 내지 50%]에 의해 수득된 화합물 B-3의 머무름 시간은 0.920분, e.e. 값은 100%이고, 화합물 B-4의 머무름 시간은 1.197분, e.e. 값은 98.4%였다.
참조예 4: 단편 B-5 및 B-6
합성 경로:
단계 1: 화합물 B-5-2의 합성
B-3-6(1.6g, 4.90mmol, 1eq), B-5-1(1.31g, 5.88mmol, 1.2eq) 및 탄산세슘(4.79g, 14.70mmol, 3eq)을 톨루엔(16mL)에 가하고, 질소 가스를 치환한 후, 이어서 팔라듐 아세테이트(55.00mg, 244.97μmol, 0.05eq) 및 BINAP(213.55mg, 342.96μmol, 0.07eq)를 가하였다. 반응계를 100℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(20mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1)로 정제하여 B-5-2를 수득하였다. LCMS: m/z=432.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 B-5 및 B-6의 합성
B-5-2를 분취용 SFC[컬럼 모델: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm×10μm); 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올(중성)이고, 구배(B%): 35% 내지 35%]로 분리하고 정제하여 화합물 B-5 및 화합물 B-6을 수득하였다.
SFC로 검출[컬럼 모델: Chiralpak(IG-3, 50×4.6mm I.D., 3μm), 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 5% 내지 50%]에 의해 수득된 화합물 B-5의 머무름 시간은 1.015분, e.e. 값은 99.5%이고, 화합물 B-6의 머무름 시간은 1.134분, e.e. 값은 99.6%였다.
참조예 5: 단편 B-7
단계 1: 화합물 B-7-2의 합성
B-7-1(10.00g, 111.02mmol, 1eq), tert-부틸디페닐클로로실란(36.62g, 133.22mmol, 34.22mL, 1.2eq) 및 이미다졸(8.92g, 131.00mmol, 1.18eq)을 무수 DMF(150.00mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트(200mL)를 가하여 용해시키고, 물(200mL×2), 포화 식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-7-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (dd, J = 7.88, 1.38 Hz, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 6 H), 4.26 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 1.10 (s, 9 H).
단계 2: 화합물 B-7의 합성
건조한 반응 플라스크에서 B-7-2(220g, 669.76mmol, 1eq)를 암모니아 메탄올(7M, 1.58L, 16.5eq)에 가하고, 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1)로 분리하고 정제하여 화합물 B-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 (dd, J = 7.91, 1.63 Hz, 4 H), 7.42 - 7.52 (m, 6 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 1.02 (s, 9 H).
참조예 6: 단편 B-8
단계 1: B-8-2의 합성
B-8-1((8.8g, 42.31mmol, 1eq)을 아세토니트릴(88.0mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(35.3mL), 아이오딘화 구리(161.15mg, 0.85mmol, 0.02eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.3g, 0.42mmol, 0.01eq) 및 B-3-2(59.23mmol, 8.21 mL, 1.4eq)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 분위기하에서 75℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 포화 식염수(80mL)를 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-8-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 179.0 [M+1]+.
단계 2: 화합물 B-8-3의 합성
B-8-2(6.5g, 36.45mmol, 1eq)를 테트라하이드로푸란(60.0mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(2.05g)의 수용액(10.0mL)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 70mL의 포화 식염수(350mL)로 반응 용액을 희석하고, 에틸 아세테이트(70mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 70mL의 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 농축하여 B-8-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.06 (s, 1 H).
단계 3: 화합물 B-8-4의 합성
B-8-3(2.6g, 24.50mmol, 1eq) 및 B-3-5(4.17g, 22.05mmol, 0.9eq)를 톨루엔(30.0mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 트리루테늄 도데카카르보닐(313.26mg, 0.49mmol, 0.02eq)을 가하고, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(100mL×2)로 세척하였다. 여액을 합병하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 4:1)로 분리하고 정제하여 B-8-4를 수득하였다. LCMS: m/z=295.0 [M+1]+.
단계 4: 화합물 B-8의 합성
B-8-4(7.2g, 24.40mmol, 1eq), B-3-7(9.05g, 29.28mmol, 1.2eq) 및 탄산나트륨(10.34g, 97.58mmol, 4eq)을 다이옥세인(70mL)/물(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.41g, 1.22mmol, 0.05eq)을 가하고, 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(70mL×3)로 세척하였다. 수득된 여액을 70mL의 물로 세척한 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 4:1)로 분리하고 정제하여 B-8을 수득하였다. LCMS: m/z=420.0 [M+23]+.
참조예 7: 단편 B-9
단계 1: B-9-2의 합성
B-9-1(6.94g, 42.31mmol, 1eq)을 아세토니트릴(88.0mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(35.3mL), 아이오딘화 구리(161.15mg, 0.85mmol, 0.02eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.3g, 0.42mmol, 0.01eq) 및 B-3-2(59.23mmol, 8.21 mL, 1.4eq)를 순차적으로 가하고, 질소 가스의 분위기하에서 75℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 포화 식염수(80mL)를 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 15:1)로 분리하고 정제하여 B-9-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 0.20 (s, 9 H). LCMS: m/z = 181.8 [M+1]+.
단계 2: 화합물 B-9-3의 합성
B-9-2(6.61g, 36.45mmol, 1eq)를 테트라하이드로푸란(60.0mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(2.05g)의 수용액(10.0mL)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 70mL의 포화 식염수로 반응 용액을 희석하고, 에틸 아세테이트(70mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 70mL의 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 농축하여 B-9-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 3.15 (s, 1 H).
단계 3: 화합물 B-9-4의 합성
B-9-3(2.67g, 24.50mmol, 1eq) 및 B-3-5(4.17g, 22.05mmol, 0.9eq)를 톨루엔(30.0mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 트리루테늄 도데카카르보닐(313.26mg, 0.49mmol, 0.02eq)을 가하고, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(100mL×2)로 세척하였다. 여액을 합병하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 6:1)로 분리하고 정제하여 B-9-4를 수득하였다. LCMS: m/z=298.1 [M+1]+.
단계 4: 화합물 B-9-5의 합성
B-9-4(7.3g, 24.40mmol, 1eq), B-3-7(9.05g, 29.28mmol, 1.2eq) 및 탄산나트륨(10.34g, 97.58mmol, 4eq)을 다이옥세인(70mL)/물(30mL)에 용해시키고, 질소 가스의 분위기하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.41g, 1.22mmol, 0.05eq)을 가하고, 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(70mL×3)로 세척하였다. 수득된 여액을 70mL의 물로 세척한 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 6:1)로 분리하고 정제하여 B-9-5를 수득하였다. LCMS: m/z=401.2 [M+1]+.
참조예 8: 단편 B-10
단계 1: B-10-2의 합성
B-10-1(20g, 128.55mmol, 1eq)를 THF(200mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하였다. 다음으로 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(50.74g, 134.98mmol, 1.05eq)를 반응 플라스크에 가하였다. 50℃로 천천히 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50mL)로 퀀칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(50mL×2)를 가하여 추출하고, 유기상을 수집하였다. 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 유기상을 감압 농축하였다. 조질의 생성물에 석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1(150mL)를 가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 B-10-2를 수득하고 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z=234.0 [M+1]+.
단계 2: B-10-3의 합성
B-10-2(13.70g, 72.50mmol, 1eq)를 무수 DMF(170mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(10.02g, 72.50mmol, 1eq)를 가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(170mL)로 희석한 다음, 물(170mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(170mL)으로 순차적으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=50:1 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-10-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 4.40 (s, 2H. LCMS: m/z=342.0 [M+1]+.
단계 3: B-10-4의 합성
B-10-3(13g, 37.95mmol, 1eq)을 EtOH(260mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, NaBH4(2.87g, 75.90mmol, 2eq)를 반응 플라스크에 가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(300mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(300×2)로 추출하고, 유기상을 수집하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(300mL)으로 세척한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1)로 정제하여 B-10-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 - 9.59 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 4.3, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.6, 10.0 Hz, 1H). LCMS: m/z=344.0 [M+1]+.
단계 4: B-10-5의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 B-10-4(3g, 8.71mmol, 1eq), 트리페닐포스핀(4.57g, 17.41mmol, 2eq) 및 테트라하이드로푸란(60mL)을 가하고, 질소 가스를 치환하였다. 온도를 0℃로 낮추고, DIAD(3.52g, 17.41mmol, 2eq)의 테트라하이드로푸란(15mL) 용액을 가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(100mL)을 가하여 반응을 퀀칭한 다음, 차아염소산나트륨 용액(10mL)을 가하고 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(100mL)로 유기상을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1)로 정제하여 B-10-5를 수득하였다. LCMS: m/z=326.0 [M+1]+.
단계 5: B-10의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 B-10-5(1g, 3.06mmol, 1eq), B-3-7(2.84g, 9.19mmol, 3eq), 1,4-다이옥세인(25mL), H2O(5mL), 탄산나트륨(973.66mg, 9.19mmol, 3eq) 및 Pd(PPh3)4(353.84mg, 306.21μmol, 0.1eq)를 순차적으로 가하고, 질소 가스로 치환하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 차아염소산나트륨 수용액(10mL)을 가하고 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50mL×2)를 가하여 추출하고, 분액한 후 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(50mL)로 유기상을 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1)로 정제하여 B-10을 수득하였다.LCMS: m/z=451.2 [M+23]+.
참조예 9: 단편 B-11
단계 1: B-11-2의 합성
화합물 B-11-1(29g, 187.59mmol, 1eq)를 테트라하이드로푸란(290mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하였다. 다음으로 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(74.05g, 196.97mmol, 1.05eq)를 반응 플라스크에 가하였다. 50℃로 천천히 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(500mL)로 퀀칭시킨 다음, 에틸 아세테이트(500mL×2)를 가하여 추출하고, 유기상을 수집하였다. 유기상을 포화 식염수(500mL)로 세척한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 유기상을 감압 농축하였다. 조질의 생성물에 석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1(150mL)를 가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 B-11-2를 수득하고 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z=233.0 [M+H]+.
단계 2: B-11-3의 합성
B-11-2(10g, 42.83mmol, 1eq) 및 B-3-5(8.09g, 42.83mmol, 1eq)를 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(5.92g, 42.83mmol, 1eq)를 가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석한 다음, 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(10mL)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 B-11-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H). LCMS: m/z=341.0 [M+H]+.
단계 3: B-11-4의 합성
B-11-3(6g, 17.57mmol, 1eq)을 EtOH(120mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, 수소화붕소나트륨(1.33g, 35.13mmol, 2eq)을 반응 플라스크에 가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(120mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 수집하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(200mL)으로 세척한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 유기상을 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1)로 정제하여 B-11-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.97 - 9.68 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.30 - 6.09 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 4.6, 7.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.5, 10.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.3, 10.0 Hz, 1H). LCMS: m/z=343.0 [M+H]+.
단계 4: B-11-5의 합성
B-11-4(1g, 2.91mmol, 1eq) 및 트리페닐포스핀(1.53g, 5.82mmol, 2eq)을 THF(20mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, 0℃로 온도를 낮춘 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.18g, 5.82mmol, 2eq)의 THF(5mL) 용액을 반응 플라스크에 천천히 적가하고, 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-11-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (s, 4H), 7.18 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.3, 11.4 Hz, 1H). LCMS: m/z=325.0 [M+H]+.
단계 5: B-11의 합성
B-11-5(720mg, 2.21mmol, 1eq) 및 화합물 B-3-7(2.05g, 6.63mmol, 3eq)을 1,4-다이옥세인(20mL) 및 H2O(4mL)에 용해시킨 후, 탄산나트륨(703.15mg, 6.63mmol, 3eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(255.54mg, 221.14μmol, 0.1eq)을 순차적으로 가하고, 질소 가스로 치환하고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하여 반응 용액을 희석한 다음, 에틸 아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1)로 정제하여 B-11을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (s, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.92 - 5.77 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS: m/z= 450.2 [M+Na]+.
참조예 10: 단편 B-12
단계 1: B-12-2의 합성
B-12-1(15g, 74.24mmol, 1eq)을 물(113mL) 및 염산(75mL)에 용해시키고 균일하게 교반하였다. 0℃에서 반응계에 아질산나트륨(6.15g, 89.09mmol, 1.2eq)의 수용액(75mL)을 적가하고, 완전히 용해될 때까지 0.5시간 동안 교반하였다. 반응계에 아이오딘화 칼륨(24.65g, 148.48mmol, 2eq)의 수용액(150mL)을 가하고, 0℃의 환경에서 4시간 동안 교반하였다. 200mL의 에틸 아세테이트를 가하고 분액하고, 유기상을 200mL의 포화 아황산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-12-2를 수득하였다. LCMS: m/z= 313.0 [M+1]+.
단계 2: B-12-3의 합성
B-12-2(20.8g, 66.47mmol, 1eq), 4-클로로-2-플루오로-1-이소프로페닐벤젠(13.84g, 81.09mmol, 1.22eq), 탄산세슘(64.97g, 199.41mmol, 3eq) 및 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II)(3.41g, 6.65mmol, 0.1eq)을 톨루엔(125mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸 아세테이트(100mL×3) 및 100mL의 물로 세척하고, 유기상을 포화 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리하고 정제하여 B-12-3을 수득하였다. LCMS: m/z= 355.0 [M+1]+.
단계 3: B-12-4의 합성
B-12-3(2.85g, 8.01mmol, 1eq)을 DCM(20mL)에 용해시킨 후, 삼브롬화붕소(6.02g, 24.04mmol, 2.32mL, 3eq)를 가하고, 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 200mL의 물에 천천히 가하고 분액하고, 유기상(200mL×3)을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 B-12-4를 수득하였다. 정제 없이 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z= 341.0 [M+1]+.
단계 4: B-12-5의 합성
B-12-4(2.96g, 8.67mmol, 1eq)를 포름산(30mL)에 용해시키고 온도를 120℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 40mL의 물 및 40mL의 에틸 아세테이트를 가하고 분액하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리하고 정제하여 B-12-5를 수득하였다. LCMS: m/z= 341.0 [M+1]+.
단계 5: B-12의 합성
B-12-5(1.1g, 3.22mmol, 1eq) 및 B-3-7(1.05g, 3.38mmol, 1.05eq)을 1,4-다이옥세인(22mL) 및 물(2.2mL)에 용해시킨 후, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(117.81mg, 161.00μmol, 0.05eq) 및 탄산칼륨(890.08mg, 6.44mmol, 2eq)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 30mL의 물 및 30mL의 에틸 아세테이트를 가하고, 수득된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 수득된 여액을 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1)로 정제하여 B-12를 수득하였다. LCMS: m/z= 444.2 [M+1]+.
참조예 11: 단편 B-13
단계 1: B-13-2의 합성
B-13-1(20g, 98.99mmol, 1eq)을 물(150mL) 및 염산(100mL)에 용해시키고 균일하게 교반하였다. 0℃에서 반응계에 아질산나트륨(8.20g, 118.78mmol, 1.2eq)의 수용액(100mL)을 적가하고, 완전히 용해될 때까지 0.5시간 동안 교반하였다. 반응계에 아이오딘화 칼륨(32.86g, 197.97mmol, 2eq)의 수용액(200mL)을 가하고, 0℃의 환경에서 4시간 동안 교반하였다. 200mL의 에틸 아세테이트를 가하고 분액하고, 유기상을 200mL의 포화 아황산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 B-13-2를 수득하였다. LCMS: m/z= 313.0 [M+1]+.
단계 2: B-13-3의 합성
B-13-2(26, 83.09mmol, 1eq), 4-클로로-2-플루오로-1-이소프로페닐벤젠(17.29g, 101.36mmol, 1.22eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5.83g, 8.31mmol, 0.1eq) 및 아세트산나트륨(20.45g, 249.26mmol, 3eq)을 DMF(420mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸 아세테이트(400mL) 및 400mL의 물로 세척하고, 유기상을 포화 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 분리하고 정제하여 B-13-3을 수득하였다. LCMS: m/z= 355.0 [M+1]+.
단계 3: B-13-4의 합성
B-13-3(4.65g, 13.08mmol, 1eq)을 DCM(93mL)에 용해시킨 후, 삼브롬화붕소(9.83g, 39.23mmol, 3.78mL, 3eq)를 가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응계를 110mL의 물에 천천히 가하고 분액하고, 유기상(100mL×3)을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 B-13-4를 수득하였다. 반응계를 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z= 341.0 [M+1]+.
단계 4: B-13-5의 합성
B-13-4(4.7g, 13.76mmol, 1eq)를 포름산(47mL)에 용해시키고 110℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 50mL의 물과 50mL의 에틸 아세테이트를 가하고, 1M의 수산화리튬을 가하여 pH를 약 7로 조절하고 분층하였다. 분액하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 B-13-5를 수득하였다. LCMS: m/z= 341.0 [M+1]+.
단계 5: B-13의 합성
B-13-5(2.9g, 8.49mmol, 1eq) 및 B-3-7(2.63g, 8.49mmol, 1eq)을 1,4-다이옥세인(30mL) 및 물(3.0mL)에 용해시킨 후, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(310.59mg, 424.50μmol, 0.05eq) 및 탄산칼륨(2.35g, 16.98mmol, 2eq)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 40mL의 물 및 40mL의 에틸 아세테이트를 가하고, 수득된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 수득된 여액을 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1)로 분리하고 정제하여 B-13을 수득하였다. LCMS: m/z= 444.2 [M+1]+.
실시예 1
합성 경로:
단계 1: 화합물 001-1의 합성
건조한 반응 플라스크에 B-3(0.3g, 699.45μmol, 1eq), 메탄올(6mL) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(64.71mg, 69.95μmol, 0.1eq)를 순차적으로 가하였다. 수소 가스의 분위기하에서 (60℃, 50psi)에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 메탄올(3mL×3)로 세척하고, 수득된 여액을 농축하여 조질의 생성물 001-1을 수득하였다. LCMS: m/z = 431.1 [M+1]+.
단계 2: 화합물 001-2의 합성
트리플루오로아세트산(2.33g, 20.42mmol, 1.51mL, 20eq)을 001-1(440mg, 1.02mmol, 1eq)의 디클로로메탄(4mL) 용액에 가하고, 25℃에서 15분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 농축하여 조질의 생성물 001-2의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. LCMS: m/z = 331.1 [M+1]+.
단계 3: 화합물 001-3의 합성
건조한 반응 플라스크에 001-2(50.00mg, TFA 염 조질의 생성물), B-2(38.54mg, 120.92μmol, 0.8eq), 탄산칼륨(83.56mg, 604.60μmol, 4.00eq) 및 아세토니트릴(2mL)을 가하고, 60℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 가하여 반응 용액을 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수(10mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 001-3을 수득하였다. LCMS: m/z = 627.1 [M+1]+.
단계 4: 화합물 001의 합성
반응 플라스크에 001-3(80mg, 130.48μmol, 1eq), 메탄올(1mL), 테트라하이드로푸란(1mL), 물(1mL) 및 수산화리튬 일수화물(16.43mg, 391.45μmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(방법: 크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(암모니아수+탄산수소암모늄)-아세토니트릴], B(아세토니트릴)%: 10% 내지 45%)로 정제하여 화합물 001을 수득하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-G(PDA가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면, 화합물 001의 머무름 시간은 1.422분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm ppm 8.67 - 8.56 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.68 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 5.27 - 5.22 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 3H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 6H). LCMS: m/z= 599.1 [M+1]+.
화합물 B-4를 원료로 하고 실시예 1의 단계 1 내지 4의 합성 방법을 참조하여 화합물 001'을 합성하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-G(PDA가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면 화합물 001’의 머무름 시간은 1.030분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 - 8.51 (m, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.66 (m, 4H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 3H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 3H). LCMS: m/z= 599.1 [M+1]+.
실시예 2
단계 1: 화합물 002-1의 합성
건조한 반응 플라스크에 001-2(46.00mg, 139.05μmol, 1eq), B-1(43.77mg, 139.05μmol, 1eq), 탄산칼륨(76.87mg, 556.21μmol, 4eq) 및 아세토니트릴(2mL)을 가하고, 60℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수(10mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트(PE:EA=1:0 내지 2:1)로 분리하고 정제하여 002-1을 수득하였다. LCMS: m/z = 609.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 002의 합성
건조한 반응 플라스크에 002-1(27.00mg, 44.33μmol, 1eq), 메탄올(0.5mL), 테트라하이드로푸란(0.5mL), 물(0.5mL) 및 수산화리튬 일수화물(5.58mg, 132.98μmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 질소 가스를 치환하고, 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(방법: 크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], B(아세토니트릴)%: 15% 내지 45%)로 정제하여 화합물 002를 수득하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-H(SQ Detector 2가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면 화합물 002의 머무름 시간은 1.264분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 3H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.65 (s, 1H). LCMS: m/z = 581.1 [M+1]+.
화합물 B-4를 원료로 하고 실시예 1의 단계 1 내지 2, 및 실시예 2의 단계 1 내지 2의 합성 방법을 참조하여 화합물 002'를 합성하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-H(SQ Detector 2가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면 화합물 002'의 머무름 시간은 1.264분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.79 - 6.78 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 4H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.27 (br d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.46 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.09 (s, 4H), 1.99 - 1.98 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H). LCMS: m/z = 581.1 [M+1]+.
실시예 3
합성 경로:
단계 1: 화합물 003-1의 합성
B-5(100mg, 231.53μmol, 1eq)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고, 20℃의 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 003-1의 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물을 수득하고, 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z = 332.1 [M+1]+.
단계 2: 화합물 003-2의 합성
건조한 반응 플라스크에 003-1(77.00mg, 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물), B-1(54.37mg, 172.72μmol, 1eq), 탄산칼륨(143.23mg, 1.04mmol, 6eq) 및 아세토니트릴(2mL)을 순차적으로 가하고, 60℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)를 가하여 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 유기상을 포화 식염수 용액(10mL×3)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 분리하고 정제하여 003-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 610.2 [M+1]+.
단계 3: 화합물 003의 합성
003-2(60mg, 98.34μmol, 1eq)를 테트라하이드로푸란(0.5mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(12.38mg, 295.02μmol, 3eq)을 가하고, 반응계를 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 수득된 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 003을 수득하였다. 방법: 크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], B(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%). 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-H(SQ Detector 2가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IG-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 1분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면, 머무름 시간은 1.856분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 0.6, 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.56 - 6.41 (m, 2H), 5.22 (br dd, J = 2.6, 7.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.43 (td, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.48 (tdd, J = 7.2, 9.1, 11.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H). LCMS: m/z = 582.1 [M+1]+.
화합물 B-6을 원료로 하고 실시예 3의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 참조하여 화합물 003'을 합성하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-H(SQ Detector 2가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IG-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배: B 함량은 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 1분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면 머무름 시간은 1.730분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.0, 13.3 Hz, 2H), 5.22 (dq, J = 2.8, 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.43 (td, J = 5.9, 9.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.71 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.48 (tdd, J = 7.2, 9.1, 11.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H). LCMS: m/z = 581.1 [M+1]+.
실시예 4
합성 경로:
건조한 반응 플라스크에 002(150mg, 0.26mmol, 1eq), 디클로로메탄(12.0mL)，HATU(147.2mg, 0.39mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(157.6μL, 0.91mmol, 3.5eq)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 24℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 메톡시아민 염산염(32.4mg, 0.26mmol, 1.5eq)을 가하고, 24℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 유기상을 포화 식염수(10mL×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(디클로로메탄:메탄올=20:1) 및 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 방법: 크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 구배(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%) 004를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 5.30 (s, 3H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H. LCMS: m/z = 610.2 [M+1]+.
실시예 5
합성 경로:
건조한 반응 플라스크에 002(145.8mg, 0.24mmol, 1eq), 디클로로메탄(12.0mL), HATU(139.5mg, 0.36mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(277.0μL, 1.59mmol, 6.5eq)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 24℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 하이드록실아민 염산염(25.5mg, 0.24mmol, 1.5eq)을 가하고,, 24℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 유기상을 포화 식염수(10mL×2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(디클로로메탄:메탄올=10:1) 및 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 방법: 크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 구배(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%) 005를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.80 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 3H), 1.20 - 1.17 (m, 2H).
실시예 6
합성 경로:
단계 1: 화합물 006-1의 합성
아르곤 가스의 분위기하에서 Pd/C(5.0g, 13.21mmol, 10% 함량, 1eq)를 가하고, B-8(5.25g, 13.21mmol, 1eq) 및 60mL의 메탄올을 반응 플라스크에 순차적으로 가하고, 반응계를 수소 가스의 분위기하에서(50℃, 45psi) 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 4:1)로 분리하고 정제하여 006-1을 수득하였다. LCMS: m/z = 400.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 006-2의 합성
006-1(1.0g, 2.50mmol, 1eq)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(25.03mmol, 1.85mL, 10eq)을 적가하고, 반응 용액을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 약 7로 조절하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 20mL의 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 006-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 299.9 [M+1]+.
단계 3: 화합물 006-3의 합성
006-2(0.1g, 0.33mmol, 1eq) 및 B-1(95.0mg, 0.3mmol, 0.9eq)을 1mL의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 탄산칼륨(0.18g, 1.34mmol, 4eq)을 가하고, 60℃로 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 감압하고 회전 증발하여 아세토니트릴을 제거한 후, 10mL의 물을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 006-3을 수득하였다.
단계 4: 화합물 006-3-P1 및 006-3-P2의 합성
006-3을 분취용 SFC(컬럼 모델: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm×10μm); 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 에탄올(0.2% 암모니아수)이고, 구배: 35% 내지 35%)로 분리하고 정제하여 화합물 006-3-P1 및 화합물 006-3-P2를 수득하였고, 카이랄 분석 SFC 검출(컬럼 모델: Chiralpak AD-3, 50x4.6mm I.D., 3μm), 이동상: A 상은 초임계 이산화탄소, B상은 에탄올(0.2% 암모니아수)이고, 구배(B%): 5% 내지 35%)에 따르면 화합물 006-3-P1의 Rt는 0.872분이고, ee는 100%이며, 화합물 006-3의 Rt는 1.197분이고, ee는 98.4%임을 나타내었다. LCMS: m/z = 578.0 [M+1]+.
단계 5: 화합물 006 및 006’의 합성
건조한 반응 플라스크에 006-3-P1(0.12g, 0.21mmol, 1eq), 메탄올(0.5mL), 테트라하이드로푸란(0.5mL), 물(0.5mL) 및 수산화리튬 일수화물(26.2mg, 0.62mmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 질소 가스를 치환하고, 28℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(방법: 크로마토그래피 컬럼: Phenomenex C18 75×30mm×3μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], (아세토니트릴)%: 30% 내지 60%)로 분리하고 정제하여 006을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (br s, 1 H), 7.36 - 7.61 (m, 2 H), 6.62 - 6.80 (m, 3 H), 5.07 (br s, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 - 4.14 (m, 2 H), 3.39 (br s, 4 H), 2.78 (br s, 1 H), 2.63 (br s, 1 H), 2.32 - 2.51 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.94 (br s, 4 H). LCMS: m/z = 550.3 [M+1]+.
화합물 006-3-P2를 원료로 하고 실시예 6의 단계 5의 합성 방법을 참조하여 화합물 006'을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (br s, 1 H), 7.36 - 7.61 (m, 2 H), 6.62 - 6.80 (m, 3 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 - 4.15 (m, 2 H), 3.39 (br s, 4 H), 2.76 (br s, 1 H), 2.61 (br s, 1 H), 2.32 - 2.51 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.92 (br s, 4 H). LCMS: m/z = 550.3 [M+1]+.
실시예 7
합성 경로:
단계 1: 화합물 007-1의 합성
아르곤 가스의 분위기하에서 Pd/C(5.0g, 13.21mmol, 10% 함량, 1eq)를 가하고, B-9(5.29g, 13.21mmol, 1eq) 및 60mL의 메탄올을 반응 플라스크에 순차적으로 가하고, 반응계를 수소 가스의 분위기하에서 50℃, 45psi의 환경에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:0 내지 6:1)로 분리하고 정제하여 007-1을 수득하였다. LCMS: m/z = 403.2 [M+1]+.
단계 2: 화합물 007-2의 합성
007-1(1.0g, 2.50mmol, 1eq)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(25.03mmol, 1.85mL, 10eq)를 적가하고, 반응 용액을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 약 7로 조절하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 20mL의 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 007-2를 수득하였다. LCMS: m/z = 303.1 [M+1]+.
단계 3: 화합물 007-3의 합성
007-2(0.1g, 0.33mmol, 1eq) 및 B-1(95.0mg, 0.3mmol, 0.9eq)을 1mL의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 탄산칼륨(0.18g, 1.34mmol, 4eq)을 가하고, 60℃로 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 감압하고 회전 증발하여 아세토니트릴을 제거한 후, 10mL의 물을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압하고 회전 증발하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 10:1)로 분리하고 정제하여 007-3을 수득하였다. LCMS: m/z = 581.2 [M+1]+.
단계 4: 화합물 007-3-P1 및 화합물 007-3-P2의 합성
007-3을 분취용 SFC(컬럼 모델: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm×10μm); 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올이고, 구배(B%): 5% 내지 50%)로 분리하고 정제하여 화합물 007-3-P1 및 화합물 007-3-P2를 수득하였고, 카이랄 분석 SFC 검출(컬럼 모델: Chiralpak (IG-3, 50x4.6mm I.D., 3μm), 이동상: A 상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올이고, 구배(B%): 5% 내지 50%)에 의해 화합물 007-3-P1의 머무름 시간은 0.932분이고, e.e. 값은 100%이며, 화합물 007-3-P2의 머무름 시간은 1.206분이고, e.e. 값은 97.8%였다.
단계 5: 화합물 007 및 007’의 합성
건조한 반응 플라스크에 007-3-P1(0.12g, 0.21mmol, 1eq), 메탄올(0.5mL), 테트라하이드로푸란(0.5mL), 물(0.5mL) 및 수산화리튬 일수화물(26.2mg, 0.62mmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 질소 가스로 치환하고, 28℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 고성능 액체 크로마토그래피(방법: 컬럼: Phenomenex C18 75×30mm×3μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 구배(아세토니트릴)%: 15% 내지 45%)로 정제하여 007을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (br s, 1 H), 7.36 - 7.66 (m, 2 H), 6.63 - 6.78 (m, 3 H), 5.07 (br s, 1 H), 4.18 - 4.60 (m, 4 H), 3.92 (br s, 2 H), 3.23 (br s, 1 H), 2.74 (br s, 6 H), 2.36 (br s, 2 H), 2.07 (br s, 3 H), 1.86 (br s, 2 H). LCMS: m/z = 553.2 [M+1]+.
화합물 007-3-P2를 원료로 하고 실시예 7의 단계 5의 합성 방법을 참조하여 화합물 007'을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (br s, 1 H), 7.36 - 7.64 (m, 2 H), 6.63 - 6.78 (m, 3 H), 5.06 (br s, 1 H), 4.18 - 4.58 (m, 4 H), 3.93 (br s, 2 H), 3.24 (br s, 1 H), 2.74 (br s, 6 H), 2.36 (br s, 2 H), 2.05 (br s, 3 H), 1.86 (br s, 2 H). LCMS: m/z = 553.2 [M+1]+.
실시예 8
합성 경로:
단계 1: 008-1-P1 및 008-1-P2의 합성
B-10을 카이랄 분리하여[분리 방법: 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm, 10μm), 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올이고, 구배(B%): 30% 내지 30%] 화합물 008-1-P1 및 화합물 008-1-P2를 수득하였다.
화합물 008-1-P1: Rt는 2.322분, ee 값은 99.92%였다. 검출 방법: 크로마토그래피 컬럼 Chiralcel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 10% 내지 10%]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.27 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 1.2, 11.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.5, 11.3 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.60 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.50 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS: m/z=451.2 [M+ Na]+.
화합물 008-1-P2: Rt는 2.642분, ee 값은 98.58%이고, 검출 방법: 크로마토그래피 컬럼 Chiralcel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 10% 내지 10%]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.27 (dd, J = 2.5, 7.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 2.6, 11.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.5, 11.3 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.60 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.50 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS: m/z=451.2 [M+Na]+.
단계 2: 008-2의 합성
건조한 반응 플라스크에 008-1-P1(290mg, 676.14μmol, 1eq), 메탄올(30mL) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(62.56mg, 67.61μmol, 0.1eq)를 순차적으로 가하고, H2의 분위기하에서(60℃, 50psi) 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 메탄올(50mL)로 헹구고, 여액을 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 008-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 2.3, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 2.3, 11.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS: m/z=453.2 [M+Na]+.
단계 3: 008-3의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 008-2(200mg, 464.12μmol, 1eq), DCM(5mL) 및 TFA(5.86mmol, 433.79μL, 12.62eq)를 가하고, 질소로 치환하고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 수득된 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물 008-3을 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LCMS: m/z=331.1 [M+H]+.
단계 4: 008-4의 합성
건조한 반응 플라스크에 B-1(146.07mg, 464.02μmol, 1eq), 008-3(153.5mg, 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물), 아세토니트릴(5mL) 및 탄산칼륨(192.39mg, 1.39mmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(192.39mg, 1.39mmol, 3eq)을 추가로 가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(10ml)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수 용액(3×10ml)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 분리하고 정제하여 008-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.96 - 6.76 (m, 2H), 5.32 - 5.13 (m, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 4H), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 1.94 - 1.63 (m, 4H), 1.39 (br t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS: m/z=609.2 [M+H]+.
단계 5: 008의 합성
건조한 반응 플라스크에 008-4(180mg, 295.50μmol, 1eq), 테트라하이드로푸란(4mL), 메탄올(4mL), 물(0.5mL) 및 수산화나트륨(130.02mg, 3.25mmol, 11eq)을 순차적으로 가하고, 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 2N의 염산 수용액을 가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)를 가하여 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수(3×10mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex C18 80×40mm×3μm; 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B%: 20% 내지 40%, 8분)로 분리하고 정제하여 화합물 008을 수득하였다. Rt는 1.215분이고, ee=97.1%, 분석 방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 5% 내지 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 3H), 5.26 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 4H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.18 (br dd, J = 7.3, 10.9 Hz, 2H), 4.07 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.15 - 2.93 (m, 1H), 2.77 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 4H). LCMS: m/z =581.1 [M+H]+.
008-1-P2를 원료로 하고 실시예 8의 단계 2 내지 5를 참조하여 화합물 008'을 수득하였다. Rt는 1.750분이고, ee=100%, 분석 방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 5% 내지 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 5.26 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 3H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 3H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 4H). LCMS: m/z =581.1 [M+H]+.
실시예 9
합성 경로:
단계 1: 009-1-P1 및 009-1-P2의 합성
B-11을 카이랄 HPLC(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm, 10μm); 이동상: A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올이고, 구배(B%) : 35% 내지 35%]로 분리하여 009-1-P1 및 009-1-P2를 수득하였다.
화합물 009-1-P1은 카이랄 분석 SFC 검출(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로판올))에 의해 머무름 시간은 3.094분이고 ee는 100%였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.34 (m, 4H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 2.3, 11.4 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.97 (dd, J = 8.9, 11.4 Hz, 1H), 3.62 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS: m/z= 450.2 [M+Na]+.
화합물 009-1-P2은 카이랄 분석 SFC 검출(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올(0.1% 이소프로판올)이고, 구배(B%): 35% 내지 35% 이산화탄소)에 의해, 머무름 시간은 3.754분이고 ee는 100%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.35 (m, 4H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.97 (dd, J = 8.8, 11.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS: m/z= 450.2 [M+Na]+.
단계 2: 009-2의 합성
009-1-P1(260mg, 607.59μmol, 1eq) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(56.22mg, 60.76μmol, 0.1eq)를 메탄올(26mL)에 용해시키고, H2의 분위기하에서(60℃, 50psi) 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 케이크를 디클로로메탄(10mL)으로 헹구고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 분리하고 정제하여 009-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.71 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.9, 11.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (dt, J = 3.9, 12.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 9H). LCMS: m/z= 452.2 [M+Na]+.
단계 3: 009-3의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 009-2(0.22g, 0.51mmol, 1eq), 디클로로메탄(2mL) 및 트리플루오로아세트산(14.86mmol, 1.1mL, 29.03eq)을 가하고, 질소 가스로 치환하고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물 009-3을 수득하고, 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. LCMS: m/z= 330.2 [M+1]+.
단계 4: 009-4의 합성
B-1(161.08mg, 511.70μmol, 1eq), 009-3(168.77mg, 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물) 및 탄산칼륨(212.17mg, 1.54mmol, 3eq)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 60℃로 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 물(10ml)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수 용액(10ml)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리하고 정제하여 009-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.56 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 9.0, 11.4 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 6H), 1.40 - 1.35 (m, 3H). LCMS: m/z= 608.2 [M+1]+.
단계 5: 009의 합성
009-4(200mg, 328.87μmol, 1eq)를 THF(1mL), MeOH(1mL) 및 H2O(1mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(41.40mg, 986.61μmol, 3eq)을 가하고, 20℃에서 36시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 2N의 염산 수용액을 가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 포화 식염수(3×50mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B%: 40% 내지 60%)로 분리하고 정제하여 009를 수득하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2, B: MeOH(0.1% 이소프로판올), 구배(B%): 5% 내지 50%)에 따르면, 머무름 시간은 1.373분이고 ee는 100%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 3H), 5.09 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.69 (br dd, J = 4.8, 14.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.38 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 4H). LCMS: m/z= 580.1 [M+1]+.
009-1-P2를 원료로 하고 실시예 9의 단계 2 내지 5를 참조하여 화합물 009'를 수득하였다. Rt는 1.914분이고, ee=100%, 분석 방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민)이고, 구배(B%): 5% 내지 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 5.09 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.1, 11.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 4H). LCMS: m/z= 580.1 [M+1]+.
실시예 10
합성 경로:
단계 1: 010-1-P1 및 010-1-P2의 합성
B-12을 카이랄 HPLC(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 메탄올, 구배(B%) : 30% 내지 50%]로 분리하여 화합물 010-1-P1 및 화합물 010-1-P2를 수득하였다.
010-1-P1은 카이랄 분석 SFC 검출(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; A상은 초임계 이산화탄소, B상은 메탄올(0.1% 이소프로판올)이고, 구배(B%): 30% 내지 50%)에 따르면, 머무름 시간은 1.642분이고 ee는 100%임을 나타내었다. LCMS: m/z= 444.2 [M+1]+.
010-1-P2는 카이랄 분석 SFC 검출[(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상 A는 초임계 이산화탄소이고, B는 메탄올(0.1% 이소프로판올), 구배(B%): 30% 내지 50%)에 따르면, 머무름 시간은 2.025분이고 ee는 100%임을 나타내었다. LCMS: m/z= 444.2 [M+1]+.
단계 2: 010-2의 합성
010-1-P1(550.00mg, 1.24mmol, 1eq) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(114.63mg, 123.89μmol, 0.1eq)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, H2의 분위기하에서(60℃, 50psi) 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 케이크를 메탄올(10mL)로 세척하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1)로 분리하고 정제하여 010-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.44 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 1.88 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). LCMS: m/z= 468.1 [M+23]+.
단계 3: 010-3의 합성
010-2(90.00mg, 201.82μmol, 1eq)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, 온도를 0℃로 낮춘 후 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물 010-3을 수득하였다. 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z= 346.2 [M+1]+.
단계 4: 010-4의 합성
010-3(69.8mg, 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물) 및 B-1(63.53mg, 201.83μmol, 1eq)을 아세토니트릴(1mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(111.58mg, 807.32μmol, 4eq)을 가하고, 질소 가스로 치환하고, 60℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(5mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(3×5mL)로 추출하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트( PE:EA=1:1)로 정제하여 010-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (br s, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 2H), 4.68 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 3H), 1.29 - 1.27 (m, 1H). LCMS: m/z= 624.2 [M+1]+.
단계 5: 010의 합성
010-4(70mg, 112.15μmol, 1eq) 및 수산화리튬 일수화물(14.12mg, 336.45μmol, 3eq)을 메탄올(0.5mL), 테트라하이드로푸란(0.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 질소 가스를 치환하고, 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 분취용 HPLC(방법: 크로마토그래피 컬럼: Phenomenex C18 75×30mm×3μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 구배 (아세토니트릴)%: 25% 내지 55%)로 정제하여 010을 수득하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-H(SQ Detector 2가 포함된 Waters UPCC), 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A상은 초임계 이산화탄소이고, B상은 메탄올(0.1% 이소프로판올), 구배: B%는 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면 머무름 시간은 1.264분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 1.93 (m, 4H), 1.72 (s, 3H). LCMS: m/z= 596.1 [M+1]+.
010-1-P2를 원료로 하고 실시예 10의 단계 2 내지 5를 참조하여 화합물 010'를 수득하였다. Rt는 2.155분이고, ee=100%, 분석 방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2, B상은 메탄올(0.1% 이소프로필아민), 구배(B%): 5% 내지 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 3H), 4.41 (td, J = 5.9, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.72 (s, 3H). LCMS: m/z= 596.1 [M+1]+.
실시예 11
합성 경로:
단계 1: 011-1의 합성
B-3(0.4g, 0.93mmol, 1eq)을 DCM(5mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, 온도를 0℃로 낮춘 후 트리플루오로아세트산(1.0mL)을 가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 감압 농축하여 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물 011-1을 수득하였다. 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z= 329.1 [M+1]+.
단계 2: 011-2의 합성
011-1(0.24g, 트리플루오로아세테이트 조질의 생성물) 및 B-1(0.13g, 0.40mmol, 1eq)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(0.22g, 0.16mmol, 4eq)을 가하고, 질소 가스를 치환하고, 60℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(3×15mL)로 추출하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트( PE:EA=2:1)로 분리하고 정제하여 011-2를 수득하였다. LCMS: m/z= 607.2 [M+1]+.
단계 3: 011의 합성
011-2(0.2g, 0.33mmol, 1eq)를 메탄올(1.5mL), 테트라하이드로푸란(1.5mL) 및 물(1.5mL)에 용해시키고, 완전히 용해시킨 후 수산화리튬 일수화물(69.1mg, 1.65mmol, 5eq)을 가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 10mL의 에틸아세테이트, 5mL의 1M 염산을 가하여 pH 값을 약 2로 조절하고, 추출하여 수득된 유기상을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 p-HPLC(방법: 크로마토그래피 컬럼: Phenomenex C18 75×30mm×3μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 구배 (아세토니트릴)%: 25% 내지 55%)로 정제하여 수득된 분획을 동결 건조하여 011을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71-8.73 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 3H), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 5.60-4.40 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 3H), 2.01 (s, 3H). LCMS: m/z= 579.1 [M+1]+.
실시예 12
합성 경로:
단계 1: 012-1-P1 및 012-1-P2의 합성
B-13을 카이랄 HPLC(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm, 10μm); 이동상: A: CO2, B상은 메탄올이고, 구배(B%): 10% 내지 50%]로 분리하여 012-1-P1 및 012-1-P2를 수득하였다.
012-1-P1은 카이랄 분석 SFC 검출(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel AD-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% 이소프로판올), 구배(B%): 10% 내지 50%)에 따르면, 머무름 시간은 2.027분이고 ee는 100%임을 나타내었다. LCMS: m/z= 444.2 [M+1]+.
012-1-P2는 카이랄 분석 SFC 검출(방법: 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel AD-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.1% 이소프로판올), 구배(B%): 10% 내지 50%)에 따르면, 머무름 시간은 2.221분이고 ee는 100%임을 나타내었다. LCMS: m/z= 444.2 [M+1]+.
단계 2: 012-2의 합성
012-1-P1(0.2g, 450.51μmol, 1eq)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 트리플루오로아세트산(5.40mmol, 0.4mL, 11.99eq)을 가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응계에 10mL의 포화 탄산나트륨, 5mL의 디클로로메탄을 가하고, 수상의 pH는 약 9이고, 분액하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 012-2를 수득하였다. 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z= 344.1 [M+1]+.
단계 3: 012-3의 합성
012-2(0.15g, 433.73μmol, 1eq) 및 B-1(136.53mg, 433.73μmol, 1eq)를 아세토니트릴(4mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(179.83mg, 1.30mmol, 3eq)을 가하고, 질소 가스로 치환하고, 60℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 여과하고, 케이크를 10mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 012-3을 수득하였다. LCMS: m/z= 622.2 [M+1]+.
단계 4: 012의 합성
012-3(0.15g, 241.10μmol, 1eq) 및 수산화리튬 일수화물(50.58mg, 1.21mmol, 5eq)을 메탄올(3.0mL), 테트라하이드로푸란(3.0mL) 및 물(1.0mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 10mL의 에틸 아세테이트, 1M HCl을 가하여 pH를 약 3으로 조절하고 분액하고, 유기상을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm, 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; 구배(아세토니트릴)%: 45% 내지 85%)로 분리하고 정제한 다음, 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 구배(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%)로 분리하여 012를 수득하였다. 카이랄 분석 SFC 검출(기기: CAS-TJ-ANA-SFC-H(SQ Detector 2가 포함된 Waters UPCC, 크로마토그래피 컬럼: Chiralcel AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm, 이동상 A: CO2, B: 에탄올(0.1% 이소프로판올), 구배: B%는 0.2분 내에 5%에서 50%로 증가하고 2분 동안 유지한 다음 2.2분 내에 50%에서 5%로 감소함)에 따르면 머무름 시간은 1.142분이고, ee는 100%임을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 5.82 - 5.76 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 1.70 (s, 3H). LCMS: m/z= 594.2 [M+1]+.
012-1-P2를 원료로 하고 실시예 12의 단계 2 내지 4를 참조하여 화합물 012'를 수득하였다. Rt는 1.501분이고, ee=100%였다. 분석 방법(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel AD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2, B: MeOH(0.1% 이소프로판올), 구배(B%): 5% 내지 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.33 (m, 4H), 1.70 (s, 3H). LCMS: m/z= 594.2 [M+1]+.
실시예 13
합성 경로:
단계 1: 013-1의 합성
012-1-P1(0.2g, 450.51μmol, 1eq) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(0.1g, 108.08μmol, 0.24eq)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, H2의 분위기하에서(50℃, 50psi) 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 농축하여 조질의 생성물 013-1을 수득하고, 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z= 390.0 [M-55]+.
단계 2: 013-2의 합성
013-1(387.90mg, 869.82μmol, 1eq)을 DCM(4mL)에 용해시킨 후, TFA(5.40mmol, 400.00μmol, 6.21eq)를 가하고, 반응계를 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 수상의 pH 값을 약 8로 조절하였다. 분액하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 농축하여 013-2를 수득하였다. LCMS: m/z= 346.0 [M+1]+.
단계 3: 013-3의 합성
013-2(0.1g, 289.15μmol, 1eq) 및 B-1(110mg, 349.44μmol, 1.21eq)를 아세토니트릴(4mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(199.81mg, 1.45mmol, 5eq)을 가하고, 질소 가스로 치환하고, 60℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(2×15mL)로 추출하고, 수득된 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 수득된 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물 013-3을 수득하였다. LCMS: m/z= 624.2 [M+1]+.
단계 4: 013의 합성
013-3(0.3g, 480.64μmol, 1eq)을 MeOH(3mL), H2O(1mL) 및 THF(3mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(100.85mg, 2.40mmol, 5eq)을 가하고, 반응계를 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 10mL의 에틸 아세테이트를 가하고, 1M HCl을 가하여 pH를 약 3으로 조절하고 분액하고, 유기상을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 수득된 조질의 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm; 이동상: [물(포름산)-아세토니트릴]; 구배(아세토니트릴)%: 45% 내지 85%)로 분리하고 정제한 다음, 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm, 이동상: [물(탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; 구배(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%)로 분리하고 정제하여 013을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H),4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 7H). LCMS: m/z= 596.1 [M+1]+.
012-1-P2를 원료로 하고 실시예 13의 단계 1 내지 4를 참조하여 화합물 013'을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H),4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 7H). LCMS: m/z= 596.1 [M+1]+.
실험예 1: 체외 세포 활성 시험
1. 재료
1) 세포주
GLP-1의 숙주 세포 HEK293은 WuXi AppTec (Shanghai) Co., Ltd.에 의해 구축되었다.
2) 시약
cAMP 검출 키트, Cisbio(Cat # 62AM4PEJ); 1M HEPES, Invitrogen(Cat # 15630-106); 1X HBSS, Invitrogen(Cat # 14025); BSA, Sigma(Cat # B2064); IBMX, Sigma(Cat # I5879) ; 엑세나타이드, Hao Yuan(HY-13443A).
3) 기기
OptiPlate-384, 흰색, PerkinElmer(Cat # 6007290); Echo용 384 웰 플레이트, Labcyte(Cat#P-05525); EnVision, PerkinElmer; Vi-세포 계수기, Beckman(Cat# Vi-CELL™ XR 세포 생존율 분석기) .
4) 화합물 조제
화합물을 DMSO를 사용하여 30μM의 작업 농도로 조제하였다. 본 시험에서 각 시료의 사용량은 5μL였다.
5) 실험용 완충액
24.5mL 행크스 완충 식염수 용액(HBSS), 최종 농도: 1x;
125μL HEPES 1M, 최종 농도: 5mM;
333μL 7.5% BSA 용액, 최종 농도: 0.1%;
25μL IBMX 500mmol/L, 최종 농도: 0.5mmol/L.
6) 검출 시약의 제조
cAMP 검출 시약 제조: 250μL cAMP-D2, 250μL 항-cAMP 크립테이트 시약을 4mL 용리 완충액에 가하고 균일하도록 부드럽게 혼합하였다.
2. 실험 방법
a) 화합물 플레이트 제조:
시험 화합물을 초기 농도 30μM로 10개 포인트에서 3배 희석하고, Bravo를 사용하여 희석을 완료하였다.
대조 화합물로 사용된 엑세나타이드(Exenatide)를 초기 농도 500nM로 10포인트에서 3배 희석하고, Bravo를 사용하여 희석을 완료하였다.
b) 화합물의 전이:
1) Echo를 사용하여 100nL의 화합물을 OptiPlate-384 플레이트로 옮겼다.
2) OptiPlate-384 플레이트를 1000rpm에서 5초 동안 원심분리하였다.
c) 세포 현탁액의 제조
1) GLP-1 세포 동결보존 튜브를 37℃ 따뜻한 물에 빠르게 넣어 해동시켰다.
2) 세포 현탁액을 Transfer 15mL 원심분리 튜브에 옮기고 10mL HBSS로 부드럽게 헹구었다.
3) 원심분리 튜브를 실온에서 1000rpm으로 1분 동안 원심분리하였다.
4) 상청액을 제거하였다.
5) 바닥의 세포를 부드럽게 분산시킨 후 10mL의 HBSS로 헹구고 원심분리하여 세포를 침전시키고, 마지막으로 실험용 완충액으로 세포를 재현탁시켰다.
6) Vi-cell을 사용하여 세포 밀도와 활성을 측정하였다.
7) 실험용 완충액을 사용하여 GLP-1 세포 농도를 2.0×105/mL로 희석하였다.
8)100nL의 희석된 세포 현탁액을 OptiPlate-384 플레이트로 옮겼다.
9) 실온에서 30분 동안 배양하였다.
d) 검출 시약 추가:
1) 800nM 구배 희석된 cAMP 표준액 10μL를 OptiPlate-384 플레이트의 블랭크 웰에 가하였다.
2) 10μL의 cAMP 검출 시약을 가하였다.
3) OptiPlate-384 플레이트를 TopSeal-A 필름으로 덮고 실온에서 60분 동안 배양하였다.
TopSeal-A를 제거하고 결과를 EnVision에서 판독하였다.
실험 결과를 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | Human-GLP-1，EC50 (nM) |
| 001 | 0.54 |
| 002 | 0.88 |
| 003 | 0.51 |
| 006 | 4.81 |
| 008 | 2.90 |
| 009 | 1.49 |
| 011 | 1.20 |
결론: 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체에 대한 강력한 아고니스트 작용을 나타낸다.
실험예 2: 체외 PK 매개변수 시험-시간 의존적 억제(TDI) 연구
시험 목적
인간 간 마이크로솜 시토크롬 P450 동종효소 CYP2C19의 활성에 대한 시험 화합물의 시간 의존적 억제 효과를 측정하였다.
실험 방법
실험을 두 군으로 나누고, 첫번째 군의 반응은 배양계로 인간 간 마이크로솜(HLM)을 사용하고, 일련의 농도를 갖는 시험물질을 배양계에 가한 다음, 조효소 인자(NADPH) 용액을 가하고, 37℃의 조건에서 30분 동안 사전 배양한 후, 프로브 기질 용액을 가하여 소정 시간 동안 배양한 후 반응을 종료하고, 배양액에서 생성된 프로브 기질 대사산물의 양을 측정하고, 효소 활성을 계산하였다. 두 번째 군의 반응에서는 인간 간 마이크로솜(HLM)을 배양계로 사용하고, 일련의 농도를 갖는 시험물질을 배양계에 가한 다음, 인산칼륨 완충액을 가하고, 37℃의 조건에서 30분 동안 사전 배양한 후, NADPH 및 프로브 기질의 혼합 용액을 가하여 소정 시간 동안 배양한 후 반응을 종료하고, 배양액에서 생성된 프로브 기질 대사산물의 양을 측정하고, 효소 활성을 계산하였다.
먼저, 시험 화합물(10.0mM)을 구배 희석하여 작업 용액(100×최종 농도)을 제조하며, 작업 용액의 농도는 각각 5.00, 1.65, 0.500, 0.165, 0.0500, 0.0165 및 0.00500 mM이다. 동시에, P450 동종효소 CYP2C19의 양성 억제제, 프로브 기질 및 NADPH에 대한 작업 용액을 각각 준비하고, -60℃ 이하의 온도에서 냉장고에 보관된 인간 간 마이크로솜을 얼음 위에서 해동하고 인간 간 마이크로솜이 완전히 용해된 후, 인산칼륨 완충액(otassium phosphate buffer, PB)으로 희석하여 소정 농도의 작업 용액(0.169mg/mL)을 제조하였다.
다음으로 147.5 μL의 인간 간 마이크로솜 작업 용액을 반응 플레이트에 가하고, 반응 플레이트를 얼음 위에 놓아 사용할 준비를 하고, 이때, 해당 웰에 다양한 농도의 시험 화합물(N=1)과 양성대조 억제제의 작업 용액(N=2) 2.50μL를 가하고, 억제제 미함유 군(시험 화합물 또는 양성 억제제)에는 해당 유기용매를 가하고, 반응 플레이트를 37℃에서 10분 동안 배양한 후, NADPH 용액 또는 인산칼륨 완충액 50.0μL를 첫 번째 군과 두 번째 군의 반응 웰에 각각 가하여 반응을 시작하였다. 반응 플레이트를 37℃의 조건에서 30분 동안 사전 배양하고, 첫 번째 군과 두 번째 군의 반응 웰에 각각 기질 용액 또는 NADPH와 기질의 혼합 용액 50.0μL를 가하여 반응을 시작하고, 20분 후 미리 냉각된 아세토니트릴 용액(200ng/mL 톨부타미드 및 라베탈롤의 내부 표준 함유) 250μL를 가하여 반응을 종료하였다. 반응 플레이트를 진탕기에 놓고 10분 동안 진탕하여 균일하게 혼합한 다음, 4℃ 및 4000rpm의 조건에서 20분 동안 원심분리하고, 200μL의 상청액을 200μL의 물에 가하여 시료를 희석하고, 마지막으로 플레이트를 밀봉하고 10분 동안 진탕하여 균일하게 혼합하고, LC/MS/MS로 검출하였다.
실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
| CYP 효소 기질 | 화합물 | IC50 (μM) | |
| CYP2C19 | 002 | (-)NADPH | >50 |
| (+)NADPH | 29.2 | ||
| 003 | (-)NADPH | >50 | |
| (+)NADPH | >50 | ||
결론: 본 발명의 화합물에 의한 인간 간 마이크로솜 시토크롬 P450 동종효소 2C19의 시간 의존적 억제 위험은 낮다.
실험예 3: 체외 PK 매개변수 시험 - HMS CLint(liver) 시험
실험 목적: 인간 및 랫트 간세포에서 시험 물질의 대사 안정성을 시험하고자 한다.
실험 재료:
(1) 시험 화합물(10mM), 대조 물질: 7-에톡시쿠마린(7-Ethoxycoumarin, 30mM), 7-하이드록시쿠마린(7-Hydroxycoumarin, 대조 물질, 30mM);
마우스 간세포, 세포 생존율 73.8%, 공급업체 Cat: No.BioreclamationIVTM005052;
랫트 간세포, 세포 생존율 78.3%, 공급업체 Cat: No.BioreclamationIVTM00005-T;
개 간세포, 세포 생존율 80.2%, 공급업체 Cat: No. BioreclamationIVTM00205;
원숭이 간 세포, 세포 생존율 80.9%, 공급업체 Cat: No. RILD HP-SXH-02M;
인간 간세포, 세포 생존율 94.6%, 공급업체 Cat: No.Bioreclamation IVTX008001.
(2) 완충계:
해동 배지: 5%의 소 태아 혈청 및 30％의 퍼콜(Percoll) 용액 및 다른 보조 용품이 포함되어 있는 윌리엄스의 배지 E.
배양 배지: 2mM의 L-글루타민 및 25mM의 하이드록시에틸피페라진에틸황산이 포함되어 있는 윌리엄스 배지 E(페놀레드를 포함하지 않음).
정지 용액: 200ng/mL의 톨루엔술폰아미드 및 라베탈롤이 내부 표준으로 포함되어 있는 아세토니트릴.
희석 용액: 초순수.
실험 방법
1) 정확한 양의 양성 대조군 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 30mM의 용액으로 조제하였다.
2) 96웰 플레이트에 10mM의 시험 화합물 및 30mM의 양성 대조군 화합물을 DMSO로 1mM 및 3mM으로 희석하였다.
3) 아세토니트릴로 1mM의 시험 화합물 및 3mM의 양성 대조군 화합물을 100μM 및 300μM 정량 용액으로 희석하였다.
4) 동결보관된 세포를 녹여 분리하고 배양액에 현탁한 후 예열된 배양액으로 0.5×106cells/mL로 희석하였다.
5) 96웰 플레이트에 198μL의 예열된 세포 현탁액을 가하였다.
6) 하나의 미리 표지된 96웰 플레이트 세트에 100μL의 정지 용액(200ng/mL의 톨루엔술폰아미드 및 200ng/mL의 라베탈롤이 내부 표준으로 포함되어 있는 아세토니트릴)을 옮겼다.
7) 96웰 플레이트의 각 웰에 2μL의 100μM 시험 화합물 또는 300μM의 양성 대조군 정량 용액을 2부씩 가하였다.
8) T0 시료의 경우, 약 1분 동안 균일하게 혼탁되도록 혼합한 후, 즉시 20μL의 각 시료를 100μL의 차가운 정지 용액이 포함되어 있는 웰에 옮긴 다음 혼합하였다.
9) 95%의 가습된 인큐베이터에서, 5% CO2에서 37℃에서 모든 플레이트를 배양하고, 약 600rpm에서 일정한 진탕으로 반응을 시작하였다.
10) 15, 30, 60 및 90분에 시료를 혼합한 후, 각 시점에서 20μL의 각 시료를 100μL의 차가운 정지 용액이 포함되어 있는 웰에 옮긴 다음 혼합하였다.
11) 각 웰에 세포 현탁액을 제외한 동일한 성분을 가하여, T0 및 T90에서 배지 대조군(MC) 시료 플레이트(T0-MC 및 T90-MC로 표지됨)를 제조하였다. 최종 농도 표를 생성하였다
12) 각각의 상응하는 시점에서, 인큐베이터에서 플레이트를 제거하고 100μL의 차가운 정지 용액과 혼합하여 반응을 중지하였다.
13) 즉시 플레이트 진탕기에서 500rpm으로 10분 동안 플레이트를 볼텍싱하고 진탕하였다. 그 다음, 모든 시료의 플레이트를 4℃에서 3220xg로 20분 동안 원심분리하였다.
14) 원심분리한 후, 35μL/웰의 시료 플레이트의 상청액을 미리 표지된 다른 군의 96웰 플레이트로 옮기고, 플레이트에 따라 70μL의 초순수를 96웰 플레이트에 가하였다.
15) LC-MS-MS 분석을 할 때까지 분석 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 보관하였다.
다음 공식을 사용하여 시험 화합물과 대조군 화합물의 잔여율을 구하였다.
시간 대 잔여율에 대한 로그를 플로팅하여 간세포에서 시험 화합물 및 대조군 화합물의 제거 속도 상수 k를 계산하고, 제거 속도 k로 반감기(T1/2) 및 체외 고유 제거율(CLint)을 구하였으며, 공식은 다음과 같다.
T1/2 = 0.693/k ；
CLint(hep)=k/밀리리터당 세포량(million cells/mL)
CLint(liver)=CLint(hep)×간 무게 대 체중 비율×간 1g당 간세포 수
공식에서 각 종의 매개변수는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
| 종 | 간 무게 대 체중 비율 (g/kg) |
간혈류(Qh) (mL/min/kg) |
간세포 수 (간 1g당 세포 수) |
| 랫트 | 40 | 55.2 | 117×106 |
| 개 | 32 | 30.9 | 215×106 |
| 원숭이 | 30 | 43.6 | 120×106 |
| 사람 | 20 | 20.7 | 139×106 |
실험 결과: 실험 결과를 표 4에 나타내었다.
| 화합물 | HMS(mL/min/kg) | |||
| 사람 | 사이노몰구스 원숭이 | 개 | 랫트 | |
| 002 | <17.8 | <23.0 | 115.4 | 138.7 |
| 003 | 19.4 | 41.6 | 58.7 | 5.1 |
결론: 본 발명의 화합물은 다양한 종의 간세포에서 천천히 대사되며, 종의 차이는 작다.
실험예 4: 체내 PK 매개변수 시험
시험 목적:
수컷 SD 랫트 및 수컷 시노몰구스 원숭이를 시험 동물로 사용하였고, 1회 경구 투여 후 화합물의 혈장 농도를 측정하고 약동학적 거동을 평가하였다.
실험 방법
정맥 주사(IV) 및 경구 위내 투여(PO)를 통해 두 군의 건강한 랫트(금식)에게 투여하였으며, 각 군에는 랫트 2마리가 포함되었다. 용매는 20% PEG400+10% 솔루톨+70% 물이며, 시험 화합물을 용매와 혼합한 후 볼텍싱하고 초음파 처리하여 0.2mg/mL 및 0.5mg/mL의 투명한 용액을 수득하였다. 랫트의 정맥 주사량은 1.0mg/kg이고, 경구 위내 투여량은 5.0mg/kg이었다. 투여 후 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 12.0시간, 24.0시간째의 전혈을 수집하고 혈장을 제조하며, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 6.3으로 약동학적 매개변수를 계산하고, 결과를 표 5에 나타내었다.
정맥 주사 및 경구 위내 투여를 통해 두 군의 건강한 사이노몰구스 원숭이(금식)에게 투여하였으며, 각 군에는 사이노몰구스 원숭이 2마리가 포함되며, 용매는 20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 수용액이다. 시험 화합물 002를 용매와 혼합한 후 볼텍싱하고 초음파 처리하여 1.0mg/mL 및 2.0mg/mL의 투명한 용액을 수득하고, 정매 주사 투여량은 1.0mg/kg이고, 경구 위내 투여량은 2.0mg/kg이었다. 시험 화합물 003을 용매와 혼합한 후 볼텍싱하고 초음파 처리하여 0.25mg/mL 및 10.0mg/mL의 투명한 용액을 수득하고, 정매 주사 투여량은 0.5mg/kg이고, 경구 위내 투여량은 10.0mg/kg이었다. 투여 후 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 12.0시간, 24.0시간째의 전혈을 수집하고 혈장을 제조하며, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 6.3으로 약동학적 매개변수를 계산하고, 결과를 표 6에 나타내었다. 매개변수 의미: Cmax는 최대 혈장 농도, AUC는 노출량, T1/2는 반감기, Vd는 겉보기 분포 용적, Cl은 제거율, F%는 경구 생체 이용률이다.
| 화합물 | AUC(PO) h*nmol/L |
T1/2（PO） h |
Vd L/kg |
Cl mL/min/Kg |
F% |
| 002 | 3439 | 1.61 | 0.392 | 12.0 | 27.1 |
| 화합물 | AUC(PO) h*nmol/L |
T1/2（PO） h |
Vd L/kg |
Cl mL/min/Kg |
F% |
| 002 | 42966 | 11.3 | 0.155 | 0.505 | 35.3 |
| 003 | 10716 | 8.52 | 0.489 | 2.85 | 23.6 |
결론: 본 발명의 화합물은 경구 노출양이 높고, 반감기가 길고, 생체이용률이 높으며, 우수한 체내 약동학적 특성을 갖는다.
Claims (18)
- 식(P)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
T1 및 T2는 N 및 CR9에서 선택되고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH2, O-CH2, NH, O 및 C(=O)에서 선택되고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH, N, O 및 S에서 선택되고, 상기 CH는 1개의 F, Cl, Br 및 CH3에 의해 임의로 치환되고;
고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고;
또는, 고리 B는 페닐에서 선택되고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고, 이 경우, X 및 Y는 O에서 동시에 선택되지 않으며;
R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 OCH3에서 선택되며;
R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R3은 -C(=O)-NH-Rb, -C(=O)-Rb, -C(=O)-NH-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-NH-Rb, -S(=O)2-Rb, -P(=O)(Rb)2, C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R4는 D, F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, D 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
각 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택되고;
각 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고;
각 R은 각각 독립적으로 D, F, Cl, Br 및 I에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
각 Rb는 각각 독립적으로 OH, CN, CH3, CF3 및 OCH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R2는 및 에서 선택되고, 상기 및 는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고; 또는 R2는 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R3은 -COOH, -C(=O)-NH-CN, -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NH-OCH3, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-NH-CH3 및 -S(=O)2-OH에서 선택되고; 또는 R3은 -COOH에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R4는 F 및 CH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R5는 H, D, CH3, CF3, CHF2, CHD2 및 CD3에서 선택되고; 또는 R5는 CH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되고; 또는 R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D 및 CH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
고리 B는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고; 또는 고리 B는 , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항에 있어서,
고리 B는 , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고; 또는 고리 B는 , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
구조 단위 는 , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
고리 B는 페닐에서 선택되고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환되고; 구조 단위 는 및 에서 선택되고; 또는 고리 B는 및 에서 선택되고, 구조 단위 는 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
구조 단위 는 , , , , 및 에서 선택되고; 또는 구조 단위 는 , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
구조 단위 는 , , , 및 에서 선택되고; 또는 구조 단위 는 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제10항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물은
에서 선택되고,
상기 식에서,
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
X1 및 T2는 제1항 내지 제10항 또는 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
고리 B는 제1항 내지 제10항 또는 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제14항에 있어서,
화합물은
에서 선택되고,
상기 식에서, 는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고, T2가 N에서 선택되는 경우, 는 단일 결합에서 선택되고;
X1, T2 및 고리 B는 제14항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제16항에 있어서,
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 당뇨병을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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