CN116419923A - 咪唑并环类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一系列咪唑并环类化合物及其应用，具体涉及式(P)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

咪唑并环类化合物及其应用
本发明主张如下优先权：
CN202110976089.5，申请日2021年08月24日；
CN202111154964.8，申请日2021年09月29日；
CN202111162621.6，申请日2021年09月30日。
技术领域
本发明涉及一系列咪唑并环类化合物及其应用，具体涉及式(P)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常见的慢性代谢性疾病之一，常发于中老年群体和肥胖者等，严重影响患者的身心健康及生活质量。主要发病机制为：胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗、胰高血糖素分泌异常等。常见的降糖药物(如胰岛素、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物)主要通过改善患者的胰岛β细胞分泌功能或胰岛素抵抗发挥作用，但往往引起低血糖症等不良反应，进而对心血管功能产生负面作用。近年来，糖尿病相关临床研究指南表示，临床治疗T2DM除了要控糖，还需对患者有减重、心血管等方面的获益。因此亟待开发新作用机制的药物用于治疗T2DM。
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是肠道L细胞在餐后分泌的一种激素，是由30个氨基酸组成的多肽。GLP-1与GLP-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)结合后，通过上调下游cAMP、MAPK等信号，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose-stimulated insulin secretion,GSIS)，促进胰岛β细胞分泌胰岛素且减少低血糖风险、促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡、抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素、保护心血管功能、并延缓胃排空、减少摄食进而减轻体重等。因此，基于GLP-1的T2DM药物开发是一种新的策略，包括GLP-1类似物、GLP-1R激动剂、DPP-4抑制剂等。
目前在中国上市的GLP-1R激动剂包括利拉鲁肽、艾赛那肽等，本质上都属于GLP-1类似物，能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素、保护胰岛β细胞功能，并且具有明显的减轻患者体重的作用，但是这些药物须进行皮下或静脉给药，增加感染风险、患者依从性差、成本高，临床上难以广泛应用；唯一的口服GLP-1R激动剂索玛鲁肽服用条件苛刻、储存要求高、价格昂贵，因此开发更加高效低毒小分子口服GLP-1R激动剂具有更好的应用前景。
发明内容
本发明提供了式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000001
其中，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000002
选自单键和双键，当T 2选自N时，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000003
选自单键；
T 1和T 2选自N和CR 9；
X和Y分别独立地选自CH 2、O-CH 2、NH、O和C(＝O)；
X 1和X 2分别独立地选自CH、N、O和S，所述CH任选被1个F、Cl、Br和CH 3取代；
环B选自5-6元杂芳基，所述5-6杂芳基任选被1、2或3个R 1取代；
或者，环B选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个R 1取代，此时，X和Y不同时选自O；
R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和OCH 3；
R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000004
所述
Figure PCTCN2022114560-APPB-000005
任选被1、2或3个R a取代；
Y 1和Y 2分别独立地选自CH 2、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R 3选自-C(＝O)-NH-R b、-C(＝O)-R b、-C(＝O)-NH-S(＝O) 2-R b、-S(＝O) 2-NH-R b、-S(＝O) 2-R b、-P(＝O)(R b) 2、C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000006
所述C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000007
任选被1、2或3个R b取代；
R 4选自D、F、Cl、Br、I和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R 5选自H、D和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R取代；
R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、D和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1和2；
各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
各R b分别独立地选自OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和噁唑基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和噁唑基任选被1、2或3个R取代；
各R分别独立地选自D、F、Cl、Br和I。
本发明的一些方案中，上述R b分别独立地选自OH、CN、CH 3、CF 3和OCH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000008
所述
Figure PCTCN2022114560-APPB-000009
任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000010
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000011
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自-COOH、-C(＝O)-NH-CN、-C(＝O)-NH-OH、-C(＝O)-NH-OCH 3、-C(＝O)-CF 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3和-S(＝O) 2-OH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自-COOH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自F和CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H、D、CH 3、CF 3、CHF 2、CHD 2和CD 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、D和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H、D和CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、D和CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 8选自H、D和CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 9选自H、D和CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自6元杂芳基，所述6元杂芳基任选被1、2或3个R 1取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基，所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基任选被1、2或3个R 1取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自吡啶基，所述吡啶基任选被1、2或3个R 1取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000012
Figure PCTCN2022114560-APPB-000013
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000014
Figure PCTCN2022114560-APPB-000015
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000016
Figure PCTCN2022114560-APPB-000017
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000018
Figure PCTCN2022114560-APPB-000019
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000020
Figure PCTCN2022114560-APPB-000021
Figure PCTCN2022114560-APPB-000022
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000023
Figure PCTCN2022114560-APPB-000024
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000025
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000026
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000027
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000028
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000029
Figure PCTCN2022114560-APPB-000030
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个R 1取代，结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000031
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000032
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000033
结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000034
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000035
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000036
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000037
Figure PCTCN2022114560-APPB-000038
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000039
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000040
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000041
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000042
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000043
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000044
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000045
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000046
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000047
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000048
Figure PCTCN2022114560-APPB-000049
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022114560-APPB-000050
选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000051
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000052
其中，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000053
选自单键和双键，当T 2选自N时，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000054
选自单键；
X 1、T 2和环B如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000055
其中，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000056
选自单键和双键，当T 2选自N时，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000057
选自单键；
X 1、T 2和环B如本发明所定义。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000058
其中，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000059
选自单键和双键，当T 2选自N时，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000060
选自单键；
T 1和T 2选自N和CH；
X和Y分别独立地选自CH 2、O-CH 2、NH、O和C(＝O)；
X 1和X 2分别独立地选自CH、N、O和S，所述CH任选被1个F、Cl、Br和CH 3取代；
环B选自5-6元杂芳基，所述5-6杂芳基任选被1、2或3个R 1取代；
或者，环B选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个R 1取代，此时，X和Y不同时选自O；
R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和OCH 3；
R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000061
所述
Figure PCTCN2022114560-APPB-000062
任选被1、2或3个R a取代；
Y 1和Y 2分别独立地选自CH 2、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R 3选自-C(＝O)-NH-R b、-C(＝O)-R b、-C(＝O)-NH-S(＝O) 2-R b、-S(＝O) 2-NH-R b、-S(＝O) 2-R b、-P(＝O)(R b) 2、C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000063
所述C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000064
任选被1、2或3个R b取代；
R 4选自F、Cl、Br、I和C 1-3烷基；
R 5选自H和CH 3；
n选自0、1和2；
各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
各R b分别独立地选自OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和噁唑基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和噁唑基任选被1、2或3个R取代；
各R分别独立地选自F、Cl、Br和I。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000065
其中，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000066
选自单键和双键，当T 2选自N时，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000067
选自单键；
T 1和T 2选自N和CH；
X和Y分别独立地选自CH 2、NH、O和C(＝O)；
X 1和X 2分别独立地选自CH、N、O和S，所述CH任选被1个F、Cl、Br和CH 3取代；
环B选自5-6元杂芳基，所述5-6杂芳基任选被1、2或3个R 1取代；
R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和OCH 3；
R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000068
所述
Figure PCTCN2022114560-APPB-000069
任选被1、2或3个R a取代；
Y 1和Y 2分别独立地选自CH 2、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R 3选自-C(＝O)-NH-R b、-C(＝O)-R b、-C(＝O)-NH-S(＝O) 2-R b、-S(＝O) 2-NH-R b、-S(＝O) 2-R b、-P(＝O)(R b) 2、C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000070
所述C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000071
任选被1、2或3个R b取代；
R 4选自F、Cl、Br、I和C 1-3烷基；
R 5选自H和CH 3；
n选自0、1和2；
各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
各R b分别独立地选自OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和噁唑基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和噁唑基任选被1、2或3个R取代；
各R分别独立地选自F、Cl和Br。
本发明还提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000072
其中，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000073
选自单键和双键，当T 2选自N时，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000074
选自单键；
T 1和T 2选自N和CH；
X 1和X 2分别独立地选自CH、N、O和S，所述CH任选被1个F、Cl、Br和CH 3取代；
环B选自5-6元杂芳基，所述5-6杂芳基任选被1、2或3个R 1取代；
R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和OCH 3；
R 2选自
Figure PCTCN2022114560-APPB-000075
所述
Figure PCTCN2022114560-APPB-000076
任选被1、2或3个R a取代；
Y 1和Y 2分别独立地选自CH 2、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R 3选自-C(＝O)-NH-R b、-C(＝O)-R b、-C(＝O)-NH-S(＝O) 2-R b、-S(＝O) 2-NH-R b、-S(＝O) 2-R b、-P(＝O)(R b) 2、C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000077
所述C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
Figure PCTCN2022114560-APPB-000078
任选被1、2或3个R b取代；
R 4选自F、Cl、Br、I和C 1-3烷基；
R 5选自H和CH 3；
n选自0、1和2；
各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
各R b分别独立地选自OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和噁唑基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和噁唑基任选被1、2或3个R取代；
各R分别独立地选自F、Cl和Br。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其通过SFC分析为两个独立的色谱峰，所述SFC分析方法为：柱子型号:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm，流动相A为二氧化碳，流动相B选自甲醇(0.1％异丙胺)、乙醇(0.2％氨水)或甲醇。
在本发明的一些方案中，上述SFC分析方法中流动相B的比例为5％～35％、5％～50％或者梯度设置，梯度设置例如，流动相B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％。
在本发明的实施例1中，化合物001通过SFC分析(色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)的保留时间为1.422分钟。
在本发明的实施例2中，化合物002通过SFC分析(色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)的保留时间为1.264分钟。
在本发明的一些实施例中，化合物002和002’通过手性HPLC分析(色谱柱:Chiralpak IG-U,50×3.0mm I.D.,1.6μm；流动相A:正己烷，B:乙醇(0.1％三氟乙酸)；梯度:流动相A:B＝85:15)显示，化合物002的保留时间2.931分钟；化合物002’的保留时间4.354分钟。
在本发明的实施例3中，化合物003通过SFC分析(色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)的保留时间为1.856分钟。
在本发明的实施例8中，通过SFC分析(色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B相为甲醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％))，化合物008的保留时间为1.215分钟。
在本发明的实施例9中，通过SFC分析(色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2，B:MeOH(0.1％异丙醇)，梯度(B％)：5％-50％))，化合物009的保留时间为1.373分钟。
在本发明的实施例10中，通过SFC分析(色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％异丙醇)；梯度:B％在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％))，化合物010的保留时间为1.264分钟。
在本发明的实施例12中，通过SFC分析(色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2，B:乙醇(0.1％异丙醇)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％))，化合物012的保留时间为1.142分钟。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000079
Figure PCTCN2022114560-APPB-000080
Figure PCTCN2022114560-APPB-000081
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000082
Figure PCTCN2022114560-APPB-000083
Figure PCTCN2022114560-APPB-000084
Figure PCTCN2022114560-APPB-000085
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围 之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000086
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000087
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000088
和直形虚线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000089
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2022114560-APPB-000090
表示楔形实线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000091
或楔形虚线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000092
或用波浪线
Figure PCTCN2022114560-APPB-000093
表示直形实线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000094
或直形虚线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000095
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用
Figure PCTCN2022114560-APPB-000096
表示，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2022114560-APPB-000097
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022114560-APPB-000098
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022114560-APPB-000099
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000100
直形虚线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000101
或波浪线
Figure PCTCN2022114560-APPB-000102
表示，其中，所述直形虚线键
Figure PCTCN2022114560-APPB-000103
或波浪线
Figure PCTCN2022114560-APPB-000104
可以表示通过单键、双键或三键与其它基团连接，相应的该位点会减少1、2或3个H变成一价、二价或三价基团。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022114560-APPB-000105
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2022114560-APPB-000106
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022114560-APPB-000107
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure PCTCN2022114560-APPB-000108
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure PCTCN2022114560-APPB-000109
仍包括
Figure PCTCN2022114560-APPB-000110
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基；
Figure PCTCN2022114560-APPB-000111
可以表示通过四氢呋喃基团中的1和2位碳原子与其它基团连接，可以位通过单键相连，例如
Figure PCTCN2022114560-APPB-000112
也可以通过双键相连，例如
Figure PCTCN2022114560-APPB-000113
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲 氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“芳香性环”为具有共轭π电子体系的环状基团，其原子间被离域π电子云覆盖。在结构式中，在符合原子价态和共价键成键规则时，可以书写为单双键交替的形式，也可以用
Figure PCTCN2022114560-APPB-000114
表示离域π电子云。例如，结构式
Figure PCTCN2022114560-APPB-000115
所表示的结构均相同；结构式
Figure PCTCN2022114560-APPB-000116
Figure PCTCN2022114560-APPB-000117
所表示的结构均相同。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1- 3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000118
扫描，收集 相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc、EA均代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；RT、Rt均代表保留时间；O/N代表过夜；hr代表小时；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；BINAP代表1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；SEMCl代表2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；TBDPSCl代表叔丁基二苯基氯硅烷；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；i-PrMgCl代表异丙基氯化镁；N 2代表氮气；NaBH 4代表硼氢化钠；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；Pd(PPh 3) 4代表四(三苯基膦)钯。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022114560-APPB-000119
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物表现出较优的对GLP-1受体的激动能力，对人肝微粒体细胞色素P450同工酶2C19的时间依赖性抑制风险低，在各种属的肝细胞中代谢缓慢，且种属差异小。本发明化合物的口服暴露量高，半衰期长，生物利用度高，具有良好的体内药代动力学性质。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段B-1
Figure PCTCN2022114560-APPB-000120
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000121
步骤1：化合物B-1-2的合成
将B-1-1(12.9g,92.05mmol,1eq)溶解于THF(150.0mL)，而后于0℃，N 2气氛下缓慢分批加入氢化钠(5.52g,138.08mmol,60％含量,1.5eq)，搅拌均匀后加入SEMCl(23.55g,141.25mmol,25mL,1.53eq)。反应体系逐步升温至20℃，搅拌16小时。将反应液缓慢倒入冰水中(300.0mL)并充分搅拌，加入乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤所得滤液浓缩后得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-1:1)分离纯化得化合物B-1-2。LCMS:m/z＝271.1[M+1] +。
步骤2：化合物B-1-3的合成
将四氢铝锂(712.91mg,18.78mmol,1.5eq)溶解于THF(60mL)并充分搅拌，而后于0℃，N 2气氛下缓慢加入B-1-2(3.39g,12.52mmol,1eq)的THF(10mL)溶液。升温至20℃搅拌45分钟。冷却反应液至0℃，而后依次加入1mL水，1mL 15％氢氧化钠溶液，升温至20℃搅拌15分钟，然后加入少量无水硫酸镁搅拌15分钟，过滤。所得滤液用饱和食盐水(350mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得B-1-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.95-7.00(m,1H),6.92(s,1H),5.37(s,2H),4.71(s,2H),3.49-3.56(m,2H),0.88-0.94(m,2H),0.02-0.05(m,9H)。LCMS:m/z＝229.1[M+1] +。
步骤3：化合物B-1-4的合成
将B-1-3(2.4g,10.51mmol,1eq)于20℃溶解于DMF(30mL)并充分搅拌，而后依次加入TBDPSCl(1.3g,13.63mmol,1.3eq)和咪唑(1.8g,26.44mmol,2.52eq)。氮气氛围下搅拌16h。将反应液倒入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(40mL*3)萃取，所得有机相经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤所得滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-3:1)分离纯化得B-1-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.67-7.72(m,4H),7.37-7.46(m,6H),7.00-7.03(m,1H),6.98(d,J＝1.25Hz,1H),5.41(s,2H), 4.84(s,2H),3.42-3.47(m,2H),1.06(s,9H),0.85-0.90(m,2H),0.03(s,9H)。LCMS:m/z＝467.2[M+1] +。
步骤4：化合物B-1-5的合成
将B-1-4(10.9g,223.42mmol,1eq)溶于THF(120mL)后，降温至0℃，分批加入NBS(15g,84.28mmol,3.60eq)，而后升温至20℃搅拌16hr。将反应液缓慢倒入水中(150mL)充分搅拌，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相经饱和食盐水洗(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经中性氧化铝柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-20:1)分离纯化得化合物B-1-5。LCMS：m/z＝622.9[M+1] +。
步骤5：化合物B-1-6的合成
将B-1-5(2.4g,3.79mmol,1eq)溶解于THF(24mL)，于氮气氛围下降温至-70℃。滴加i-PrMgCl(2M,2.09mL,1.1eq)，搅拌1.5hr。而后滴加DMF(55.47g,758.94mmol,58.39mL,200eq)，升温至20℃搅拌0.5hr。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(200mL)中淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得化合物B-1-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.76(s,1H),7.66(dd,J＝7.91,1.38Hz,4H),7.36-7.47(m,6H),5.85(s,2H),4.86(s,2H),3.48-3.54(m,2H),1.07(s,9H),0.84-0.89(m,2H),0.02-0.06(m,9H)。LCMS：m/z＝573.0[M+1] +。
步骤6：化合物B-1-7的合成
将B-1-6(1.1g,1.97mmol,1eq)溶解于二氯甲烷(5mL)，而后滴加TFA(8.98g,78.79mmol,5.83mL,40eq)，于20℃搅拌16hr。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(70mL)中调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取(40mL*3)。有机相经水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤所得滤液浓缩后得粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得化合物B-1-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm9.65(s,1H),7.63(dd,J＝7.94,1.44Hz,4H),7.40-7.50(m,6H),4.83(s,2H),1.13(s,9H)。LCMS:m/z＝442.9[M+H] +。
步骤7：化合物B-1-9的合成
将B-1-7(0.02g,45.11μmol,1eq)溶解于乙腈(0.5mL)中，而后依次加入碳酸铯(16.17mg,49.62μmol,1.1eq)和B-1-8(11.24mg,67.66μmol,1.5eq)，升温至80℃搅拌16hr，反应液浓缩得粗品，经制备薄层色谱硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得B-1-9。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.70(s,1H),7.67(ddd,J＝12.38,7.82,1.31Hz,4H),7.38-7.48(m,6H),4.84-5.00(m,3H),4.65-4.75(m,1H),4.46-4.65(m,2H),4.19(dt,J＝9.07,6.10Hz,1H),2.62-2.75(m,1H),2.17-2.29(m,1H),1.07-1.13(m,9H)。LCMS：m/z＝512.9[M+H] +。
步骤8：化合物B-1-10的合成
将乙醇钠(13mg,191.04μmol,3.77eq)溶解于乙醇(0.5mL)，而后依次加入巯基乙酸乙酯(183.07μmol,20μL,3.62eq)和B-1-9(26mg,50.63μmol,1eq)，升温至80℃搅拌20hr。加1M盐酸调节反应液的pH至2-3，乙酸乙酯萃取水相(5mL*3)，有机相经饱和食盐水洗涤后浓缩，得到的粗品经制备薄层色谱硅胶板(石 油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得B-1-10。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.74(s,1H),7.63-7.70(m,4H),7.37-7.47(m,6H),4.95(s,2H),4.03-4.71(m,7H),2.57-2.71(m,1H),2.28-2.39(m,1H),1.39(t,J＝7.15Hz,3H),1.08(s,9H)。LCMS：m/z＝535.0[M+H] +。
步骤9：化合物B-1-11的合成
在干燥的反应瓶中，将B-1-10(2g,3.15mmol,84.3％纯度,1eq)加入THF(20mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(15.77mmol,2.57mL,5eq)，在20℃，搅拌10小时。加入水(30mL)稀释，加乙酸乙酯(30mL*3)萃取，分液后收集有机相。所得有机相依次用饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液减压浓缩。加入甲基叔丁基醚(10mL)和乙酸乙酯(1mL)搅拌，过滤，滤饼再次经甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，所得滤饼减压浓缩得B-1-11。LCMS：m/z＝297.1[M+1] +。
步骤10：化合物B-1的合成
在干燥的反应瓶中，加入B-1-11(0.8g,2.70mmol,1eq)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(819.51mg,8.10mmol,1.13mL,3eq)，置换氮气，降温至0℃，加入甲基磺酰氯(463.86mg,4.05mmol,313.42μL,1.5eq)，20℃搅拌3小时。将反应液倒入水(20mL)中淬灭，加二氯甲烷(20mL*3)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化得B-1。LCMS：m/z＝315.1[M+1] +。
参考例2：片段B-2
Figure PCTCN2022114560-APPB-000122
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000123
步骤1：化合物B-2-2的合成
将B-2-1(2.00g,12.49mmol,1eq)和无水四氢呋喃(100mL)加入到反应瓶中，-40℃下加入二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(1M,24.00mL,1.92eq)，反应体系在-40℃下搅拌0.5小时，加入四溴化碳(4.14g,12.49mmol,1eq)，反应体系在-40℃下搅拌0.5小时，而后逐渐升温至20℃搅拌11小时。向反应液中加入盐酸(0.5M,10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-20:1)分离纯化得到化合物B-2-2。LCMS：m/z＝238.9[M+1] +。
步骤2：化合物B-2-3的合成
将B-2-2(1.70g,7.11mmol,1eq)、B-7(2.23g,7.11mmol,1.0eq)和碳酸钾(1.97g,14.22mmol,2eq)溶解于无水甲苯(50mL)，氮气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.65g,709.82μmol,0.10eq)和Xantphos(0.82g,1.42mmol,0.2eq)，而后升温至100℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-4:1)分离纯化得到B-2-3。LCMS：m/z＝472.1[M+1] +。
步骤3：化合物B-2-4的合成
将B-2-3(2.60g,2.84mmol,51.53％纯度,1eq)和NBS(1.00g,5.62mmol,1.98eq)溶解于无水THF(50mL)，反应体系20℃搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得B-2-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.65(br s,1H),7.66(br d,J＝6.78Hz,4H),7.42-7.50(m,6H),4.31(s,2H),3.89(s,3H),1.19(s,9H)。LCMS：m/z＝ 550.0[M+1] +。
步骤4：化合物B-2-5的合成
将B-2-4(1.80g,3.27mmol,1eq)和劳森试剂(1.35g,3.34mmol,1.02eq)溶解于无水二氧六环(30mL)，反应体系在110℃下搅拌6小时。反应液冷却至室温，浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物B-2-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 11.18(br s,1H),7.66(dd,J＝7.91,1.38Hz,4H),7.40-7.51(m,6H),4.60(s,2H),3.91(s,3H),1.20(s,9H)。LCMS：m/z＝566.0[M+1] +。
步骤5：化合物B-2-7的合成
将B-2-5(1.50g,2.65mmol,1eq)、B-2-6(0.60g,6.89mmol,2.60eq)和醋酸银(0.90g,5.39mmol,276.07μL,2.04eq)溶解于无水DMF(20mL)，反应体系在20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-5:1)分离纯化得到B-2-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.63(br t,J＝5.65Hz,4H),7.39-7.52(m,6H),6.95(br s,1H),5.05-5.17(m,1H),4.68-4.78(m,1H),4.53(dt,J＝9.22,5.93Hz,1H),4.31-4.45(m,2H),3.77-3.88(m,4H),3.56-3.66(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.55-2.66(m,1H),1.10(s,9H)。LCMS：m/z＝619.1[M+1] +。
步骤6：化合物B-2-8的合成
将B-2-7(0.80g,1.29mmol,1eq)和N,N'-二甲基乙二胺(0.16g,1.82mmol,195.36μL,1.41eq)溶解于乙腈(10mL)，氮气氛围下加入碘化亚铜(0.16g,840.12μmol,0.65eq)，反应体系在80℃下搅拌10小时。将反应液过滤，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到化合物B-2-8。LCMS：m/z＝539.2[M+1] +。
步骤7：化合物B-2-9的合成
将B-2-8(0.40g,742.52μmol,1eq)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，而后加入四丁基氟化铵(1M,1.00mL,1.35eq)，反应体系在20℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得化合物B-2-9。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 5.19(qd,J＝6.90,2.89Hz,1H),4.80-4.90(m,2H),4.67-4.74(m,1H),4.40-4.56(m,3H),3.91(s,3H),2.78-2.89(m,1H),2.48-2.58(m,1H)。LCMS：m/z＝301.1[M+1] +。
步骤8：化合物B-2的合成
将B-2-9(30mg,99.90μmol,1eq)溶解于无水二氯甲烷(2mL)，0℃(冰水浴)下加入甲基磺酰氯(261.89μmol,20.27μL,2.62eq)和三乙胺(296.47μmol,41.27μL,2.97eq)，反应体系在20℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)淬灭反应，浓缩得化合物B-2。LCMS:m/z＝318.8[M+1] +。
参考例3：片段B-3和B-4
Figure PCTCN2022114560-APPB-000124
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000125
步骤1：化合物B-3-3的合成
将B-3-2(519.64mmol,71.99mL,2eq)、碘化亚酮(989.65mg,5.20mmol,0.02eq)、双三苯基膦二氯化钯(1.82g,2.60mmol,0.01eq)和B-3-1(50g,259.82mmol,1eq)溶解于三乙胺(550mL)，氮气氛围下60℃反应8小时。加入饱和食盐水(400mL)稀释，乙酸乙酯(400mL*3)萃取，分液后收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至20:1)分离纯化得B-3-3。LCMS:m/z＝210.2[M+1] +。
步骤2：化合物B-3-4的合成
将氢氧化钾(6.29g,95.35mmol,85％纯度,1eq)加入到B-3-3(20g,95.35mmol,1eq)的甲醇溶液(400mL)中，25℃搅拌1小时。将反应液倒入500mL饱和食盐水，用乙酸乙酯(600mL*3)萃取，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得B-3-4。LCMS:m/z＝138.2[M+1] +。
步骤3：化合物B-3-6的合成
将十二羰基三钌(464.74mg,726.92μmol,0.02eq)、B-3-5(6.87g,36.35mmol,1eq)和B-3-4(5g,36.35mmol,1eq)溶解于甲苯(100mL)，置换氮气三次后，100℃反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL*3)。合并滤液，减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～50:1) 得B-3-6。LCMS:m/z＝326.0[M+1] +。
步骤4：化合物B-3-8的合成
将B-3-6(4.5g,13.78mmol,1eq)、B-3-7(6.39g,20.67mmol,1.5eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.02g,2.76mmol,0.2eq)和碳酸钾(7.62g,55.12mmol,4eq)溶解于二氧六环(100mL)/水(10mL)中，氮气置换三次后90℃反应12小时。将反应液倒入水(200ml)中，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0～10：1)分离纯化得B-3-8。LCMS:m/z＝373.1[M-55] +。
步骤5：化合物B-3和B-4的合成
B-3-8用制备SFC【柱型号：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为乙醇(0.1％氨水)；梯度(B％)：35％-35％】分离纯化得到化合物B-3和化合物B-4。
经SFC检测【柱型号：Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为乙醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％】得到：化合物B-3的保留时间为0.920min，e.e.值为100％；化合物B-4的保留时间为1.197min，e.e.值为98.4％。
参考例4：片段B-5和B-6
Figure PCTCN2022114560-APPB-000126
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000127
步骤1：化合物B-5-2的合成
将B-3-6(1.6g,4.90mmol,1eq)、B-5-1(1.31g,5.88mmol,1.2eq)和碳酸铯(4.79g,14.70mmol,3eq)加入甲苯(16mL)，置换氮气后，再加入醋酸钯(55.00mg,244.97μmol,0.05eq)和BINAP(213.55mg,342.96μmol,0.07eq)。反应升温至100℃，搅拌10小时。反应中加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃 取，分液后收集有机相，有机相经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，所得滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化得B-5-2。LCMS:m/z＝432.2[M+1] +。
步骤2：化合物B-5和B-6的合成
B-5-2用制备SFC【柱型号：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(中性)；梯度(B％)：35％-35％】分离纯化得到化合物B-5和化合物B-6。
经SFC检测【柱型号：Chiralpak(IG-3,50×4.6mm I.D.,3μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％】得到：化合物B-5的保留时间为1.015min，e.e.值为99.5％；化合物B-6的保留时间为1.134min，e.e.值为99.6％。
参考例5：片段B-7
Figure PCTCN2022114560-APPB-000128
步骤1：化合物B-7-2的合成
将B-7-1(10.00g,111.02mmol,1eq)、叔丁基二苯基氯硅烷(36.62g,133.22mmol,34.22mL,1.2eq)和咪唑(8.92g,131.00mmol,1.18eq)溶解于无水DMF(150.00mL)，反应体系在0℃下搅拌3小时。反应液浓缩得粗品，加入乙酸乙酯(200mL)溶解，依次用水(200mL*2)，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物B-7-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.69(dd,J＝7.88,1.38Hz,4H),7.37-7.45(m,6H),4.26(s,2H),3.69(s,3H),1.10(s,9H)。
步骤2：化合物B-7的合成
在干燥的反应瓶中，将B-7-2(220g,669.76mmol,1eq)加入到氨甲醇(7M,1.58L,16.5eq)，50℃搅拌10小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-3:1)分离纯化得化合物B-7。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.64(dd,J＝7.91,1.63Hz,4H),7.42-7.52(m,6H),7.40(br s,1H),7.11(br s,1H),3.94(s,2H),1.02(s,9H)。
参考例6：片段B-8
Figure PCTCN2022114560-APPB-000129
步骤1：B-8-2的合成
将B-8-1(8.8g,42.31mmol,1eq)溶解于乙腈(88.0mL)中，而后依次加入三乙胺(35.3mL)、碘化亚酮(161.15mg,0.85mmol,0.02eq)、双三苯基膦二氯化钯(0.3g,0.42mmol,0.01eq)和B-3-2(59.23mmol,8.21mL,1.4eq)，氮气氛围下75℃反应3小时。加入饱和食盐水(80mL)稀释，乙酸乙酯(80mL*3)萃取，分液后收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至10:1)得B-8-2。LCMS:m/z＝179.0[M+1] +。
步骤2：化合物B-8-3的合成
将B-8-2(6.5g,36.45mmol,1eq)溶解于四氢呋喃(60.0mL)中，加入氢氧化钾(2.05g)的水(10.0mL)溶液，25℃搅拌12小时。70mL饱和食盐水稀释反应液，乙酸乙酯(70mL*2)萃取，合并有机相，70mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得到B-8-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.31(d,J＝2.26Hz,1H),6.42(d,J＝2.26Hz,1H),3.91(s,3H),3.06(s,1H)。
步骤3：化合物B-8-4的合成
将B-8-3(2.6g,24.50mmol,1eq)和B-3-5(4.17g,22.05mmol,0.9eq)溶解于甲苯(30.0mL)中，氮气氛围下加入十二羰基三钌(313.26mg,0.49mmol,0.02eq)，100℃反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL*2)。合并滤液，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至4:1)得到B-8-4。LCMS:m/z＝295.0[M+1] +。
步骤4：化合物B-8的合成
将B-8-4(7.2g,24.40mmol,1eq)、B-3-7(9.05g,29.28mmol,1.2eq)和碳酸钠(10.34g,97.58mmol,4eq)溶解于二氧六环(70mL)/水(30mL)中，氮气氛围下加入四三苯基膦钯(1.41g,1.22mmol,0.05eq)，100℃反应2小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(70mL*3)。所得滤液经70mL水洗，而后减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至4:1)得到B-8。LCMS:m/z＝420.0[M+23] +。
参考例7：片段B-9
Figure PCTCN2022114560-APPB-000130
步骤1：B-9-2的合成
将B-9-1(6.94g,42.31mmol,1eq)溶解于乙腈(88.0mL)中，而后依次加入三乙胺(35.3mL)、碘化亚酮 (161.15mg,0.85mmol,0.02eq)、双三苯基膦二氯化钯(0.3g,0.42mmol,0.01eq)和B-3-2(59.23mmol,8.21mL,1.4eq)，氮气氛围下75℃反应3小时。加入饱和食盐水(80mL)稀释，乙酸乙酯(80mL*3)萃取，分液后收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至15:1)得B-9-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),0.20(s,9H)。LCMS:m/z＝181.8[M+1] +。
步骤2：化合物B-9-3的合成
将B-9-2(6.61g,36.45mmol,1eq)溶解于四氢呋喃(60.0mL)中，加入氢氧化钾(2.05g)的水(10.0mL)溶液，25℃搅拌12小时。70mL饱和食盐水稀释反应液，乙酸乙酯(70mL*2)萃取，合并有机相，70mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得到B-9-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.76(s,1H),7.58(s,1H),3.15(s,1H)。
步骤3：化合物B-9-4的合成
将B-9-3(2.67g,24.50mmol,1eq)和B-3-5(4.17g,22.05mmol,0.9eq)溶解于甲苯(30.0mL)中，氮气氛围下加入十二羰基三钌(313.26mg,0.49mmol,0.02eq)，100℃反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL*2)。合并滤液，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至6:1)得到B-9-4。LCMS:m/z＝298.1[M+1] +。
步骤4：化合物B-9-5的合成
将B-9-4(7.3g,24.40mmol,1eq)、B-3-7(9.05g,29.28mmol,1.2eq)和碳酸钠(10.34g,97.58mmol,4eq)溶解于二氧六环(70mL)/水(30mL)中，氮气氛围下加入四三苯基膦钯(1.41g,1.22mmol,0.05eq)，100℃反应2小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(70mL*3)。所得滤液经70mL水洗，而后减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至6:1)得到B-9-5。LCMS:m/z＝401.2[M+1] +。
参考例8：片段B-10
Figure PCTCN2022114560-APPB-000131
步骤1：B-10-2的合成
将B-10-1(20g,128.55mmol,1eq)溶于THF(200mL)中，置换氮气。然后将苯基三甲基三溴化铵(50.74g,134.98mmol,1.05eq)加到反应瓶中。逐渐升温至50℃搅拌12hr。反应液经水(50mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取，收集有机相。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品中加入石油醚：乙酸乙酯＝10:1(150mL)在25℃搅拌1hr。过滤，收集滤饼，干燥得到化合物B-10-2，直接进行下一步反应。LCMS:m/z＝234.0[M+1] +。
步骤2：B-10-3的合成
将B-10-2(13.70g,72.50mmol,1eq)溶于无水DMF(170mL)，加入碳酸钾(10.02g,72.50mmol,1eq)，25℃搅拌18hr。反应液用乙酸乙酯(170mL)稀释，然后依次用水(170mL)和饱和氯化钠水溶液(170mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。粗产品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化得B-10-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.90-6.78(m,1H),4.40(s,2H)。LCMS:m/z＝342.0[M+1] +。
步骤3：B-10-4的合成
将B-10-3(13g,37.95mmol,1eq)溶于EtOH(260mL)，置换氮气，将NaBH 4(2.87g,75.90mmol,2eq)加到反应瓶中，25℃搅拌2hr。反应液经饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯(300mL*2)萃取，收集有机相，有机相经饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，然后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化得B-10-4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.31-9.59(m,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),7.64(d, J＝8.5Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.90-6.85(m,2H),4.97(dd,J＝4.3,6.4Hz,1H),4.24(dd,J＝4.3,10.1Hz,1H),4.12(dd,J＝6.6,10.0Hz,1H)。LCMS:m/z＝344.0[M+1] +。
步骤4：B-10-5的合成
在干燥的反应瓶中，加入化合物B-10-4(3g,8.71mmol,1eq)，三苯基膦(4.57g,17.41mmol,2eq)和四氢呋喃(60mL)，置换氮气。降温至0℃，加入DIAD(3.52g,17.41mmol,2eq)的四氢呋喃(15mL)溶液，20℃搅拌12hr。在体系中加入水(100mL)淬灭反应，然后加入次氯酸钠溶液(10mL)搅拌10分钟。乙酸乙酯(100mL*2)萃取，分液后合并有机相。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化得B-10-5。LCMS:m/z＝326.0[M+1] +。
步骤5：B-10的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入化合物B-10-5(1g,3.06mmol,1eq)，B-3-7(2.84g,9.19mmol,3eq)，1,4-二氧六环(25mL)，H 2O(5mL)，碳酸钠(973.66mg,9.19mmol,3eq)和Pd(PPh 3) 4(353.84mg,306.21μmol,0.1eq)，置换氮气，90℃搅拌10hr。在体系中加入水(50mL)淬灭反应，然后加入次氯酸钠水溶液(10mL)搅拌10分钟，然后加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取，分液后合并有机相。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化得B-10。LCMS:m/z＝451.2[M+23] +。
参考例9：片段B-11
Figure PCTCN2022114560-APPB-000132
步骤1：B-11-2的合成
将化合物B-11-1(29g,187.59mmol,1eq)溶于四氢呋喃(290mL)中，置换氮气。然后将苯基三甲基三溴化铵(74.05g,196.97mmol,1.05eq)加到反应瓶中。逐渐升温至50℃搅拌12hr。反应液经水(500 mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(500mL*2)萃取，收集有机相。有机相经饱和食盐水(500mL)洗涤，然后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品中加入石油醚：乙酸乙酯＝10:1(150mL)在25℃搅拌1hr。过滤，收集滤饼，干燥得到B-11-2，直接进行下一步反应。LCMS:m/z＝233.0[M+H] +。
步骤2：B-11-3的合成
将B-11-2(10g,42.83mmol,1eq)和B-3-5(8.09g,42.83mmol,1eq)溶于无水DMF(100mL)，加入碳酸钾(5.92g,42.83mmol,1eq)，25℃搅拌18hr。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后依次用水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化得B-11-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.19(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.00(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.90-6.83(m,1H),4.27(d,J＝11.1Hz,1H),4.06-4.03(m,1H)。LCMS:m/z＝341.0[M+H] +。
步骤3：B-11-4的合成
将化合物B-11-3(6g,17.57mmol,1eq)溶于EtOH(120mL)中，置换氮气，将硼氢化钠(1.33g,35.13mmol,2eq)加到反应瓶中，25℃搅拌2hr。反应液经饱和氯化铵水溶(120mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，收集有机相，有机相经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，然后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化得B-11-4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.97-9.68(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.10-6.95(m,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,2H),6.30-6.09(m,1H),4.98(dd,J＝4.6,7.2Hz,1H),4.06(dd,J＝4.5,10.0Hz,1H),3.91(dd,J＝7.3,10.0Hz,1H)。LCMS:m/z＝343.0[M+H] +。
步骤4：B-11-5的合成
将B-11-4(1g,2.91mmol,1eq)和三苯基膦(1.53g,5.82mmol,2eq)溶解于THF(20mL)，置换氮气，降温至0℃，然后将偶氮二羧酸二异丙酯(1.18g,5.82mmol,2eq)的THF(5mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，20℃搅拌10hr。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化得B-11-5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.52(s,4H),7.18(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),5.33(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),4.57(dd,J＝2.4,11.5Hz,1H),4.19(dd,J＝8.3,11.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝325.0[M+H] +。
步骤5：B-11的合成
将B-11-5(720mg,2.21mmol,1eq)和化合物B-3-7(2.05g,6.63mmol,3eq)溶解于1,4-二氧六环(20mL)和H 2O(4mL)，而后依次加入碳酸钠(703.15mg,6.63mmol,3eq)和四三苯基膦钯(255.54mg,221.14μmol,0.1eq)，置换氮气，90℃搅拌10hr。反应液中加入水(20mL)稀释反应液，然后加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗 品。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化得B-11。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.50(s,4H),6.92-6.88(m,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),5.92-5.77(m,1H),5.27(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),4.46(dd,J＝2.5,11.5Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.95(br s,2H),3.86(br s,1H),3.53-3.45(m,2H),1.42(s,9H)。LCMS:m/z＝450.2[M+Na] +。
参考例10：片段B-12
Figure PCTCN2022114560-APPB-000133
步骤1：B-12-2的合成
将B-12-1(15g,74.24mmol,1eq)溶解于水(113mL)和盐酸(75mL)，搅拌均匀。0℃下，向体系中滴加亚硝酸钠(6.15g,89.09mmol,1.2eq)的水(75mL)溶液，搅拌0.5h至完全溶解。体系中加入碘化钾(24.65g,148.48mmol,2eq)的水(150mL)溶液，0℃环境下搅拌4hr。加入200mL乙酸乙酯，分液，有机相经饱和亚硫酸钠200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-10:1)纯化得B-12-2。LCMS:m/z＝313.0[M+1] +。
步骤2：B-12-3的合成
将B-12-2(20.8g,66.47mmol,1eq)、4-氯-2-氟-1-异丙烯基苯(13.84g,81.09mmol,1.22eq)、碳酸铯(64.97g,199.41mmol,3eq)和氯[(三-叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(3.41g,6.65mmol,0.1eq)溶解于甲苯(125mL)，氮气置换三次，体系120℃搅拌16hr。体系用(100mL×3)乙酸乙酯和100mL水洗涤，有机相经饱和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚)纯化得B-12-3。LCMS:m/z＝355.0[M+1] +。
步骤3：B-12-4的合成
将B-12-3(2.85g,8.01mmol,1eq)溶解于DCM(20mL)，而后加入三溴化硼(6.02g,24.04mmol,2.32mL,3eq)，20℃反应2hr。将体系缓慢加入200mL水中，分液，有机相经(200mL×3)饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品B-12-4。未纯化直接进行下一步反应。LCMS:m/z＝341.0[M+1] +。
步骤4：B-12-5的合成
将B-12-4(2.96g,8.67mmol,1eq)溶解于甲酸(30mL)，升温至120℃反应16hr。体系中加入40mL水和40mL乙酸乙酯，分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚)纯化得到B-12-5。LCMS:m/z＝341.0[M+1] +。
步骤5：B-12的合成
将B-12-5(1.1g,3.22mmol,1eq)和B-3-7(1.05g,3.38mmol,1.05eq)溶解于1,4-二氧六环(22mL)和水(2.2mL)，而后依次加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(117.81mg,161.00μmol,0.05eq)和碳酸钾(890.08mg,6.44mmol,2eq)，体系氮气置换三次，升温至120℃反应16hr。向体系中加入30mL的水和30mL的乙酸乙酯，所得有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0～5:1)纯化得B-12。LCMS:m/z＝444.2[M+1] +。
参考例11：片段B-13
Figure PCTCN2022114560-APPB-000134
步骤1：B-13-2的合成
将B-13-1(20g,98.99mmol,1eq)溶解于水(150mL)和盐酸(100mL)，搅拌均匀。0℃下，向体系中滴加亚硝酸钠(8.20g,118.78mmol,1.2eq)的水(100mL)溶液，搅拌0.5h至完全溶解。体系中加入碘化钾(32.86g,197.97mmol,2eq)的水(200mL)溶液，0℃环境下搅拌4hr。加入200mL乙酸乙酯，分液，有机相经饱和亚硫酸钠200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-10:1)纯化得B-13-2。LCMS:m/z＝313.0[M+1] +。
步骤2：B-13-3的合成
将B-13-2(26,83.09mmol,1eq)、4-氯-2-氟-1-异丙烯基苯(17.29g,101.36mmol,1.22eq)、二三苯基膦二氯化钯(5.83g,8.31mmol,0.1eq)和醋酸钠(20.45g,249.26mmol,3eq)溶解于DMF(420mL)，氮气置换三次，体系120℃搅拌16hr。体系用(400mL)乙酸乙酯和400mL水洗涤，有机相经饱和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚)纯化得B-13-3。LCMS:m/z＝355.0[M+1] +。
步骤3：B-13-4的合成
将B-13-3(4.65g,13.08mmol,1eq)溶解于DCM(93mL)，而后加入三溴化硼(9.83g,39.23mmol,3.78mL,3eq)，25℃反应3hr。将体系缓慢加入110mL水中，分液，有机相经(100mL×3)饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品B-13-4。体系未纯化直接进行下一步反应。LCMS:m/z＝341.0[M+1] +。
步骤4：B-13-5的合成
将B-13-4(4.7g,13.76mmol,1eq)溶解于甲酸(47mL)，升温至110℃反应16hr。体系中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，加入1M的氢氧化锂调至pH～7，分层。分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚)纯化得到B-13-5。LCMS:m/z＝341.0[M+1] +。
步骤5：B-13的合成
将B-13-5(2.9g,8.49mmol,1eq)和B-3-7(2.63g,8.49mmol,1eq)溶解于1,4-二氧六环(30mL)和水(3.0mL)，而后依次加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(310.59mg,424.50μmol,0.05eq)和碳酸钾(2.35g,16.98mmol,2eq)，体系氮气置换三次，升温至120℃反应16hr。向体系中加入40mL的水和40mL的乙酸乙酯，所得有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0～5:1)纯化得B-13。LCMS:m/z＝444.2[M+1] +。
实施例1
Figure PCTCN2022114560-APPB-000135
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000136
步骤1：化合物001-1的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入B-3(0.3g,699.45μmol,1eq)、甲醇(6mL)和三苯基膦氯化铑(64.71mg,69.95μmol,0.1eq)。氢气氛围下，(60℃,50psi)搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(3mL*3)洗涤，所得滤液浓缩得粗品001-1。LCMS:m/z＝431.1[M+1] +。
步骤2：化合物001-2的合成
将三氟乙酸(2.33g,20.42mmol,1.51mL,20eq)加入到001-1(440mg,1.02mmol,1eq)的二氯甲烷(4mL)溶液中，25℃反应15分钟。反应液直接浓缩得到粗品001-2的三氟乙酸盐。LCMS:m/z＝331.1[M+1] +。
步骤3：化合物001-3的合成
在干燥的反应瓶中加入001-2(50.00mg,TFA盐粗品)、B-2(38.54mg,120.92μmol,0.8eq)、碳酸钾(83.56mg,604.60μmol,4.00eq)和乙腈(2mL)，升温至60℃搅拌10小时。加水(10mL)稀释反应液，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品001-3。LCMS:m/z＝627.1[M+1] +。
步骤4：化合物001的合成
在反应瓶中，依次加入001-3(80mg,130.48μmol,1eq)、甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)、水(1mL)和一水合氢氧化锂(16.43mg,391.45μmol,3eq)，20℃搅拌6小时。反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱(方法：色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(氨水+碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％:10％-45％)纯化，得化合物001。手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-G(Waters UPCC with PDA)；色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示化合物001的保留时间1.422分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm ppm 8.67-8.56(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.68(br d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.72(m,3H),5.27-5.22(m,2H),4.74-4.68(m,3H),4.50-4.43(m,1H), 4.15-4.07(m,2H),3.35-3.31(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.87-2.80(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.07-1.92(m,6H)。LCMS:m/z＝599.1[M+1] +。
以化合物B-4为原料，参照实施例1步骤1～4的合成方法，合成得到化合物001’。经手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-G(Waters UPCC with PDA)；色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示化合物001’的保留时间1.030分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72-8.51(m,1H),8.00-7.79(m,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.91-6.66(m,4H),5.29-5.15(m,2H),4.50-4.35(m,3H),4.22-4.06(m,3H),3.77(s,1H),3.64(s,1H),2.94-2.74(m,3H),2.71-2.57(m,3H),2.54-2.42(m,1H),1.97-1.85(m,3H)。LCMS:m/z＝599.1[M+1] +。
实施例2
Figure PCTCN2022114560-APPB-000137
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000138
步骤1：化合物002-1的合成
在干燥的反应瓶中加入001-2(46.00mg,139.05μmol,1eq)、B-1(43.77mg,139.05μmol,1eq)、碳酸钾(76.87mg,556.21μmol,4eq)和乙腈(2mL)，升温至60℃搅拌10小时。加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(3*10mL)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱板分离(PE:EA＝1:0-2:1)纯化得002-1。LCMS:m/z＝609.2[M+1] +。
步骤2：化合物002的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入002-1(27.00mg,44.33μmol,1eq)、甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(0.5mL)、水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(5.58mg,132.98μmol,3eq)，置换氮气，20℃搅拌6小时。反应液减压浓缩，通过制备高效液相色谱(方法：色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％:15％-45％)纯化得化合物002。手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-H(Waters UPCC with SQ Detector 2)；色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示化合物002的保留时间1.264分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.42(s,1H),6.81-6.67(m,3H),5.17-5.04(m,1H),4.67-4.52(m,3H),4.39-4.33(m,1H),4.15-4.01(m,2H),3.57-3.42(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.11(br s,1H),2.03(s,3H),1.93(br s,2H),1.65(s,1H)。LCMS:m/z＝581.1[M+1] +。
以化合物B-4为原料，参照实施例1步骤1～2、及实施例2步骤1～2的合成方法，合成得到化合物002’。手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-H(Waters UPCC with SQ Detector 2)；色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示化合物002’的保留时间1.246分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.78-7.70(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.79-6.78(m,1H),6.82-6.78(m,1H),5.38-5.20(m,1H),4.79-4.61(m,4H),4.53-4.47(m,1H),4.27(br d,J＝2.1Hz,2H),3.46(br d,J＝11.6Hz,1H),2.94-2.75(m,4H),2.62-2.53(m,1H),2.09(s,4H),1.99-1.98(m,1H),2.04-1.96(m,2H)。LCMS:m/z＝581.1[M+1] +。
实施例3
Figure PCTCN2022114560-APPB-000139
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000140
步骤1：物003-1的合成
将B-5(100mg,231.53μmol,1eq)溶解于二氯甲烷(1mL)，而后加入三氟乙酸(0.2mL)，20℃条件下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩得到003-1的三氟乙酸盐粗品，直接用于下一步。LCMS:m/z＝332.1[M+1] +。
步骤2：化合物003-2的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入003-1(77.00mg，三氟乙酸盐粗品)，B-1(54.37mg,172.72μmol,1eq)，碳酸钾(143.23mg,1.04mmol,6eq)和乙腈(2mL)，升温至60℃，搅拌10小时。反应中加入水(10mL)，加乙酸乙酯(10mL*3)萃取，分液后收集有机相，有机相用饱和食盐水溶液(10mL*3)洗涤后经无水硫酸钠干燥，后减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到003-2。LCMS:m/z＝610.2[M+1] +。
步骤3：化合物003的合成
将003-2(60mg,98.34μmol,1eq)溶解于四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)，而后加入一水合氢氧化锂(12.38mg,295.02μmol,3eq)，反应在20℃搅拌6小时。反应液减压浓缩所得粗品通过制备高效液相色谱纯化得到003。方法：色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％:30％-60％。手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-H(Waters UPCC with SQ Detector 2)；色谱柱:Chiralpak IG-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示保留时间1.856分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,J＝0.6,8.5Hz,1H),6.83-6.71(m,1H),6.56-6.41(m,2H),5.22(br dd,J＝2.6,7.4Hz,1H),4.74-4.64(m,2H),4.60-4.54(m,1H),4.43(td,J＝6.0,9.2Hz,1H),4.02-3.80(m,2H),3.20 (br s,4H),2.83-2.75(m,1H),2.74-2.63(m,4H),2.48(tdd,J＝7.2,9.1,11.4Hz,1H),2.02(s,3H)。LCMS:m/z＝582.1[M+1] +。
以化合物B-6为原料，参照实施例3步骤1～3的合成方法，合成得到化合物003’。手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-H(Waters UPCC with SQ Detector 2)；色谱柱:Chiralpak IG-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙胺)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示保留时间1.730分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.83-6.70(m,1H),6.49(dd,J＝8.0,13.3Hz,2H),5.22(dq,J＝2.8,7.1Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.61-4.55(m,1H),4.43(td,J＝5.9,9.1Hz,1H),3.99-3.82(m,2H),3.19(br s,4H),2.83-2.75(m,1H),2.71(br d,J＝4.4Hz,4H),2.48(tdd,J＝7.2,9.1,11.3Hz,1H),2.02(s,3H)。LCMS:m/z＝581.1[M+1] +。
实施例4
Figure PCTCN2022114560-APPB-000141
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000142
在干燥的反应瓶中，依次加入002(150mg,0.26mmol,1eq)，二氯甲烷(12.0mL)，HATU(147.2mg,0.39mmol,1.5eq)和DIPEA(157.6μL,0.91mmol,3.5eq)，反应液在24℃搅拌0.5小时后加入甲氧基胺盐酸盐(32.4mg,0.26mmol,1.5eq)，24℃搅拌0.5小时。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取，分液后收集有机相，有机相经饱和食盐水溶液(10mL*2)洗涤后用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20：1)和制备高效液相色谱纯化，方法：色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:30％-60％，得到004。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.61-8.53(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.58-7.52(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.71-6.63(m,2H),5.30(s,3H),5.22-5.12(m,1H),4.64-4.57(m,1H),4.55-4.44(m,2H),4.42-4.34(m,1H),3.82 (s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.62-3.54(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.78-2.66(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.30-2.12(m,2H)。LCMS:m/z＝610.2[M+1] +。
实施例5
Figure PCTCN2022114560-APPB-000143
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000144
在干燥的反应瓶中，依次加入002(145.8mg,0.24mmol,1eq)，二氯甲烷(12.0mL)，HATU(139.5mg,0.36mmol,1.5eq)和DIPEA(277.0μL,1.59mmol,6.5eq)，反应液在24℃搅拌0.5小时后加入盐酸羟胺(25.5mg,0.24mmol,1.5eq)，24℃搅拌0.5小时。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取，分液后收集有机相，有机相经饱和食盐水溶液(10mL*2)洗涤后用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)和制备高效液相色谱纯化，方法：色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:30％-60％，得到005。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.80(q,J＝8.0Hz,1H),6.75(q,J＝8.0Hz,2H),5.22–5.12(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.70–4.60(m,2H),4.41–4.31(m,2H),2.95–2.88(m,1H),2.78–2.74(m,1H),2.52–2.47(m,1H),2.32–2.17(m,2H),2.08(s,3H),2.01–1.96(m,2H),1.62–1.47(m,3H),1.20–1.17(m,2H)。
实施例6
Figure PCTCN2022114560-APPB-000145
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000146
步骤1：化合物006-1的合成
氩气氛围下加入Pd/C(5.0g,13.21mmol,10％含量,1eq)，将B-8(5.25g,13.21mmol,1eq)和60mL甲醇先后加入反应瓶，反应体系在氢气氛围下(50℃，45psi)搅拌12小时。过滤反应液，浓缩滤液。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至4:1)得到006-1。LCMS:m/z＝400.2[M+1] +。
步骤2：化合物006-2的合成
将006-1(1.0g,2.50mmol,1eq)溶解于10mL二氯甲烷中，而后滴加三氟乙酸(25.03mmol,1.85mL,10eq)，反应液24℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节pH至7左右，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，20mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0至10:1)得到006-2。LCMS:m/z＝299.9[M+1] +。
步骤3：化合物006-3的合成
将006-2(0.1g,0.33mmol,1eq)和B-1(95.0mg,0.3mmol,0.9eq)溶解于1mL乙腈中，而后加入碳酸钾(0.18g,1.34mmol,4eq)，升温至60℃搅拌12小时。减压旋蒸蒸除乙腈，而后加入10mL水稀释，乙 酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0至10:1)得到006-3。
步骤4：化合物006-3-P1和006-3-P2的合成
006-3用制备SFC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为乙醇(0.2％氨水)；梯度：35％-35％)分离纯化得到化合物006-3-P1和化合物006-3-P2，经手性分析SFC检测(柱型号：Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为乙醇(0.2％氨水)；梯度(B％)：5％-35％)显示化合物006-3-P1的Rt为0.872min,ee为100％，化合物006-3-P2的Rt为1.197min,ee为98.4％。LCMS:m/z＝578.0[M+1] +。
步骤5：化合物006和006’的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入006-3-P1(0.12g,0.21mmol,1eq)、甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(0.5mL)、水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(26.2mg,0.62mmol,3eq)，置换氮气，28℃搅拌3hr。反应液减压浓缩，经高效液相色谱制备分离纯化(方法：色谱柱:Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:30％-60％)得006。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.80(br s,1H),7.36-7.61(m,2H),6.62-6.80(m,3H),5.07(br s,1H),4.53(br s,2H),4.32(br s,1H),3.94(s,3H),3.86-4.14(m,2H),3.39(br s,4H),2.78(br s,1H),2.63(br s,1H),2.32-2.51(m,2H),2.08(s,3H),1.94(br s,4H)。LCMS:m/z＝550.3[M+1] +。
以化合物006-3-P2为原料，参照实施例6步骤5的合成方法，合成得到化合物006’。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.81(br s,1H),7.36-7.61(m,2H),6.62-6.80(m,3H),5.05(br s,1H),4.53(br s,2H),4.32(br s,1H),3.94(s,3H),3.86-4.15(m,2H),3.39(br s,4H),2.76(br s,1H),2.61(br s,1H),2.32-2.51(m,2H),2.06(s,3H),1.92(br s,4H)。LCMS:m/z＝550.3[M+1] +。
实施例7
Figure PCTCN2022114560-APPB-000147
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000148
步骤1：化合物007-1的合成
氩气氛围下加入Pd/C(5.0g,13.21mmol,10％含量,1eq)，将B-9(5.29g,13.21mmol,1eq)和60mL甲醇先后加入反应瓶，反应体系在氢气氛围50℃，45psi环境下搅拌12小时。过滤反应液，浓缩滤液。粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至6:1)得到007-1。LCMS:m/z＝403.2[M+1] +。
步骤2：化合物007-2的合成
将007-1(1.0g,2.50mmol,1eq)溶解于10mL二氯甲烷中，而后滴加三氟乙酸(25.03mmol,1.85mL,10eq)，反应液24℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节pH至7左右，二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，20mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0至20:1)得到007-2。LCMS:m/z＝303.1[M+1] +。
步骤3：化合物007-3的合成
将007-2(0.1g,0.33mmol,1eq)和B-1(95.0mg,0.3mmol,0.9eq)溶解于1mL乙腈中，而后加入碳酸钾(0.18g,1.34mmol,4eq)，升温至60℃搅拌12小时。减压旋蒸蒸除乙腈，而后加入10mL水稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压旋蒸得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0至10:1)得到007-3。LCMS:m/z＝581.2[M+1] +。
步骤4：化合物007-3-P1和化合物007-3-P2的合成
007-3用制备SFC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇；梯度(B％)：5％-50％)分离纯化得到化合物007-3-P1和化合物007-3-P2，经手性分析SFC检测(柱型号：Chiralpak(IG-3,50×4.6mm I.D.,3μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇；梯度(B％)：5％-50％)，化合物007-3-P1的保留时间为0.932min，e.e.值为100％，化合物007-3-P2的保留时间为1.206min，e.e.值为97.8％。
步骤5：化合物007和007’的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入007-3-P1(0.12g,0.21mmol,1eq)、甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(0.5mL)、水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(26.2mg,0.62mmol,3eq)，置换氮气，28℃搅拌3hr。反应液减压浓缩，而后制备高效液相色谱法纯化(方法：column:Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:15％-45％)得007。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.80(br s,1H),7.36-7.66(m,2H),6.63-6.78(m,3H),5.07(br s,1H),4.18-4.60(m,4H),3.92(br s,2H),3.23(br s,1H),2.74(br s,6H),2.36(br s,2H),2.07(br s,3H),1.86(br s,2H)。LCMS:m/z＝553.2[M+1] +。
以化合物007-3-P2为原料，参照实施例7步骤5的合成方法，合成得到化合物007’。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.82(br s,1H),7.36-7.64(m,2H),6.63-6.78(m,3H),5.06(br s,1H),4.18-4.58(m,4H),3.93(br s,2H),3.24(br s,1H),2.74(br s,6H),2.36(br s,2H),2.05(br s,3H),1.86(br s,2H)。LCMS:m/z＝553.2[M+1] +。
实施例8
Figure PCTCN2022114560-APPB-000149
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000150
Figure PCTCN2022114560-APPB-000151
步骤1：008-1-P1和008-1-P2的合成
手性分离B-10【分离方法：色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇；梯度(B％)：30％-30％】得到化合物008-1-P1和化合物008-1-P2。
化合物008-1-P1：Rt为2.322min，ee值为99.92％。检测方法：色谱柱Chiralcel OJ-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％异丙胺)，梯度(B％)：10％-10％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.58(s,1H),7.73(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.93(m,1H),6.91-6.85(m,1H),6.83-6.75(m,1H),5.83(br s,1H),5.27(br d,J＝5.9Hz,1H),4.61(td,J＝1.2,11.3Hz,1H),4.17(dd,J＝7.5,11.3Hz,1H),4.05(br s,2H),3.60(br d,J＝3.5Hz,2H),2.50(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:m/z＝451.2[M+Na] +。
化合物008-1-P2：Rt为2.642min，ee值为98.58％，检测方法：色谱柱Chiralcel OJ-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％异丙胺)，梯度(B％)：10％-10％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.87(t,J＝7.8Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),5.83(br s,1H),5.27(dd,J＝2.5,7.4Hz,1H),4.61(dd,J＝2.6,11.3Hz,1H),4.17(dd,J＝7.5,11.3Hz,1H),4.05(br s,2H),3.60(br d,J＝3.6Hz,2H),2.50(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:m/z＝451.2[M+Na] +。
步骤2：008-2的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入008-1-P1(290mg,676.14μmol,1eq)、甲醇(30mL)和三苯基膦氯化铑(62.56mg,67.61μmol,0.1eq)，在H 2氛围下(60℃,50psi)，搅拌24hr。反应液经硅藻土过滤，滤饼经甲醇(50mL)淋洗，滤液减压浓缩。粗品经制备薄层色谱板分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得008-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),6.82-6.75(m,1H),5.27(dd,J＝2.3,7.2Hz,1H),4.61(dd,J＝2.3,11.2Hz,1H),4.22-4.10 (m,5H),3.10-3.00(m,1H),2.90-2.73(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.49(s,9H)。LCMS:m/z＝453.2[M+Na] +。
步骤3：008-3的合成
在干燥的反应瓶中，加入化合物008-2(200mg,464.12μmol,1eq)，DCM(5mL)和TFA(5.86mmol,433.79μL,12.62eq)，置换氮气，20℃搅拌1hr。反应液减压浓缩所得三氟乙酸盐粗品008-3直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝331.1[M+H] +。
步骤4：008-4的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入B-1(146.07mg,464.02μmol,1eq)、008-3(153.5mg,三氟乙酸盐粗品)、乙腈(5mL)和碳酸钾(192.39mg,1.39mmol,3eq)，60℃搅拌12hr。补加碳酸钾(192.39mg,1.39mmol,3eq)，60℃继续搅拌2hr。冷却至室温后，加水淬灭(10ml)，乙酸乙酯(3*10ml)萃取，分液后收集有机相，依次用饱和食盐水溶液(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱板分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得008-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.54-7.48(m,1H),6.96-6.76(m,2H),5.32-5.13(m,2H),4.70-4.52(m,4H),4.45-4.33(m,3H),4.24-4.08(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.07-2.88(m,3H),2.81-2.68(m,1H),2.59-2.40(m,1H),2.36-2.18(m,2H),1.94-1.63(m,4H),1.39(br t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS:m/z＝609.2[M+H] +。
步骤5：008的合成
在干燥的反应瓶中，依次加入008-4(180mg,295.50μmol,1eq)、四氢呋喃(4mL)、甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化钠(130.02mg,3.25mmol,11eq)，20℃搅拌4hr。反应液中加入2N盐酸水溶液调节pH至2～3，加入乙酸乙酯(3*10ml)萃取，分液后收集有机相，依次用饱和食盐水溶液(3*10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备HPLC分离(色谱柱:Phenomenex C18 80*40mm*3μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:20％-40％,8min)纯化得化合物008。Rt为1.215min，ee＝97.1％，分析方法：色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B相为甲醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.57(s,1H),7.72(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.50(br d,J＝8.3Hz,1H),7.33(br s,1H),6.93-6.77(m,3H),5.26(br d,J＝5.1Hz,1H),5.15-5.03(m,1H),4.76-4.48(m,4H),4.43-4.29(m,1H),4.18(br dd,J＝7.3,10.9Hz,2H),4.07(br d,J＝12.8Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.15-2.93(m,1H),2.77-2.53(m,3H),2.47-2.32(m,1H),2.08-1.83(m,4H)。LCMS:m/z＝581.1[M+H] +。
以008-1-P2为原料，参照实施例8步骤2～5制备得到化合物008’。Rt为1.750min，ee＝100％，分析方法：色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B相为甲醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.92-6.78(m,3H),5.26(br d,J＝5.7Hz,1H),5.12-5.02(m,1H),4.77-4.65(m,1H),4.65-4.49(m,3H),4.43-4.32(m,1H),4.28-4.05(m,3H),3.79-3.55(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.74-2.55(m, 3H),2.47-2.30(m,1H),2.12-1.85(m,4H)。LCMS:m/z＝581.1[M+H] +。
实施例9
Figure PCTCN2022114560-APPB-000152
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000153
步骤1：009-1-P1和009-1-P2的合成
B-11通过手性HPLC分离(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇，梯度(B％)：35％-35％)得009-1-P1和009-1-P2。
化合物009-1-P1经手性分析SFC检测(方法：色谱柱：Chiralcel OJ-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙醇))，保留时间为3.094min，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.45-7.34(m,4H),6.95-6.90(m,1H),6.86(t,J＝7.8Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),5.84(br s,1H),5.11 (dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),4.38(dd,J＝2.3,11.4Hz,1H),4.07(br s,2H),3.97(dd,J＝8.9,11.4Hz,1H),3.62(br s,2H),2.52(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:m/z＝450.2[M+Na] +。
化合物009-1-P2经手性分析SFC检测(方法：色谱柱：Chiralcel OJ-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:超临界二氧化碳，B:甲醇(0.1％异丙醇)，梯度(B％)：35％-35％，留时间为3.754min，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.43-7.35(m,4H),6.94-6.90(m,1H),6.86(t,J＝7.8Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),5.84(br s,1H),5.11(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),4.38(dd,J＝2.4,11.5Hz,1H),4.06(br s,2H),3.97(dd,J＝8.8,11.4Hz,1H),3.67-3.56(m,2H),2.52(br s,2H),1.50(s,9H)。LCMS:m/z＝450.2[M+Na] +。
步骤2：009-2的合成
将009-1–P1(260mg,607.59μmol,1eq)和三苯基膦氯化铑(56.22mg,60.76μmol,0.1eq)溶解于甲醇(26mL)，在H 2氛围下，(60℃,50psi)搅拌24hr。反应液经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱板分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得009-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.31(q,J＝8.5Hz,4H),6.79(d,J＝4.5Hz,2H),6.71(br d,J＝4.6Hz,1H),5.03(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.16(br d,J＝1.6Hz,1H),3.89(dd,J＝8.9,11.3Hz,1H),3.42(s,1H),3.04-2.90(m,1H),2.87-2.62(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.54(dt,J＝3.9,12.8Hz,2H),1.47-1.28(m,9H)。LCMS:m/z＝452.2[M+Na] +。
步骤3：009-3的合成
在干燥的反应瓶中，加入化合物009-2(0.22g,0.51mmol,1eq)，二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(14.86mmol,1.1mL,29.03eq)，置换氮气，20℃搅拌1hr。减压浓缩得三氟乙酸盐粗品009-3，直接进行下一步反应。LCMS:m/z＝330.2[M+1] +。
步骤4：009-4的合成
将B-1(161.08mg,511.70μmol,1eq)、009-3(168.77mg三氟乙酸盐粗品)和碳酸钾(212.17mg,1.54mmol,3eq)溶解于乙腈(5mL)，升温至60℃搅拌3hr。加入水淬灭(10ml)，乙酸乙酯(3*10ml)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得粗品，粗品经制备薄层色谱板分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得009-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.75(s,1H),7.43-7.34(m,4H),6.88-6.84(m,2H),6.80(br d,J＝4.5Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),5.12-5.07(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.56(br d,J＝3.5Hz,2H),4.44-4.33(m,4H),3.96(dd,J＝9.0,11.4Hz,1H),3.82(br s,1H),3.02-2.92(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.34-2.21(m,2H),1.71-1.62(m,6H),1.40-1.35(m,3H)。LCMS:m/z＝608.2[M+1] +。
步骤5：009的合成
将009-4(200mg,328.87μmol,1eq)溶解于THF(1mL)、MeOH(1mL)和H 2O(1mL)，而后加入一水合氢氧化锂(41.40mg,986.61μmol,3eq)，20℃反应36hr。反应液中加入2N盐酸水溶液调节pH至2～3， 乙酸乙酯(3*5mL)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水(3*50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备HPLC分离(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；B％:40％-60％)纯化得009。经手性分析SFC检测(方法：色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO 2，B:MeOH(0.1％异丙醇)，梯度(B％)：5％-50％)显示Rt为1.373min，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.41-7.35(m,4H),7.32(s,1H),6.86-6.82(m,3H),5.09(br d,J＝7.8Hz,2H),4.69(br dd,J＝4.8,14.9Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),4.38(br d,J＝10.1Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),4.14-4.05(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.17-2.96(m,1H),2.78-2.54(m,3H),2.49-2.31(m,1H),2.13-1.86(m,4H)。LCMS:m/z＝580.1[M+1] +。
以009-1-P2为原料，参照实施例9步骤2～5制备得到化合物009’。Rt为1.914min，ee＝100％，分析方法：色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B相为甲醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.38(q,J＝8.3Hz,4H),7.32(s,1H),6.89-6.79(m,3H),5.09(br d,J＝7.4Hz,2H),4.76-4.66(m,1H),4.63-4.50(m,2H),4.45-4.34(m,2H),4.28-4.19(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.96(dd,J＝9.1,11.0Hz,1H),3.73-3.70(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.75-2.61(m,3H),2.47-2.33(m,1H),2.17-1.89(m,4H)。LCMS:m/z＝580.1[M+1] +。
实施例10
Figure PCTCN2022114560-APPB-000154
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000155
步骤1：010-1-P1和010-1-P2的合成
B-12通过手性HPLC分离【(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:超临界二氧化碳，B:甲醇，梯度(B％)：30％-50％】得化合物010-1-P1和化合物010-1-P2。
010-1-P1经手性分析SFC检测(方法：色谱柱：Chiralcel OJ-3,150×4.6mm I.D.,3μm；A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％异丙醇)，梯度(B％)：30％-50％)显示保留时间为1.642min，ee为100％。LCMS:m/z＝444.2[M+1] +。
010-1-P2经手性分析SFC检测【(方法：色谱柱：Chiralcel OJ-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相A为超临界二氧化碳，B为甲醇(0.1％异丙醇)，梯度(B％)：30％-50％】显示保留时间为2.025min，ee为100％。LCMS:m/z＝444.2[M+1] +。
步骤2：010-2的合成
将010-1-P1(550.00mg,1.24mmol,1eq)和三苯基膦氯化铑(114.63mg,123.89μmol,0.1eq)溶解于甲醇(10mL)，H 2氛围下，(60℃,50psi)搅拌16hr。过滤反应液，甲醇(10mL)洗涤滤饼，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化得010-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.62-7.53(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.05-6.92(m,3H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.33-4.25(m,2H), 3.44(br d,J＝13.5Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),1.88(br d,J＝11.9Hz,2H),1.76(br s,2H),1.55(s,3H),1.50(s,9H)。LCMS:m/z＝468.1[M+23] +。
步骤3：010-3的合成
将010-2(90.00mg,201.82μmol,1eq)溶解于二氯甲烷(1mL)，置换氮气，降温至0℃后加入三氟乙酸(0.2mL)，20℃搅拌1hr。反应液直接减压浓缩得到三氟乙酸盐粗品010-3。不经纯化，直接用于下一步。LCMS:m/z＝346.2[M+1] +。
步骤4：010-4的合成
将010-3(69.8mg,三氟乙酸盐粗品)和B-1(63.53mg,201.83μmol,1eq)溶解于乙腈(1mL)，而后加入碳酸钾(111.58mg,807.32μmol,4eq)，置换氮气，升温至60℃搅拌10hr。反应液加入水(5mL)稀释，乙酸乙酯(3*5mL)萃取，所得有机相经饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱板分离(PE:EA＝1:1)纯化得010-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.84-7.69(m,1H),7.61-7.47(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.01(br s,2H),6.89-6.79(m,1H),5.38-5.22(m,2H),4.68-4.52(m,3H),4.44-4.37(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.85(br s,2H),3.54-3.41(m,2H),3.12-2.89(m,2H),2.88-2.56(m,2H),2.49-2.29(m,2H),1.74(s,3H),1.56(s,3H),1.44-1.38(m,3H),1.29-1.27(m,1H)。LCMS:m/z＝624.2[M+1] +。
步骤5：010的合成
将010-4(70mg,112.15μmol,1eq)和一水合氢氧化锂(14.12mg,336.45μmol,3eq)溶解于甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(0.5mL)和水(0.5mL)，置换氮气，20℃搅拌6hr。反应液减压浓缩后经制备HPLC纯化(方法：色谱柱:Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:25％-55％)得010。经手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-H(Waters UPCC with SQ Detector2；色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％异丙醇)；梯度:B％在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示保留时间1.264分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.69-7.59(m,2H),7.27-7.17(m,2H),7.08-6.99(m,2H),6.83(s,1H),5.32-5.16(m,1H),4.61(s,4H),4.49-4.40(m,1H),4.25(s,2H),3.54-3.40(m,3H),3.05-2.94(m,1H),2.88-2.73(m,3H),2.58-2.44(m,1H),2.19-1.93(m,4H),1.72(s,3H)。LCMS:m/z＝596.1[M+1] +。
以010-1-P2为原料，参照实施例10步骤2～5制备得到化合物010’。Rt为2.155min，ee＝100％，分析方法：色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B相为甲醇(0.1％异丙胺)；梯度(B％)：5％-50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.67-7.60(m,2H),7.26-7.17(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.85-6.79(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.72-4.54(m,3H),4.41(td,J＝5.9,9.1Hz,1H),4.25(br s,2H),3.55-3.34(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.87-2.71(m,3H),2.54-2.43(m,1H),2.22-1.96(m,4H),1.72(s,3H)。LCMS:m/z＝596.1[M+1] +。
实施例11
Figure PCTCN2022114560-APPB-000156
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000157
步骤1：011-1的合成
将B-3(0.4g,0.93mmol,1eq)溶解于DCM(5mL)，置换氮气，降温至0℃，而后加入三氟乙酸(1.0mL)，20℃搅拌1hr。反应液直接减压浓缩得到三氟乙酸盐粗品011-1。不纯化直接用于下一步。LCMS:m/z＝329.1[M+1] +。
步骤2：011-2的合成
将011-1(0.24g,三氟乙酸盐粗品)和B-1(0.13g,0.40mmol,1eq)溶解于乙腈(2mL)，而后加入碳酸钾(0.22g,0.16mmol,4eq)，置换氮气，升温至60℃搅拌10hr。反应液加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，所得有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱板分离(PE:EA＝2:1)纯化得011-2。LCMS:m/z＝607.2[M+1] +。
步骤3：011的合成
将011-2(0.2g,0.33mmol,1eq)溶解于甲醇(1.5mL)、四氢呋喃(1.5mL)和水(1.5mL)，溶解完全后加入一水合氢氧化锂(69.1mg,1.65mmol,5eq)，20℃搅拌3hr。反应液减压浓缩后加入10mL乙酸乙 酯，5mL 1M盐酸调节pH值至2左右，萃取所得有机相减压浓缩得到粗品。粗品经p-HPLC纯化(方法：色谱柱:Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:25％-55％)，所得馏分冻干得011。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.71-8.73(m,1H),7.95-8.02(m,1H),7.70-7.55(m,2H),6.91-6.78(m,3H),6.34-6.30(m,1H),5.07-4.97(m,1H),5.60-4.40(m,4H),4.35-4.30(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.75-3.68(m,1H),2.72-2.60(m,4H),2.33-2.25(m,3H),2.01(s,3H)。LCMS:m/z＝579.1[M+1] +。
实施例12
Figure PCTCN2022114560-APPB-000158
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000159
步骤1：012-1-P1和012-1-P2的合成
B-13通过手性HPLC分离(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:CO 2，B相为甲醇；梯度(B％)：10％-50％))得012-1-P1和012-1-P2。
012-1-P1经手性分析SFC检测(方法：色谱柱：Chiralpak AD-3,150*4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B:乙醇(0.1％异丙醇)，梯度(B％)：10％-50％))显示保留时间为2.027min，ee为100％。LCMS:m/z＝444.2[M+1] +。
012-1-P2经手性分析SFC检测(方法：色谱柱：Chiralpak AD-3,150*4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2，B:乙醇(0.1％异丙醇，梯度(B％)：10％-50％))显示保留时间为2.221min，ee为100％。LCMS:m/z＝444.2[M+1] +。
步骤2：012-2的合成
将012-1-P1(0.2g,450.51μmol,1eq)溶解于二氯甲烷(4mL)，置换氮气，而后加入三氟乙酸(5.40mmol,0.4mL,11.99eq)，20℃搅拌3hr。体系加入饱和碳酸钠10mL，二氯甲烷5mL，水相pH大约为9，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得012-2。不纯化直接用于下一步。LCMS:m/z＝344.1[M+1] +。
步骤3：012-3的合成
将012-2(0.15g,433.73μmol,1eq)和B-1(136.53mg,433.73μmol,1eq)溶解于乙腈(4mL)，而后加入碳酸钾(179.83mg,1.30mmol,3eq)，置换氮气，升温至60℃搅拌2hr。体系过滤，滤饼乙酸乙酯10mL洗涤，滤液减压浓缩得到粗品012-3。LCMS:m/z＝622.2[M+1] +。
步骤4：012的合成
将012-3(0.15g,241.10μmol,1eq)和一水合氢氧化锂(50.58mg,1.21mmol,5eq)溶解于甲醇(3.0mL)、四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)，置换氮气，20℃搅拌6hr。体系减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯10mL，1M HCl调节pH到3左右，分液，有机相减压浓缩得到粗品，制备HPLC(色谱柱:Phenomenex Luna C1875*30mm*3μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度(乙腈)％:45％-85％)分离纯化，再经制备HPLC分离(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:30％-60％)得到012。经手性分析SFC检测(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-H(Waters UPCC with SQ Detector2；色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO 2，B:乙醇(0.1％异丙醇)；梯度:B含量在0.2分钟内从5％升高到50％并保持2分钟，然后在2.2分钟内从50％降低到5％)显示保留时间1.142分钟，ee为100％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 4)δppm 7.76(s,1H),7.55-7.43(m,2H),7.27–7.23(m,1H),7.21–7.13(m,1H),6.82–6.76(m,2H),5.82-5.76(m,1H),5.02–4.97(m,1H),4.67–4.59(m,1H),4.47–4.35(m,2H),4.31–4.25(m,1H),3.81–3.72(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.62-2.56(m,4H),2.45-2.32(m,4H),1.70(s,3H)。LCMS:m/z＝594.2[M+1] +。
以012-1-P2为原料，参照实施例12步骤2～4制备得到化合物012’。Rt为1.501min，ee＝100％。分析方法(色谱柱：Chiralpak AD-3,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO 2，B:MeOH(0.1％异丙醇)；梯度(B％)：5％-50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.74(s,1H),7.54-7.44(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.21–7.12(m,1H),6.82–6.74(m,2H),5.82-5.75(m,1H),5.03–4.97(m,1H),4.68–4.59(m,1H),4.50–4.36(m,2H), 4.31–4.25(m,1H),3.81–3.71(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.62-2.56(m,4H),2.47-2.33(m,4H),1.70(s,3H)。LCMS:m/z＝594.2[M+1] +。
实施例13
Figure PCTCN2022114560-APPB-000160
合成路线：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000161
步骤1：013-1的合成
将012-1-P1(0.2g,450.51μmol,1eq)和三苯基膦氯化铑(0.1g,108.08μmol,0.24eq)溶解于甲醇(10mL)，H 2氛围下，(50℃,50psi)搅拌16hr，减压浓缩反应液得013-1粗品，直接投下一步。LCMS:m/z＝390.0[M-55] +。
步骤2：013-2的合成
将013-1(387.90mg,869.82μmol,1eq)溶解于DCM(4mL)，而后加入TFA(5.40mmol,400.00μL,6.21eq)，体系20℃搅拌16hr。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，调节水相PH值至8左右。分液，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得013-2。LCMS:m/z＝346.0[M+1] +。
步骤3：013-3的合成
将013-2(0.1g,289.15μmol,1eq)和B-1(110mg,349.44μmol,1.21eq)溶解于乙腈(4mL)，而后加入碳酸钾(199.81mg,1.45mmol,5eq)，置换氮气，升温至60℃搅拌2hr。反应液加入水(10mL)稀释，乙酸 乙酯(2*15mL)萃取，所得有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品013-3。LCMS:m/z＝624.2[M+1] +。
步骤4：013的合成
将013-3(0.3g,480.64μmol,1eq)溶解于MeOH(3mL)、H 2O(1mL)和THF(3mL)，而后加入氢氧化锂一水合物(100.85mg,2.40mmol,5eq)，体系20℃搅拌16h。体系减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯10mL，用1M HCl调节pH到3左右，分液，有机相减压浓缩得到粗品。所得粗品经制备HPLC(色谱柱:Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度(乙腈)％:45％-85％)分离纯化，再经制备HPLC(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度(乙腈)％:30％-60％)分离纯化得013。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 4)δppm 7.76(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.29–7.25(m,1H),7.23–7.18(m,1H),6.78–6.62(m,2H),5.06-5.01(m,1H),4.71–4.65(m,1H),4.55–4.45(m,2H),4.41–4.32(m,1H),3.83–3.65(m,2H),3.52–3.45(m,1H),2.93–2.82(m,4H),2.21-2.05(m,4H),1.72-1.61(m,7H)。LCMS:m/z＝596.1[M+1] +。
以012-1-P2为原料，参照实施例13步骤1～4制备得到化合物013’。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm7.74(s,1H),7.53-7.44(m,2H),7.29–7.25(m,1H),7.23–7.18(m,1H),6.78–6.62(m,2H),5.06-5.01(m,1H),4.71–4.65(m,1H),4.55–4.45(m,2H),4.41–4.32(m,1H),3.82–3.62(m,2H),3.52–3.45(m,1H),2.93–2.82(m,4H),2.21-2.05(m,4H),1.72-1.61(m,7H)。LCMS:m/z＝596.1[M+1] +。
实验例1：体外细胞活性测试
1.材料
1)细胞株
GLP-1的宿主胞HEK293由上海药明康德新药开发有限公司构建。
2)试剂
cAMP Detection Kit,Cisbio(Cat#62AM4PEJ)；1M HEPES,Invitrogen(Cat#15630-106)；1X HBSS,Invitrogen(Cat#14025)；BSA,Sigma(Cat#B2064)；IBMX,Sigma(Cat#I5879)；艾塞那肽,Hao Yuan(HY-13443A)。
3)仪器
OptiPlate-384,White,PerkinElmer(Cat#6007290)；384well plate for Echo,Labcyte(Cat#P-05525)；EnVision,PerkinElmer；Vi-cell counter,Beckman(Cat#Vi-CELL TM XR Cell Viability Analyzer)。
4)化合物配制
用DMSO将化合物配制为30μM的工作浓度。本试验中，各样品使用量为5μL。
5)实验缓冲液
24.5mL Hanks Buffer Saline Solution(HBSS)，终浓度：1x；
125μL HEPES 1M，终浓度：5mM；
333μL 7.5％BSA Solution，终浓度：0.1％；
25μL IBMX 500mmol/L，终浓度：0.5mmol/L。
6)检测试剂制备
制备cAMP检测试剂：将250μL cAMP-D2,250μL anti-cAMP cryptate reagent添加至4mL lysis buffer中，轻轻混匀。
2.实验方法
a)制备化合物板：
待测化合物做10个点3倍稀释，起始浓度为30μM，Bravo完成稀释。
参照化合物艾塞那肽做10个点3倍稀释，起始浓度为500nM，Bravo完成稀释。
b)转移化合物：
1)使用Echo转移100nL化合物至OptiPlate-384plate。
2)将OptiPlate-384plate在1000rpm离心5秒。
c)细胞悬液的制备
1)将一支GLP-1细胞冻存管迅速置于37℃温水中解冻。
2)将细胞悬液转移至Transfer15mL离心管中，用10mL HBSS轻柔冲洗。
3)将离心管在1000rpm室温离心1分钟。
4)弃去上清。
5)轻柔打散底部细胞并再用10mL HBSS轻柔冲洗，离心沉降细胞，最后用实验缓冲液重悬细胞。
6)利用Vi-cell测量细胞密度与活度。
7)用实验缓冲液将GLP-1细胞浓度稀释至2.0*10 5/mL。
8)在OptiPlate-384plate中转入100nL稀释好的细胞悬液。
9)室温孵育30分钟。
d)加入检测试剂：
1)在OptiPlate-384plate空孔中加入10μL 800nM梯度稀释好的cAMP标准品。
2)加入10μLcAMP检测试剂。
3)用TopSeal-A film覆盖OptiPlate-384 plate，室温孵育60分钟。
揭去TopSeal-A,在EnVision读数。
实验结果见表1：
表1体外细胞活性测试结果
化合物 Human-GLP-1，EC 50(nM)
001 0.54
002 0.88
003 0.51
006 4.81
008 2.90
009 1.49
011 1.20
结论：本发明化合物表现出对GLP-1受体的强效激动能力。
实验例2：体外PK参数测试——时间依赖性抑制作用(TDI)研究
测试目的
测定受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶CYP2C19活性的时间依赖性抑制作用。
实验方法
实验分为两组，第一组反应采用人肝微粒体(HLM)作为孵育体系，在孵育体系中加入一系列浓度的供试品，然后加入辅酶因子(NADPH)溶液，在37℃条件下预孵育30分钟；预孵育后，加入探针底物溶液，孵育一定时间后，终止反应，测定孵育液中探针底物代谢产物的生成量，并计算酶活性。第二组反应是采用人肝微粒体(HLM)作为孵育体系，在孵育体系中加入一系列浓度的供试品，然后加入磷酸钾缓冲液，在37℃条件下预孵育30分钟；预孵育后，加入NADPH与探针底物的混合溶液，孵育一定时间后，终止反应，测定孵育液中探针底物代谢产物的生成量，并计算酶活性。
首先将受试化合物(10.0mM)进行梯度稀释，制备工作液(100×最终浓度)，且工作液浓度分别为：5.00、1.65、0.500、0.165、0.0500、0.0165和0.00500mM，同时准备P450同工酶CYP2C19的阳性抑制剂，探针底物以及NADPH的工作液；将保存在低于-60℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用磷酸钾缓冲液(Potassium phosphate buffer，PB)进行稀释，制备一定浓度的工作液(0.169mg/mL)。
然后将147.5μL人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2.50μL各个浓度的受试化合物(N＝1)及阳性对照抑制剂的工作液(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂；将反应板置于37℃条件下孵育10分钟后，取50.0μL NADPH溶液或磷酸钾缓冲液分别加入到第一组或第二组反应孔中，启动反应；将反应板置于37℃条件下，预孵育30分钟；取50.0μL底物溶液或NADPH与底物的混合溶液分别加入到第一组或第二组反应孔中，启动反应，20分钟之后，加入250μL预冷的乙腈溶液(含200ng/mL甲苯磺丁脲和拉贝洛尔的内标)终止反应；将反应板置于摇床，振荡10分钟混匀；然后在4℃、4000rpm条件下离心20分钟；取200μL上清加至200μL水 中，进行样品稀释；最后封板，振荡10分钟混匀，进行LC/MS/MS检测。
实验结果：如表2所示。
表2体外TDI测试结果
Figure PCTCN2022114560-APPB-000162
结论：本发明化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶2C19的时间依赖性抑制风险低。
实验例3：体外PK参数测试——HMS CLint(liver)测试
实验目的：测试供试品在人和大鼠肝细胞中的代谢稳定性。
实验材料：
(1)供试化合物(10mM),对照品：7-乙氧基香豆素(7-Ethoxycoumarin,30mM),7-羟基基香豆素(7-Hydroxycoumarin,对照品，30mM)；
小鼠肝细胞，细胞活力73.8％，供应商Cat：No.BioreclamationIVTM005052；
大鼠肝细胞，细胞活力78.3％，供应商Cat No.：BioreclamationIVTM00005-T；
犬肝细胞，细胞活力80.2％，供应商Cat No.：BioreclamationIVTM00205；
猴肝细胞，细胞活力80.9％，供应商Cat No.：RILD HP-SXH-02M；
人肝细胞，细胞活力94.6％，供应商Cat No.：Bioreclamation IVTX008001。
(2)缓冲体系：
解冻培养基：威廉姆斯的培养基E含5％胎牛血清和30％Percoll溶液及其他辅助用品。
孵育培养基：威廉姆斯培养基E(不含酚红)，其中包含2mM L-谷氨酰胺和25mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸。
终止溶液：乙腈中含有200ng/mL的甲苯磺丁酰胺和拉贝洛尔作为内标。
稀释溶液：超纯水。
实验方法
1)将准确量的阳性对照化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，配制成30mM溶液
2)在96孔板上用DMSO将10mM测试化合物和30mM阳性对照化合物稀释至1mM和3mM。
3)用乙腈将1mM的测试化合物和3mM的阳性对照化合物稀释到100μM和300μM的定量溶液中。
4)将冻存的细胞融化，分离并悬浮在培养液中，然后用预热的培养液稀释至0.5×10 6cells/mL。
5)在96孔板中添加198μL预热的细胞悬液。
6)在一组预先标记的96孔板中转移100μL终止溶液(乙腈含有200ng/mL的甲苯磺丁酰胺和200ng/mL的拉贝洛尔作为内标)。
7)向96孔板的每个孔中一式两份加入2μL 100μM测试化合物或300μM阳性对照定量溶液。
8)对于T0样品，混合以达到均匀悬浮约1分钟，然后立即将每个样品20μL转移到含有100μL冰冷终止溶液的孔中，然后混合。
9)在95％加湿的培养箱中，在5％CO 2中于37℃孵育所有平板，以约600rpm的恒定摇动开始反应。
10)在15、30、60和90分钟时，混合样品，然后在每个时间点将20μL每个样品转移到含有100μL冰冷终止溶液的孔中，然后混合。
11)通过在每个孔中添加除细胞悬液以外的相同成分，在T0和T90制备培养基对照(MC)样品板(标记为T0-MC和T90-MC)。生成最终浓度表
12)在每个相应的时间点，通过从培养箱中移出平板并与100μL冰冷的终止溶液混合来终止反应。
13)立即在平板振荡器上以500rpm涡旋振荡平板10分钟。然后，将所有样品板在4℃下以3220x g离心20分钟。
14)离心后，将35μL/孔的样品板中的上清液转移至另一组预先标记的96孔板中，根据板图，96孔板中加入70μL超纯水。
15)将分析板密封并在4℃下储存，直到LC-MS-MS分析为止。
通过下面公式求得受试化合物和对照化合物的剩余率：
Figure PCTCN2022114560-APPB-000163
通过绘制时间对剩余率的对数作图计算受试化合物和对照化合物在肝细胞中的消除速率常数k，以消除速率k求得半衰期(T 1/2)和体外固有清除率(CL int)，公式如下：
T 1/2＝0.693/k；
CL int(hep)＝k/每毫升细胞量(million cells/mL)
CL int(liver)＝CL int(hep)×肝重体重比×每克肝脏中的肝细胞数量
公式中各种属的参数如表3所示：
表3各种属参数
Figure PCTCN2022114560-APPB-000164
实验结果:实验结果见表4。
表4不同种属HMS测试结果
Figure PCTCN2022114560-APPB-000165
Figure PCTCN2022114560-APPB-000166
结论：本发明化合物在各种属的肝细胞中代谢缓慢，且种属差异小。
实验例4：体内PK参数测试
测试目的：
以雄性SD大鼠和雄性食蟹猴为受试动物，单次口服给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验方法
通过静脉注射(IV)和口服灌胃(PO)给药对两组健康大鼠(禁食)给药，每组2只。溶媒为20％PEG400+10％solutol+70％水，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.2mg/mL和0.5mg/mL澄清溶液。大鼠静脉注射给药剂量为1.0mg/kg，口服灌胃给药剂量为5.0mg/kg。给药后，收集0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h和24.0h的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin 6.3计算药代参数，结果见表5。
通过静脉注射和口服灌胃给药对两组健康雄性食蟹猴(禁食)给药，每组2只，溶媒为20％羟丙基-β-环糊精水溶液。待测化合物002与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL和2.0mg/mL澄清溶液，静脉注射给药剂量为1.0mg/kg，口服灌胃给药剂量为2.0mg/kg。待测化合物003与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.25mg/mL和10.0mg/mL澄清溶液，静脉注射给药剂量为0.5mg/kg，口服灌胃给药剂量为10.0mg/kg。给药后，收集0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h和24.0h的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin 6.3计算药代参数，结果见表6。参数含义：C max为最大血药浓度；AUC为暴露量；T 1/2为半衰期；Vd为表观分布容积；Cl为清除率；F％为口服生物利用度。
表5本发明化合物大鼠PK测试结果
Figure PCTCN2022114560-APPB-000167
表6本发明化合物食蟹猴PK测试结果
Figure PCTCN2022114560-APPB-000168
结论：本发明化合物的口服暴露量高，半衰期长，生物利用度高，具有良好的体内药代动力学性质。

Claims (18)

  1. 式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100001
    其中，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100002
    选自单键和双键，当T 2选自N时，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100003
    选自单键；
    T 1和T 2选自N和CR 9；
    X和Y分别独立地选自CH 2、O-CH 2、NH、O和C(＝O)；
    X 1和X 2分别独立地选自CH、N、O和S，所述CH任选被1个F、Cl、Br和CH 3取代；
    环B选自5-6元杂芳基，所述5-6杂芳基任选被1、2或3个R 1取代；
    或者，环B选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个R 1取代，此时，X和Y不同时选自O；
    R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和OCH 3；
    R 2选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100004
    所述
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100005
    任选被1、2或3个R a取代；
    Y 1和Y 2分别独立地选自CH 2、NH和O；
    o和p分别独立地选自0、1、2和3；
    R 3选自-C(＝O)-NH-R b、-C(＝O)-R b、-C(＝O)-NH-S(＝O) 2-R b、-S(＝O) 2-NH-R b、-S(＝O) 2-R b、-P(＝O)(R b) 2、C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100006
    所述C 1-3烷基、四氮唑、异噁唑、
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100007
    任选被1、2或3个R b取代；
    R 4选自D、F、Cl、Br、I和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 5选自H、D和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R取代；
    R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、D和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    n选自0、1和2；
    各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
    各R b分别独立地选自OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和噁唑基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基 和噁唑基任选被1、2或3个R取代；
    各R分别独立地选自D、F、Cl、Br和I。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R b分别独立地选自OH、CN、CH 3、CF 3和OCH 3。
  3. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100008
    所述
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100009
    任选被1、2或3个R a取代；或者，R 2选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100010
  4. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自-COOH、-C(＝O)-NH-CN、-C(＝O)-NH-OH、-C(＝O)-NH-OCH 3、-C(＝O)-CF 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3和-S(＝O) 2-OH；或者，R 3选自-COOH。
  5. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自F和CH 3。
  6. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H、D、CH 3、CF 3、CHF 2、CHD 2和CD 3；或者，R 5选自CH 3。
  7. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、D和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R取代；或者，R 6、R 7、R 8和R 9分别独立地选自H、D和CH 3。
  8. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基，所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基任选被1、2或3个R 1取代；或者，环B选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100011
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100012
  9. 根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100013
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100014
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100015
    或者，环B选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100016
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100017
  10. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100018
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100019
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100020
  11. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自苯基，所述苯基任选被1、2或3个R 1取代，结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100021
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100022
    或者，环B选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100023
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100024
    结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100025
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100026
  12. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100027
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100028
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100029
    或者，结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100030
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100031
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100032
  13. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100033
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100034
    或者，结构单元
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100035
    选自
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100036
  14. 根据权利要求1～10或13任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100037
    其中，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100038
    选自单键和双键，当T 2选自N时，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100039
    选自单键；
    X 1和T 2如权利要求1～10或13任意一项所定义；
    环B如权利要求1～10或13任意一项所定义。
  15. 根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100040
    其中，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100041
    选自单键和双键，当T 2选自N时，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100042
    选自单键；
    X 1、T 2和环B如权利要求14所定义。
  16. 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100043
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100044
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100045
  17. 根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100046
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100047
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100048
    Figure PCTCN2022114560-APPB-100049
  18. 根据权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112533674A (zh) * 2018-06-13 2021-03-19 辉瑞公司 Glp-1受体激动剂及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113801136B (zh) * 2020-06-16 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115884969A (zh) * 2020-09-01 2023-03-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022135572A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 四川海思科制药有限公司 一种五并五元环衍生物及其在医药上的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112533674A (zh) * 2018-06-13 2021-03-19 辉瑞公司 Glp-1受体激动剂及其用途

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