CN112424189B - 吡咯烷基脲衍生物及其在TrkA相关疾病的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类TrkA抑制剂，及其在制备治疗与TrkA相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
Description
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810761702.X，申请日2018-07-12；
CN201811307582.2，申请日2018-11-05；
技术领域
本发明涉及一类TrkA抑制剂，及其在制备治疗与TrkA相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I)和式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。更具体地说，本发明所述化合物显示出TrkA激酶抑制作用并且所述化合物适用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病。
背景技术
原肌球蛋白相关激酶(Trk)是由称为神经增长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子(NT)的一群可溶性增长因子所激活的高亲和力受体酪氨酸激酶，其家族由三个成员(TrkA、TrkB、TrkC)组成。NGF、BDNF、NT-4/5通过受体Trk在神经元细胞的信号维持、神经元细胞的信号传递、细胞增殖、细胞分化、细胞存活等许多生理学调节过程中发挥重要作用。有许多证据显示NGF/Trk信号通路的抑制剂在疼痛的许多临床前模型中有效；还显示NGF/Trk信号通路的抑制剂在炎症性疾病的许多临床前模型中有效。此外，Trk激酶的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多肿瘤或癌症相关。因此，Trk成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。本发明所述的TrkA抑制剂可以解决疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病的治疗需求。
WO2015175788专利中报道了对TrkA有抑制活性的单一化合物及其药学上可接受的盐(参考例8：参考化合物D1)。WO2012158413、WO2016116900、WO2016021629、WO2017006953专利中报道了一系列对TrkA有抑制活性的化合物，包含本发明中使用的吡咯烷基脲结构。
发明内容
本发明提供了式(I)和式(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自N和C；
E选自O、NR4和CR5R6；
R1选自任选被1、2或3个Ra取代的C1-6烷基；
R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R3选自任选被1、2或3个Rb取代的C1-3烷基；
R4选自H和任选被1、2或3个Rc取代的C1-6烷基；
R5和R6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和任选被1、2或3个Rd取代的C1-3烷基；
环A选自5～6元杂芳基；
环B选自任选被1、2或3个Re取代的4-6元杂环烷基；
m选自1、2和3；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
所述4-6元杂环烷基和5～6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和OCH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H和任选被1、2或3个Rc取代的C1-3烷基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3、CH2CH3和CH2CH2OH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5和R6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自吡啶基和吡唑基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自/>
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自恶丁环基和吖丁啶基，所述恶丁环基和吖丁啶基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Re如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Re如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
本发明的一些方案中，上述化合物，其选自
本发明还提供了上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗TrkA抑制剂相关药物上的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键/>
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>
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表示立体中心的相对构型，用波浪线
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本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；LiAlH4代表四氢铝锂；Pd(dba)2代表三(二亚苄基丙酮)二钯；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果：
本发明化合物具有显著的TrkA酶抑制作用；具有较高的人血浆蛋白游离结合率；较低的药物-药物相互作用风险；同时，在人、大鼠两个种属上，具有很好的肝微粒体代谢稳定性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：合成中间体L1
步骤1：化合物L1-2的制备
冰水浴条件下，将化合物L1-1(9g，55.53mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(10.98g，138.82mmol)，慢慢滴加三氟甲磺酸酐(39.17g，138.82mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，反应液缓慢升温至25℃继续搅拌18小时。反应液用500mL二氯甲烷稀释，依次用500mL1N的盐酸和500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到化合物L1-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.84-4.68(m，4H).
步骤2：化合物L1-4的制备
冰水浴条件下，将化合物L1-3(8.7g，45.02mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(13.67g，135.06mmol)，慢慢滴加甲烷磺酰氯(11.35g，99.05mmol)，反应液缓慢升温至25℃继续搅拌3小时。向反应液中加入80mL水，二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并后的有机相用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：20-50％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L1-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.21(m，5H)，5.12(t，J＝4.8Hz，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，3.07(s，6H)，2.75(dd，J＝4.0，10.8Hz，2H).
步骤3：化合物L1-5的制备
将化合物L1-4(15g，42.93mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入叠氮钠(8.37g，128.78mmol)，反应液升温至100℃继续搅拌16小时。冷却，向反应液中加入200mL水，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并后的有机相依次用水(300mL×2)和饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-2％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L1-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.28(m，5H)，3.90(t，J＝4.4Hz，2H)，3.75-3.61(m，2H)，3.02(dd，J＝6.4，10.0Hz，2H)，2.70-2.58(m，2H).
步骤4：化合物L1-6的制备
将化合物L1-5(7g，28.77mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，加入水(1.04g，57.55mmol)，缓慢分批加入三苯基磷(6.79g，25.90mmol)，反应液在25℃下搅拌至不再放气，升温至80℃继续搅拌1小时。冷却，减压除去有机溶剂，向所得粗产物中加入80mL 4N的盐酸，用80mL二氯甲烷萃取，水相用氨水调节pH大约为10，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并后的有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L1-6，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35-7.24(m，5H)，3.64(q，J＝13.2Hz，2H)，3.56(td，J＝3.6，6.8Hz，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.07-2.90(m，2H)，2.64(dd，J＝4.4，10.4Hz，1H)，2.31(dd，J＝5.2，9.6Hz，1H).
步骤5：化合物L1-7的制备
将化合物L1-6(6.4g，29.46mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(5.96g，58.91mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.71g，35.35mmol)，反应液在25℃下继续搅拌15小时。减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-10％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L1-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.25(m，5H)，4.87(s，1H)，4.07(s，1H)，3.81(s，1H)，3.70-3.56(m，2H)，3.07(dd，J＝6.8，10.4Hz，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.56-2.32(m，2H)，1.47(s，9H).
步骤6：化合物L1-8的制备
将化合物L1-7(8.8g，27.73mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入钯碳(0.5g，27.73mmol，10％纯度)，反应液在20℃，氢气压力为15psi下继续搅拌3小时。通过硅藻土过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L1-8，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.25(m，5H)，5.04(d，J＝6.4Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.34-3.23(m，1H)，3.07(t，J＝8.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝72，9.6Hz，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，1.44(s，9H).
步骤7：化合物L1-9的制备
将化合物L1-8(6g，20.59mmol)溶于乙醇(80mL)中，加入化合物L1-2(8.78g，20.59mmol)和三乙胺(10mL)，反应液升温至90℃继续搅拌16小时。冷却，减压除去有机溶剂，所得粗产物用300mL乙酸乙酯稀释，300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0～20％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得化合物L1-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.29(m，5H)，4.98-4.86(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.64-3.53(m，2H)，3.24(q，J＝12.0Hz，2H)，3.12-2.90(m，3H)，2.80-2.59(m，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.46(s，9H).
步骤8：化合物L1-10的制备
将化合物L1-9(1g，2.40mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入叔丁醇钠(690.66mg，7.19mmol)，反应液在100℃下继续搅拌16小时。冷却，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并后的有机相用80mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-15％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L1-10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.31-7.20(m，5H)，6.41(s，2H)，4.69(s，1H)，4.09-3.89(m，2H)，3.64-3.50(m，2H)，3.05(dd，J＝7.2，9.6Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.71(dd，J＝4.0，10.4Hz，1H)，2.29(s，1H)，1.36(s，9H).MS m/z：378.1[M+H]+.
步骤9：化合物L1-11的制备
将化合物L1-10(0.35g，649.13μmol)溶于甲苯(3mL)中，加入二异丙基乙胺(117.45mg，908.78μmol)，冰水浴条件下，滴加a-氯甲酸-1-氯乙酯(120.65mg，843.87μmol)，反应液升温至90℃继续搅拌1小时。冷却，减压浓缩，向所得粗产物中加入甲醇(3mL)，20℃继续搅拌4小时。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，水相浓缩，得到粗品化合物L1-11，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：288.3[M+H]+.
步骤10：化合物L1-12的制备
将化合物L1-11(0.30g，916.54μmol)的粗品溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，加入二异丙基乙胺(947.63mg，7.33mmol)和2-溴乙基甲基醚(636.95mg，4.58mmol)，反应液在20℃下继续搅拌16小时，补加二异丙基乙胺(473.83mg，3.67mmol)和2-溴乙基甲基醚(254.78mg，1.83mmol)，反应液在20℃下继续搅拌20小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相依次用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L1-12，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：346.3[M+H]+.
步骤11：化合物L1的制备
将化合物L1-12(130mg，376.39μmol)的粗品溶于二甲基亚砜(12mL)中，加入叔丁醇钾(211.18mg，1.88mmol)，反应液在氮气保护下升温至100℃继续搅拌16小时。冷却，向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L1，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(s，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.54-3.43(m，3H)，3.38(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.75-2.95(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.37(dd，J＝6.8，9.6Hz，1H).MS m/z：246.2[M+H]+.
参考例2：合成中间体L2
步骤1：化合物L2-2的制备
将化合物L2-1(15g，60.00mmol)和三甲基硅乙烯(12.03g，120.01mmol)溶于乙腈(150mL)中，加入活化的铜粉(190.65mg，3.00mmol)，反应液升温至65℃继续搅拌15小时。冷却，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-5％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L2-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.94-2.90(m，1H)，2.52-2.37(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，0.00(s，9H).
步骤2：化合物L2-3的制备
-30℃下，将化合物L2-2(5g，14.28mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M，28.55mL)，反应液缓慢升温至20℃继续搅拌2小时。向反应液中加入60mL 0.5N的盐酸，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L2-3，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物L2-4的制备
将化合物L1-8(2.35g，8.06mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入化合物L2-3(1.98g，6.45mmol)，反应液升温至50℃继续搅拌15小时。冷却，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-30％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L2-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.27(m，5H)，6.61(s，1H)，6.53(s，1H)，5.87(dd，J＝2.0，2.8Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.29-4.17(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.73-3.58(m，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.58-2.43(m，1H)，1.43(s，9H)
步骤-：化合物L2-5的制备
将化合物L2-4(840mg，2.34mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入二异丙基乙胺(422.86mg，3.27mmol)，冰水浴条件下，慢慢滴加a-氯甲酸-1-氯乙酯(434.35mg，3.04mmol)，反应液升温至90℃继续搅拌1小时。冷却，减压除去有机溶剂，加入甲醇(30mL)，并在20℃下搅拌17小时。减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L2-5，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝270.1[M+1]+.
步骤5：化合物L2-6的制备
将化合物L2-5(630mg，2.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入二异丙基乙胺(906.98mg，7.02mmol)和2-溴乙基甲基醚(536.92mg，3.51mmol)，反应液在20℃下继续搅拌64小时。反应液中加入100mL乙酸乙酯稀释，依次用60mL水和60mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：25％-60％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L2-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.60(s，1H)，6.54(s，1H)，5.88(dd，J＝2.0，2.8Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.24(s，1H)，4.12-4.05(m，1H)，3.51(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.19(s，1H)，3.08(d，J＝8.0Hz，1H)，2.84-2.64(m，3H)，1.43(s，9H).
步骤6：化合物L2的制备
将化合物L2-6(100mg，305.44μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在20℃下继续搅拌0.5小时。减压除去有机溶剂，得到粗品化合物L2，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝228.1[M+1]+.
参考例3：合成中间体R1
步骤1：化合物R1-2的制备
将化合物R1-1(20.00g，119.68mmol)溶于甲醇(200mL)中，滴加浓硫酸(7.36g，75.04mmol)，反应液升温至70℃继续搅拌29小时。冷却至40℃，滴加液溴(47.81g，299.19mmol)，反应液升温至55℃继续搅拌48小时。向反应液中加入100mL硫代硫酸钠溶液，浓缩混合液体积至一半，所得粗产物用乙酸乙酯(200mL×4)萃取，合并后的有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱液：0％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R1-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.82(d，J＝2.28Hz，1H)，8.30(d，J＝2.28Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H).MS m/z＝273.8[M+H]+
步骤2：化合物R1-3的制备
氮气保护下，将R1-2(12.00g，43.78mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入硼氢化钠(8.28g，218.92mmol)，反应液在15℃下搅拌1.5小时，升温至80℃继续搅拌15.5小时。热过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗品经高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18250*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]，B％：0％-30％，25min)分离纯化，得到化合物R1-3。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.51-8.48(m，1H)，8.08-8.06(m，1H)，4.74(s，2H)，4.69(s，2H).
步骤3：化合物R1-4的制备
冰水浴条件下，将R1-3(0.80g，3.67mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，加入氢化钠(513mg，12.84mmol，60％纯度)，搅拌30分钟，加入对甲基苯磺酰氯(259mg，3.67mmol)，反应液升温至20℃继续搅拌18小时。向反应液中加入20mL水，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱液：0％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R1-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(s，1H)，7.70(s，1H)，5.16(s，2H)，5.03(s，2H).
步骤4：化合物R1-6的制备
将R1-5(20.00g，184.95mmol)和2-氰基丙酸乙酯(23.51g，184.95mmol)溶于1，4-二氧六环(40mL)中，反应液升温至110℃继续搅拌72小时。冷却，将反应液浓缩至约20mL，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，收集滤饼得到化合物R1-6。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.53-7.46(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，1.77(s，3H).
步骤5：化合物R1-7的制备
将化合物R1-6(10.00g，52.85mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，依次加入二异丙基乙胺(20.49g，158.55mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(19.82g，55.49mmol)，反应液在25℃下继续搅拌16小时。将反应液倒入500mL水中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物R1-7，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.54-7.44(m，4H)，7.40-7.34(m，1H)，3.76(s，2H)，1.95(s，3H).
步骤6：化合物R1-8的制备
将化合物R1-7(1.00g，3.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(2.04g，9.34mmol)、三乙胺(945mg，9.34mmol)和4-二甲氨基吡啶(38mg，311.26μmol)，反应液在15℃继续搅拌16.5小时。减压除去有机溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱液：0-11％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R1-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.26(m，5H)，1.89(s，3H)，1.20(s，18H).MS m/z：522.0[M+1]+.
步骤7：化合物R1-9的制备
将化合物R1-8(1.00g，1.92mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(584mg，2.30mmol)、乙酸钾(565mg，5.57mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(157mg，191.75μmol)，反应液升温至95℃继续搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱液：0-50％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R1-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49-7.45(m，2H)，7.42-7.32(m，3H)，2.13(s，3H)，1.38(s，12H)，1.31(s，18H).
步骤8：化合物R1-10的制备
将R1-4(295mg，1.47mmol)和化合物R1-9(1.10g，2.21mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，加入碳酸钠(234mg，2.21mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(108mg，147.48μmol)，反应液升温至100℃继续搅拌15.5小时。冷却，将反应液用硅藻土过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物R1-10，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。.
步骤9：化合物R1的制备
将化合物R1-10(720mg，1.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，二氯甲烷(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析(洗脱液：11％-100％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(s，1H)，7.94(s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.12(s，2H)，3.70(s，2H)，2.16(s，3H).
参考例4：合成中间体R2
步骤1：化合物R2-1的制备
将化合物R1-3(1.4g，6.42mmol)溶于溴化氢(55.13g，258.92mmol，38％纯度)中，反应液升温至130℃搅拌24小时，向反应液中加入浓硫酸(9.2g，91.92mmol)，继续搅拌24小时。冷却，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗产物经硅胶层析柱(洗脱液：0-10％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R2-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.56(s，2H).MS m/z：343.7[M+H]+.
步骤2：化合物R2-2的制备
冰水浴条件下，将化合物R2-1(800mg，2.33mmol)和甲胺盐酸盐(471.27mg，6.98mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入二异丙基乙胺(1.2g，9.31mmol)，反应液在该温度下搅拌1小时，缓慢升温至25℃继续搅拌17小时。减压除去有机溶剂，得到的粗产物经硅胶层析柱(洗脱液：10-100％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R2-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.46(s，1H)，7.64(s，1H)，3.98-3.91(m，4H)，2.62(s，3H).
步骤3：化合物R2-3的制备
氮气保护下，将化合物R2-2(50.0mg，234.66μmol)和化合物R1-9(105.47mg，211.19μmol)溶于二氧六环(4mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，依次加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17.17mg，23.47μol)和碳酸钠(74.61mg，703.98μmol)，反应液升温至100℃继续搅拌17小时。冷却，减压除去有机溶剂，得到的粗产物经硅胶层析柱(洗脱液：2-6％甲醇/二氯甲烷)分离纯化，得到化合物R2-3。MS m/z：506.2[M+H]+
步骤4：化合物R2的制备
将化合物R2-3(120mg，237.34μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在20℃搅拌3小时。向反应液中加入二氯甲烷(15mL)，加入固体碳酸氢钠(10.0g)，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物R2，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H)，8.03(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，3.66-3.61(m，1H)，3.07(s，3H)，2.16(s，3H).
参考例5：合成中间体R3
步骤1：化合物R3-2的制备
冰水浴条件下，将化合物R3-1(1.8g，8.26mmol)加入到二氯亚砜(5.89g，49.53mmol)中，氮气保护下，反应液缓慢升温至20℃继续搅拌16小时。向反应液中加入甲基叔丁基醚(4.75mL)，反应停止。继续加入10mL甲基叔丁基醚，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物R3-2，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：256.0[M+H]+.
步骤2：化合物R3-4的制备
将化合物R3-2(1.0g，3.92mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入化合物R3-3(2.06g，11.76mmol)和二异丙基乙胺(2.03g，15.69mmol)，反应液升温至80℃继续搅拌7小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱液：0-20％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R3-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.46(s，1H)，7.63(s，1H)，4.10-3.95(m，4H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，0.92(s，9H)，0.09(s，6H)。MS m/z：359.1[M+H]+
步骤3：化合物R3-5的制备
将化合物R3-4(400mg，1.12mmol)和化合物R1-9(559mg，1.12mmol)溶于二氧六环(32mL)和水(3.2mL)的混合溶剂中，氮气保护下，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(81.90mg，111.93μmol)和碳酸钠(355.91mg，3.36mmol)，反应液升温至100℃继续搅拌16小时。冷却，过滤，加入20mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经薄层层析硅胶板(展开剂：100％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R3-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.78-8.74(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.60-7.44(m，4H)，7.40-7.34(m，1H)，4.13-4.09(m，4H)，3.89-3.84(m，2H)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.17(s，2H)，1.34(s，18H)，0.94(s，9H)，0.11(s，6H)。MS m/z：550.4[M+H]+，650.4[M+H]+.
步骤4：化合物R3的制备
将化合物R3-5(300mg，461.61μmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(10.52g，92.32mmol)，反应液在20℃继续搅拌3.5小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经薄层层析硅胶板(展开剂：9％甲醇/乙酸乙酯)分离纯化，得到化合物R4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.72(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，4.11(s，4H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.13(s，3H)，0.93(s，9H)，0.11(s，6H)，MS m/z：450.4[M+H]+.
参考例6：合成中间体R4
步骤1：化合物R4-2的制备
将化合物R4-1(15g，130.29mmol)溶于水(80mL)和盐酸(15mL)的混合溶剂中，冰水浴条件下，缓慢滴入亚硝酸钠(12.58g，182.40mmol)的水(30mL)溶液，反应液升温至20℃继续搅拌20小时。乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并后的有机相用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗产物，分散于甲苯(50mL)中，冰水浴条件下，缓慢滴入三氟乙酸酐(41.05g，195.43mmol)，反应液升温至20℃继续搅拌60小时。减压除去有机溶剂，得到的粗品经柱层析(洗脱剂：30～100％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R4-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.42(t，J＝7.6Hz，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.84-2.72(m，2H).
步骤2：化合物R4-4的制备
将化合物R4-2(0.5g，3.96mmol)溶于1，3，5-三甲苯(5mL)中，加入化合物R4-3(1.21g，7.93mmol)，反应液升温至160℃继续搅拌18小时。冷却，过滤，减压除去有机溶剂，得到粗品化合物R4-4，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物R4的制备
氮气保护下，将化合物R4-4(1.0g，4.27mmol)和R1-7(1.37g，4.27mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钠(905.50mg，8.54mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(348.84mg，427.16μmol)，反应液升温至90℃继续搅拌16小时。冷却，加入80mL乙酸乙酯稀释，过滤，减压除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：30-80％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.73-7.29(m，5H)，6.36(s，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80-3.40(m，2H)，2.97-2.89(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.07(s，3H).
参考例7：合成中间体R5
步骤1：化合物R5-3的制备
将化合物R5-1(4.0g，14.04mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，降温至-78℃，加入化合物R5-2(1.2g，16.85mmol)，缓慢滴加正丁基锂(2.5M，8.4mL)溶液，反应液在该温度下继续搅拌20分钟。向反应液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-20％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R5-3。1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.89(s，2H)，5.06-4.95(m，4H).
以下化合物使用与化合物R5-3类似的方法合成得到：
步骤2：化合物R5-4的制备
冰水浴下，将化合物R5-3(1.8g，7.75mmol)溶于二氯甲烷(13mL)中，加入二乙胺基三氟化硫(2.5g，15.50mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，反应液在该温度下继续搅拌20分钟。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-10％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R5-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s，2H)，5.20-5.05(m，4H).
以下化合物使用与化合物R5-4类似的方法合成得到：
步骤3：化合物R5-5的制备
将化合物R5-4(300mg，1.29mmol)溶于1，4-二氧六环(8.0mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(392mg，1.54mmol)和乙酸钾(379mg，3.86mmol)，氮气置换三次，再加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(94mg，128.73μmol)，反应液升温至100℃下继续搅拌11小时。冷却，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-50％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R5-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，2H)，5.24-5.05(m，4H)，1.37(s，12H).
以下化合物使用与化合物R5-5类似的方法合成得到：
步骤4：化合物R5的制备
将化合物R5-5(320mg，1.14mmol)溶于二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，依次加入化合物R1-7(293mg，912.00μmol)，1，1’-二(二苯磷基)二茂铁二氯化钯(83mg，114.00μmol)和碳酸钠(242mg，2.28mmol)，氮气置换三次，反应液升温至100℃继续搅拌14小时。冷却，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-25％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物R5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，2H)，7.64-7.27(m，5H)，5.32-4.88(m，4H)，3.67(s，2H)，2.10(s，3H).
以下化合物使用与化合物R5类似的方法合成得到：
实施例1：化合物1的制备
步骤1：化合物1的制备
将化合物R1(40mg，136.83μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三光气(32.48mg，109.46μmol)和二异丙基乙胺(70.74mg，547.32μmol)，反应液在20℃搅拌05小时，加入化合物L1(35.24mg，143.67μmol)和二异丙基乙胺(70.74mg，547.32μmol)，继续反应3小时。减压除去有机溶剂，所得粗产物经高效液相色谱法(色谱柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：37％-58％，10.5min)分离纯化，得到化合物1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(t，J＝7.2Hz，2H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.32(s，2H)，5.23(s，2H)，5.13(s，2H)，5.09-5.02(m，1H)，4.13(s，1H)，3.96(s，1H)，3.45(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.12(t，J＝10.0Hz，1H)，2.94(t，J＝9.6Hz，1H)，2.75-2.53(m， 4H)，2.24(s，3H)，MS m/z：564.3[M+H]+.
以下化合物使用与化合物1类似的方法合成得到：
实施例3：化合物3的制备
步骤1：化合物3的制备
将化合物3-1(23mg，31.91μmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，95.71uL)，反应液升温至50℃继续搅拌2小时。冷却，减压除去有机溶剂，所得粗产物经高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150*25mm 5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-40％，12min)分离纯化，得到化合物3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.61(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，3H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝14.8Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.22(d，J＝19.6Hz，2H)，4.00-3.84(m，1H)，3.77(m，2H)，3.64(s，2H)，3.54(s，3H)，3.43(s，3H)，3.30-3.24(m，1H)，2.89-2.72(d，J＝31.2Hz，6H)，2.51(s，1H)，1.90(s，3H)，MS m/z：607.3[M+H]+.
实施例8：化合物8的制备
步骤1：化合物8-1的制备
将化合物R6(250mg，588.97μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三光气(174.78mg，588.97μmol)，滴入N，N-二异丙基乙胺(228.36mg，1.77mmol，307.76μL)，反应液在25℃下搅拌20分钟，然后加入化合物L2(446.20mg，588.97μmol)和N，N-二异丙基乙胺(228.36mg，1.77mmol，307.76μL)，反应液继续搅拌18小时。向反应液中加入20mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL*2)，合并萃取后的有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗产物通过柱层析(洗脱剂：：30～60％乙酸乙酯/石油醚到10％甲醇/二氯甲烷)分离纯化，得到化合物8-1，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：678.6[M+1]+.
步骤2：化合物8的制备
将化合物8-1(80mg，118.04μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液继续搅拌1小时。减压除去有机溶剂，所得粗产物通过高效液相色谱法(柱子：WatersXbridge 150*25mm*5μm，流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，8min)分离纯化，得到化合物8。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.27(s，2H)，7.69-7.39(m，5H)，6.62(s，1H)，6.53(s，1H)，5.83(s，1H)，4.44-4.06(m，6H)，3.56-3.50(m，2H)，3.37(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.89-2.81(m，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.23(s，3H).MS m/z：578.5[M+1]+.
实施例9：化合物9的制备
步骤1：化合物9的制备
将化合物8(110.38mg，191.09umol)溶于甲醇(8mL)中，加入甲醛水溶液(3.26g，40.13mmol，2.99mL)和冰乙酸(0.1mL)，加入醋酸硼氢化钠(81.00mg，382.18umol)，反应液在25℃下继续搅拌17小时，补加醋酸硼氢化钠(81.00mg，382.18umol)并继续搅拌1小时。减压除去有机溶剂，所得粗产物通过高效液相色谱法(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm，流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：22％-52％，8min)分离纯化，得到化合物9。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.26(s，2H)，7.69-7.42(m，5H)，6.64-6.60(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，5.86-5.80(m，1H)，4.60(brs，1H)，4.34-4.19(m，2H)，4.14-4.06(m，2H)，3.87-3.74(m，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.17-3.06(m，2H)，2.86-2.82(m，1H)，2.78-2.63(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53-2.47(m，1H)，2.23(s，3H).MS m/z＝592.5[M+1]+.
实施例10：合成参考化合物D1
步骤1：化合物L3-2的制备
将化合物L3-1(38.50g，231.7mmol)溶于乙酸乙酯(200.0mL)和正庚烷(200.0mL)的混合溶剂中，加入三氟乙酸(2.64g，23.2mmol，1.7mL)，冰水浴条件下，慢慢滴加N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(137.53g，579.3mmol)，反应液缓慢升温至25℃继续搅拌20小时。将反应液浓缩至约300.0mL，再加入300mL正庚烷，继续浓缩至浓缩至约300.0mL，重复上述操作6次，直至最后一次加完300mL正庚烷后，过滤，滤饼用正庚烷(100.0mL×2)洗涤两次，得到粗品化合物L3-2，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45-4.43(m，2H)，7.37-7.21(m，4H)，7.13-6.98(m，2H)，6.95-6.85(m，1H)，4.51(d，J＝12.4Hz，1H)，4.16-3.99(m，2H)，3.78(d，J＝12.4Hz，1H)，3.49(t，J＝10.0Hz，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.75(t，J＝10.0Hz，1H).
步骤2：化合物L3-3的制备
氮气氛围下，将L3-2(53.00g，177.06mmol)溶于在甲苯(400.0mL)中，加入二异丙基乙胺(25.17g，194.77mmol，34.0mL)，氮气保护下，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(53.60g，194.77mmol，42.2mL)，反应液在25℃下搅拌0.5小时，升温至90℃继续搅拌3小时，加入叔丁醇(80.0mL)，反应液在该温度下继续搅拌16小时。冷却，加入500.0mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(600.0mL×2)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水(800.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-10％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物L3-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27-7.25(m，4H)，7.21-7.15(m，2H)，7.01-6.89(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.84(br s，1H)，4.11(br s，1H)，3.57(s，2H)，3.15-2.94(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，1.39(s，9H).
步骤3：化合物L3-4的制备
氮气氛围下，将L3-3(29.40g，79.36mmol)溶于甲醇(300.0mL)和四氢呋喃(75.0mL)的混合溶剂中，加入钯碳(3.00g，纯度10％)，反应液在50psi氢气压力下，25℃下继续搅拌18小时。通过硅藻土过滤，减压除去有机溶剂，得到L3-4，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.26(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，4.92(br s，1H)，4.18-4.02(m，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.17-2.84(m，3H)，1.41(s，9H).MS m/z：281.1[M+1]+.
步骤4：化合物L3-5的制备
将L3-4(14.50g，51.72mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100.0mL)，依次加入二异丙基乙胺(20.05g，155.16mmol，27.1mL)和2-溴乙基甲基醚(8.63g，62.06mmol，5.8mL)，反应液在25℃下继续搅拌16小时。向反应液中加入400.0mL水稀释，乙酸乙酯(400.0mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(800.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂。所得粗品中加入200.0mL石油醚，过滤，收集滤饼得到化合物L3-5，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30-7.25(m，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝10.0Hz，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.98(br s，1H)，4.21(br s，1H)，3.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.35-3.31(m，1H)，3.15-3.11(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.81-2.65(m，2H)，2.51-2.39(m，1H)，1.43(s，9H).MS m/z：339.2[M+1]+.
步骤5：化合物L3-6的制备
将L3-5(16.50g，48.76mmol)悬浮在乙酸乙酯(50.0mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4.0M，50.0mL)，25℃下反应0.5小时。将反应液浓缩至干，向所得粗品中加入15％氢氧化钠溶液(50.0mL)，用二氯甲烷(60.0mL×3)萃取水相三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干得到11.40g化合物L3-6粗品。MS m/z＝239.1[M+1]+.
步骤6：化合物L3的制备
将化合物L3-6(11.40g，47.84mmol)溶于甲醇(990mL)和水(11.0mL)的混合溶剂中，然后加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(20.33g，52.62mmol)，反应液升温至50℃继续搅拌1小时，缓慢冷却至室温，静置16小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(30.0mL×2)洗涤，收集滤饼将其悬浮于15％的氢氧化钠溶液(100.0mL)中，用乙酸乙酯萃取(60.0mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(150.0mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到化合物L3，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.31-7.24(m，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，3.48-3.42(m，1H)，3.38(s，3H)，3.22-3.15(m，1H)，3.05-2.90(m，2H)，2.83-2.73(m，1H)，2.72-2.61(m，3H).MS m/z：239.1[M+1]+.SFC：色谱柱：LuxCellulose-2(150mm*4.6mm，3μm)；流动相：[0.1％乙醇胺-甲醇]；B％：5％-40％5.5min，40％3min，5％1.5min；Rt＝4.889min；97.7％ee.
步骤7：化合物D1-2的制备
将化合物D1-1(5.00g，28.90mmol)溶于1，4-二氧六环(120.0mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(8.81g，34.68mmol)和乙酸钾(5.67g，57.80mmol)，氮气保护下，加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.06g，1.45mmol)，反应液升温至100℃继续搅拌18小时。冷却，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-50％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物D1-2，该化合物不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.92(s，2H)，2.75(s，3H)，1.35(s，12H).
步骤8：化合物D1-3的制备
将化合物D1-2(2.67g，12.14mmol)溶于乙醇(15.0mL)和甲苯(45.0mL)的混合溶剂中，加入化合物R1-7(3.00g，9.34mmol)和碳酸钠(1.98g，18.68mmol)，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯(1.08g，933μmol)，反应液升温至100℃继续搅拌17小时。冷却，过滤，用乙酸乙酯(50.0mL)洗涤滤饼，合并滤液，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-100％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物D1-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.99(s，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.56-7.50(m 2H)，7.43-7.37(m，1H)，3.71(s，2H)，2.79(s，3H)，2.14(s，3H).MS m/z：266.0[M+1]+.
步骤9：化合物D1的制备
将化合物D1-3(500mg，1.88mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)中，加入二异丙基乙胺(972mg，7.52μmol，1.3mL)和三光气(390mg，1.32mmol)，反应液在25℃下搅拌20分钟，依次加入化合物L3(448mg，1.88mmol)和二异丙基乙胺(972mg，7.52mmol，1.3mL)，反应液在25℃下继续搅拌17小时。加入二氯甲烷(30.0mL)稀释，有机相用饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：：0-100％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化，得到化合物D1。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ：8.91(s，2H)，7.45-7.23(m，6H)，7.11-6.91(m，3H)，4.50-4.38(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.70-3.47(m，6H)，3.36(s，3H)，3.24-3.06(m，3H)，2.63(s，3H)，2.00(s，3H).MS m/z：530.1[M+1]+.
TrkA酶活性测试
实验材料
激酶反应缓冲液
50mM Hepes(pH 7.5)，5mM MgCl2(氯化镁)，0.01mM Orthovanadate(钒酸钠)，1％BSA(牛血清蛋白)，1mM(二硫苏糖醇)
实验方法
本次试验使用Cisbio公司的均相时间分辨的荧光共轭能量转移(
方法)进行活性检测。在检测板中，将酶、生物素标记的多肽底物、ATP以及检测化合物混合，孵育反应。反应后，加入乙二胺四乙酸终止反应，并同时加入Eu标记的抗体，链酶亲和素标记的XL665进行反应并检测。数据分别用荧光信号665nm和620nm的读数来表示，其中665nm/620nm的高比值表示活性较高，而665nm/620nm的低比值则表示活性受到抑制。
实验步骤
1.化合物稀释：待测化合物3倍进行稀释，共11个浓度，最终体系浓度从10μM至0.17nM；
2.在缓冲液为50mM Hepes(pH 7.5)，5mM MgCl2，0.01mM钒酸钠，1％BSA，1mM DTT的10μL反应体系中，包括0.5nM TrkA激酶，0.3μMbiotin-TK peptide(生物素标记的酪氨酸激酶底物多肽)，90μM ATP，在23℃孵育90分钟。加入10μL含有20mM EDTA，1.34nM磷酸化底物抗体，100nM链酶亲和素标记的荧光分子XL-665的终止溶液，在23℃孵育60分钟，多功能酶标仪Envision读数；
3.将仪器读取的数据计算出化合物的抑制率，然后运用IDBS的XLFIT5中mode 205计算出IC50值。
实验结果
结果见表1。
表1化合物对TrkA酶抑制的IC50值
结果表明：本发明化合物具有显著的TrkA酶抑制作用。
血浆蛋白结合率(PPB)测试
实验目的
测定受试化合物在人、SD大鼠及Beagle犬血浆中的蛋白结合率。
实验操作
取人、SD大鼠及Beagle犬的空白血浆796μL(血浆购买自BioreclamationIVT)，加入4μL受试化合物工作溶液(400μM)或华法林工作溶液(400μM)，使血浆样品中受试化合物与华法林终浓度均为2μM。将样品充分混合。有机相DMSO的终浓度为0.5％；移取50μL受试化合物和华法林血浆样品到样品接收板中，立即加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1∶1，然后向这些样品中加入400μL终止液，此样品将作为T0样品用于回收率及稳定性测定。将T0样品存储于2℃-8℃，等待与其它透析完的样品一起进行后续处理；将150μL受试化合物和华法林血浆样品加入到每个透析孔的给药端，在透析孔对应的接收端中加入150μL空白透析缓冲液。然后将透析板封上透气膜后置于湿润的5％CO2的培养箱中，在37℃、100rpm振荡孵育4小时。透析结束后，移取50μL透析后的缓冲液样品和透析后的血浆样品到新的样品接收板。在样品中加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1∶1。所有样品经过蛋白沉淀后进行LC/MS/MS分析，并通过公式：％未结合率＝100*膜缓冲液侧游离化合物浓度/膜血浆侧总化合物浓度，％蛋白结合率＝100-％未结合率，％回收率＝100*(膜缓冲液侧游离化合物浓度+膜血浆侧总化合物浓度)/透析前总化合物测定浓度，计算血浆蛋白未结合率，结合率以及回收率。
实验结果
结果见表2。
表2化合物D1、2、3和7的人、大鼠血浆蛋白未结合率
结果表明：本发明化合物具有与参考化合物D1相当的血浆蛋白未结合率。
细胞色素P450同工酶抑制活性测试
实验目的
测定受试化合物对人细胞色素P450同工酶不同亚型的抑制活性。
实验操作
准备受试化合物、标准抑制剂(100×最终浓度)和混合底物工作溶液；将冷冻于-80℃冰箱的微粒体取出解冻。将2μL的待测化合物和标准抑制剂溶液加至相应孔位，同时将2μL相应的溶剂加至无抑制剂对照孔位(NIC)和空白对照孔位(Blank)孔位；其次将20μL混合底物溶液加至相应孔位，Blank孔位除外(将20μL PB加至Blank孔位)；准备人肝微粒体溶液(使用后标记日期立刻放回冰箱)，随即将158μL人肝微粒体溶液加至所有孔位；将上述样品板放入37℃水浴预孵育，随即准备辅酶因子(NADPH)溶液；10分钟后，添加20μL NADPH溶液到所有孔位，样品板摇匀后，放入37℃水浴孵育10分钟；在相应时间点，加入400μL冷的乙腈溶液(内标为200ng/mL甲苯磺丁脲和拉贝洛尔)终止反应；样品板混合均匀后，4000rpm离心20分钟，沉淀蛋白质；取200μL上清加至100μL水中，摇匀后送LC/MS/MS检测。
实验结果
结果见表3。
表3化合物D1，1和7对P450同工酶抑制的IC50值
结果表明：本发明化合物具有较低的药物-药物相互作用风险。
肝微粒体中的代谢稳定性(MMS)研究
实验目的
测试供试品在人、大鼠和犬肝微粒体中的代谢稳定性。
实验材料
供试品(10mM)，睾酮(Testosterone，对照品，10mM)，双氯芬酸(Diclofenac，对照品，10mM)，普罗帕酮(Propafenone，对照品，10mM)。
缓冲体系
1. 100mM磷酸钾缓冲剂(pH 7.4)。
2. 10mM MgCl2。
化合物稀释
1.中间体溶液：采用45μL DMSO(带有450μL 1∶1甲醇/水)来稀释5μL供试品或对照品。
2.工作液：采用450μL 100mM磷酸钾缓冲剂来稀释中间体溶液。
NADPH再生体系
1.β-磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸，来源于Sigma，Cat.No.N0505。
2.异柠檬酸，来源于Sigma，Cat.No.I1252。
3.异柠檬酸脱氢酶，来源于Sigma，Cat.No.I2002。
肝微粒体溶液制备(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)
终止液
含100ng/mL甲苯磺丁脲(Tolbutamide)和100ng/mL拉贝洛尔(Labetalol)的冷乙腈作为内标物。
实验方法
加10μL供试品或对照品工作液到所有板中(T0，T5，T10，T20，T30，T60，NCF60)。
分配680μL/well肝微粒体溶液到96孔板上，然后添加80μL/well到每块板上，将上述孵育板放置于37℃预孵育大约10分钟。
在NCF60板上每孔添加10μL 100mM磷酸钾缓冲液。
预孵育结束后，分配90μL/well NADPH再生体系工作液到96孔板上，然后添加10μL/well到每块板上以启动反应。
孵化适当的时间(如5、10、20、30和60分钟)。
分别在每个样品孔中加入300μL/well终止液(于4℃冷藏，含100ng/mL甲苯磺丁脲(Tolbutamide)和100ng/mL拉贝洛尔(Labetalol))。
样品板摇匀约10分钟并在4℃下4000转离心20分钟。
离心时，加300μL HPLC水到每孔中，取100μL上清液用于LC-MS/MS分析。
数据分析
通过下面公式中计算半衰期T1/2和肝微粒固有清除率Clint(mic)
当
当/>
每克肝含45mg微粒体蛋白，小鼠、大鼠、犬、猴和人的肝重分别为88g/kg，40g/kg，32g/kg，30g/kg和20g/kg。
Ct为时间t时的浓度，t为孵育时间，C0为0时的浓度，ke为消除速率常数，Clint(mic)为肝微粒固有清除率，Clint(liver)为肝固有清除率。
实验结果
结果见表4。
表4化合物D1、2、3和7在人、大鼠肝微粒中的清除率
结果表明：本发明化合物在人、大鼠两个种属上，具有与参考化合物D1相当或者更好的肝微粒体代谢稳定性。
大鼠单次给药后体内药代动力学研究
实验目的
以雄性SD大鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性，200-300g，7～9周龄，上海维通利华实验动物有限公司)
实验操作：
以标准方案测试待测化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中待测化合物配成澄清溶液或均一混悬液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静脉注射组溶媒为一定比例的乙醇和生理盐水溶液或一定比例二甲亚砜的HP-β环糊精溶液(调酸至pH＝3-4)，涡旋搅拌，制备得到2mg/mL或1mg/mL澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用；口服溶媒为一定比例的羧甲基纤维素钠溶液或一定比例二甲亚砜的HP-β环糊精溶液(调酸至pH＝4左右)，待测化合物与溶媒混合后，涡旋搅拌，制备得到2mg/mL或1mg/mL均一混悬或澄清溶液备用。大鼠2mg/kg静脉给药或10mg/kg口服给药后，收集一定量的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入3倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入2倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并用PhoenixWinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表5化合物7在大鼠体内的药代动力学性质
其中，C0为起始浓度，T1/2为消除半衰期，Vdss为稳态表观分布容积，Cl为总清除率，AUC0-inf为从0时间到外推至无穷大时的血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax为达峰浓度，Tmax为达峰时间。
结果表明：本发明化合物具有良好的的大鼠药代动力学性质和口服生物利用度。
小鼠单次给药后体内药代动力学研究
实验目的
以雄性CD-1小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验材料：
CD-1小鼠(雄性，20-40g，6～9周龄，上海西普尔-必凯实验动物有限公司)
实验操作：
以标准方案测试待测化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中待测化合物配成澄清溶液或均一混悬液，给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静脉注射组溶媒为一定比例的乙醇，Cremophor EL和生理盐水溶液，涡旋，制备得到1mg/mL澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用；口服溶媒为一定比例的甲基纤维素溶液或一定比例甲基纤维素和吐温80水溶液，待测化合物与溶媒混合后，涡旋，制备得到10mg/mL澄清或均一混悬液备用。小鼠2mg/kg静脉给药或100mg/kg口服给药后，收集一定量的全血样品，3200g离心10分钟，分离上清得血浆样品，根据实际需要将样品用空白血浆稀释一定倍数。将血浆样品加入20倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入2倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表6化合物7在小鼠体内的药代动力学性质
其中，C0为起始浓度，T1/2为消除半衰期，Vdss为稳态表观分布容积，Cl为总清除率，AUC0-inf为从0时间到外推至无穷大时的血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax为达峰浓度，Tmax为达峰时间。
结果表明：本发明化合物7具有良好的小鼠药代动力学性质和口服生物利用度。
比格犬单次给药后体内药代动力学研究
实验目的
以雄性比格犬为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验材料：
比格犬(雄性，6～12kg，大于6月龄，北京玛斯生物技术公司)
实验操作：
试验目的是测试待测化合物静脉注射及口服给药后的非啮齿类动物药代特征，实验中待测化合物配成澄清溶液或均一混悬液，给予比格犬单次静脉注射或口服给药。静脉注射组溶媒为一定比例二甲亚砜的HP-β-环糊精溶液或一定比例的乙醇，聚乙二醇400和生理盐水溶液，涡旋并超声，制备得到2mg/mL或1mg/kg澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用；口服溶媒为一定比例二甲亚砜的HP-β
环糊精溶液或一定比例的羧甲基纤维素钠溶液，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到2mg/mL澄清溶液或1mg/mL均一混悬液备用。比格犬2mg/kg或1mg/kg静脉给药，10mg/kg或5mg/kg口服给药后，收集一定量的全血样品，3000g离心10分钟，分离上清得血浆样品，加入10倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并用PhoenixWinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表7化合物7在犬体内的药代动力学性质
其中，C0为起始浓度，T1/2为消除半衰期，Vdss为稳态表观分布容积，Cl为总清除率，AUC0-inf为从0时间到外推至无穷大时的血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax为达峰浓度，Tmax为达峰时间。
结果表明：本发明化合物7具有良好的比格犬药代动力学性质和口服生物利用度。
Claims (20)
1.式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自N和C；
E选自O、NR4和CR5R6；
R1选自任选被1、2或3个Ra取代的C1-6烷基；
R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R3选自任选被1、2或3个Rb取代的C1-3烷基；
R4选自H和任选被1、2或3个Rc取代的C1-6烷基；
R5和R6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和任选被1、2或3个Rd取代的C1-3烷基；
环A选自5～6元杂芳基；
环B选自任选被1、2或3个Re取代的4-6元杂环烷基；
m选自1、2和3；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
所述4-6元杂环烷基和5～6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和OCH3。
3.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基。
4.根据权利要求3所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
5.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自CH3和CH2CH3。
6.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H和任选被1、2或3个Rc取代的C1-3烷基。
7.根据权利要求6所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、CH3、CH2CH3和CH2CH2OH。
8.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和CH3。
9.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自吡啶基和吡唑基。
10.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自/>
11.根据权利要求10所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自/>
12.根据权利要求1或11所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自/>
13.根据权利要求1或2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自恶丁环基和吖丁啶基，所述恶丁环基和吖丁啶基任选被1、2或3个Re取代。
14.根据权利要求13所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
15.根据权利要求2或14所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
16.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
E和R2、Re如权利要求1所定义；
R1如权利要求1所定义；
R3如权利要求1所定义；
R4如权利要求1所定义；
R5和R6如权利要求1所定义。
17.根据权利要求16所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Re如权利要求16所定义。
18.下式所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
19.根据权利要求18所述的化合物，其选自：
20.根据权利要求1～19任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗TrkA抑制剂相关药物上的应用。
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