TW202330524A - 丙酸衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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何平
何海清
余彥
唐平明
宣兆利
王樂
李瑤
倪佳
嚴龐科
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Abstract

本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療與整合素α4β7活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。

Description

丙酸衍生物及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療與整合素α4β7活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
整合素家族由α(120-185KD)和β(90-110KD)兩個亞基單位形成的二聚體。哺乳動物種共18種α亞基和8種β亞基。按照不同的組合可以構成20餘種整合素。α4β7是整合素/整聯蛋白(integrin)家族成員之一，目前已經確定與α4β7有關的腸道炎症疾病包括克羅恩病(Crohn's disease)，潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)等。α4β7的主要配體為黏膜地址素細胞粘附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule-1,MADCAM-1)。MAdCAM-1是選擇性表達於黏膜淋巴器官高內皮靜脈和腸道固有層靜脈的一種跨膜糖蛋白分子。炎症情況下，多種細胞因數可以促進內皮細胞高表達MAdCAM-1,然後MAdCAM-1介導表達α4β7的白細胞向炎症部位遷移。無論是靶向整合素α4β7或者是MAdCAM-1都可以減輕腸道炎症程度。目前市場上並沒有針對α4β7所介導炎症的特異性小分子化合物，臨床上使用的Natalizumab是一種人源化的單克隆抗體，靶點為α4亞基,主要用於治療多發性硬化症和克羅恩病，但在臨床使用過程中出現過PML(進行性多灶性白質腦病)副作用。因此，有必要開發一種能夠抑制整合素α4β7蛋白的小分子化合物，用於治療與整合素α4β7活性或表達量相關的疾病。
本發明開發了一種結構新穎的、藥效好、更安全的整合素α4β7抑制劑，這些化合物具有良好的藥代動力學性能和良好的安全性，用於治療與整合素α4β7相關疾病如腸道炎症疾病。
本發明的目的就是提供一種能夠抑制整合素α4β7的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在製備治療與整合素α4β7活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 (I)
在一些實施方案中，R 1選自-CHR 1aR 1b或-NR 1aR 1b；
在一些實施方案中，R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，b選自0、1、2、3；
在一些實施方案中，R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在一些實施方案中，R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在一些實施方案中，R 1選自 、 ；
在一些實施方案中，R 1選自 、 ；
在一些實施方案中，R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在一些實施方案中，R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在一些實施方案中，R 1選自 、 、 、 ；
在一些實施方案中，R b1選自H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基，所述的CH 2、烷基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R bb選自OH、氰基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 1a選自C 1-6烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 1a選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基；
在一些實施方案中，R 1a選自 、 、 ；
在一些實施方案中，R 1b選自C 4-10碳環、5至10員雜環，所述的碳環或者雜環任選被0至4個R b取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、-C 0-4烷基-NHC 1-6烷基、-C 0-4烷基-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 0-4烷基-C 3-10碳環基、-C 0-4烷基-3至10員雜環基或R ba，所述的烷基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、N(C 1-6烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、-C 0-4烷基-NHC 1-4烷基、-C 0-4烷基-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 0-4烷基-C 3-6碳環基、-C 0-4烷基-3至7員雜環基或R ba，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R b選自R ba；
在一些實施方案中，R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、苯基、5至6員雜芳基、-CH 2NHC 1-4烷基、-CH 2N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、C 3-6環烷基、3至7員雜環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2-3至7員雜環烷基、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基或R ba，所述的CH 2、烷基、炔基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、氰基、R ba，或者R b各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、苯基、吡啶基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基、-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的或R k取代基所取代；
在一些實施方案中，R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、OH、氰基、R ba，或者R b各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、苯基、吡啶基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基、-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代；
在一些實施方案中，R ba選自-C 0-4烷基-7至12員雜環、-C 0-4烷基-通過碳原子連接的4至6員雜環， 、 、 、 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R ba選自-C 0-2烷基-7至8員單環雜環烷基、-C 0-2烷基-7至11員螺環雜環烷基、-C 0-2烷基-7至11員橋環雜環烷基、-C 0-2烷基-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、 、 、 、 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R ba選自7至8員單環雜環烷基、7至11員螺環雜環烷基、7至11員橋環雜環烷基、通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、-CH 2-7至8員單環雜環烷基、-CH 2-7至11員螺環雜環烷基、-CH 2-7至11員橋環雜環烷基、-CH 2-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至8員單環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至11員螺環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至11員橋環雜環烷基、-CH 2CH 2-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、 、 、 、 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R ba選自任選取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代；
在一些實施方案中，R ba選自任選取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代；
在一些實施方案中，R k選自-C 1-4烷基-NH 2、-C 1-4烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 0-4烷基-C 3-10碳環基或-C 0-4烷基-3至10員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R k選自-C 1-2烷基-NH 2、-C 1-2烷基-NHC 1-4烷基、-C 1-2烷基-N(C 1-4烷基) 2、-C 0-2烷基-C 3-6碳環基或-C 0-2烷基-3至6員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R k選自-C 1-4烷基-NH 2、-C 1-4烷基-NHC 1-4烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-4烷基) 2、-C 0-4烷基-C 3-6碳環基或-C 0-4烷基-3至6員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R k選自-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、環丙基、環丁基，所述的環丙基或環丁基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R k選自-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、環丙基、環丁基，所述的環丙基或環丁基任選被1至4個選自F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 2選自C 1-6烷基、C 6-10芳環基、5至10員雜芳環基、C 3-10碳環基、5至10員雜環基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R 2選自C 1-4烷基、苯環基、萘環基、5至6員雜芳環基、9至10員雜芳環基、C 3-10非芳香碳環基、5至10員非芳香雜環基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R 2選自苯環基、萘環基、5至6員雜芳環基、9至10員雜芳環基、C 3-6環烷基、3至7員雜環烷基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R 2選自苯環基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、 ，所述R 2任選被0至4個R 2a取代；
在一些實施方案中，R 2選自 ，p1選自0、1、2、3或4；
在一些實施方案中，R 2a選自H、鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或者4至6員雜環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環烷基含有含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，R 2a選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在一些實施方案中，R 2選自苯基、吡啶基、吡啶酮、氮雜環戊基、嗎啉基、 ，所述R 2任選被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、CF 3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；在一些實施方案中，R 2選自 ；
在一些實施方案中，R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 3選自H、C 1-6烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6碳環基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 3選自H、C 1-4烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳環基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 3選自H、C 1-4烷基，所述的烷基任選0至4個選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、苯環基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 3選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苄基；
在一些實施方案中，環A選自5員雜芳環、 、 、 、 、9-10員並環雜芳環，所述環A任選被0至4個R a5取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，環A選自5員雜芳環(例如噻吩、噻唑、呋喃、噁唑、吡咯、吡唑、咪唑)、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述環A任選進被0至4個R a5取代，所述雜芳環含有1至2個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述環A任選被0至4個R a5取代；
在一些實施方案中，環A選自 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
在一些實施方案中，R a1選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，且至少有一個取代基不為鹵素，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a1選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a1選自H、鹵素、OH、氰基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基，所述的烯基、炔基、烷氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a1選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基，所述的乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a1選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
在一些實施方案中，R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
在一些實施方案中，R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-4環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
在一些實施方案中，R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
在一些實施方案中，任選地，化合物滿足以下條件（之一）：1) R a1選自H、未取代的C 1-6烷基、未取代的C 3-6環烷基、未取代的3至7員雜環基時，R 1選自-NR 1aR 1b，或者R a2中至少有1個不為H；
2) R 1選自-CHR 1aR 1b時，至少有一個R a3不為H；
3) R 1選自-CHR 1aR 1b時，至少有一個R a4不為H；
4) 化合物不為 ；
在一些實施方案中，任選地，化合物滿足以下條件：
1)R a1選自H、未取代的C 1-4烷基、未取代的C 3-6環烷基、未取代的3至7員雜環基時，R 1選自 、 、 、 、 、 ，或者R a2中至少有1個不為H；
2)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a3不為H；
3)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a4不為H；
在一些實施方案中，任選地，化合物滿足以下條件：
1)R a1選自H時，R 1選自 、 、 、 、 、 ，或者R a2中至少有1個不為H；
2)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a3不為H；
3)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a4不為H；
在一些實施方案中，環A選自 、 、 、 或C 8-10並環碳環(如萘環、苯並C 4-6員碳環)，所述的環A任選被0至4個R a5取代；
在一些實施方案中，環A選自 、 、 、 、萘環、 、 、 ，所述環A任選被0至4個R a5取代；
在一些實施方案中，環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在一些實施方案中，環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代；
在一些實施方案中，環A選自 ，所述環A被1個R ak取代，任選被1至3個選自R a5取代；
在一些實施方案中，環A選自 ，環A任選被1至3個選自R a5取代；
在一些實施方案中，R ak選自C 2-4炔基(例如乙炔基、丙炔基、炔丙基)；
在一些實施方案中，環A選自 ，所述環A被1個選自乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基的取代基所取代，任選被1至3個選自R a5取代；
在一些實施方案中，R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a5各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、CN、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基，所述的乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a5各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、CN、乙炔基、甲基、乙基；
在一些實施方案中，R a5各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基；
在一些實施方案中，R a5各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基；
在一些實施方案中，R a5各自獨立的選自F、Cl、Br、OH、氰基、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基；
在一些實施方案中，R 1b選自 或 ，環A選自 ，左上方與R 2直接連接，n1選自1、2、3或4，n2選自0、1、2、3或4；
在一些實施方案中，環A選自 ，左上方與R 2直接連接時，R 2選自5至10員雜芳環或C 6-10芳環，所述的芳環被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，環A選自 、 或 ，左上方與R 2直接連接，p2選自0、1或2；
在一些實施方案中，R 2aa選自C 2-6烯基、C 2-6炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 2aa選自C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 2aa選自C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R 1b選自 、 、 ；
在一些實施方案中，R 1b選自 、 ，環A選自 ，左上方與R 2直接連接；在一些實施方案中，R 1b選自 、 ，環A選自 、 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
在一些實施方案中，R b1各自獨立的選自H、鹵素、CN、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R b1各自獨立的選自H、鹵素、CN、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R bb選自OH、氰基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R bb選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
在一些實施方案中，R a6、R a7各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，通式(I)示的化合物選自通式(I-a)、(I-b)、(I-c) 、(I-d)、(I-e)所示的化合物， (I-a) (I-b) (I-c) (I-d) (I-e)；
在一些實施方案中，通式(I)示的化合物選自通式(I-f)或(I-g)所示的化合物， (I-f) (I-g)；
在一些實施方案中，通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中R 2a、R 1a、R bb、R a6、R a7定義與前述任意一種實施方案相同；
在一些實施方案中，通式(I-a)、(I-b)中環A的定義與前述環A的任意一種實施方案相同；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-f)或(I-g)中p1選自0、1、2、3或4；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-f)或(I-g)中R 2a選自H、鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或者4至6員雜環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中R 1a選自 、 、 ;
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中R b1選自H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中R b1選自H、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、-CH 2CH 2N(CH 3) 2；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基，所述的CH 2、烷基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在一些實施方案中，通式式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基、-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被1、2或3個選自H、F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、R k的取代基所取代；
在一些實施方案中，通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中的R ba、R k的定義與前述任意一種實施方案相同；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-f)或(I-g)中R 2a選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-f)或(I-g)中p2選自0、1或2；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-g)中R ak選自C 2-4炔基；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-f)或(I-g)中R a5選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基；
在一些實施方案中，通式(I-e)中R 2選自5至6員雜芳環基或苯基，所述苯基被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，R 2aa選自C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，通式(I-e)中R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 ；
在一些實施方案中，通式式(I)、(I-c)、(I-d)中R a6、R a7各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-c)中R bb選自OH、氰基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-c)中R bb選自CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、甲氧基甲基；
在一些實施方案中，通式(I)、(I-c)中n1選自1、2或3。
作為本發明的第一種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 1選自-CHR 1aR 1b或-NR 1aR 1b；
R 1a選自C 1-6烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
R 1b選自C 4-10碳環基、5至10員雜環基，所述的碳環基或者雜環基任選被0至4個R b取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、-C 0-4烷基-NHC 1-6烷基、-C 0-4烷基-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 0-4烷基-C 3-10碳環基、-C 0-4烷基-3至10員雜環基或R ba，所述的烷基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、N(C 1-6烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R ba選自-C 0-4烷基-7至12員雜環基、-C 0-4烷基-通過碳原子連接的4至6員雜環基， 、 、 、 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k選自-C 1-4烷基-NH 2、-C 1-4烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 0-4烷基-C 3-10碳環基或-C 0-4烷基-3至10員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2選自C 1-6烷基、C 6-10芳環基、5至10員雜芳環基、C 3-10碳環基、5至10員雜環基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R 3選自H、C 1-6烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6碳環基的取代基所取代；
環A選自5員雜芳環、 、 、 、 、9-10員並環雜芳環，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子；
或者環A選自 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
R a1選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，且至少有一個取代基不為鹵素，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
條件是1) R a1選自H、未取代的C 1-6烷基、未取代的C 3-6環烷基、未取代的3至7員雜環基時，R 1選自-NR 1aR 1b，或者R a2中至少有1個不為H；
2) R 1選自-CHR 1aR 1b時，至少有一個R a3不為H；
3) R 1選自-CHR 1aR 1b時，至少有一個R a4不為H；
4) 化合物不為 ；
或者環A選自 、 、 、 或C 8-10並環碳環，所述的環A任選被0至4個R a5取代；
或者環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基所取代、任選被1至3個R a5取代；
R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
或者當環A選自 ，左上方與R 2直接連接時，滿足如下條件之一：1）R 1b選自 或 ；
2）R 2選自5至10員雜芳環基或C 6-10芳環基，所述的芳環基被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環基任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2aa選自C 2-6烯基、C 2-6炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
n1選自1、2、3或4；
n2選自0、1、2、3或4；
R b1各自獨立的選自H、鹵素、CN、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
R bb選自OH、氰基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子。
作為本發明的第二種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
b選自0、1、2、3；
R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、-C 0-4烷基-NHC 1-4烷基、-C 0-4烷基-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 0-4烷基-C 3-6碳環基、-C 0-4烷基-3至7員雜環基或R ba，所述的烷基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R ba選自-C 0-2烷基-7至8員單環雜環烷基、-C 0-2烷基-7至11員螺環雜環烷基、-C 0-2烷基-7至11員橋環雜環烷基、-C 0-2烷基-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、 、 、 、 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k選自-C 1-2烷基-NH 2、-C 1-2烷基-NHC 1-4烷基、-C 1-2烷基-N(C 1-4烷基) 2、-C 0-2烷基-C 3-6碳環基或-C 0-2烷基-3至6員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2選自C 1-4烷基、苯環基、萘環基、5至6員雜芳環基、9至10員雜芳環基、C 3-10非芳香碳環基、5至10員非芳香雜環基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R 3選自H、C 1-4烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳環的取代基所取代；
環A選自5員雜芳環、 、 、 、 、9-10員並環雜芳環，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子；
或者環A選自 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
R a1選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-4環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
條件是1)R a1選自H、未取代的C 1-4烷基、未取代的C 3-6環烷基、未取代的3至7員雜環基時，R 1選自 、 、 、 、 、 ，或者R a2中至少有1個不為H；
2)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a3不為H；
3)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a4不為H；
或者環A選自 、 、 、 、萘環、苯並C 4-6碳環，所述的環A任選被0至4個R a5取代；
或者環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-4烯基或C 2-4炔基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代；
R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
其餘取代基的定義與本發明方案一一致。
作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、苯基、5至6員雜芳基、-CH 2NHC 1-4烷基、-CH 2N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、C 3-6環烷基、3至7員雜環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2-3至7員雜環烷基、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基、R ba，所述的CH 2、烷基、炔基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R ba選自7至8員單環雜環烷基、7至11員螺環雜環烷基、7至11員橋環雜環烷基、通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、-CH 2-7至8員單環雜環烷基、-CH 2-7至11員螺環雜環烷基、-CH 2-7至11員橋環雜環烷基、-CH 2-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至8員單環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至11員螺環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至11員橋環雜環烷基、-CH 2CH 2-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、 、 、 、 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k選自-C 1-4烷基-NH 2、-C 1-4烷基-NHC 1-4烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-4烷基) 2、-C 0-4烷基-C 3-6碳環基或-C 0-4烷基-3至6員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2選自苯環基、萘環基、5至6員雜芳環基、9至10員雜芳環基、C 3-6環烷基、3至7員雜環烷基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 3選自H、C 1-4烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、苯環基的取代基所取代；
環A選自5員雜芳環、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至2個選自N、O或S的雜原子；
或者環A選自 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
R a1選自H、鹵素、OH、氰基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基，所述的烯基、炔基、烷氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
條件是1)R a1選自H時，R 1選自 、 、 、 、 、 ，或者R a2中至少有1個不為H；
2)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a3不為H；
3)R 1選自 、 、 時，至少有一個R a4不為H；
或者環A選自 、 、 、 、萘環、 、 、 、 ，所述環A任選被0至4個R a5取代；
或者環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-4烯基或C 2-4炔基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代；
R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
其餘取代基的定義與本發明方案一或二中的任一種相同。
作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 1a選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基；
R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、氰基、R ba，或者R b各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、苯基、吡啶基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基、-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代；
R ba選自任選取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代；
R k選自-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、環丙基、環丁基，所述的環丙基或環丁基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代；
R 2選自苯環基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、 ，所述R 2任選被0至4個R 2a取代；
R 2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 3選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苄基；
環A選自噻吩、噻唑、呋喃、噁唑、吡咯、吡唑、咪唑、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
或者環A選自 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
R a1選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基，所述的乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
或者環A選自 、 、 、 、萘環、 、 、 、 ，所述環A任選被0至4個R a5取代；
或者環A選自 ，述環A被1個選自乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代；
R a5各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、CN、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基，所述的乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
其餘取代基的定義與本發明方案一、二或三中的一種相同。
作為本發明的第五種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、OH、氰基、R ba，或者R b各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、苯基、吡啶基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基、-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，任選被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代；
R ba選自任選取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代；
R k選自-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、環丙基、環丁基，所述的環丙基或環丁基任選被1至4個選自F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基的取代基所取代；
R 2選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、氮雜環戊基、嗎啉基、 ，所述R 2任選被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、CF 3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基的取代基所取代；
環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述環A任選被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、氰基、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基的取代基所取代；
或者環A選自 、 、 ，左上方與R 2直接連接。
R a1選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
R a2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
R a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
R a4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3、乙氧基；
或者環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
其餘取代基的定義與本發明方案一、二、三或四中的一種相同。
作為本發明的第六種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；或者R 1選自 、 ；或者R 1選自 、 ；或者R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；或者R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
R 1a選自 、 、 ；
其餘取代基的定義與本發明方案一、二、三、四或五中的一種相同。
作為本發明的第七種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
環A選自 ，左上方與R 2直接連接；
R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基任選進被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R 1b選自 或 ；
n1選自1、2、3或4；
n2選自0、1、2、3或4；
R b1各自獨立的選自H、鹵素、CN、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R bb選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
其餘取代基的定義與本發明方案一、二、三、四、五或六中的一種相同。
作為本發明的第八種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R a6、R a7各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 1b選自 、 ；
其餘取代基的定義與本發明方案一、二、三、四、五、六或七中的一種相同。
作為本發明的第九種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
環A選自 、 、 、 ，左上方與R 2直接連接；
其餘取代基的定義與本發明方案一、二、三、四、五、六、七或八中的一種相同。
作為本發明的第十種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I-a)、(I-b)、(I-c) 、(I-d)、(I-e)所示的化合物， (I-a) (I-b) (I-c) (I-d) (I-e)
環A的定義與本發明實施方案中的二、三、四、五或六中任意一項相同；
p1選自0、1、2、3或4；
R 2a選自H、鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或者4至6員雜環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R 1a選自 、 、 ；
R b1選自H、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基，所述的CH 2、烷基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R bb選自OH、氰基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 2選自5至6員雜芳環基或苯基，所述苯基被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環基任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 2aa選自C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
n1選自1、2或3；
R ba、R k的定義與本發明實施方案中的二、三、四、五或六中任意一項相同；
R bb選自OH、氰基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 2選自5至6員雜芳環基或苯基，所述苯基被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環基任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 2aa選自C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述烯基、炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的取代基所取代；
n1選自1、2或3。
作為本發明的第十一種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I-a)、(I-b)、(I-c)所示的化合物，
R 2a選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
R b1選自H、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、-CH 2CH 2N(CH 3) 2；
R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基、-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被1、2或3個選自H、F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代；
R a6、R a7各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
R bb選自CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、甲氧基甲基；
R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 ；
其餘基團的定義與本發明實施方案十相同。
作為本發明的第十一種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I-f)或(I-g)所示的化合物： (I-f) (I-g)
p2選自0、1或2；
R ak選自C 2-4炔基；
R a5定義與本發明第一、二、三或四種實施方案中任一種相同；
其餘基團定義與本發明第十或十一種實施方案中任一種相同。
作為本發明的第十二種實施方案，上述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I-f)或(I-g)所示的化合物：
R ak選自乙炔基、丙炔基、炔丙基；
R a5選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基；
其餘基團定義與本發明第十二種實施方案相同。
作為本發明的一種實施方案，通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中，吡啶酮連接的碳原子為R構型或S構型，較佳為S構型。
作為本發明的一種實施方案，通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)中，-CH 2-COOH連接的碳原子為R構型或S構型，較佳為S構型。
本發明涉及通式(I)的一些具體化合物，該化合物選自表E-1或表E-2。 表E-1
1   
2   
3   
4   
5   
6            
7   
8   
9   
10             
11             
12             
13             
14             
15             
16             
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18             
19             
20             
21             
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23             
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25             
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29             
30             
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33             
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35             
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41             
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43             
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45             
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66             
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76             
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78             
79             
80             
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88             
89             
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91             
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94             
95             
96             
97             
98             
99             
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101         
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103         
104         
105         
106         
107         
108         
109         
表E-2
110         
111         
112         
113         
114         
115         
116         
117         
118         
119         
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121         
122         
123         
124         
125         
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128         
129         
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145            
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147            
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181         
182         
183         
184         
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188         
189         
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193         
194         
195         
196         
197         
198         
199         
200         
201         
202         
203         
204         
205         
206         
207         
208         
209         
210         
211         
212         
213         
214         
215         
216         
217         
218         
219         
220         
221         
222         
223         
224         
225         
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227         
228         
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235         
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239         
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334         
335                  
。
本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及要學上可接受的載體。
本發明涉及一種本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與α4β7活性或表達量相關疾病的藥物中的應用，較佳用於製備腸道炎症疾病藥物中的應用。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如腸道炎症疾病)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少及/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳腸道炎症疾病。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1000mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
本發明化合物的合成方法：
通式化合物(Z-1)與通式化合物(Z-2)通過偶聯或取代反應得到通式化合物(Z-3)；
通式化合物(Z-3)脫除保護基得到通式化合物(Z-4)；
通式化合物(Z-4)與通式化合物(Z-5)通過偶聯或取代反應得到通式化合物(I)
R m1選自Boc; Cbz; 叔丁基亞磺醯基等；
R m2，R m3各自獨立選自H、Cl、Br、I、OTf、B(OH) 2，硼酸酯基，烷基取代的錫基等；
R m4選自Cl、Br、I、OH等；
其餘基團的定義與上述通式(I)中任意一種實施方案中相同。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更較佳為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；所述的烷基任選被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6烷氧基、3至8員碳環基、3至8員雜環基、3至8員碳環基氧基、3至8員雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。
“亞烷基”是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH 2) v-(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的亞烷基，其定義與本定義一致。
“環烷基”是指一價飽和的碳環烴基，通常有3至12個碳原子，包括了單環環烷基、並環環烷基、螺環環烷基或橋環環烷基，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。所述的環烷基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。
“烯基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更較佳在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。
“炔基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更較佳在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；所述的炔基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的炔基，其定義與本定義一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷氧基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烷氧基，其定義與本定義一致。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、苯環、萘環、、 、 、 、或 。所述的碳環任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的碳環或碳環基，其定義與本定義一致。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環 或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至3個選自N、O或S的雜原子，較佳3至8員雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。所述的雜環基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的雜環基，其定義與本定義一致。
“雜環烷基”是指取代的或未取代的飽和的雜環基，可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至3個選自N、O或S的雜原子，較佳3至8員雜環基，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、嗎啉基。所述的雜環烷基任選被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的雜環烷基，其定義與本定義一致。
“螺環”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)n的雜原子(n選自0、1或2)。較佳為6至14員，進一步較佳為6至12員，更較佳6至10員，其非限定性實例包括： ，當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-O-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-(CH 2) m-C(=O)-NRbRc、-(CH 2) mS(=O)nRa、-(CH 2) m-烯基-Ra、ORd或-(CH 2) m-炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc等基團，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的螺環，其定義與本定義一致。
“並環”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自Ｎ、S(=O)n或O的雜原子(n選自0、1或2)。較佳為5至20員，進一步較佳為5至14員，更有選5至12員，再進一步較佳5至10員。非限定性實例包括： 、 、 、 、 當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛基、羧酸基、甲酸酯基、-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-O-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-(CH 2) m-C(=O)-NRbRc、-(CH 2) mS(=O) nRa、-(CH 2) m-烯基-Ra、ORd或-(CH 2) m-炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc等基團，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的並環，其定義與本定義一致。
“橋環”是指任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，並環體系中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)n或O雜原子或基團(其中n為0、1、2)。環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳5至12個，在進一步較佳5至10個。非限定性實例包括 、 、 、 、 和金剛烷。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇基、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛基、羧酸基、甲酸酯基、-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-O-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-(CH 2) m-C(=O)-NRbRc、-(CH 2) mS(=O) nRa、-(CH 2) m-烯基-Ra、ORd或-(CH 2) m-炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc等基團，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的橋環，其定義與本定義一致。
“芳基”或“芳環”是指具有單環或稠合環的一價芳香族烴基，通常有6至12個碳原子，且可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇基、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛基、羧酸基、甲酸酯基、-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-O-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-(CH 2) m-C(=O)-NRbRc、-(CH 2) mS(=O) nRa、-(CH 2) m-烯基-Ra、ORd或-(CH 2) m-炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc等基團，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的芳基或芳環，其定義與本定義一致。
“雜芳基”是指取代或未取代的5至15員芳香環，且含有1至5個選自N、O或S(=O) n雜原子或基團，較佳5至10員雜芳香環，進一步較佳5至6員。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含 和 。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-O-(CH 2) m-C(=O)-Ra、-(CH 2) m-C(=O)-NRbRc、-(CH 2) mS(=O) nRa、-(CH 2) m-烯基-Ra、ORd或-(CH 2) m-炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc等基團，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。
“含有1至4個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3或4個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個取代基所取代”是指被0、1、2、3….X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如“0至5個取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選被0至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X‒Y員的環(X選自小於Y大於等於3的整數，Y選自4至12之間的任意整數)包括了X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑及/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
為了完成本發明的目的，根據本領域技術人員已知的有機合成技術，從市售的化學品及/或化學文獻中描述的化合物開始，製備本文所述反應中使用的化合物“商業上可用的化學品”是從標準的商業來源獲得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麥克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中國)化學有限公司，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司，安耐吉化學，上海泰坦科技股份有限公司，科龍化工，百靈威科技有限公司等。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
Boc：叔丁氧基羰基；Ts：對甲苯磺醯基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基矽基;TIPS：三異丙基矽基；Bpin：嚬哪醇硼酸酯；MOM：亞甲基甲醚; HOBT：1-羥基苯並三唑; EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
HATU：2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
化學鍵旁邊*代表手性原子的手性為R或S;
如果沒有特殊說明，合成操作為室溫。
中間體1：4-甲基-2-(4-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)戊酸
4-methyl-2-(4-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)pentanoic acid
將叔丁醇鎂(1.75 g，10.26 mmol)和叔丁醇鉀(580 mg，5.13 mmol)加入THF(30 mL)中，0℃加入2-羥基-4甲基吡啶(1 g，5.13 mmol)，攪拌20min，加入2-溴-4-甲基戊酸(840 mg，7.7 mmol)，室溫攪拌40h。用3 N鹽酸調節pH=4，用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後濾液減壓濃縮後，經過反向柱純化得中間體1(501 mg，收率：43.74%)。
Ms m/z (ESI): 224.3 [M+H] +。
實施例1：化合物1的製備
第一步：1b的合成
將1a(9.0 g，47.11 mmol)溶於150 mL THF中，依次加入(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(8.56 g，70.66 mmol)和鈦酸四乙酯(21.49 g，94.22 mmol)，氮氣保護85℃攪拌4h。冷卻至室溫，減壓濃縮後，得到殘餘物經矽膠柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯 = 5:1)得到1b(12.5 g，收率90.18%)。
LC-Ms m/z (ESI): 294.1 [M+H] +。
第二步：1c的合成
將鋅粉(11.75 g，179.64 mmol)加入無水THF(100 mL)中，置換氮氣3次，0℃下緩慢加入溴素(0.48 g，2.99 mmol)，攪拌10min，50℃加入溴乙酸乙酯(10.0 g，59.88 mmol)，攪拌4h後冷卻至室溫，緩慢加入1b(9.0 g，47.11 mmol)的50 mL THF溶液，氮氣保護25℃攪拌2h。反應液減壓濃縮後經矽膠柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯 = 4:1)得到1c(7.1 g，收率54.63%)。
LC-Ms m/z (ESI): 382.2 [M+H] +。
第三步：1d的合成
將1c(7.0 g, 18.31 mmol)溶於THF(150 mL)，加入10 mL鹽酸1,4-二氧六環溶液(4 N)，室溫攪拌2h。用飽和碳酸氫鈉調pH =8後，加入100 mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取(200 mL × 3)，合併有機相後，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，得到粗產物1d。
第四步：1f的合成
將1d(4.5 g, 16.18 mmol)溶於THF(150 mL)和水(50 mL)中，加入碳酸鈉(5.14 g，48.54 mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.36g, 20 mmol)，室溫攪拌12h。加入100 mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取(150 mL × 3)，合併有機相後，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，經矽膠柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯 = 5:1)得到1f(5.1 g, 83.3%)。
第五步：1g的合成
在氮氣保護下，將1f(1 g，2.64 mmol)，(2,6-二甲基苯基)硼酸(480.0 mg，3.17 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM(220.0 mg，0.26 mmol)和碳酸銫(2.58 g，7.92 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(6.0 mL)中，100 °C攪拌5h。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，加入30 mL水，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，殘餘物經矽膠柱層析(PE:EA=4：1)得到1g(810 mg，收率：76%)。
第六步：1h 的合成
將1g(800 mg，1.98 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入2 mL TFA，室溫攪拌2h。減壓濃縮得1h(450 mg，收率：74.9%)。
Ms m/z (ESI):304.2[M+H] +。
第七步：1i 的合成
將中間體1(180 mg，0.81 mmol)溶於8 mL DCM，0℃下加入草醯氯(410 mg，3.24 mmol)和0.05mL DMF，反應攪拌1h，減壓濃縮得到殘留物1，1h(220 mg，0.74 mmol)和DIPEA(380 mg，2.96 mmol)溶於8 mL DCM中，在0℃下加入殘留物1，25℃攪拌12h。反應液減壓濃縮經矽膠柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯 = 1:1)得到1i(280 mg，收率74.39%)。
LC-Ms m/z (ESI):509.3[M+H] +。
第八步：化合物1的合成
將1i(280 mg，0.55 mmol)溶於乙腈(10 mL)和水(2 mL)中，加入1,5,7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯(280 mg，0.55 mmol)，室溫攪拌3h。減壓濃縮後殘餘物經矽膠柱層析得化合物1 (213 mg，80.6%).
LC-Ms m/z (ESI):481.1[M+H] +。
實施例2：化合物2及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例1，得到化合物2-1的三氟乙酸鹽(45.0 mg)，化合物2-2 的三氟乙酸鹽(60.0 mg), 化合物2-2 的三氟乙酸鹽(60.0 mg ), 化合物2-3 的三氟乙酸鹽(63.0 mg )和化合物2-4 的三氟乙酸鹽(86.0 mg )。
終產物HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%TFA) 。
化合物2-1：LC-Ms m/z (ESI): 482.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.12 – 6.05 (m, 1H), 5.59 – 5.52 (m, 1H), 5.40 – 5.33 (m, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.80 – 2.69 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.91 – 1.81 (m, 1H), 1.79 – 1.69 (m, 1H), 1.39 – 1.26 (m, 1H), 0.94 – 0.76 (m, 6H)。
化合物2-2：LC-Ms m/z (ESI):482.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.12 – 6.05 (m, 1H), 5.68 – 5.59 (m, 1H), 5.39 – 5.29 (m, 1H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.81 – 2.71 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.87 – 1.76 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.27 – 1.16 (m, 1H), 0.85 – 0.75 (m, 6H)。
化合物2-3：LC-Ms m/z (ESI): 482.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.11 – 6.07 (m, 1H), 5.59 – 5.52 (m, 1H), 5.40 – 5.33 (m, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.79 – 2.70 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.92 – 1.82 (m, 1H), 1.79 – 1.69 (m, 1H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 0.91 – 0.79 (m, 6H)。
化合物2-4：LC-Ms m/z (ESI): 482.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.11 – 6.06 (m, 1H), 5.67 – 5.60 (m, 1H), 5.39 – 5.31 (m, 1H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.81 – 2.71 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.87 – 1.76 (m, 1H), 1.71 – 1.61 (m, 1H), 1.27 – 1.15 (m, 1H), 0.85 – 0.73 (m, 6H)。
實施例3：化合物3及其立體異構體的製備
第一步：3f的合成
將3e(可Journal of the American Chemical Society (2020), 142(43), 18387-18406製備得到)(6.5 g，23.0 mmol)溶於THF (100 mL)中，在冰浴條件下，依次加入(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(3.4 g，27.6 mmol)和鈦酸四乙酯(13.1 g，57.6 mmol)，氮氣保護55 ℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入冰水(100 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌，收集濾液並分層，收集有機相，水相用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析得產物3f(8.6 g, 收率96.9% )。
LC-Ms m/z (ESI): 385.0 [M+H] +。
第二步： 3g的合成
將鋅粉(20.2 g，308.0 mmol)加入無水THF(180 mL)中，加入CuCl(6.5 g, 66.0 mmol)，置換氮氣3次，60℃攪拌1h。0℃緩慢滴加溴乙酸乙酯(18.4 g，110.0 mmol)的THF (10 mL)溶液，60℃攪拌1h。0℃緩慢滴加3f(8.5 g, 22.0 mmol)的THF (10 mL)溶液，0℃攪拌3h。過濾，濾液用1N HCl淬滅，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱純化得到3g(8.2 g，收率78.7%)。
LC-Ms m/z (ESI): 473.1 [M+H] +。
第三步：3h的合成
將3g(1.8 g, 3.8 mmol)溶於THF(12 mL)中，加入4 N鹽酸的1,4-二氧六環溶液(12 mL)，室溫攪拌2h。減壓濃縮反應體系得粗品3h。
LC-Ms m/z (ESI): 369.0[M+H] +。
第四步：3i的合成
將3h(1.4 g, 3.5 mmol)溶於THF(15 mL)和水(20 mL)中，加入碳酸鈉(740.0 mg，6.9 mmol)，滴加二碳酸二叔丁酯(830.0 mg，3.8 mmol)的THF (5 mL)溶液，室溫攪拌3h。用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得經矽膠柱層析得3i(1.1 g，收率69.4%)。
LC-Ms m/z (ESI): 469.0[M+H] +。
第五步：3j的合成
氮氣保護下，將3i(910.0 mg, 1.9 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)和水(2 mL)中，依次加入2,6-二甲基苯硼酸(580.0 mg, 3.9 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(160.0 mg, 0.2 mmol)，碳酸銫(1.9 g, 5.8 mmol)，90℃攪拌6h。冷卻反應至室溫，過濾，減壓濃縮濾液，粗品溶於乙酸乙酯(50 mL)，加水(50 mL)分層萃取，收集有機相，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠柱層析得3j(564.0 mg, 收率58.8% )。
LC-Ms m/z (ESI):495.2[M+H] +。
第六步：3k的合成
將3j(564.0 mg，1.1 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，室溫攪拌2h。減壓濃縮反應體系得粗品3k。
LC-Ms m/z (ESI):395.2[M+H] +。
第七步：3l-1和3l-2的合成
將中間體1(280.0 mg，1.3 mmol)溶於DMF(10 mL)中，依次加入3k(490.0 mg，1.1 mmol)，HATU(650.0 mg，1.7 mmol)，DIPEA(740.0 mg，5.7 mmol)，室溫反應1h。加水(50 mL)，乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱層析得產物3l-1(156.0 mg, 收率22.8% )和3l-2(134.0 g, 收率19.6% )。
LC-Ms m/z (ESI): 600.3[M+H] +。
第八步：3m-1和3m-2的合成
將3l-1(35.0 mg，0.06 mmol)溶於甲醇(3 mL)中，加入氟化鉀(11.0 mg，0.2 mmol)，室溫反應18h。加水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品3m-1。
LC-Ms m/z (ESI):528.3[M+H] +。
將3l-2(42.0 mg，0.07 mmol)溶於甲醇(3 mL)中，加入氟化鉀(13.0 mg，0.2 mmol)，室溫反應18h。加水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品3m-2。
LC-Ms m/z (ESI):528.3[M+H] +。
第九步：化合物3-1和化合物3-2的合成
將3m-1(31.0 mg，0.06 mmol)溶於THF (3 mL)中，滴加一水合氫氧化鋰(74.0 mg，0.18 mmol)的水(1 mL)溶液，室溫攪拌18h。加水(6 mL)，1N鹽酸水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC製備得 化合物 3-1 的三氟乙酸鹽(8.0 mg, 收率18.6% ) 。
液相製備條件：儀器及製備柱：採用waters 2767製備液相；製備柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。流動相體系：乙腈/水(含1%TFA)。
化合物3-1的三氟乙酸鹽：LC-Ms m/z =500.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.16 – 7.08 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.05 – 5.98 (m, 1H), 5.56 – 5.46 (m, 1H), 5.28 – 5.17 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 – 1.67 (m, 5H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 0.90 – 0.80 (m, 6H)。
將3m-2(36.0 mg，0.07 mmol)溶於THF (3 mL)中，滴加一水合氫氧化鋰(86.0 mg，0.20 mmol)的水(1 mL)溶液，室溫攪拌18h。加水(6 mL)，1N鹽酸水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC製備得 化合物 3-2 的三氟乙酸鹽(10.0 mg, 收率20.2% ) 。
液相製備條件：
儀器及製備柱：採用waters 2767製備液相；製備柱型號SunFire@Prep C18(19 mm×250 mm)。流動相體系：乙腈/水(含1%TFA)。
化合物3-2的三氟乙酸鹽：MS m/z =500.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.11 – 6.04 (m, 1H), 5.62 – 5.52 (m, 1H), 5.23 – 5.14 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.87 – 2.73 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 6H) , 1.72 – 1.61 (m, 1H), 1.59 – 1.50 (m, 1H), 1.20 – 1.09 (m, 1H), 0.80 – 0.70 (m, 6H)。
實施例4：化合物4及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例1，得到化合物4-1的三氟乙酸鹽(40 mg)和化合物4-2的三氟乙酸鹽(40 mg)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%TFA) 。
化合物4-1：Ms m/z (ESI): 506.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 – 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.19 – 6.11 (m, 1H), 5.68 – 5.59 (m, 1H), 5.36 – 5.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 – 2.76 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 – 1.93 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.81 – 1.71(m, 1H), 1.53 -1.39 (m, 1H), 0.96 – 0.87 (m 6H)。
化合物4-2：Ms m/z (ESI): 506.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.76 – 5.68 (m, 1H), 5.38 – 5.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.94 – 2.75 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.92 – 1.69 (m, 2H), 1.42 – 1.24 (m, 1H), 0.90 – 0.75 (m, 6H)。
實施例5：化合物5及其立體異構體的製備
第一步：5b的合成
在氮氣保護下，將5a(3 g，12.45 mmol)，(2,6-二甲基苯基)硼酸(3.73 g，24.9 mmol )，碳酸銫 (12.17 g，37.35 mmol)加入到1,4-二氧六環(48.0 mL)和水(8.0 mL)中，加入Pd(PPh 3) 4(1.44 g，1.25 mmol)，100°C封管反應6h。冷卻至室溫後，矽藻土過濾，減壓除去溶劑，矽膠柱快速層析(石油醚/乙酸乙酯 100%-40%)得到5b(1.53 g，收率：44%)。
Ms m/z (ESI): 281.2 [M+H] +。
第二步：5c的合成
在氮氣保護下，將5b(1.17 g，4 mmol)溶於乾燥THF (17 mL)中，0°C緩慢加入四氫鋰鋁(400 mg，10.43 mmol)，室溫反應1h。加入10%的硫酸鈉水溶液(10 mL)，過濾固體，加入乙酸乙酯100 mL，水洗滌一次(30 ml)，飽和食鹽水洗滌一次(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗品5c(1 g, 95%)。
Ms m/z (ESI): 253.2 [M+H] +。
第三步：5d的合成
在氮氣保護下，將5c(1 g，3.96 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(20 mL)中，加入碳酸氫鈉(670 mg，7.92 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(2.52 g， 5.94 mmol)，室溫反應5h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，加乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗品5d(1 g, 99%)。
第四步：5e的合成
在氮氣保護下，將5d (1 g, 4 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(0.73 g，6mmol)溶於THF (9 mL)，緩慢加入鈦酸四乙酯(1.37 g, 6 mmol)，40℃反應2h，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(50 ml)，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(100 ml × 2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃後，矽膠柱快速柱層析(二氯甲烷/甲醇 100% - 95%)得到5e(580 mg，三步總收率40%)。
Ms m/z (ESI): 354.2 [M+H] +。
第五步： 5f的合成
將鋅粉(1.38 g，21.16 mmol)加入乾燥THF (9 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl(451 mg, 4.56 mmol)，60℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(1.25 g，7.47 mmol)，60℃反應1h後，冷卻至0℃，加入5e(480 mg, 7.83 mmol)的THF (1 mL)溶液，0℃攪拌3h。矽藻土過濾，加入1 N HCl (50 mL)，乙酸乙酯萃取(50 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，快速柱層析(二氯甲烷/甲醇 100% - 95%)得到5f(510 mg，收率84.92%)。
Ms m/z (ESI): 442.2 [M+H] +。
第六步至第八步
反應條件及操作參考實施例1，得到化合物5-1的三氟乙酸鹽(18 mg，滯留時間=5.211 min)和化合物5-2 的三氟乙酸鹽(14 mg，滯留時間 =7.594 min)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%TFA) 。
化合物5-1的三氟乙酸鹽:
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 – 8.55 (m, 2H), 7.74 – 7.63 (m, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 – 7.00 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.71 – 5.61 (m, 1H), 5.46 – 5.38 (m, 1H), 3.10 – 2.90 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.92 – 1.73 (m, 7H), 1.55 – 1.43 (m, 1H), 0.98 – 0.86 (m, 6H)。
MS m/z (ESI): 515.2[M+H] +。
化合物5-2的三氟乙酸鹽:MS m/z (ESI): 515.2[M+H] +。
實施例6：化合物6及其立體異構體的製備
第一步：6b的合成
將6a(7.2 g，54.29 mmol)溶於500 mL甲醇中，加入三氟乙酸(6.87 g，60.26 mmol)和過氧苯甲醯(15g，61.89 mmol)，氮氣置換四次，65℃反應24h，減壓濃縮除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉(100 mL)，二氯甲烷萃取(300 mL ×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱層析得到6b(3.3 g， 收率37.39%)。
Ms m/z (ESI): 163.0[M+H] +。
第二步：6c的合成
在氮氣保護下，將6b(3 g，18.46 mmol)，(2,6-二甲基苯基)硼酸(5.55 g，37 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM(1.5 g，1.83 mmol)和碳酸銫(18.4 g，55.38 mmol)加入到1,4-二氧六環(60.0 mL)和水(10.0 mL)中，100°C攪拌3h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入60 mL水，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析得到6c(5.3g)。
Ms m/z (ESI): 233.2 [M+H] +。
第三步：6d的合成
在氮氣保護下，將6c(4.8 g，15.5 mmol)溶於DMF(35 mL)中，依次加入咪唑(1.58 g，23.25 mmol)和叔丁基二甲基矽烷(2.8 g，18.6 mmol)，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯100 mL，水洗滌兩次(30 mL×2)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析得到6d(2.5 g，46.55%)。
第四步：6e的合成
在氮氣保護下，將6d(2.3 g，6.64 mmol)溶於THF(40 mL)中，加入醋酸(710 m g，11.82 mmol)和TBAF溶液(12 mL，12 mmol)，室溫反應5h。加入飽和氯化銨溶液(40 mL)，乙酸乙酯萃取三次(60 mL×3)，飽和食鹽水洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析(乙酸乙酯/石油醚 0%-20%)得到6e(1.4g，收率90.78%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (d, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.08 (s, 6H)。
第五步：6f的合成
氮氣保護下，將6e(200 mg，0.86mmol)溶於乾燥二氯甲烷(6 mL)中，加入碳酸氫鈉(145mg，1.72 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(548 mg，1.29 mmol)，室溫反應1h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(8 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(8 mL)，加乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，得到粗品6f(1 g, 99%)。
Ms m/z (ESI): 249.1 [M+H] +。
第六步至第十步
反應條件及操作參考實施例1，合成得到6-1(13 mg，滯留時間= 1.395 min，)，化合物6-2(22mg，滯留時間=1.644 min)，化合物6-3(11 mg，滯留時間= 1.406 min)，化合物6-4(10 mg，滯留時間= 1.596 min) 。
SFC拆分條件：儀器：Waters 150 MGM；色譜柱：Chiralpak Column；流動相：A for CO 2and B for MeOH；梯度：30% phase B isocratic elution；流速 110mL /min。
Ms m/z (ESI): 495.2 [M+H] +。
化合物6-1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.94 – 5.89(m, 1H), 5.76 (t, 1H), 5.67 – 5.59 (m, 1H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.79 – 1.69 (m, 1H), 1.51 – 1.37 (m, 1H), 0.96 – 0.88 (m, 6H)。
化合物6-2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 7.10 – 7.03 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.22 – 6.16(m, 1H), 5.80 – 5.74 (m, 1H), 5.68 – 5.61 (m, 1H), 3.08 – 2.99 (m, 1H), 2.94 – 2.85 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.84 – 1.74 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.41 – 1.28 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.70 (d, 3H)。
化合物6-3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.94 – 5.89(m, 1H), 5.76 (t, 1H), 5.67 – 5.60 (m, 1H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.79 – 1.69 (m, 1H), 1.51 – 1.37 (m, 1H), 0.96 – 0.88 (m, 6H)。
化合物6-4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 7.10 – 7.03 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.20 – 6.16(m, 1H), 5.80 – 5.74 (m, 1H), 5.68 – 5.61 (m, 1H), 3.08 – 2.99 (m, 1H), 2.94 – 2.85 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.84 – 1.74 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 1H), 1.41 – 1.28 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.70 (d, 3H)。
實施例7: 化合物7及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例6，得到化合物7-1的三氟乙酸鹽 (12 mg, 滯留時間= 1.381 min)和化合物7-2的三氟乙酸鹽 (11mg，滯留時間= 1.612 min)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%TFA) 。
化合物7-1的三氟乙酸鹽：Ms m/z (ESI):506.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.57 – 5.49 (m, 1H), 5.40 – 5.31 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.76 – 2.67 (m, 1H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82 – 1.66 (m, 5H), 1.39 – 1.26 (m, 1H), 0.86 (d, 3H), 0.83 (d, 3H)。
化合物7-2的三氟乙酸鹽：Ms m/z (ESI):506.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.64 – 5.56 (m, 1H), 5.44 – 5.36 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.73 – 2.64 (m, 1H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 – 1.94 (m, 6H), 1.65 – 1.57 (m, 2H), 1.21 – 1.11 (m, 1H), 0.77 – 0.68 (m, 6H)。
Ms m/z (ESI):506.2[M+H] +。
實施例8：化合物8及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例1，得到化合物8-1 (50 mg, 滯留時間：1.473 min)，化合物8-2(30mg，滯留時間：1.591 min)；
SFC拆分條件：儀器：Waters 150 MGM；色譜柱:  Chiralpak Column；流動相組成：流動相A：CO2，流動相B：IPA(0.1%NH 3•H 2O) 。
化合物8-1的銨鹽：
Ms m/z (ESI):476.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.64 – 5.50 (m, 1H), 5.09 – 5.00 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.87 – 1.68 (m, 2H), 1.28 – 1.17 (m, 1H), 0.80 (d, 6H)。
化合物8-2的銨鹽:
Ms m/z (ESI):476.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 – 7.06 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.65 – 5.57 (m, 1H), 5.31 – 5.20 (m, 1H), 2.96 – 2.85 (m, 1H), 2.75 – 2.63 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 – 1.80 (s, 7H), 1.79 – 1.68 (m, 2H), 1.37 – 1.24 (m, 1H), 0.91 – 0.79 (m, 6H)。
實施例9：化合物9的製備
第一步：9b的合成
將2,6-二氯異煙酸(3.0 g, 15.63 mmol)和氨水(12 mL)加入到30 mL微波管中，165℃反應3h。減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，得到9b(1.9 g，收率：70%)。
LCMS m/z = 173.1 [M+1] +。
第二步：9c的合成
將9b(1.90 g, 11.01 mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(2.33 g, 13.76 mmol)溶於乙醇溶液(75 mL)中，氮氣置換3次，室溫滴加入溴化氫(1.86 g, 11.01 mmol, 48%)，滴加完畢後，混合體系100℃反應3h。冷卻到室溫，-78℃冷卻10min，砂芯漏斗抽濾，得到9b(1.77 g，收率82%)。
LCMS m/z = 197.0 [M+1] +。
第三步：9d的合成
將9c(1.5 g, 7.63 mmol)、4-二甲氨基吡啶(93 mg, 0.763 mmol)和乙醇溶液(1.41 g, 30.52 mmol)溶於THF溶液(15 mL)中，再分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.61 g, 8.39 mmol)，室溫反應16h。用乙酸乙酯溶液(100 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，得到9c(904 mg，收率：53%)。
LCMS m/z = 225.1 [M+1] +。
第四步：9e的合成
將9d (904 mg, 4.02 mmol)溶於二氯甲烷溶液(10 mL)中，-78℃滴加入二異丁基氫化鋁溶液(5.4 mL, 8.04 mmol, 1.5 M)，-78℃反應1h。加入甲醇溶液(10 mL)和鹽酸溶液(10 mL, 1M)，用二氯甲烷溶液(50 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，得到9e(415 mg，收率：51%)。
LCMS m/z = 181.1 [M+1] +。
第五步至第十一步
反應條件及操作參考實施例1，得到化合物9的三氟乙酸鹽 (14 mg)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: XBridge@ Prep C18 (30mm ×150mm)；流動相組成:流動相A:乙腈，流動相B:水(含0.1%三氟乙酸)
LCMS m/z = 515.3 [M+H] +。
實施例10：化合物10及其立體異構體的製備
第一步：10b的合成
在氮氣保護下，將10a(3.4 g，20.92 mmol)溶於DMF(50 mL)中，依次加入咪唑(2.14 g，31.38 mmol)和叔丁基二甲基矽烷(3.78 g，25.10 mmol)，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯100 mL，水洗滌 (30 mL×2)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析(乙酸乙酯/石油醚 0% - 20%)得到10b(5.3 g，91.52%)。
MS m/z (ESI): 277.1 [M+H] +。
第二步：10c的合成
在氮氣保護下，將10b(4.1 g，14.81 mmol)溶於乙醚(46 mL)中，-30℃下緩慢加入甲基鋰(7.7 mL，21.98 mmol，2M in THF)溶液，-30℃反應30min後，在0℃反應30min。0℃加入乙酸(0.92 g，15.4 mmol)和水(0.15 g，8.29 mmol)的THF (2 mL)溶液，室溫反應5min。加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(3.5 g，15.40 mmol)的THF溶液(17 mL)，室溫攪拌20min，0℃加入3M氫氧化鈉溶液(11 mL)，攪拌5min後加入80 mL乙酸乙酯，矽藻土過濾，減壓濃縮後用矽膠柱快速層析(乙酸乙酯/石油醚 0% - 15%)得到10c(2.44 g，56.65%)。
MS m/z (ESI): 291.1 [M+H] +。
第三步：10d的合成
在氮氣保護下，將10c(1.5 g，5.16 mmol)，(2,6-二甲基苯基)硼酸(1.55 g，10.32 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM(0.42 g，0.51 mmol)和碳酸銫(5.04 g，15.48 mmol)加入到1,4-二氧六環(17.0 mL)和水(3.5 mL)中，100°C攪拌3h。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，加入30 mL水，用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析(乙酸乙酯/石油醚 0% - 20%)得到10d(1.8 g，96.75%)。
MS m/z (ESI): 361.2 [M+H] +。
第四步：10e的合成
在氮氣保護下，將10d(1.8 g，4.99 mmol)溶於THF(30 mL)中，加入醋酸(0.51 mL，8.88 mmol)和TBAF溶液(9 mL，8.98 mmol，1M in THF)，室溫反應5h。加入飽和氯化銨溶液(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱快速層析(乙酸乙酯/石油醚 0%-30%)得到10e(1.16g，收率94.39%)。
MS m/z (ESI): 247.2 [M+H] +。
第五步至第十步
反應條件及操作參考實施例6，得到化合物10-1(20 mg，滯留時間= 2.531 min)和10-2 (21mg，滯留時間= 3.015 min)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)。
化合物10-1：Ms m/z (ESI): 509.3 [M+H] +。
H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 – 7.12 (m, 1H), 7.05 – 6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.99 – 2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.79 – 1.68 (m, 1H), 1.47 – 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 0.92 – 0.78 (m, 6H)。
化合物10-2：Ms m/z (ESI): 509.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 7.08 – 7.02 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.22 - 6.16 (m, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.61 (q, 1H), 3.02 – 2.84 (m, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.89 – 1.78 (m, 1H), 1.71 – 1.61 (m, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 1H), 0.81 – 0.72 (m, 6H)。
實施例11：化合物11的製備
反應條件及操作參考實施例5，化合物11終產物採用薄層層析(甲醇/二氯甲烷 1/15)純化得到化合物11(31 mg)。
Ms m/z (ESI): 515.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 7.19 – 7.12 (m, 1H), 7.10 – 6.99 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.93 – 5.75 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.18 – 2.88 (m, 2H), 2.11 – 2.02 (m, 1H), 2.02 – 1.93 (m, 6H), 1.90 – 1.83 (m, 3H), 1.84 – 1.68 (m, 1H), 1.37 – 1.28 (m, 1H), 0.91 – 0.77 (m, 6H)。
實施例12：化合物12及其立體異構體的製備
第一步：12b的合成
在氮氣保護下，將12a(5 g，26.31 mmol)，(2,6-二甲基苯基)硼酸(4.74 g，31.57 mmol)，Pd(dppf)Cl 2•DCM(2.15 g，2.63 mmol)和碳酸銫(10.91 g，78.93 mmol)加入到1，4-二氧六環(30.0 mL)和水(6.0 mL)中，100°C攪拌3h。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，加入60 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析得到12b(3.6 g，63.56%)。
Ms m/z (ESI): 216.2[M+H] +。
第二步：12c的合成
在氮氣保護下，將12b(1 g，4.65 mmol)溶於THF(20 mL)中，-78°C加入正丁基鋰(0.36 g，5.58 mmol)，攪拌1h，加入DMF(0.68 g，9.3 mmol)，室溫反應1h。加入乙酸乙酯100 mL，水洗滌(30 mL ×2)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱快速層析得到12c(0.61 g，53.92%)。
Ms m/z (ESI): 244.1 [M+H] +。
第三步至第七步
反應條件及操作參考實施例5，得到化合物12-1的銨鹽(8 mg，滯留時間= 0.977 min)，化合物12-2的銨鹽(21.7mg，滯留時間=1.079 min)，化合物12-3的銨鹽(3 mg，滯留時間= 1.084 min)，化合物12-4的銨鹽(28.9 mg，滯留時間= 1.526 min)。
SFC拆分條件：儀器： Waters 150 MGM；色譜柱：Chiralpak Column；流動相：A for CO 2and B for MeOH(0.1%NH 3•H 2O)；梯度：20% phase B 等度沖提；流速 100mL/min。
化合物12-1的銨鹽:Ms m/z (ESI): 508.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 7.10 – 7.03 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.00 – 5.94 (m, 1H), 5.55 – 5.48 (m, 1H), 5.41- 5.30 (m, 1H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 – 1.76 (m, 7H), 1.75 – 1.64 (m, 1H), 1.32 – 1.25 (m, 1H), 0.89 – 0.77 (m, 6H)。
化合物12-2的銨鹽:Ms m/z (ESI): 508.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 7.10 – 7.03 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.00 – 5.94 (m, 1H), 5.55 – 5.48 (m, 1H), 5.41- 5.30 (m, 1H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 – 1.76 (m, 7H), 1.75 – 1.64 (m, 1H), 1.32 – 1.25 (m, 1H), 0.89 – 0.77 (m, 6H)。
化合物12-3的銨鹽:Ms m/z (ESI): 508.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 3H), 6.20 – 6.14 (m, 1H), 6.11 – 6.03 (m 1H), 5.62 – 5.53 (m, 1H), 5.45 – 5.36 (m 1H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.46 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.71 – 1.49 (m, 2H), 1.20 – 1.07 (m, 1H), 0.78 – 0.68 (m, 6H)。
化合物12-4的銨鹽:Ms m/z (ESI): 508.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 3H), 6.20 – 6.14 (m, 1H), 6.11 – 6.03 (m 1H), 5.62 – 5.53 (m, 1H), 5.45 – 5.36 (m 1H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.46 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.71 – 1.49 (m, 2H), 1.20 – 1.07 (m, 1H), 0.78 – 0.68 (m, 6H)。
實施例13：化合物13的製備
第一步：13b的合成
將13a (15 g，93.68 mmol)溶於二氯甲烷60 mL中，加入三乙胺(18.96 g，187.37 mmol)，0°C緩慢滴入甲基磺醯氯(16.09 g，140.52 mmol)，緩慢升溫至室溫反應3 h。反應中加入水(60 mL)，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後用矽膠色譜柱柱層析分離純化即得13b (17.5 g，產率78.47 %)。
Ms m/z (ESI): 239.1 [M+H] +。
第二步：13c的合成
將3-氟-5-溴-2-吡啶酮 (5.5 g，28.65 mmol)和13b (10.23 g，42.97 mmol)溶於乙腈(300 mL)中，加入碳酸鉀(7.92 g，57.3 mmol)，80°C反應16 h。將反應冷卻至室溫，減壓濃縮後用矽膠色譜柱柱層析分離純化即得 13c(8.4 g，產率87.74 %)。
Ms m/z (ESI): 334.0 [M+H] +。
第三步：13d的合成
將13c (5 g，14.96 mmol)溶於1,4-二氧六環120 mL和水10 mL中，加入(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸頻那醇酯 (4.44 g，22.44 mmol)，Pd(PPh 3) 4(1.73 g，1.5 mmol)，碳酸鉀 (4.14 g，29.92 mmol)，氮氣保護70 °C反應16 h。將反應冷卻至室溫，緩慢加入乙酸乙酯(120 mL)，並用水(100 mL×2)洗滌，飽和食鹽水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後用矽膠色譜柱柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1-3:1)得到13d(2.4 g，產率49.30 %)。
Ms m/z (ESI): 326.1.0 [M+H] +。
第四步：13e的合成
將13d (1.95 g，5.99 mmol)溶於二氯甲烷10 mL中，加入三氟乙酸4 mL，40°C反應4 h。將反應冷卻至室溫，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，用乙酸乙酯(40 mL ×2)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到13e (1.75 g，98.82 %)。
Ms m/z (ESI): 298.1 [M+H] +。
第五步：13f的合成
將13e (0.5 g,1.68 mmol)和3-(氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽 (0.32 g，2.55 mmol)溶於DCE 10 mL，室溫反應20min，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.71 g，3.34 mmol)，室溫反應16 h。減壓濃縮後用矽膠色譜柱柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1-10:1)，得到13f (0.42 g，產率67.49 %)。
Ms m/z (ESI): 371.2 [M+H] +。
第六步：13g的合成
將13f (0.42 g，1.13 mmol)溶於6 mL的無水乙醇和1 mL水，加入氫氧化鋰(0.095 g，2.26 mmol)，室溫反應4 h。減壓濃縮除去溶劑，用1N的鹽酸調節PH為7，並用C18反相柱純化(乙腈/水-三氟乙酸)柱層析，即得13g (0.35 g，產率90.47 %)
Ms m/z (ESI):343.1 [M+H] +。
第七步：13h的合成
將5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(5 g，23.03 mmol)，(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(3.35 g，27.64 mmol)溶於40 mL乾燥THF中，氮氣保護下室溫加入鈦酸四乙酯(7.92 g，34.73 mmol)， 40 °C反應3 h後。將反應冷卻至室溫，加入40 mL水和40 mL乙酸乙酯，室溫攪拌10 min，過濾，濾餅用乙酸乙酯(40 mL×2)洗滌，濾液分液，乙酸乙酯層用水(40 mL×2)洗滌，飽和NaCl水溶液(40 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得13h(5.8 g，78.59 %)。
Ms m/z (ESI): 320.0 [M+H] +。
第八步至第十四步
反應條件及操作參考實施例1，得到化合物13 (20 mg)。
Ms m/z (ESI): 626.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 – 7.31 (m, 2H), 7.14 – 7.02 (m, 3H), 6.94 – 6.81 (m, 2H), 5.70 – 5.45 (m, 2H), 4.60 – 4.41 (m, 2H), 4.31 – 3.84 (m, 4H), 3.42 – 3.32 (m, 2H), 3.26 – 3.03 (m, 1H), 2.78 – 2.50 (m, 4H), 2.34 – 2.243 (m, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 8H), 1.49 – 1.34 (m, 1H), 0.97 – 0.87 (m, 6H)。
實施例14：化合物14的製備
反應條件及操作參考實施例3。得化合物14 (42 mg)。
Ms m/z (ESI): 605.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 – 8.46 (m, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 2H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 2H), 5.71 – 5.60 (m, 1H), 5.44 – 5.04 (m, 2H), 4.34 – 4.12 (m, 1H), 4.04 – 3.80 (m, 2H), 3.70 – 3.53 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.29 – 3.20 (m, 1H), 3.07 – 2.98 (m, 1H), 2.80 – 2.56 (m, 4H), 2.03 – 1.92 (m, 6H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.48 – 1.34 (m, 1H), 0.99 – 0.87 (m, 6H)。
實施例15：化合物15及其立體異構體的製備
第一步：15a的合成
將13e(0.5 g,1.68 mmol)和3-甲氧基甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (0.35 g，2.51 mmol)溶於DCE 10 mL，室溫下反應20 min，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.71 g，3.36 mmol)，室溫反應16h。減壓濃縮除去反應溶劑，殘留物用矽膠色譜柱柱層析(二氯甲烷：甲醇=50:1-10:1)，即得15a (0.47 g，產率73.47 %)
Ms m/z (ESI):383.2 [M+H] +。
第二步：15b的合成
將15a(0.47 g，1.23 mmol)溶於6 mL的無水乙醇和1 mL水，加入氫氧化鋰一水合物(103 mg，2.46 mmol)，室溫反應4 h。減壓濃縮，用1N的鹽酸調節PH為7，並用C18反相柱純化(乙腈/水-三氟乙酸)柱層析，即得15b(0.38 g，產率87.35 %)
Ms m/z (ESI): 355.2 [M+H] +。
第三步：15c-1和15c-2的合成
將13m(0.17 g，0.51 mmol)和15b(183 mg，51 mmol)溶於DMF 8 mL中,加入HATU (294 mg，0.77 mmol)，DIPEA (0.13 g，1.03 mmol)，室溫反應16h。加入水(40 mL)，用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠色譜柱柱層析(二氯甲烷：甲醇=50:1-10:1)，即得15c-1(60 mg，產率17.49 %，TLC Rf = 0.43)和15c-2 (61 mg，產率17.78 %，TLC Rf = 0.28)。
Ms m/z (ESI): 666.3 [M+H] +。
第四步：化合物15-1和化合物15-2的合成
將15c-1(25 mg，0.04 mmol)溶於4 mL的無水乙醇和1 mL水，加入氫氧化鋰一水合物(7 mg，0.15 mmol)，室溫反應16h。減壓濃縮，用1N的鹽酸調節PH為7，用C18反相柱分離純化得化合物15-1(8 mg，產率33.33 %)。
Ms m/z (ESI):638.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.51 (d, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 1H), 7.15 – 7.00 (m, 3H), 6.98 – 6.85 (m, 2H), 5.81 – 5.74 (m, 1H), 5.66 – 5.57 (m, 1H), 4.33 – 3.73 (m, 4H), 3.53 – 3.34 (m, 7H), 3.15 – 2.95 (m, 1H), 2.89 – 2.82 (m, 2H), 2.79 – 2.62 (m, 2H), 2.35 – 2.26 (m, 3H), 2.05 – 1.87 (m, 6H), 1.88 – 1.71 (m, 2H), 1.45 – 1.23 (m, 1H), 0.91 (m, 6H)。
將15c-2(25 mg，0.04 mmol)溶於4 mL的無水乙醇和1 mL水，加入氫氧化鋰一水合物(7 mg，0.15 mmol)，室溫反應16 h。減壓濃縮，用1N的鹽酸調節PH為7，用C18反相柱分離純化，得化合物15-2(7 mg，產率29.16 %)。
Ms m/z (ESI):638.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.14 – 7.00 (m, 3H), 6.93 – 6.81 (m, 2H), 5.86 – 5.40 (m, 2H), 4.28 – 3.92 (m, 4H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.39 – 3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.86 – 2.79 (m, 2H), 2.75 – 2.66 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 – 1.90 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.50 – 1.35 (m, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 6H)。
實施例16：化合物16及其立體異構體的製備
第一步：16a的合成
在氮氣保護下，將5g(71 mg，0.21 mmol)，中間體2(76 mg, 0.23 mmol)加入到反應瓶中，加入乾燥DMF(3.0 mL)溶解，加入HATU (160 mg，0.42 mmol)和DIPEA (160 mg，1.26 mmol)，室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(40 mL)，水洗滌兩次(10 mL×2)，飽和食鹽水洗滌一次(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷 0%-8%)得到16a(95 mg， 收率69.84%)。
Ms m/z (ESI): 648.3 [M+H] +。
第二步：化合物16-1和化合物16-2的合成
將16a(75 mg，0.12 mmol)溶於2.0 mL THF和0.7 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(15 mg，0.36 mmol)，室溫反應6h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮，經prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨))得到化合物16-1(18 mg，滯留時間 = 1.069 min，24.21%)和16-2(18 mg，滯留時間 = 1.423 min，24.21%)。
化合物16-1：Ms m/z (ESI): 620.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 2H), 7.03 – 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.25 –5.01 (m, 2H), 4.26 – 4.14 (m, 1H), 3.84 – 3.72 (m, 1H), 3.45 – 3.42 (m, 1H), 3.23 – 3.08 (m, 1H), 3.07 – 2.98 (m, 2H), 2.78 – 2.55 (m, 3H), 2.47 – 2.35 (m, 1H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.87 – 1.77 (m, 1H), 1.48 – 1.36 (m, 1H), 0.93 – 0.88 (m, 6H)。
化合物16-2：Ms m/z (ESI): 620.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 – 8.11 (m, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.15 – 7.10 (m, 2H), 7.04 – 6.84 (m, 4H), 5.78 – 5.72 (m, 1H), 5.61 – 5.53 (m, 1H), 5.37 – 5.16 (m, 1H), 4.19 – 4.08 (m, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.47 – 3.28 (m, 2H), 3.11 – 2.96 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 2.56 – 2.42 (m, 2H), 2.09 – 2.04 (m, 1H), 2.04 – 2.01 (m, 6H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.48 – 1.38 (m, 1H), 0.95 – 0.88 (m, 6H)。
實施例17：化合物17及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例5，得到化合物17-1的銨鹽(42 mg，滯留時間=1.360 min)和化合物17-2的銨鹽(65 mg，滯留時間 =2.093 min) 。
SFC拆分條件：儀器: Waters 150 SFC)；色譜柱:  Chiralpak Column (250*30mm*10um；流動相: A 是 CO 2；B 為0.1%氨水的甲醇溶液；沖提條件: 45% B等梯度沖提；流速: 100 mL /min。
化合物17-1的銨鹽:LC-Ms m/z (ESI): 658.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04 – 6.91 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.56 – 5.46 (m, 1H), 5.26 – 5.15 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.60 – 2.52 (m, 2H), 2.39 – 2.28 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83 – 1.71(m, 1H), 1.40 – 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。
化合物17-2的銨鹽:LC-Ms m/z (ESI): 658.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (d, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.64 – 5.53(m, 1H), 5.22 – 5.11 (m, 1H), 2.86 – 2.73 (m, 2H), 2.70 – 2.61 (m, 2H), 2.61 – 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.87 – 1.77 (m, 1H), 1.65 – 1.53 (m, 1H), 1.21 – 1.12 (m 1H), 0.82 – 0.69 (m, 6H)。
實施例18：化合物18及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例3，得到化合物18-1的三氟乙酸鹽(17 mg，滯留時間=5.081 min)和化合物18-2的三氟乙酸鹽(15 mg，滯留時間=5.132 min) 。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)。
化合物18-1的三氟乙酸鹽：LC-Ms m/z (ESI): 625.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 – 7.40 (m, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.73 – 5.65 (m, 1H), 5.45 – 5.35 (m, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 1H), 3.19 – 2.94 (m, 5H), 2.92 – 2.79 (m, 7H), 2.03 – 1.81 (m, 8H), 1.46 – 1.33 (m, 1H), 0.96 – 0.82 (m, 6H)。
化合物18-2的三氟乙酸鹽：LC-Ms m/z (ESI): 625.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 7.96 – 7.77 (m, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.74 – 5.64 (m, 1H), 5.61 – 5.51 (m, 1H), 3.64 – 3.51 (m, 1H), 3.30 – 3.19 (m, 1H), 3.08 – 2.97 (m, 1H), 2.95 – 2.82 (m, 9H), 2.76 – 2.66 (m, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 1H), 1.98 (m, 6H), 1.63 – 1.52 (m, 1H), 1.42 – 1.30 (m, 1H), 0.89 – 0.75 (m, 6H)。
實施例19：化合物19及其立體異構體的製備
第一步：19b的合成
在氮氣保護下，反應瓶中加入 17g(138 mg，0.39 mmol)， 19a(合成方法參考WO2021076890A1) (140 mg, 0.39 mmol)，加入乾燥DMF (2.5 mL)、HATU (297 mg，0.78 mmol)和DIPEA (302 mg，2.34 mmol)，在室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃後用矽膠柱層析得到 19b(128 mg，收率47%)。
LC-Ms m/z (ESI): 698.3 [M+H] +。
第二步：化合物19-1和化合物19-2的合成
將 19b(126mg，0.18 mmol)溶於2.5mL THF和0.5 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(23 mg，0.55 mmol)，室溫反應6h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物19的粗品，粗品用prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨))得到化合物 19-1(25 mg，滯留時間=3.034 min，收率20.74%)和化合物 19-2(20 mg，滯留時間 = 3.112min，收率16.60%)。
化合物19-1:LC-Ms m/z (ESI): 670.3 [M+H] +。
化合物19-2:LC-Ms m/z (ESI): 670.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.08 – 6.97 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 5.56 – 5.49 (m, 1H), 5.23 – 5.14 (m, 1H), 3.28 – 3.17 (m, 4H), 2.78 – 2.72 (m, 2H), 2.63 – 2.54 (m, 2H), 2.47 – 2.40 (m, 1H), 2.02 – 1.94 (m 1H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.27 – 1.19 (m, 1H), 1.85 – 1.78 (m, 1H), 1.69 – 1.60 (m, 1H), 0.82 -0.71 (m, 6H)。
實施例20：化合物20及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例9，得到化合物20-1的三氟乙酸鹽(42 mg，滯留時間=3.084 min，收率15.20%)和化合物20-2的三氟乙酸鹽(52 mg，滯留時間 = 3.171 min，收率18.82%)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×150mm),流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)。
化合物 20-1的三氟乙酸鹽:LC-Ms m/z (ESI): 658.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.64 – 5.57 (m, 1H), 5.38 – 5.29 (m, 1H), 3.18 – 3.07 (m, 3H), 2.97 – 2.86 (m, 2H), 2.83 (s, 7H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.86 (s, 4H), 1.44 – 1.34 (m, 1H), 0.92(d, 3H), 0.88 (d, 3H)。
化合物 20-2的三氟乙酸鹽:LC-Ms m/z (ESI): 658.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 – 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.71 – 5.64 (m, 1H), 5.35 – 5.27 (m, 1H), 3.19 – 3.02 (m, 2H), 2.93 – 2.76 (m, 10H), 1.96 (d, 6H), 1.91 – 1.79 (m, 1H), 1.76 – 1.67(m, 1H), 1.28 – 1.16 (m, 1H), 0.87 – 0.76 (m, 6H)。
實施例21：化合物21及其立體異構體的製備
第一步：21a的合成
在氮氣保護下，將粗品 20b(184 mg，0.51 mmol)， 19a(181 mg, 0.51 mmol)加入到反應瓶中，加入乾燥DMF(4.0 mL)、HATU (389 mg，1.02 mmol)和DIPEA (395 mg，3.06 mmol)。室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到 21a(234 mg，收率:65.76%)。
LC-Ms m/z (ESI): 349.8 [M+2H] 2+。
第二步：化合物21-1和21-2的合成
將 21a(209 mg，0.30 mmol)溶於3 mL THF和1.0 mL水中，加入一水氫氧化鋰(38 mg，0.9 mmol)，室溫反應3h。用1N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物20的粗品，粗品直接HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19mm× 150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨)得到化合物 21-1(20 mg，滯留時間=3.177 min，收率9.95%)和化合物 21-2(26 mg，滯留時間 = 3.249 min，收率12.94%)。
化合物 21-1:LC-Ms m/z (ESI): 670.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.57 – 5.48 (m, 1H), 5.24 – 5.16 (m, 1H), 3.22 – 3.18 (m, 4H), 2.82 – 2.67 (m, 3H), 2.57 – 2.49 (m, 2H), 2.46 – 2.38 (m, 1H), 2.04 – 1.93 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 – 1.80 (m, 2H), 1.42 – 1.34 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
化合物 21-2:LC-Ms m/z (ESI): 670.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.59 – 5.52 (m, 1H), 5.27 – 5.20 (m, 1H), 3.31 – 3.19 (m, 3H), 2.79 – 2.52 (m, 6H), 2.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.91 – 1.81 (m, 1H), 1.78 – 1.66 (m 2H), 1.32 – 1.20 (m, 1H), 0.86 – 0.74 (m, 6H)。
實施例22：化合物22及其立體異構體的製備
反應條件及操作參考實施例5，得到化合物22-1的三氟乙酸鹽 (30 mg，滯留時間=3.076 min)和化合物22-2的三氟乙酸鹽(34 mg，滯留時間 = 3.158 min)。
HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19mm×150mm),流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)。
化合物 22-1的三氟乙酸鹽: LC-Ms m/z (ESI): 654.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.55 – 5.48 (m, 1H), 5.34 – 5.25 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.92 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 2.83 (d, J= 3.7 Hz, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.05 – 1.93 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.86 – 1.82 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.41 – 1.32 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)。
化合物 22-2的三氟乙酸鹽:LC-Ms m/z (ESI): 654.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.65 – 5.58 (m, 1H), 5.30 – 5.22 (m, 1H), 3.18 – 3.01 (m, 3H), 2.96 – 2.89 (m, 3H), 2.88 – 2.79 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.67 1.56 (m, 1H), 1.23 – 1.12 (m, 1H), 0.81 – 0.74 (m, 6H)。
實施例23：化合物23及其立體異構體的製備
第一步：23a的合成
在氮氣保護下，將 19a(148 mg, 0.41 mmol)溶於乾燥DMF(4 mL)，加入HATU (312 mg，0.82 mmol)和DIPEA (318 mg，2.46 mmol)，室溫攪拌40min後，加入粗品 22f(144 mg, 0.41mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到 23a(132 mg，收率:46.4%)。
LC-Ms m/z (ESI): 347.8 [M+2H] 2+/2 。
第二步：化合物23-1和23-2的合成
23a(180 mg，0.26 mmol)溶於3 mL THF和0.8 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(33 mg，0.78 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物23的粗品，粗品用prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨)得到化合物 23-1(29 mg，滯留時間=3.112 min，收率16.75%)和化合物 23-2(31 mg，滯留時間 = 3.201 min，收率17.91%)。
化合物 23-1:LC-Ms m/z (ESI): 666.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.94 – 6.91 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.51 – 5.42 (m, 1H), 5.23 – 5.12 (m, 1H), 3.20 -3.18 (m, 5H), 2.77 (d, 2H), 2.51– 2.33 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 – 1.89 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.82 – 1.77 (m, 1H), 1.42 – 1.32 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
化合物 23-2:LC-Ms m/z (ESI): 666.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (d, 1H), 8.48 (d,1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (d, 3H), 6.75 (s, 1H), 5.57 – 5.50 (m, 1H), 5.21 – 5.10 (m, 1H), 3.23 – 3.17 (m, 3H), 2.74 – 2.66 (m, 3H), 2.60 – 2.63 (m, 2H), 2.48 – 2.41 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.01 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.86 (m, 6H), 1,86 – 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.25 – 1.18 (m, 1H), 0.81 – 0.74 (m, 6H)。
實施例24：化合物24及其立體異構體的製備
第一步：24b的合成
在氮氣條件下，將 24a(10.0 g，37.05 mmol)、CuI(0.35 g，1.85 mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.30 g，1.85 mmol)加入到封管中，加入DMF(80 mL)、三異丙基矽基乙炔(6.08 g，33.35 mmol)和三乙胺(11.25 g，111.17 mmol)，60°C反應3h。冷卻至室溫，加入250 mL水，乙酸乙酯(250 mL×3)萃取，合併有機相後，有機相用水250 mL洗一次，飽和食鹽水250 mL洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得到 24b，無色液體(10.3 g，產率：74.74%)。
第二步：24c的合成
將 24b(9.5 g，25.53 mmol)溶於THF(150 mL)中，氮氣保護下-78°C加入二異丙基氨基鋰(12.76 mL)(2 mol/L in THF), -78 °C反應1h，緩慢滴加DMF(4 mL),-78°C下反應1h。滴加完畢後，-78 °C用飽和氯化銨水溶液(150 mL)猝滅反應，乙酸乙酯(150 mL×3)萃取反應，有機層用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經柱層析純化得 24c，無色液體(8.16 g，產率:79.92%)。
第三步： 24d的合成
將 24c(8.16 g，20.39 mmol)和(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(2.96 g，24.47 mmol)溶於THF (150 mL)中，氮氣保護下0°C加入鈦酸四丁酯(6.97 g，30.59 mmol)，45°C反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入150 mL水和150 mL乙酸乙酯，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，有機層用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠色譜柱柱層析純化得 24d，無色液體(7.5 g，產率：73.09%)。
第四步：24e的合成
在氮氣保護下，將CuCl(7.38 g，74.53 mmol)和鋅粉(13.56 g，208.70 mmol)加入超乾THF (40 mL)中，60°C反應2h，冷卻至室溫，加入溴乙酸乙酯(12.44 g，74.53 mmol)，60°C反應1h，冷卻至室溫，冰浴條件下加入 24d(7.5 g，14.90 mmol)，室溫反應2h。將反應冷卻至室溫，將反應液過濾。濾液減壓濃縮後，殘留物經矽膠色譜柱柱層析純化得 24e，無色液體(6.1 g，產率：69.23%)。
第五步： 化合物24f的合成
將 24e(6.1 g，10.31 mmol)溶於二氯甲烷40 mL中，加入4N的HCl-1,4-二氧六環溶液5 mL，室溫反應3h。減壓濃縮得到粗品 24f(5.02g，產率：100%)。
LC-Ms m/z (ESI):488.3 [M+H] +。
第六步：24g的合成
將 24f(5.02 g，10.30 mmol)溶於THF50 mL中，加入二碳酸二叔丁酯(4.5 g，20.60 mmol)和三乙胺(3.12 g，30.90 mmol)，室溫反應3h。減壓濃縮後，殘留物用矽膠色譜柱柱層析，得 24g(4.86 g，產率：80.33%)。
LC-Ms m/z (ESI):588.1 [M+H] +。
第七步：24h的合成
在氮氣保護下，將 24g(2 g,3.4 mmol)、(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(858 mg, 5.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM(278 mg, 0.34 mmol)和碳酸銫(2.22 g, 6.81 mmol) 置於反應瓶中，再加入1,4-二氧六環(15 mL)和水(3 mL)，100°C攪拌2 h。冷卻至室溫，減壓濃縮後加入80 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮後，殘留物經層析柱純化得 24h，無色液體(520 mg，產率：24.19%)。
LC-Ms m/z (ESI):632.1 [M+H] +。
第八步： 化合物24i的合成
將 24h(260 mg，0.41 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，加入三氟乙酸2 mL，室溫攪拌6 h。減壓乾濃縮得到 24i。
LC-Ms m/z (ESI):532.1 [M+H] +。
第九步：24j的合成
在氮氣保護下，將 19a( 176 mg，0.49 mmol)，HATU ( 279 mg,0.73 mmol)溶於DMF ( 8 mL)中，加入三乙胺 ( 100 mg,0.98 mmol)，室溫反應40min後，加入粗品 24i( 260 mg,0.49 mmol)，室溫反應過夜。加入50 mL水，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相後， 有機相用水100 mL洗一次，飽和食鹽水100 mL洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘留物用矽膠色譜柱柱層析得 24j，無色液體(170 mg，產率：39.81%)。
LC-Ms m/z (ESI):874.3 [M+H] +。
第十步：24k的合成
將 24j( 170 mg，0.19 mmol)溶於DMF(3 mL)中，加入氟化銫(118 mg，0.77 mmol)，室溫反應2 h。過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得到粗品 24k(110mg，產率：79.13%)。
LC-Ms m/z (ESI):718.1 [M+H] +。
第十一步：化合物24-1和24-2的合成
將 24k(110 mg，0.15 mmol)溶於無水乙醇(2 mL)中，緩慢滴加氫氧化鋰的一水合物(25 mg，0.60 mmol)的水(0.5 mL)溶液，室溫反應5h。加水(6 mL)，1N鹽酸水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯 (15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品化合物24，粗品經prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)得化合物 24-1的三氟乙酸鹽 (14 mg，產率：13.33%)和化合物 24-2的三氟乙酸鹽(16 mg, 收率：15.23%)。
化合物 24-1的三氟乙酸鹽 :LC-Ms m/z=690.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 11.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.13 – 6.04 (m, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 4.55 – 4.39 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 3.65 – 3.56 (m, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 1H), 3.36 – 3.27 (m, 1H), 3.10 – 2.99 (m, 2H), 2.90 – 2.67 (m, 3H), 2.44 – 2.33 (m, 1H), 2.04 – 2.00 (m, 6H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.80 – 1.71 (m, 1H), 1.46 – 1.36 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
化合物 24-2的三氟乙酸鹽 :LC-Ms m/z=690.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.08 (s, 1H), δ 7.41 (s, 1H), 7.26 – 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.04 – 5.93 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.55 – 4.43 (m, 2H), 3.92 – 3.79 (m, 2H), 3.79 – 3.67 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.02 – 2.91 (m, 2H), 2.82 – 2.65 (m, 3H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 – 1.94 (m, 1H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.44 – 1.34 (m, 1H), 0.91 – 0.83 (m, 6H)。
實施例25：化合物25及其立體異構體的製備
第一步：25a的合成
在氮氣保護下，將中間體 17h( 131mg，0.37 mmol)，HATU ( 214 mg,0.56 mmol)溶於DMF ( 8 mL)中，加入三乙胺 ( 114 mg,1.13 mmol)，室溫反應40min後加入粗品 24i( 200 mg,0.37 mmol)，室溫反應過夜。加入50 mL水，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，合併有機相後, 有機相用水100 mL洗一次，飽和NaCl水溶液100 mL洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘留物用矽膠色譜柱柱層析得 25a，無色液體(135 mg，產率：41.66%)。
LC-Ms m/z=862.3 [M+H] +。
第二步：25b的合成
將 25a( 135 mg，0.15 mmol)溶於DMF(3 mL)中，加入氟化銫(95 mg，0.62 mmol)，室溫反應2h。過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得粗品 25b(80 mg，產率：72.72%)。
LC-Ms m/z (ESI):706.1 [M+H] +。
第三步：化合物25-1和25-2的合成
將 25b(80 mg，0.11 mmol)溶於無水乙醇(2 mL)中，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(19 mg，0.45 mmol)的水(0.5 mL)溶液，室溫反應5h。加水(6 mL)，1N鹽酸水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品化合物 25，粗品經prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)得化合物 25-1的三氟乙酸鹽，(6 mg，產率：7.89%)和化合物 25-2的三氟乙酸鹽，(10 mg, 收率：13.15%)。
化合物 25-1的三氟乙酸鹽 :LC-Ms m/z (ESI):678.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.68 – 5.60 (m 2H), 3.20 – 3.12 (m, 2H), 2.96 – 2.83 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 – 1.91 (m, 1H), 1.82 – 1.71 (m, 2H), 1.47 – 1.36 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
化合物 25-2的三氟乙酸鹽 :LC-Ms m/z (ESI):678.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 (s, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.84 – 6.79 (m, 2H), 6.03 – 5.94 (m, 1H), 5.66 – 5.58 (m, 1H), 3.10 – 2.99 (m, 1H), 3.00 – 2.88 (m, 1H), 2.78 – 2.58 (m, 4H), 2.46 (s, 6H), 2.43 – 2.37 (m, 1H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.78 – 1.69 (m, 1H), 1.48 – 1.40 (m, 1H), 0.94 – 0.85 (m, 6H)。
實施例26：化合物26及其立體異構體的製備
第一步：26b的合成
在氮氣條件下，將 26a(5.0 g，26.33 mmol)、CuI(0.5 g，2.63 mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.85 g，2.63mmol)加入到封管中，加入DMF(50 mL)、三異丙基矽基乙炔(7.2 g，39.49 mmol)和三乙胺(7.9 g，78.99 mmol)，60°C反應3h。冷卻至室溫，加入200 mL水，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後經矽膠柱層析純化，獲得 26b(6.0 g，產率：78.18%)。
第二步： 26c的合成
將 26b(6.0 g，20.58mmol)和溴化亞銅(7.4 g，51.45 mmol)溶於乙腈(100 mL)和水(20 mL)中，0°C加入對甲基苯磺酸(9.21 g，53.51 mmol)，持續攪拌1h。滴加亞硝酸鈉(2.1 g，30.87 mmol)的水(6 L)溶液。滴加完畢後，乙酸乙酯(200 mL×3)萃取反應，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後經柱層析純化得 26c(3.3 g，產率:45.12%)。
第三步：26d的合成
將 26c(1.5 g，4.22 mmol)溶於THF(25 mL)中，氮氣保護下，-78°C加入二異丙基氨基鋰(7.5 mL)，持續反應1h，緩慢滴加DMF(2 mL)，-78°C反應1h。飽和氯化銨水溶液(150 mL)猝滅反應，乙酸乙酯(100×3)萃取反應，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後經柱層析純化得 26d(1.34 g，產率:82.83%)。
第四步：26e的合成
將 26d(1.34 g，3.50 mmol)和( R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(509.0 mg，4.20 mmol)溶於THF (15 mL)中，氮氣保護下，0°C加入鈦酸四丁酯(1.79 mL)，反應過夜。過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液經乙酸乙酯萃取，水洗滌有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後經層析柱純化得 26e(1.2 g，產率：70.47%)。
第五步：26f的合成
在氮氣保護下，將CuCl(914.8 mg，9.24 mmol)和鋅粉(2.8 g，43.12 mmol)加入THF (20 mL)，60°C反應2h，冷卻至室溫，加入溴乙酸乙酯(2.6 g，15.40 mmol)，60°C反應1h，冷卻至室溫，冰浴，加入化合物 26e(1.5 g，3.08 mmol)，反應2h。乙酸乙酯萃取，水洗滌有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經層析純化得 26f(1.2 g，產率：67.80%)。
第六步：26g的合成
在氮氣保護下，將 26f(700.0 mg,1.22mmol)、(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(245.9 mg, 1.46 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(199.2 mg, 0.24mmol)和碳酸銫(1.2 g, 3.66 mmol)溶於1,4-二氧六環(7 mL)和水(1 mL)，100°C攪拌2h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入80 mL水，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，經層析柱純化，得 26g(350.0 mg，產率：46.43%)。
第七步：26h的合成
將 26g(350.0 mg，0.57 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，加入4 N鹽酸-1,4-二氧六環溶液(4 mL)，室溫攪拌6h。減壓濃縮得到26h。
LC-Ms m/z (ESI):514.8 [M+H] +。
第八步：26i的合成
在氮氣保護下，將 17h( 284.3 mg，0.82 mmol)，HATU ( 517.1 mg,1.36 mmol)溶於DMF ( 4 mL)中，加入三乙胺 ( 351.5 mg,2.72 mmol)，室溫反應40min後，加入粗品 26h( 350.0 mg,0.68mmol)，室溫反應過夜。加入80 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，經層析柱純得 26i(330.0 mg，產率：57.49%)。
LC-Ms m/z (ESI):844.4 [M+H] +。
第九步：26j的合成
將 26i(330.0 mg,0.39 mmol)溶於DMF(3 mL)中，加入氟化銫(177.7 mg，1.17 mmol)，室溫反應2h。過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得 26j。
LC-Ms m/z (ESI):688.3 [M+H] +。
第十步：化合物26-1和26-2的合成
將 26j(250.0 mg，0.36 mmol)溶於THF (2 mL)中，緩慢滴加氫氧化鋰(17.0 mg，0.71 mmol)的水(2 mL)溶液，室溫反應5h。加水(6 mL)，1N鹽酸水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品化合物26，粗品經prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨)得化合物 26-1(30.0 mg，產率：10.11%)和化合物 26-2(50.0 mg, 收率：20.21%)。
化合物 26-1:
LC-Ms m/z=660.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.94 – 6.88 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.54 – 5.47 (m, 1H), 5.44 – 5.35 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.62 – 2.52 (m, 2H), 2.41 – 2.29 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.99 -1.88(m, 4H), 1.82 – 1.71 (m, 4H), 1.40 – 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H)。
化合物 26-2:
LC-Ms m/z=660.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.60 – 5.53 (m, 1H), 5.47 – 5.40 (m 1H), 4.53 (s, 1H), 2.73 – 2.66 (d, 2H), 2.64 – 2.55 (m, 2H), 2.46 – 2.39 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.97 (d, 6H), 1.81 – 1.71 (m, 1H), 1.63 – 1.55 (m, 1H), 1.25 – 1.11 (m, 1H), 0.79 – 0.73 (m, 6H)。
實施例27：化合物27及其立體異構體的製備
第一步：27b的合成
將27a(10.0 g，53.8 mmol)溶於甲苯(170 mL)中，依次加入乙二醇(33.4 g，573.6 mmol)和一水合對甲苯磺酸(930.0 mg，5.4 mmol)，氮氣保護下，120℃攪拌3h。反應液冷卻至室溫後倒入飽和碳酸氫鈉溶液(72 mL)中，分層並收集有機相，水相用乙酸乙酯(30 mLx2)萃取，合併有機相，並用飽和氯化鈉洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品27b(10.5 g，收率85.4%)。
LC-Ms m/z (ESI): 230.0 [M+H] +。
第二步：27c的合成
將27b(10.5 g，45.9 mmol)溶於無水THF(300 mL)中，氮氣保護-40℃攪拌30min，緩慢滴加二氯化鎂(2,2,6,6-四甲基哌啶)鋰鹽(16.7g, 68.9 mmol)，-40℃攪拌5h，分批次加入碘(17.5g，68.9 mmol)，-40℃攪拌30min，自然升溫至室溫反應18h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液，分層，水相用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱層析得27c(11.3g，收率69.3%)。
LC-Ms m/z (ESI): 355.9 [M+H] +。
第三步：27d的合成
將27c(11.3 g, 31.8 mmol)溶於THF (150 mL)中，依次加入三異丙基乙炔基矽(5.8g, 31.8 mmol)，Pd(PPh 3) 4(693mg, 0.6 mmol)，CuI(304.7mg, 1.6 mmol)，DIPEA(17.2g，133.6 mmol)，在氮氣保護下，0℃攪拌1h，室溫反應18h。過濾，濾液加入水(200 mL)，分層，水相用乙酸乙酯(50 mLx3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠柱純化得27d(8.2g, 收率63.1% )。
LC-Ms m/z (ESI): 411.4 [M+H] +。
第四步：27e的合成
將27d(8.2 g, 20.0 mmol)溶於THF(190 mL)中，加入3M鹽酸水溶液(96 mL)，在氮氣保護下，室溫攪拌18h。分層反應液，收集有機相，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品27e。
第五步：27f的合成
將27e(6.8 g，17.7 mmol)溶於THF (100 mL)中，在冰浴條件下，依次加入(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(2.6 g，21.3 mmol)和鈦酸四乙酯(10.1 g，44.3 mmol)，氮氣保護下55℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入冰水(100 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌，收集濾液並分層，收集有機相，水相用乙酸乙酯(30 mL ×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱層析得27f(7.9 g, 收率95.2% )。
LC-Ms m/z (ESI): 470.5 [M+H] +。
第六步：27g的合成
將鋅粉(15.3 g, 235.2 mmol)加入無水THF(180 mL)中，加入CuCl(5.0 g, 50.4 mmol)，置換氮氣3次，60℃攪拌1h，0℃滴加溴乙酸乙酯(14.0 g, 84.0mmol)的THF (10 mL)溶液，60℃攪拌1h，0℃滴加27f(7.9 g, 16.8 mmol)的THF (10 mL)溶液，0℃攪拌3h。過濾，濾液用1N HCl淬滅，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱純化得到27g(8.1 g，收率86.2 %)。
LC-Ms m/z (ESI):558.6 [M+H] +。
第七步：27h的合成
將27g(8.1 g, 14.5 mmol)溶於THF(12 mL)中，室溫加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液(12 mL)，室溫攪拌2h。反應液減壓濃縮得粗品27h。
LC-Ms m/z (ESI): 454.5[M+H] +。
第八步：27i的合成
將27h(8g, 17.6 mmol)溶於THF(15 mL)和水(20 mL)中，加入碳酸鈉(3.7 g，35.2 mmol)，滴加二碳酸二叔丁酯(4.2 g，19.4 mmol)的THF (5 mL)溶液，室溫攪拌3h。用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱層析得27i(7.4g，收率76.3 %)。
LC-Ms m/z (ESI): 554.6[M+H] +。
第九步：27j的合成
將27i(2 g, 3.6 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)和水(2 mL)中，依次加入4-氟-2,6-二甲基苯硼酸(726 mg,4.3 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(294 mg, 0.36 mmol)，碳酸銫(3.5 g, 10.8 mmol)，氮氣保護下90℃攪拌6h。反應液冷卻反應至室溫後過濾，減壓濃縮濾液，加入乙酸乙酯(50 mL)和加水(50 mL)，分層萃取，收集有機相，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮經矽膠柱層析得27j(1.5g, 收率71.4% )。
LC-Ms m/z (ESI): 597.8[M+H] +。
第十步：27k的合成
將27j(1.5 g, 2.5 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，室溫攪拌2h。減壓濃縮反應液得粗品27k。
LC-Ms m/z (ESI): 497.7[M+H] +。
第十一步：27l的合成
將17h(417 mg，1.2 mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入27k(600 mg，1.2 mmol)，HATU (912 mg，2.4 mmol)，DIPEA(624mg，4.8 mmol)，室溫反應1h。加水(50 mL)，乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析得27l(500 mg, 收率50.4% )。
LC-Ms m/z (ESI): 828.0[M+H] +。
第十二步：27m的合成
將27l(500 mg，0.6 mmol)溶於甲醇(3 mL)中，加入氟化銫(360 mg，2.39 mmol)，室溫反應18h。加水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品27m(300 mg)。
LC-Ms m/z (ESI):671.7[M+H] +。
第十三步：化合物27-1和27-2的合成
將27m (300 mg，0.45 mmol)溶於5 mL THF和1.5 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(33 mg，1.37 mmol)，室溫反應6h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到粗品化合物27，粗品直接prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨))得到化合物27-1(34.98 mg，滯留時間=5.183 min，收率12.1%)和化合物27-2 (39 mg，滯留時間=5.237 min，收率13.5%)。
化合物27-1：LC-Ms m/z (ESI):643.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.54 – 5.46 (m, 1H), 5.26 – 5.15 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.86 – 2.69 (m, 2H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 2.44 – 2.29 (m, 2H), 2.24 – 2.21 (m, 6H), 2.00 – 1.85 (m, 4H), 1.82 – 1.71 (m, 4H), 1.42 – 1.27 (m, 1H), 0.95 – 0.73 (m, 6H)。
化合物27-2： LC-Ms m/z (ESI):643.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.61 – 5.51 (m, 1H), 5.25 – 5.13 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 2.44 – 2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.92 (s, 6H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.69 – 1.58 (m, 1H), 1.26 – 1.12 (m, 1H), 0.83 – 0.72 (m, 6H)。
實施例28：化合物28及其立體異構體的製備
第一步：28b的合成
將19a(220 mg，0.60 mmol)溶於DMF (10 mL)中，依次加入27k(300 mg，0.60 mmol)，HATU(460 mg，1.21 mmol)，DIPEA(310 mg，2.4 mmol)，室溫反應1h。加水(50 mL)，乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析分離純化得28b(423 mg, 收率84 % )。
LC-Ms m/z (ESI): 840.1[M+H] +。
第二步：化合物28c的合成
將28b(423 mg，0.50 mmol)溶於甲醇(3 mL)中，加入氟化銫(300 mg，2.0 mmol)，室溫反應18h。加水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品28c(289 mg)。
LC-Ms m/z (ESI): 683.7[M+H] +。
第三步：化合物28-1和28-2的合成
將28c (289 mg，0.42 mmol)溶於5 mL THF和1.5 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(30 mg，1.27 mmol)，室溫反應6h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得化合物28粗品，經prep-HPLC分離純化(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%乙酸銨))得到化合物28-1(19 mg，滯留時間= 3.770min，收率6.9 %)和化合物28-2 (17 mg，滯留時間=3.859 min，收率6.2 %)。
化合物28-1：LC-Ms m/z (ESI):655.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.50 – 5.41 (m, 1H), 5.22 – 5.12 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.30 – 3.15 (m, 4H), 2.76 – 2.70 (m, 2H), 2.62 – 2.55 (m, 2H), 2.45 – 2.36 (m, 2H), 2.03 – 1.92 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 – 1.76 (m, 4H), 1.32 (s, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。
化合物28-2：LC-Ms m/z (ESI):655.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.54 – 5.46 (m, 1H), 5.25 – 5.17 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.32 – 3.15 (m, 4H), 2.74 – 2.57 (m, 4H), 2.55 – 2.45 (m, 2H), 2.06 – 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.83 – 1.65 (m, 2H), 1.30 – 1.17 (m, 1H), 0.86 – 0.73 (m, 6H)。
實施例29：化合物29及其立體異構體的製備
第一步：29b的合成
將29a(10 g，46.8 mmol)溶於120 mL THF中，依次加入(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(6.7 g，55.3mmol)和鈦酸四乙酯(42.1g，184.3 mmol)，氮氣保護50℃攪拌3h。冷卻至室溫，加入冰水(100 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌，濾液分層，收集有機相，水相用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品29b。
LC-Ms m/z (ESI): 307.1 [M+H] +。
第二步：29c的合成
將鋅粉(17.2 g，262.4 mmol)加入無水THF(80 mL)中，加入CuCl(5.6 g, 56.2 mmol)，置換氮氣3次，60℃攪拌1h，0℃緩慢滴加溴乙酸乙酯(15.7 g，93.7 mmol)的THF (10 mL)溶液，60℃攪拌1h，0℃緩慢滴加29b(6 g, 18.7 mmol)的THF (10 mL)溶液，0℃攪拌3h。過濾，濾液用1N HCl淬滅，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱純化得到29c(5.8 g，收率75.8%)。
LC-Ms m/z (ESI): 408.4 [M+H] +。
第三步：29d的合成
將29c(1 g, 2.45 mmol)溶於THF(12 mL)中，加入4M鹽酸的1,4-二氧六環溶液(12 mL)，室溫攪拌2h。減壓濃縮得粗品29d。
LC-Ms m/z (ESI): 305.1[M+H] +。
第四步：29e的合成
將29d(1 g, 3.29 mmol)溶於THF(15 mL)和水(20 mL)中，加入碳酸鈉(1.1 mg，9.8 mmol)，滴加二碳酸二叔丁酯(860 mg，3.9 mmol)的THF (5 mL)溶液，室溫攪拌3h。用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析得29e(1.2 g，收率90.2 %)。
LC-Ms m/z (ESI): 405.2[M+H] +。
第五步： 29f的合成
將29e(1g, 2.47 mmol)溶於超乾1,4-二氧六環(20 mL)中，依次加入聯硼酸頻那醇酯(750 mg, 3.0 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(100 mg, 0.12 mmol)、醋酸鉀(480mg, 4.9 mmol)，氮氣保護110℃攪拌3h。冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮濾液，粗品溶於乙酸乙酯(50 mL)，加水(50 mL)分層萃取，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮經矽膠柱層析得29f(1g, 收率89.7 % )。
LC-Ms m/z (ESI): 452.3[M+H] +。
第六步：29g的合成
將29f(1g, 2.2 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)和水(2 mL)中，依次加入5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(620 mg, 2.7 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(163 mg, 0.2 mmol)，碳酸鉀(920mg, 6.7 mmol)，氮氣保護下，100℃攪拌5h。冷卻反應至室溫，過濾，減壓濃縮濾液，粗品溶於乙酸乙酯(50 mL)，加水(50 mL)分層萃取，收集有機相，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，旋乾得到粗品，粗品經矽膠柱層析得29g(900 mg, 收率84.9 % )。
LC-Ms m/z (ESI): 478.5[M+H] +。
第七步：29h的合成
將29g(900mg, 1.88mmol)溶於THF(12 mL)中，加入4N鹽酸的1,4-二氧六環溶液(12 mL)，室溫攪拌2h。減壓濃縮得粗品29h。
LC-Ms m/z (ESI): 378.4[M+H] +。
第八步：29i的合成
將17h(640 mg，1.85 mmol)溶於DMF(10 mL)中，依次加入29h(700mg，1.85 mmol)，HATU(1.4 g，3.7 mmol)，DIPEA(960 mg，7.44 mmol)，室溫反應1h。加水(50 mL)，乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮經矽膠柱層析得29i(520 mg, 收率39.7 % )。
LC-Ms m/z (ESI): 708.7[M+H] +。
第九步：化合物29-1和29-2的合成
將29i (520 mg，0.73 mmol)溶於5 mL THF和1.5 mL 水中，加入1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸烯-5-烯 (200 mg，1.44 mmol)，室溫反應6h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得 化合物 29 粗品，經prep-HPLC分離純化(流動相組成：流動相A:乙腈，流動相B:水(含0.1%乙酸銨))得化合物29-1(80 mg，滯留時間= 3.306 min，收率16.1 %)和化合物29-2 (60 mg，滯留時間=3.234 min，收率12.1 %)。
化合物29-1：LC-Ms m/z (ESI):680.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 – 9.33 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.02 – 6.90 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.66 – 5.56 (m, 1H), 5.37 – 5.26 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 2.46 – 2.30 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.90 – 1.78 (m, 1H), 1.77 – 1.66 (m, 1H), 1.27 – 1.14 (m, 1H), 0.88 – 0.73 (s, 6H)。
化合物29-2 LC-Ms m/z (ESI):680.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.97 – 6.87 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.61 – 5.53 (m, 1H), 5.36 – 5.27 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 – 2.51 (m, 2H), 2.49 – 2.47 (m, 2H), 2.41 – 2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.06 – 1.91 (m, 4H), 1.83 – 1.74 (m, 1H), 1.35 – 1.21 (m, 1H), 0.91 – 0.78 (m, 6H)。
實施例30：化合物30及其立體異構體的製備
第一步：30b的合成
氮氣保護下，將30a (6.3 g, 39.34 mmol)溶於二氯甲烷(150 mL)中，加入無水氯化鋁(13.11g，98.35 mmol)。室溫反應5min後，加入單質溴(8.80 g，55.08 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，室溫反應2h。將反應液倒入冰水(200 mL)中，加入二氯甲烷(100 mL)，飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經矽膠柱層析得30b(8.0 g，85.05%)。
LC-Ms m/z (ESI): 241.1 [M+H] +。
第二步：30c的合成
將30b(8.1 g，33.88mmol)溶於DME(100 mL)中，加入1M次氯酸鈉溶液(188 mL)和10 N的氫氧化鈉溶液(18.5 mL)，50℃反應1h。加入水(150 mL)，用乙醚(200 mL)萃取，水相用鹽酸調pH為1-2，用乙醚萃取(150 ml × 2)，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥、濃縮得到30c (7.6 g，93.05%)。
LC-Ms m/z (ESI): 238.9 [M+H] +。
第三步：30d的合成
將30c(7.6 g，31.52 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，加入二氯亞碸(11.25 g，94.56 mmol)，70 ℃反應2h。減壓濃縮，經矽膠柱層析得30d(8.0 g，99.49%)。
LC-Ms m/z (ESI): 255.0 [M+H] +。
第四步：30e的合成
在氮氣保護下，將30d(2 g，7.84 mmol)，4-氟2,6-二甲基苯硼酸(2.63 g，15.68 mmol)，碳酸銫(7.66 g，23.52 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(3.0 mL)中，加入Pd(PPh 3) 4(1.81 g，1.57 mmol),100 °C封管反應5h。冷卻至室溫後，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(50 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到30e(2.2 g，收率：94.05%)。
第五步：30f的合成
在氮氣保護下，將30e(2.13 g，7.14 mmol)溶於乾燥THF (30 mL)中，0°C緩慢加入四氫鋰鋁(406 mg，10.71 mmol)，室溫反應1h。加入10%的硫酸鈉水溶液(20 mL)，過濾，減壓除去溶劑，得到粗品30f。
第六步：化合物30g的合成
在氮氣保護下，將粗品30f(1.87 g，6.92 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(35 mL)中，加入碳酸氫鈉(1.16 g，13.84 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(3.81 g，9.00 mmol)，室溫反應1h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，加二氯甲烷萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，矽膠柱柱層析得到30g(1.63 g, 87.68%)。
第七步：30h的合成
在氮氣保護下，將30g(1.61 g, 6.00 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(1.01 g，9.00 mmol)溶於THF (35 mL)中，緩慢加入鈦酸四乙酯(2.05 g, 9.00 mmol)，45℃反應15h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到30h(1.73 g，收率77.61%)。
LC-Ms m/z (ESI): 372.1 [M+H] +。
第八步：30i的合成
將鋅粉(915 mg，14 mmol)加入乾燥THF (5 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl (297 mg, 3 mmol)，60℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(835 mg，5 mmol)，60℃反應1h，冷卻至0℃，加入30h(371 mg, 1 mmol)的THF (1 mL)溶液，0℃攪拌3h。矽藻土過濾，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到30i(386 mg，收率83.98%)。
LC-Ms m/z (ESI): 460.2 [M+H] +。
第九步：30j的合成
將30i(272 mg，0.27 mmol)溶於THF (2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品30j。
LC-Ms m/z (ESI): 356.3 [M+H] +。
第十步：化合物30k的合成
在氮氣保護下，將17h (101 mg, 0.29 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (220 mg，0.58 mmol)和DIPEA ( 225 mg，1.74 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品30j (103 mg, 0.29 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到30k (145 mg，收率:72.91%)
LC-Ms m/z (ESI): 687.0 [M+H] +。
第十一步：化合物30-1和30-2的合成
將30k (248 mg，0.36 mmol)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到 化合物 30 粗品， 粗品經 prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物30-1 (31 mg，滯留時間=5.624 min，收率12.76%)和化合物30-2(42 mg，滯留時間 = 5.701 min，收率17.74%)。
化合物30-1：
LC-Ms m/z (ESI): 658.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 – 6.87 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.61 – 5.52 (m, 1H), 5.20 – 5.11 (m, 1H), 2.92 – 2.85 (m, 2H), 2.72 – 2.66 (m, 2H), 2.63 – 2.53 (m, 2H), 2.40 – 2.28 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.99 – 1.89 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.79 – 1.71 (m, 1H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.83 (d, 3H)。
化合物30-2：
LC-Ms m/z (ESI): 658.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.62 – 5.55 (m, 1H), 5.18 – 5.09 (m, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 2H), 2.72 – 2.53 (m, 4H), 2.44 – 2.31 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.02 – 1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.83 – 1.73 (m, 1H), 1.67 – 1.56 (m, 1H), 1.26 – 1.14 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 6H)。
實施例31：化合物31及其立體異構體的製備
第一步：31b的合成
氮氣保護下，將31a(合成方法參考WO2021076890A1)(680 mg, 1.96 mmol)，環丙胺(224 mg, 3.92 mmol)，醋酸(59 mg, 0.98 mmol)溶於DCE(8 mL)中，室溫反應1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(831 mg, 3.92 mmol)，室溫反應過夜，矽藻土過濾，加入二氯甲烷(30 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到31b (370 mg，收率:48.60%)。
LC-Ms m/z (ESI): 389.4 [M+H] +。
第二步：31c的合成
氮氣保護下，將31b(311 mg, 0.80 mmol)，多聚甲醛(144 mg, 1.6 mmol)，醋酸(24 mg, 0.40 mmol)溶於DCE(4 mL)中，室溫反應1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(339 mg, 1.60 mmol)，室溫反應過夜。矽藻土過濾，加入二氯甲烷(30 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到31c (260 mg，收率:80.76%)。
LC-Ms m/z (ESI): 403.2 [M+H] +。
第三步：31d的合成
將31c (295 mg，0.73 mmol)溶於3.6 mL THF和1.2 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(92 mg，2.19 mmol)，室溫反應5h。用1N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮後用 C18 反相柱層析得到31d(260 mg, 95.13%)。
LC-Ms m/z (ESI): 375.1 [M+H] +。
第四步：31e的合成
在氮氣保護下，將31d (153 mg, 0.41 mmol)溶於乾燥DMF(2.5 mL)中，加入HATU (312 mg，0.82 mmol)和DIPEA (318 mg，2.46 mmol)，室溫攪拌40min後，加入粗品30j (144 mg, 0.41 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到31e (160 mg，收率:54.82%)。
LC-Ms m/z (ESI): 712.3 [M+H] +。
第五步：化合物31-1和31-2的合成
31e (160 mg，0.22 mmol)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(28 mg，0.66 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到 化合物 31 粗品，經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire @ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物31-1 (19 mg，滯留時間=5.684 min，收率: 12.63%)和化合物31-2(21 mg，滯留時間 = 5.749 min，收率:13.96%)。
LC-Ms m/z (ESI): 684.3 [M+H] +。
化合物31-1:
LC-Ms m/z (ESI): 684.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 – 6.86 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.62 – 5.53 (m, 1H), 5.20 – 5.10 (m, 1H), 2.92 – 2.84 (m, 2H), 2.74 – 2.55 (m, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.89 – 1.81 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.77 – 1.71 (m, 1H), 1.67 – 1.61 (m, 1H), 1.38 – 1.23 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.42 – 0.37 (m, 2H), 0.30 – 0.23 (m, 1H), 0.21 – 0.14 (m, 1H)。
化合物31-2
LC-Ms m/z (ESI): 684.3 [M+H] +:
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.64 – 5.56 (m, 1H), 5.18 – 5.09 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.72 – 2.54 (m, 6H), 2.37 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 2H), 1.91 – 1.88 (m, 6H), 1.77 – 1.51 (m, 3H), 1.23 – 1.09 (m, 1H), 0.81 – 0.73 (m, 6H), 0.41 – 0.36 (m, 2H), 0.27 – 0.23 (m, 1H), 0.20 – 0.12 (m, 1H)。
實施例32：化合物32及其立體異構體的製備
第一步：32c的合成
氮氣保護下，將32a (1.18 g, 3.4 mmol)、32b (0.46 g, 3.4 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷(17 mL)中，加入醋酸 (103 mg, 1.7 mmol)，室溫反應1h後加入三乙醯基硼氫化鈉(1.44 g，6.8 mmol)。室溫反應過夜，過濾濃縮，經矽膠柱層析得32c (860 mg，58.76%)。
LC-Ms m/z (ESI): 431.2 [M+H] +。
第二步：32d的合成
將32c (860 mg，2.00 mmol)溶於12 mL THF和4 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(252 mg，6.00 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到粗品，粗品用C18柱純化得32d (630 mg，78.28%)。
LC-Ms m/z (ESI): 403.1 [M+H] +。
第三步：化合物32e的合成
在氮氣保護下，將32d (128 mg, 0.36 mmol)溶於乾燥DMF(3.0 mL)中，加入HATU (274 mg，0.72 mmol)和DIPEA ( 279 mg，2.16 mmol)。室溫攪拌40 min後，加入粗品30j (140 mg，0.36 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到32e (425 mg 粗品) 。
LC-Ms m/z (ESI): 741.0 [M+H] +。
第四步：化合物32-1和32-2的合成
將粗品32e (425 mg)溶於4 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物32粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物32-1 (30 mg，滯留時間= 4.235 min，三步收率11.71%)和化合物32-2(30 mg，滯留時間 = 4.341min，三步收率11.71%)。
化合物32-1：
LC-Ms m/z (ESI): 713.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 – 6.87 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.61 – 5.54 (m, 1H), 5.21 – 5.12 (m, 1H), 4.32 – 4.30 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 3 H), 2.91 – 2.85 (m, 2H), 2.79 – 2.73 (m, 1H), 2.71 – 2.54 (m, 5H), 2.43 – 2.30 (m, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 – 1.74 (m, 4H), 1.71 – 1.65 (m, 1H), 1.56 – 1.50 (m, 1H), 1.39 – 1.29 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。
化合物32-2：
LC-Ms m/z (ESI): 713.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 – 5.56 (m, 1H), 5.17 – 5.09 (m, 1H), 4.33 – 4.29 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.48 – 3.45 (m, 2H), 2.94 – 2.87 (m, 2H), 2.82 – 2.77 (m, 1H), 2.73 – 2.64 (m, 3H), 2.64 – 2.53 (m, 3H), 2.42 – 2.32 (m, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.82 – 1.71 (m, 1H), 1.69 – 1.53 (m, 3H), 1.23 – 1.16 (m, 1H), 0.81 – 0.72 (m, 6H)。
實施例33：化合物33及其立體異構體的製備
第一步：33b的合成
氮氣保護下，將32a (1.18 g, 3.4 mmol)，33a (0.46 g, 3.4 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷(17 mL)中，加入醋酸 (103 mg, 1.7 mmol)，室溫反應1h後加入三乙醯基硼氫化鈉(1.44 g，6.8 mmol)。室溫反應過夜，過濾濃縮，經矽膠柱層析得33b (790 mg，53.98%)。
LC-Ms m/z (ESI): 431.2 [M+H] +。
第二步：33c的合成
將33b (780 mg，1.81 mmol)溶於12 mL THF和4 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(228 mg，5.43 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到粗品，粗品用C18柱純化得33c (630 mg，86.50%)。
LC-Ms m/z (ESI): 403.1 [M+H] +。
第三步：化合物33d的合成
在氮氣保護下，將33c (128 mg, 0.36 mmol)溶於乾燥DMF(3.0 mL)中，加入HATU (274 mg，0.72 mmol)和DIPEA ( 279 mg，2.16 mmol)。室溫攪拌40 min後，加入粗品30j (140 mg，0.36 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到33d (450 mg 粗品) 。
LC-Ms m/z (ESI): 740.3 [M+H] +。
第四步：化合物33-1和33-2的合成
將粗品33d (450 mg)溶於4 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物33粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物33-1 (25 mg，滯留時間= 4.231 min，三步收率8.78 %)和化合物33-2(25 mg，滯留時間 = 4.345 min，三步收率8.78 %)。
化合物33-1：
LC-Ms m/z (ESI): 713.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 – 6.87 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.62 – 5.54 (m, 1H), 5.20 – 5.12 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 – 3.43 (m, 3H), 2.91 – 2.83 (m, 2H), 2.81 – 2.74 (m, 1H), 2.72 – 2.63 (m, 3H), 2.60 – 2.51 (m, 2H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.40 – 2.30 (m, 3H), 1.99 – 1.87 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 – 7.73 (m, 4H), 1.69 – 1.64 (m, 1H), 1.58 – 1.51 (m, 1H), 1.39 – 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。
化合物33-2：
LC-Ms m/z (ESI): 713.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 – 5.55 (m, 1H), 5.17 – 5.06 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.50 – 3.44 (m, 3H), 2.95 – 2.86 (m, 2H), 2.80 – 2.74 (m, 1H), 2.71 – 2.52 (m, 5H), 2.44 – 2.31 (m, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.91 – 1.88 (m, 6H), 1.81 – 1.73 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 2H), 1.58 – 1.51 (m, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 0.81 – 0.73 (m, 6H)。
實施例34：化合物34及其立體異構體的製備
第一步： 34b的合成
在氮氣保護下，將34a (1.2 g，4.53 mmol)，4-氟-2,6-二甲基苯硼酸(1.14 g，6.79 mmol)，碳酸銫(4.43 g，13.59 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(3.0 mL)中，加入Pd(PPh 3) 4(1.05 g，0.91 mmol)，100°C封管反應3h。冷卻至室溫，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(100 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到34b (1.3 g，收率：93.07%)。
第二步：34c的合成
在氮氣保護下，將34b (1.25 g，4.05 mmol)溶於乾燥THF (25 mL)中，0°C緩慢加入四氫鋰鋁(230 mg，6.07 mmol)，室溫反應1h。加入10%的硫酸鈉水溶液(20 mL)攪拌20 min，過濾，減壓除去溶劑，得到粗品34c。
第三步：34d合成
在氮氣保護下，將粗品34c (1.13 g，4.05 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(20 mL)中，加入碳酸氫鈉(0.68 g，8.1 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(2.23 g，5.26 mmol)，室溫反應1h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，二氯甲烷萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後矽膠柱層析得到34d (909 mg, 80.64%)。
第四步：34e的合成
在氮氣保護下，將34d (909 mg, 3.22 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(585.4 mg， 4.83 mmol)溶於THF (22 mL)中，緩慢加入鈦酸四乙酯(1.10 g, 4.83 mmol)，45 ℃反應15h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到34e (1.03 g，兩步總收率83.84%)。
LC-Ms m/z (ESI): 382.6 [M+H] +。
第五步：34f的合成
將鋅粉(960 mg，14 mmol)加入乾燥THF (5 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl (312 mg, 3.15 mmol)，60℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(876 mg，5.25 mmol)， 60 ℃反應1h，冷卻至0 ℃，加入34e  (400 mg, 1 mmol)的THF (1 mL)溶液，0℃攪拌5h。矽藻土過濾，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到34f (480 mg，收率97.35%)。
LC-Ms m/z (ESI): 470.3 [M+H] +。
第六步：34g的合成
將34f (240 mg，0.51 mmol)溶於THF (2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品34g (180 mg)。
LC-Ms m/z (ESI): 366.3 [M+H] +。
第七步：化合物34h的合成
在氮氣保護下，將上述粗品34g (180 mg)，17h (143 mg, 0.41 mmol)溶於乾燥DMF(3.5 mL)中，加入HATU (310 mg，0.82 mmol)和DIPEA ( 320 mg，2.46 mmol)。室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到34h (360 mg) 。
LC-Ms m/z (ESI): 696.6 [M+H] +。
第八步：化合物34-1和34-2的合成
將34h (360 mg)溶於3 mL THF和1 mL水中，加入一水氫氧化鋰(56.65 mg，1.35 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物34粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物34-1 (30 mg，滯留時間= 4.161 min，收率12.76%)和化合物34-2(40 mg，滯留時間 = 4.242 min，收率17.74%)。
化合物34-1
LC-Ms m/z (ESI): 668.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.24 (d, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.60 – 7.49 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.92 – 6.86 (m, 1H), 6.85- 6.81 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.20 – 6.14 (m, 1H), 5.76 – 5.69 (m, 1H), 3.13 – 3.03 (m, 2H), 2.99 – 2.82 (m, 3H), 2.81 – 2.72 (m, 7H), 2.08 – 2.00 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.50 – 1.42 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.95 (d, 3H)。
化合物34-2
LC-Ms m/z (ESI): 668.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.31 (d, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.67 – 7.53 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.93 – 6.86 (m, 3H), 6.35 – 6.28 (m, 1H), 5.67 – 5.59 (m, 1H), 3.31 – 3.20 (m, 1H), 3.06 – 3.00 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.83 -2.74 (m, 1H), 2.64 – 2.55 (m, 1H), 2.06 – 2.03 (m, 6H), 2.03 – 2.00 (m, 2H), 1.71 – 1.63 (m, 1H), 1.47 – 1.38 (m, 1H), 0.90 – 0.82 (m, 6H)。
實施例35：化合物35及其立體異構體的製備
第一步：35b的合成
在氮氣保護下，將29f(1.5g，3.32 mmol)，3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.26 g，3.98 mmol)，碳酸鉀(1.38 g，9.98 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(3.0 mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(0.24 g，0.33 mmol)， 100 °C封管反應5h。冷卻至室溫後，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(50 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到35b(1 g，收率：58.54 %)。
LC-Ms m/z (ESI): 515.5 [M+H] +。
第二步：35c的合成
將35b (1 g，1.94 mmol)溶於THF (2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品35c。
LC-Ms m/z (ESI): 415.4 [M+H] +。
第三步：35d的合成
在氮氣保護下，將17h (670 mg，1.93 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (1.47 g，3.86 mmol)和DIPEA (1.0 g，7.74 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品35c (800 mg，1.93 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到35d (1 g，收率: 69.57 %)。
LC-Ms m/z (ESI): 745.7 [M+H] +。
第四步：化合物35-1和35-2的合成
將35d (1.0 g，1.34 mmol)溶於6 mL THF和2 mL 水中，加入1,5,7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯(560 mg，4.02 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物35粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物35-1 (50 mg，滯留時間=5.137 min，收率5.21%)和化合物35-2(50 mg，滯留時間 = 5.202 min，收率5.21%)。
化合物35-1：
LC-Ms m/z (ESI): 717.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.63 – 5.51 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.68 – 2.53 (m, 4H), 2.49 – 2.46 (m, 4H)2.40 – 2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.83 – 1.70 (m, 1H), 1.34 – 1.22 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.82 (d, 3H)。
化合物35-2：
LC-Ms m/z (ESI): 717.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.01 – 6.93 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.63 – 5.56 (m, 1H), 5.49 – 5.39 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.64 – 2.54 (m, 4H), 2.50 – 2.46 (m, 4H), 2.45 – 2.36 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.81 – 1.70 (m, 1H), 1.25 – 1.07 (m, 1H), 0.80 – 0.74 (m , 6H)。
實施例36：化合物36及其立體異構體的製備
第一步：36b的合成
在氮氣保護下，將29f(500 mg，1.11 mmol)，3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.26 g，1.11 mmol)，碳酸鉀(0.46 g，3.33 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(3.0 mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(0.081 g，0.11 mmol)，100°C封管反應5h。冷卻至室溫後，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(50 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到36b(0.38 g，收率：71.84 %)。
LC-Ms m/z (ESI): 477.5 [M+H] +。
第二步：36c的合成
將36b (380 mg，0.80 mmol)溶於THF (2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品36c。
LC-Ms m/z (ESI): 377.4 [M+H] +。
第三步：36d的合成
在氮氣保護下，將17h (280 mg, 0.80 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (610 mg，1.61 mmol)和DIPEA (620 mg，4.80 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品36c (300 mg, 0.80 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱層析得到36d (420 mg，收率:74.28 %)。
LC-Ms m/z (ESI): 707.7 [M+H] +。
第四步：化合物36-1和36-2的合成
將36d (420 mg，0.59 mmol)溶於6 mL THF和2 mL 水中，加入1,5,7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯(250 mg，1.77 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物36粗品，粗品經prep -HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物36-1 ( 60 mg，滯留時間= 3.417 min，收率14.98 %)和化合物36-2(60 mg，滯留時間 = 3.371 min，收率14.98 %)。
化合物36-1：
LC-Ms m/z (ESI): 680.1[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.16 – 7.08 (m, 1H), 7.09 – 7.00 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.67 – 5.58 (m, 1H), 5.45 – 5.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.63 – 2.52 (m, 4H), 2.43 – 2.39 (m, 4H), 2.22 – 2.20 (m, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.93 – 1.84 (m, 1H), 1.80 – 1.71 (m, 1H), 1.26 – 1.16 (m, 1H), 0.84 – 0.77 (m, 6H)。
化合物36-2：
LC-Ms m/z (ESI): 680.1 [M+H] +。
實施例37：化合物37及其立體異構體的製備
第一步：37b的合成
氮氣保護下，將32a (4.2 g, 12.09 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，0℃下緩緩加入硼氫化鈉 (0.91g，24.06 mmol)，0℃反應30min。加入1N的鹽酸溶液pH值約為7，將反應液倒入冰水(100 mL)中，加入二氯甲烷(50x2 mL)萃取，飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經矽膠柱層析得37b(3.2 g，75.76%)。
LC-Ms m/z (ESI): 350.3 [M+H] +。
第二步：37c的合成
氮氣保護下，將37b (3.0 g, 8.59 mmol)溶於超乾二氯甲烷(100 mL)中，隨後加入三乙胺溶液 (5.21g，51.51 mmol)，冰浴下滴加甲基磺醯氯，室溫反應3h。反應液倒入冰水(200 mL)，加入二氯甲烷(100x2 mL)萃取，飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經矽膠柱層析得37c(3.0 g，81.71%)。
LC-Ms m/z (ESI): 428.4 [M+H] +。
第三步：37d的合成
氮氣保護下，將37c (3.0 g, 7.02 mmol)和咪唑(0.95 g, 14.04 mmol)溶於乙腈(100 mL)中，隨後加入碳酸鉀(2.91g，21.05 mmol)，80℃過夜反應，反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析得37d(841mg，29.99%)。
LC-Ms m/z (ESI): 400.4 [M+H] +。
第四步：37e的合成
將37d (820 mg，2.05 mmol)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(140 mg，5.97 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮，經反向柱純化得到化合物37e(720 mg, 94.58%)。
LC-Ms m/z (ESI): 372.3 [M+H] +。
第四步：37f的合成
在氮氣保護下，將37e (190 mg, 0.51 mmol)溶於乾燥DMF(3 mL)中，加入HATU (390 mg，1.02 mmol)和DIPEA ( 260 mg，2.04 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品30j (180 mg, 0.51 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到37f (300 mg，收率:82.99%) 。
LC-Ms m/z (ESI): 709.8 [M+H] +。
第五步：化合物37-1和37-2的合成
將37f (300 mg，0.42 mmol)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入1,5,7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯(180 mg，1.29 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物37粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 三氟乙酸)得到化合物37-1的三氟乙酸鹽鹽 (10 mg，滯留時間=4.229 min，收率3.50%)和化合物37-2的三氟乙酸鹽(10 mg，滯留時間 = 4.321 min，收率3.50%)。
化合物37-1的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 681.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.05 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.86 – 6.73 (m, 4H), 5.75 – 5.66 (m, 1H), 5.41 – 5.32 (m, 1H), 4.54 – 4.39 (m, 2H), 3.20 – 3.11 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.88 – 2.82 (m, 2H), 2.47 – 2.39 (m, 2H), 2.08 – 1.97 (m, 3H), 1.95 -1.86 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.45 -1.35 (m, 1H), 1.02 – 0.91 (m, 6H)。
化合物37-2的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 681.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 9.04 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 – 6.82 (m, 4H), 5.74 – 5.67 (m, 1H), 5.43 – 5.31 (m, 1H), 4.59 – 4.43 (m, 2H), 3.21 – 3.10 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.92 – 2.77 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.10 – 2.01 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.80 – 1.69 (m, 2H), 1.35 -1.21 (m, 1H), 0.91 – 0.81 (m, 6H)。
實施例38：化合物38及其立體異構體的製備
第一步：38a的合成
在氮氣保護下，將32a(1.5 g, 4.32 mmol)和5-氮雜螺[2.4]庚烷(0.42 g， 4.32 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10 mL)中，滴加0.5mL乙酸，室溫攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.82 g, 8.64 mmol)，攪拌16小時，減壓濃縮後用矽膠柱快速柱層析得到38a(1.0 g，收率54.05%)。
LC-Ms m/z (ESI): 429.2 [M+H] +。
第二步：38b的合成
將38a (1.0g，2.34mmol)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(112 mg，4.68 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮，柱層析得到38b (650mg，69.55%)。
LC-Ms m/z (ESI): 401.2 [M+H] +。
第三步：38c的合成
在氮氣保護下，將30j (234mg, 0.66 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (376 mg，0.99mmol)和DIPEA ( 225 mg，1.74 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品38b(264 mg, 0.66 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到38d (470 mg)。
LC-Ms m/z (ESI): 738.4 [M+H] +。
第四步：化合物38-1和38-2的合成
將38d (470 mg)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物38粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物38-1 (15 mg，滯留時間=5.420min，收率3.20%)和化合物38-2 (15mg，滯留時間 = 5.491 min，收率3.20%)。
化合物38-1：LC-Ms m/z (ESI): 710.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 4H), 5.73 – 5.65 (m, 1H), 5.34 – 5.27 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 4H), 2.77 – 2.62 (m, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.06 – 1.92 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.46 – 1.37 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.79 – 0.66 (m, 4H)。
化合物38-2：LC-Ms m/z (ESI): 710.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.81 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 – 6.78 (m, 2H), 5.59 (t, 1H), 5.44 – 5.38 (m, 1H), 3.56 – 3.49 (m, 2H), 3.49 – 3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.03 – 2.85 (m, 4H), 2.63 – 2.50 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.06 – 1.98 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.70 – 1.62 (m, 1H), 1.45 – 1.36 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.83 – 0.70 (m, 4H)。
實施例39：化合物39及其立體異構體的製備
第一步：39b的合成
氮氣保護下，將39a (25 g, 91.94 mmol)，CuI (3.5 g, 18.39 mmol)，PdCl 2(PPh 3) 2(6.45 g, 9.19mmol)，1-(三甲基矽基)丙炔 (9.29g, 82.75mmol)，氟化銫(41.90g, 275.82 mmol)溶於THF(250 mL)中，60℃反應72h後，減壓濃縮，經矽膠柱層析得39b(8.5 g，40.02%)。
第二步：39c的合成
氮氣保護下，將39b (8.5 g，36.79 mmol)溶於THF (75mL)中，-78℃加入二異丙基氨基鋰(5.91g ，55.19 mmol )，攪拌1h，滴加DMF (5.38g ，73.58 mmol )，攪拌30 min。加入飽和氯化銨水溶液(150 mL)，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥、濃縮得到39c (7.2 g，75.55%)。
第三步：39d的合成
在氮氣保護下，將39c(7.2 g, 27.79 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(4.04 g， 33.35 mmol)溶於THF (75 mL)中，緩慢加入鈦酸四乙酯(9.51 g, 41.69 mmol)，45 ℃反應3h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到39d(6.80 g，收率67.55%)。
第四步：39e的合成
將鋅粉(17.19 g，262.78 mmol)加入乾燥THF (45 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl (5.57 g, 56.31 mmol)，60 ℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(15.67 g，93.85 mmol)， 60℃反應1h，冷卻至0 ℃，加入39d (6.8 g, 18.77 mmol)的THF (10 mL)溶液，0℃攪拌3h。矽藻土過濾，加入飽和氯化銨溶液(200 mL)，乙酸乙酯萃取(300 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到39e(7.0g，收率82.81%)。
第五步：39f的合成
將39e(3.0g，6.66mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(5 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品39f。
第六步：化合物39g的合成
在氮氣保護下，將粗品39f(2.0 g，5.78 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(35 mL)中，加入三乙胺 (1.75g，17.34 mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.51 g， 6.94 mmol)，室溫反應3h。減壓除去溶劑，矽膠柱柱層析得到39g(1. 3 g,50.40%)。
第七步：39h的合成
在氮氣保護下，將39g(0.45 g, 1.11 mmol)和2,6-二甲基-4-氟苯基硼酸 (0.56g, 3.33 mmol)，磷酸鉀 (0.47 g,2.21 mmol)，RuPhos Pd G3(CAS: 1445085-77-7)(0.19 g, 0.22 mmol) 溶於DMF (8 mL)和水(0.8 mL)中，75℃攪拌3h，加入水 (20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到39h(0.3g，收率60.39%)。
第八步：39i的合成
將39h (300 mg，0.61 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品39i。
LC-Ms m/z (ESI): 390.2 [M+H] +。
第九步：39j的合成
在氮氣保護下，將17h (180 mg, 0.51 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (290mg，0.77 mmol)和DIPEA ( 130 mg，1.0 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品39i (200 mg, 0.51 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到39j (200 mg，收率:54.48%)。
LC-Ms m/z (ESI): 720.3 [M+H] +。
第十步：化合物39-1和39-2的合成
將39j (200 mg，0.28 mmol)溶於3 mL甲醇和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物39粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物39-1 (20 mg，滯留時間=4.149 min，收率10.33%)和化合物39-2 (20 mg，滯留時間 = 4.226 min，收率10.33%)。
化合物39-1：LC-Ms m/z (ESI): 692.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.86 – 7.81 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 – 6.80 (m, 3H), 5.74 – 5.62 (m, 2H), 3.11 – 3.04 (m, 2H), 2.98 – 2.87 (m, 3H), 2.76 – 2.66 (m, 7H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 – 1.94 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.42 – 1.31 (m, 1H), 0.96 – 0.90 (m, 5H)。
化合物39-2：LC-Ms m/z (ESI): 692.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.79 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.96 – 6.79 (m, 3H), 5.82 – 5.75 (m, 1H), 5.62 (t, 1H), 3.26 – 3.11 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.83 – 2.73 (m, 7H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 – 1.98 (m, 6H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.79 – 1.68 (m, 1H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 0.92 – 0.84 (m, 6H)。
實施例40：化合物40及其立體異構體的製備
第一步：40b的合成
在氮氣保護下，將39g (0.45 g, 1.11 mmol)和2,4,6-三甲基-苯基硼酸(0.56g, 3.33 mmol)，磷酸鉀 (0.47 g,2.21 mmol)，RuPhos Pd G3 (0.19 g, 0.22 mmol) 溶於DMF (8 mL)和水(0.8 mL)中，75℃攪拌3h，加入水 (20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL× 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到40b(0.3g，收率60.39%)。
第二步：40c的合成
將40b (300 mg，0.61 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品40c。
LC-Ms m/z (ESI): 386.2 [M+H] +。
第三步：40d的合成
在氮氣保護下，將17h (180 mg, 0.52 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (290mg，0.78 mmol)和DIPEA ( 130 mg，1.04 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品40c (200 mg, 0.51 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到40d (200 mg，收率:53.73%)。
LC-Ms m/z (ESI): 716.3 [M+H] +。
第四步：化合物40-1和40-2的合成
將40d (200 mg，0.28 mmol)溶於3 mL甲醇和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物40粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物40-1 (20 mg，滯留時間=4.226 min，收率10.39%)和化合物40-2 (20 mg，滯留時間 = 5.699 min，收率10.39%)。
化合物40-1：LC-Ms m/z (ESI): 688.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.83 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.92 – 6.87 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.72 – 5.63 (m, 2H), 3.10 – 3.02 (m, 2H), 2.96 – 2.86 (m, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.71 – 2.65 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 – 1.92 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.45 – 1.34 (m, 1H), 0.97 – 0.89 (m, 6H)。
化合物40-2：LC-Ms m/z (ESI): 688.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.79 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.96 -6.88 (m, 3H), 5.83 – 5.76 (m, 1H), 5.62 (t, 1H), 3.29 – 3.12 (m, 2H), 3.01 – 2.94 (m, 2H), 2.84 – 2.74 (m, 7H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 – 1.95(m, 6H), 1.94 – 1.87 (m, 1H), 1.79 – 1.68 (m, 1H), 1.41 – 1.27 (m, 1H), 0.93 – 0.84(m, 6H)。
實施例41：化合物41及其立體異構體的製備
第一步：41a的合成
在氮氣保護下，將29c(315 mg，0.77 mmol)，4-氟2,6-二甲基苯硼酸(194 mg，1.16 mmol)，碳酸銫(753 mg，2.31 mmol)加入到1,4-二氧六環(3.5 mL)和水(0.35 mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(122 mg，0.15 mmol)，100 °C封管反應5h。冷卻至室溫後，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(50 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到41a(250 mg，收率：71.90%)。
第二步：41b的合成
將41a(250 mg，0.55 mmol)溶於THF (3 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(1.5 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品41b。
第三步：41c的合成
在氮氣保護下，1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽 (360 mg，2.59 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷(8 mL)中,加入DIPEA，室溫反應15min，加入32a(0.9 g, 2.59 mmol)和0.15 mL乙酸，室溫攪拌1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(820 mg, 3.86 mmol)，攪拌16h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到41c (0.49 g，收率43.75%)。
LC-Ms m/z (ESI): 433.7 [M+H] +。
第四步：41d的合成
將41c (0.72 g，1.66 mmol)溶於6 mL乙醇和0.6 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(210 mg，4.98 mmol)，室溫反應3h。用1 N鹽酸調pH為4，減壓濃縮，柱層析得到41d (530 mg，收率：78.95%)。
LC-Ms m/z (ESI): 405.6 [M+H] +。
第五步：41e的合成
在氮氣保護下，將41d (340 mg, 0.84mmol)和41b (290 mg, 0.84mmol) 溶於乾燥DMF(10 mL)中，加入HATU (480 mg，1.26 mmol)和DIPEA ( 220 mg，1.68 mmol)。室溫反應3h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，經矽膠柱柱層析得到41e (347 mg，收率：56.29%)。
LC-Ms m/z (ESI): 735.0 [M+H] +。
第六步：化合物41-1和41-2的合成
將41e(310 mg, 0.42 mmol)溶於3 mL THF和2 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(35 mg，0.84 mmol)，室溫反應5h。減壓濃縮得到化合物41粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物41-1 (50 mg，滯留時間=5.420min，收率16.87%)和化合物41-2 (50 mg，滯留時間 = 5.491 min，收率16.87%)。
化合物41-1：
LC-Ms m/z (ESI): 706.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.00 – 6.88 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 5.62 – 5.56 (m 1H), 5.49 – 5.41 (m, 1H), 3.92 – 3.52 (m, 6H), 3.26 – 3.18 (m, 3H), 2.97 – 2.82 (m, 2H), 2.75 – 2.63 (m, 2H), 2.26 – 2.20 (m, 3H), 2.12 – 2.03 (m, 2H), 1.97 – 1.92 (m, 4H), 1.84 – 1.79 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.39 – 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
化合物41-2：
LC-Ms m/z (ESI): 706.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.02 – 6.94 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.68 – 5.59 (m, 1H), 5.54 -5.45 (m, 1H), 3.93 – 3.49 (m, 6H), 3.28 – 3.17 (m, 3H), 2.98 – 2.84 (m, 2H), 2.72 – 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 – 2.02 (m, 2H), 1.99 -1.90 (m, 6H), 1.83 – 1.72 (m, 1H), 1.65 – 1.55 (m, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 0.80 – 0.73 (m, 6H)。
實施例42：化合物42及其立體異構體的製備
第一步：42b的合成
在氮氣保護下，將42a(5 g，13.0 mmol)，3,6-二氫-2H-吡啶-1-叔丁氧羰基-4-硼酸頻那醇酯(4.84 g，15.6 mmol)，碳酸銫(12.8 g，39.1 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(3.0 mL)中，加入Pd(PPh 3) 4(1.51 g，1.3 mmol),100°C封管反應5h。冷卻至室溫，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(50 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到42b(4.6 g，收率：73.1%)。
LC-Ms m/z (ESI):487.2 [M+H] +。
第二步：42c的合成
將42b(4.6 g，9.4 mmol)溶於甲醇(100 mL)中，加入Pd/C(460 mg)，25 ℃反應4h。減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉調節pH=8左右，經矽膠柱層析得42c(2.4 g，52.1%)。
LC-Ms m/z (ESI):489.3 [M+H] +。
第三步：42d的合成
將42c(2.4 g，4.91 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入TFA(5 mL)，25 ℃反應2h。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(150 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，獲得42d(1.5 g，78.9%)。
LC-Ms m/z (ESI): 389.3 [M+H] +。
第四步：42e的合成
在氮氣保護下，將42d(1.5 g, 3.86 mmol)和甲醛水溶液(3 mL)溶於1,2-二氯乙烷(10 mL)中，滴加0.5mL乙酸，室溫攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.62 g, 7.72 mmol)，攪拌16h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到42e(1.3 g，收率83.8%)。
LC-Ms m/z (ESI): 403.2 [M+H] +。
第五步：42f的合成
將42d (300 mg，0.74 mmol)溶於3 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(90 mg，2.2 mmol)，室溫反應3h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到42F粗品。
LC-Ms m/z (ESI): 375.4 [M+H] +。
第六步：化合物42g的合成
在氮氣保護下，將42f (250 mg, 0.67 mmol)溶於乾燥DMF(5 mL)中，加入HATU (304mg，0.8 mmol)和DIPEA ( 259 mg，2.01 mmol)。室溫攪拌10min後，加入粗品41b (278 mg, 0.8 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱層析得到42g(245 mg，收率:52.3%)。
LC-Ms m/z (ESI): 704.3 [M+H] +。
第七步：42的合成
將42g (245 mg，0.35 mmol)溶於5 mL THF和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(44 mg，1.04 mmol)，室溫反應4h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物42粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物42-1 (31 mg，滯留時間=5.324 min)和化合物42-2 (42 mg，滯留時間 = 5.501 min)。
化合物42-1：
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.65 – 5.56 (m, 1H), 5.52 – 5.42 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.69 – 2.57 (m, 2H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.26 – 2.14 (m, 3H), 2.00 – 1.91 (m, 7H), 1.82 – 1.71 (m, 1H), 1.70 – 1.65 (m, 5H), 1.19 – 1.05 (m, 1H), 0.78 – 0.67 (m, 6H)。
LC-Ms m/z (ESI): 676.3 [M+H] +。
化合物42-2：
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, 1H), 7.78 (s, 1H),7.02 – 6.88 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.66 – 5.56 (m, 1H), 5.52 – 5.43 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.69 – 2.60 (m, 2H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.98 – 1.90 (m, 7H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.70 – 1.57 (m, 5H), 1.21 – 1.11 (m, 1H), 0.78 – 0.70 (m, 6H)。
LC-Ms m/z (ESI): 676.3 [M+H] +。
實施例43：化合物43及其立體異構體的製備
第一步：43b的合成
將43a(1.0 g, 4.05 mmol, 合成參照Journal of Fluorine Chemistry, 2013, 150, 53–59)，Pd(dppf)Cl 2(0.23g,0.41mmol)、碳酸鉀(0.99g，10.13mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.54g，6.07mmol)溶於二氧六環5 mL中，氮氣氛圍100℃反應4h。減壓濃縮後經矽膠柱層析分離得到43b(0.55g 74.53%)。
第二步：43d的合成
將43b (208 mg，0.71 mmol)，43c(150 mg，0.59 mmol)，碳酸銫(576 mg，1.77 mmol)加入到1,4-二氧六環(3.5 mL)和水(0.35 mL)中，加入Pd(PPh 3) 4(136 mg，0.12 mmol)，氮氣氛圍下100 °C封管反應5h。冷卻至室溫，過濾，加入乙酸乙酯(40 mL)，依次用水 (20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱快速層析得到43d (340 mg，粗品)。
第三步：43e的合成
氮氣氛圍下，將粗品43d (340 mg, 0.99 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(14 mL)中，降溫至-78℃，緩慢加入二異丙基氫化鋁 (141 mg，0.99 mmol)，-78℃攪拌1h，-78℃加入氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應。緩慢升至室溫，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，殘餘物經矽膠柱柱層析得到43e (176 mg, 兩步收率：56.92%)。
第四步：43f的合成
氮氣氛圍下，將粗品43e (176 mg，0.56 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(5 mL)中，室溫加入碳酸氫鈉(94 mg，1.12 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(308 mg，0.73 mmol)，室溫反應5h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)劇烈攪拌至澄清，加二氯甲烷萃取 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後經矽膠柱柱層析分離純化得到43f (165 mg, 94.33%)。
第五步：43g的合成
在氮氣保護下，將43f (165 mg, 0.53 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(96 mg，0.80 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，緩慢加入鈦酸四乙酯(181 mg, 0.80 mmol)，45℃反應15h，減壓濃縮得到粗品，粗品經矽膠柱快速柱層析得到43g (210 mg，收率95.35%)。
LC-Ms m/z (ESI): 416.3 [M+H] +。
第六步：43h的合成
將鋅粉(274 mg，4.2 mmol)加入乾燥四氫呋喃(3 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl (89 mg, 0.90 mmol)，60 ℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(250 mg，1.5 mmol)，60℃反應1h。反應液冷卻至0 ℃，加入43g (125 mg, 0.3 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液，0℃攪拌3h。矽藻土過濾，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到43h (100 mg，收率66.18%)。
LC-Ms m/z (ESI): 505.1 [M+H] +。
第七步：43i的合成
將43h (150 mg，0.30 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入4 N鹽酸二氧六環溶液(1.5 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品43i的鹽酸鹽103 mg。
LC-Ms m/z (ESI): 400.3 [M+H] +。
第八步：化合物43j的合成
在氮氣保護下，將17h (104 mg, 0.30 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (228 mg，0.60 mmol)和DIPEA ( 232 mg，1.80 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品43i (103 mg, 0.29 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(60 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠柱柱層析得到43j (360 mg)。
LC-Ms m/z (ESI): 730.3 [M+H] +。
第九步：化合物43-1和43-2的合成
將43j溶於3 mL四氫呋喃和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(43 mg，1.02 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到 化合物43粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物43-1 (23 mg，滯留時間 = 4.378 min，收率9.64%)和化合物43-2(23 mg，滯留時間 = 4.463 min，收率9.64%)。
化合物43-1：
LC-Ms m/z (ESI): 702.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.70 – 5.64 (m, 1H), 5.45 – 5.36 (m, 1H), 5.32 – 5.27 (m, 1H), 3.07 – 2.99 (m, 2H), 2.95 – 2.86 (m, 4H), 2.74 – 2.67 (m, 7H), 2.44 – 2.37 (m, 2H), 2.03 – 1.93 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.47 – 1.38 (m, 1H), 0.98 – 0.91 (m, 6H)。
化合物43-2：
LC-Ms m/z (ESI): 702.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.82 – 6.80 (m, 1H), 5.63 – 5.56 (m, 1H), 5.49 – 5.37 (m, 2H), 3.26 – 3.14 (m, 2H), 3.01 – 2.93 (m, 4H), 2.79 (s, 6H), 2.66 – 2.43 (m, 4H), 2.08 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.90 (m, 6H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.45 – 1.37 (m, 1H), 0.93 – 0.85 (m, 6H)。
實施例44：化合物44及其立體異構體的製備
第一步：44b的合成
將44a (1720 mg, 6.96 mmol, 合成路線按照文獻US20150148347) 溶於三氟乙酸 (25 mL)中，加入三乙基矽烷(25 mL)，室溫反應48h，加入三乙基矽烷(15 mL)，攪拌反應過夜。減壓濃縮後經矽膠柱柱層析得到44b粗品 (1700 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.61 (t, 1H), 2.99 – 2.84 (m, 4H), 2.15 – 2.02 (m, 2H)。
第二步：44c的合成
在氮氣保護下，將化44b (1700 mg, 7.29 mmol) 溶於乾燥的THF (70 mL)中，降溫至-78℃，緩慢加入二異丙基氨基鋰 (1.56 g，14.58 mmol)，-78℃攪拌0.5 h，加入乾燥DMF (2.6 g, 36.45 mmol)，-78℃繼續攪拌1 h，加入氯化銨溶液淬滅反應(50 mL)。用乙酸乙酯萃取(80 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後經矽膠柱層析得到44c (1.58 g, 兩步收率：83.02 %)。
第三步：44d的合成
在氮氣保護下，將44c (1580 mg, 6.05 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(1100 mg，9.07 mmol)溶於四氫呋喃(35 mL)中，緩慢加入鈦酸四乙酯(2070 mg, 9.07 mmol)，45 ℃反應15h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到44d (2100 mg，收率95.29%)。
LC-Ms m/z (ESI): 364.2[M+H] +。
第四步：44e的合成
將鋅粉(1.2 g，18.34 mmol)加入乾燥四氫呋喃(8 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl (389 mg, 3.93 mmol)，60 ℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(1.09 g，6.55 mmol)，60℃反應1h，冷卻至0 ℃，加入44d (478 mg, 1.31 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液，0℃攪拌3h，過濾，加入飽和氯化銨溶液(30 mL)，乙酸乙酯萃取(40 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到44e (498 mg，收率84.04%)。
LC-Ms m/z (ESI): 452.4[M+H] +。
第五步：44f的合成
將44e (448 mg，0.99 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入4 N鹽酸二氧六環溶液(2.5 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品44f的鹽酸鹽。
LC-Ms m/z (ESI): 348.3[M+H] +。
第六步：44g的合成
將上一步的粗品44f的鹽酸鹽溶於四氫呋喃(4 mL)和水(4 mL)中，加入碳酸鈉(210 mg, 1.98 mmol)，Boc 2O (240 mg，1.09 mmol)，室溫攪拌3h。加入水(10 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到44g (420 mg，兩步收率86.31%)。
LC-Ms m/z (ESI): 350.0 [M+H-Boc] +。
第七步：44h的合成
在氮氣保護下，將44g (230 mg，0.51 mmol)，2,6-二甲基-4-氟苯硼酸(128 mg，0.77 mmol)，磷酸鉀 (325 mg，1.53 mmol)加入到1,4-二氧六環(2.5 mL)和水(0.25 mL)中，加入Xphos-G2-Pd (40 mg，0.051 mmol)，100 °C封管反應24h。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(40 mL)，依次用水 (20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到44h (210 mg，收率83.77%)。
LC-Ms m/z (ESI): 392.6 [M+H-Boc] +。
第八步：44i的合成
將44h (210 mg，0.43 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入4 N鹽酸二氧六環溶液(2.5 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品44i的鹽酸鹽。
LC-Ms m/z (ESI): 392.6[M+H] +。
第九步： 44j的合成
在氮氣保護下，將粗品44i的鹽酸鹽，17h (143 mg, 0.41 mmol)溶於乾燥的DMF(3.0 mL)中，加入HOBT(110 mg，0.82 mmol)，EDCI (160 mg, 0.82 mmol)和DIPEA ( 158 mg，1.23 mmol)。室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(60 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，殘餘物經矽膠柱柱層析得到44j (270 mg)。
LC-Ms m/z (ESI): 722.3 [M+H] +。
第十步：化合物44-1和44-2的合成
將44j (270 mg)溶於4 mL四氫呋喃和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(44 mg，1.05 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物44粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物44-1 (23 mg，滯留時間= 4.160 min，兩步收率12.36%)和化合物44-2(30 mg，滯留時間 = 4.233 min，兩步收率13.18%)。
化合物44-1:
LC-Ms m/z (ESI): 694.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 – 6.82 (m, 2H), 5.74 – 5.63 (m, 2H), 3.15 – 3.00 (m, 2H), 2.98 – 2.87 (m, 5H), 2.72 (s, 6H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.99 – 1.94 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.46 – 1.36 (m, 1H), 0.98 – 0.87 (m, 6H)。
化合物44-2:
LC-Ms m/z (ESI): 694.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.86 – 5.77 (m, 1H), 5.67 – 5.58 (m, 1H), 3.27 – 3.11 (m, 2H), 3.04 – 2.93 (m, 4H), 2.84 – 2.71 (m, 7H), 2.58 – 2.45 (m, 3H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 – 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.40 – 1.31 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)。
實施例45：化合物45及其立體異構體的製備
第一步：45b的合成
在氮氣保護下，將39g (0.45 g, 1.11 mmol)和2,6-二甲基苯基硼酸 (0.50 g, 3.33 mmol)，磷酸鉀 (0.47 g,2.21 mmol)，RuPhos Pd G3 (0.19 g, 0.22 mmol) 溶於DMF (8 mL)和水(0.8 mL)中，75℃攪拌3h，加入水 (20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到45b(0.3g，收率57.38%)。
第二步：45c的合成
將45b (300 mg，0.64mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品45c。
LC-Ms m/z (ESI): 372.2 [M+H] +。
第三步：45d的合成
在氮氣保護下，將17h (180 mg, 0.52 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (290mg，0.78 mmol)和DIPEA ( 130 mg，1.04 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品45c (200 mg, 0.51 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到45d (200 mg，收率:54.86%)
LC-Ms m/z (ESI): 702.3 [M+H] +。
第四步：化合物45-1和45-2的合成
將45d  (200 mg，0.28 mmol)溶於3 mL甲醇和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到 化合物 45 粗品， 粗品經 prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物45-1 (20 mg，滯留時間=4.069min，收率10.61%)和化合物45-2(20 mg，滯留時間 = 4.155min，收率10.61%)。
化合物45-1：
LC-Ms m/z (ESI): 674.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.84 (s, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.73 – 5.64 (m, 2H), 3.11 – 3.03 (m, 2H), 2.97 – 2.87 (m, 3H), 2.75 – 2.65 (m, 7H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98 – 1.93 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.44 – 1.36 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 6H)。
化合物45-2：
LC-Ms m/z (ESI): 674.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.80 (s, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.84 – 5.78 (m, 1H), 5.66 – 5.60 (m, 1H), 3.28 – 3.12 (m, 2H), 3.01 – 2.94 (m, 2H), 2.84 – 2.75 (m, 7H), 2.62 – 2.54 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94 – 1.87 (m, 1H), 1.78 – 1.70 (m, 1H), 1.40 – 1.27 (m, 1H), 0.93 – 0.85 (m, 6H)。
實施例46：化合物46及其立體異構體的製備
第一步：46b的合成
在氮氣保護下，將39g(0.45 g, 1.11 mmol)和2,6-二甲基-3-氟苯基硼酸 (0.56g, 3.33 mmol)，磷酸鉀 (0.47 g,2.21 mmol)，RuPhos Pd G3 (0.19 g, 0.22 mmol) 溶於DMF (8 mL)和水(0.8 mL)中，75℃攪拌3h。加入水 (20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到46b (0.3g，收率60.39%)。
第二步：46c的合成
將46b (300 mg，0.61 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入4 N鹽酸二氧六環溶液(2 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品46c的鹽酸鹽。
LC-Ms m/z (ESI): 390.2 [M+H] +。
第三步：46d的合成
在氮氣保護下，將17h (180 mg, 0.52 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，加入HATU (290mg，0.78 mmol)和DIPEA ( 130 mg，1.04 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品46c (200 mg, 0.51 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL x 2)和飽和食鹽水(20 mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到46d (200 mg，收率:54.48%)。
LC-Ms m/z (ESI): 720.3 [M+H] +。
第四步：化合物46-1和46-2的合成
將46d (200 mg，0.28 mmol)溶於3 mL甲醇和1 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(45 mg，1.08 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物46粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm x150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 醋酸銨)得到化合物46-1 (20 mg，滯留時間=4.111 min，收率10.39%)和化合物46-2(20 mg，滯留時間 = 4.197 min，收率10.39%)。
化合物46-1：
LC-Ms m/z (ESI): 692.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.82 – 5.73 (m, 1H), 5.71 – 5.62 (m, 1H),3.35 – 3.24 (m, 2H), 3.15 – 2.86 (m, 10H), 2.08 – 1.77 (m, 11H), 1.47 – 1.35 (m, 1H), 1.00 – 0.91 (m, 6H)。
化合物46-2：
LC-Ms m/z (ESI): 692.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.81 – 5.74 (m, 1H), 5.72 – 5.64 (m, 1H), 3.36 – 3.26 (m, 2H), 3.11 – 2.89 (m, 10H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.86 – 1.71 (m, 2H), 1.36 – 1.25 (m, 1H), 0.95 – 0.84 (m, 6H)。
實施例47：化合物47及其立體異構體的製備
第一步：47b的合成
在氮氣條件下，依次將47a(5.0 g，18.66 mmol)、碘化亞銅(0.7 g，3.73 mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.3 g，1.87 mmol)加入到封管中，加入DMF(50 mL)，再加入化合物氟化銫(8.5 g，55.98 mmol)和三甲基矽基丙炔 (2.5 g，22.39 mmol)，65°C反應48h。冷卻至室溫，加入水(200 mL)，乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得47b(4.0 g，產率：74.23%)。
第二步：47c的合成
在氮氣氛圍下，將47b(4.0 g，17.31 mmol)溶於THF(40 mL)，-78 °C下加入二異丙基氨基鋰(14 mL)，持續攪拌1h，緩慢滴加DMF(4 mL)，保持-78°C反應1h。滴加完畢後，飽和氯化銨水(150 mL)溶液淬滅反應，乙酸乙酯(100×3)萃取反應，合併有機層經食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析獲得47c(4.2 g，產率93.66%)。
第三步：47d的合成
氮氣保護下，將化合物47c(1.1 g，4.25mmol)和(R)-(+)-叔丁基亞磺醯胺(0.7 g，5.10 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，0 °C加入鈦酸四丁酯(1.86 g，8.16 mmol)，攪拌過夜。過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液經乙酸乙酯萃取，水洗滌有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經層析柱純化得47d(1.3 g，產率：84.44%)。
第四步：47的合成
氮氣保護下，將CuCl(1.1 g，10.77 mmol)和鋅粉(3.3 g，50.26 mmol)溶於四氫呋喃20 mL中， 60 °C反應2h，冷卻至室溫，加入溴乙酸乙酯(3.0 g，17.95 mmol)，60°C反應1h，冷卻至室溫，在冰浴條件下加入47d(1.3 g，3.59 mmol)，反應2h。乙酸乙酯萃取，水洗滌有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經層析柱純化得47e(1.5 g，產率：92.78%)。
第五步：47f的合成
將47e(1.2 g，2.66 mmol)溶於乙腈12 mL中，加入4 N鹽酸-1,4-二氧六環溶液(6 mL)，室溫攪拌30 min。減壓濃縮得粗品47f的鹽酸鹽(1.2g)。
LC-Ms m/z (ESI):346.0 [M+H] +。
第六步：47g的合成
將47f(1.2g粗品)溶於DCM15 mL中，依次加入三乙胺(1.05 g，10.40 mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.2 g，5.50 mmol)，室溫反應2h。減壓濃縮經層析柱純化得47g(1.4 g，產率：90.49%)。
第七步：47h的合成
在氮氣保護下，依次將47g(500.0 mg，1.12 mmol)、(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(376.3 mg, 2.24 mmol)，Ruphos-Pd-G 3(187.4 mg，0.22 mmol)和磷酸鉀(713.2 mg, 3.36 mmol)置於反應瓶中，加入DMF(6 mL)和水(0.6 mL)，70 °C攪拌4h。冷卻至室溫，減壓濃縮後加入80 mL水，用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮，殘餘物經矽膠層析柱純化得47h(300.0 mg，產率：52.56%)。
LC-Ms m/z (ESI):390.1 [M+H-tBu] +。
第八步：47i的合成
將47h(300.0 mg，0.61 mmol)溶於乙腈3 mL中，加入4 N鹽酸-1,4-二氧六環溶液2 mL，室溫攪拌30 min。減壓濃縮得粗品47i的鹽酸鹽(300 mg)。
LC-Ms m/z (ESI):390.1 [M+H] +。
第九步：47j的合成
在氮氣保護下，將17h( 213.2 mg，0.61 mmol)，HATU ( 387.8 mg，1.02 mmol)溶於DMF ( 4 mL)中，加入三乙胺 ( 263.7 mg，2.04 mmol)，室溫反應40 min。加入粗品化合物47i( 200.0 mg，0.51mmol)，室溫反應過夜。加入80 mL水，再用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，經層析柱純化得47j(130.0 mg，產率：35.41%)。
LC-Ms m/z (ESI):720.2 [M+H] +。
第十步：化合物47-1和47-2的合成
將47j(130.0 mg，0.18 mmol)溶於1 mL THF，緩慢滴加氫氧化鋰(8.6 mg，0.36 mmol)的1 mL水溶液，室溫條反應5h。加水6 mL稀釋，1 N鹽酸水溶液調pH=5~6，乙酸乙酯萃取(15 mL x 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品化合物47，粗品經prep-HPLC製備(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 三氟乙酸)得化合物47-1的三氟乙酸鹽(10.0 mg，產率：8.02%)和化合物47-2的三氟乙酸鹽(20.0mg, 收率：16.03%)
化合物47-1的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z =692.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.87 – 6.79 (m, 3H), 5.79 – 5.70 (m, 1H), 5.69 – 5.59 (m, 1H), 3.30 -3.21 (m, 2H), 3.12 – 2.85 (m, 10H), 2.07 – 1.84 (m, 8H), 1.76 (s, 3H), 1.47 – 1.36 (m, 1H), 1.01 – 0.90 (m, 6H)。
化合物47-1的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z =692.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91 – 6.82 (m, 3H), 5.80 – 5.72 (m, 1H), 5.70 – 5.59 (m, 1H),3.37 – 3.29 (m, 1H), 3.09 – 2.82 (m, 11H), 2.00 (s, 6H), 1.87 – 1.71 (m, 5H), 1.38 – 1.26 (m, 2H), 0.94 – 0.83 (m, 6H)。
實施例48：化合物48及其立體異構體的製備
第一步：48b的合成
在氮氣保護下，將30b(3.2 g，12.45 mmol)，2,4,6-三甲基苯硼酸(2.45 g，14.94 mmol)，碳酸銫(7.66 g，23.52 mmol)加入到1,4-二氧六環(30.0 mL)和水(3.0 mL)中，然後加入Ruphos-Pd-G3(1.4 g，1.25 mmol)和磷酸鉀(7.9 g，37.35 mmol)，80 °C封管反應5h。冷卻至室溫，矽藻土過濾，加入乙酸乙酯(50 mL)，依次用水 (30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱快速層析得到48b(2.9 g，收率：78.59%)。
第二步：48c的合成
在氮氣保護下，將48b(2.9 g，9.85 mmol)溶於乾燥四氫呋喃(30 mL)中，0°C緩慢加入四氫鋰鋁(560.0 mg，14.77 mmol)，室溫反應1h。加入10%的硫酸鈉水溶液(20 mL)，過濾，減壓濃縮後經矽膠柱快速層析得到48c(1.2 g，收率：45.76%)。
第三步：化合物48d的合成
在氮氣保護下，將48c(1.2 g，4.50 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(10 mL)中，室溫加入碳酸氫鈉(0.76 g，9.04 mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(2.86 g， 6.75 mmol)，室溫反應1h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，加二氯甲烷萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑，矽膠柱柱層析得到48d(0.66 g, 55.48%)。
第四步：48e的合成
在氮氣保護下，將48d(600.0 mg, 2.27 mmol)和R-叔丁基亞磺醯胺(373.7 mg，2.72 mmol)溶於四氫呋喃(6 mL)中，緩慢加入鈦酸四乙酯(2776.7 mg，3.41 mmol)，45 ℃反應15h，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱快速柱層析得到48e(500.0 mg，收率59.93%)。
第五步：48f的合成
將鋅粉(1.3 g，19.04 mmol)加入乾燥四氫呋喃(5 mL)中，置換氮氣3次，加入CuCl (403.9 mg，4.08 mmol)，60℃反應2h。冷卻至室溫，緩慢加入溴乙酸乙酯(1.2 g，6.80 mmol)，60℃反應1h，冷卻至0℃，加入48e(500.0 mg, 1.36 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液，0℃攪拌3h。矽藻土過濾，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 ml × 3)，飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後，快速柱層析得到48f(500.0 mg，收率80.69%)。
LC-Ms m/z (ESI): 456.4 [M+H] +。
第六步：48g的合成
將48f(496.6 mg，1.09 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(5 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品48g。
LC-Ms m/z (ESI): 352.3 [M+H] +。
第七步：48h的合成
在氮氣保護下，將17h (348.4 mg，1.00 mmol)溶於乾燥DMF(1.5 mL)中，依次加入HOBt (383.4 mg，2.00 mmol)、EDCI(348.4 mg，2.00 mmol)和DIPEA ( 517.0 mg，4.00 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品48g(350.0 mg, 1.00 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL x 2)和飽和食鹽水(20 mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到48h (145 mg，收率:72.91%)。
LC-Ms m/z (ESI): 682.7 [M+H] +。
第八步：化合物48-1和48-2的合成
將48h(290.0 mg，0.43 mmol)溶於3 mL四氫呋喃和1 mL水中，加入一水氫氧化鋰(20.6 mg，0.86 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物48粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm x 150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)得到化合物48-1的三氟乙酸鹽 (41 mg，滯留時間=4.252 min，收率14.58%)和化合物48-2的三氟乙酸鹽(40 mg，滯留時間 = 4.254 min，收率14.23%)。
化合物48-1的三氟乙酸鹽:
LC-Ms m/z (ESI): 654.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (br.s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 2H), 6.77 – 6.69 (m, 2H), 5.67 – 5.57 (m, 1H), 5.21 – 5.10 (m, 1H), 3.21 – 3.05 (m, 2H), 2.93 – 2.76 (m, 10H), 2.74 – 2.68 (m, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 – 1.88 (m, 3H), 1.85 – 1.72 (m, 7H), 1.39 – 1.26 (m, 1H), 0.94 – 0.81 (m, 6H)。
化合物48-1的三氟乙酸鹽:
LC-Ms m/z (ESI): 654.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.22 (br.s, 1H), 9.07 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.68 – 5.59 (m, 1H), 5.19 – 5.09 (m, 1H), 3.22 – 3.07 (m, 2H), 2.95 – 2.78 (m, 10H), 2.76 – 2.62 (m, 2H), 2.41 – 2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02 – 1.90 (m, 2H), 1.88 – 1.74 (m, 7H), 1.67 – 1.56 (m, 1H), 1.27 – 1.13 (m, 1H), 0.83 – 0.72 (m, 6H)。
實施例49：化合物49及其立體異構體的製備
第一步：49a的合成
在氮氣保護下，將41d (304 mg, 0.75mmol)和30j (270 mg, 0.75mmol) 溶於乾燥DMF(6 mL)中，加入EDCI (290 mg，1.50 mmol)，HOBT (200 mg，1.50 mmol)和DIPEA ( 0.37 mL，2.25 mmol)。室溫攪拌反應2h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，經矽膠柱柱層析得到49a (284 mg，收率：51.04%)。
LC-Ms m/z (ESI): 742.9 [M+H] +。
第二步：化合物49-1和49-2的合成
將49a (284 mg, 0.38 mmol)溶於3 mL四氫呋喃和2 mL 水中，加入一水氫氧化鋰(32 mg，0.76mmol)，室溫反應3h。減壓濃縮得到化合物49粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 三氟乙酸)得到化合物49-1的三氟乙酸鹽 (40 mg，滯留時間=5.420min，收率14.75%)和化合物49-2的三氟乙酸鹽(40 mg，滯留時間 = 5.491 min，收率14.75%)。
化合物49-1的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 714.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 – 6.91 (m, 2H), 6.77 – 6.72 (m, 2H), 5.65 – 5.58 (m, 1H), 5.19 – 5.12 (m, 1H), 3.93 – 3.53 (m, 6H), 3.28 – 3.15 (m, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 3H), 2.74 – 2.68 (m, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 2H), 2.12 – 2.02 (m, 2H), 2.00 – 1.91 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.40 – 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
化合物49-2的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 714.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.67 – 5.61 (m, 1H), 5.20 – 5.10 (m, 1H), 3.93 – 3.61 (m, 6H), 3.30 – 3.18 (m, 3H), 2.95 – 2.85 (m, 3H), 2.75 – 2.64 (m, 2H), 2.41 – 2.30 (m, 2H), 2.10 – 1.94 (m, 5H), 1.90 (s, 6H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.68 – 1.58 (m, 1H), 1.21 – 1.11 (m, 1H), 0.82 – 0.73 (m, 6H)。
實施例50：化合物50及其立體異構體的製備
第一步：50b的合成
在氮氣保護下，將42f (200 mg, 0.53 mmol)溶於乾燥DMF(6 mL)中，加入EDCI (200 mg，1.06 mmol)，HOBT(140 mg，1.06 mmol)和DIPEA ( 270 mg，2.12 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品30j (190 mg, 0.53 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到50b (320mg，收率:84.82%)。
LC-Ms m/z (ESI): 712.8 [M+H] +。
第二步：化合物50-1和50-2的合成
將50b (320 mg，0.45 mmol)溶於12 mL四氫呋喃和4 mL 水中，加入1 5 7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯(190 mg，1.36 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到 化合物 50 粗品， 粗品經 prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 三氟乙酸)得到化合物50-1的三氟乙酸鹽 (16 mg，滯留時間=4.226 min，收率5.20%)和化合物50-2的三氟乙酸鹽(15 mg，滯留時間 = 4.271 min，收率4.87%)。
化合物50-1的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 684.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 – 6.68 (m, 4H), 5.78 – 5.71 (m, 1H), 5.37 – 5.27 (m, 1H), 3.64 – 3.51 (m, 2H), 3.22 – 3.08 (m, 2H), 2.98 – 2.80 (m, 8H), 2.45 – 2.35 (m, 2H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 2.03 – 1.76 (m, 13H), 1.52 – 1.38 (m, 1H), 1.02 – 0.91 (m, 6H)。
化合物50-2的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 684.7[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 – 6.78 (m, 4H), 5.77 – 5.69 (m, 1H), 5.35 – 5.24 (m, 1H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 3.23 – 3.11 (m, 2H), 3.02 – 2.75 (m, 8H), 2.51 – 2.40 (m, 2H), 2.19 – 2.10 (m, 2H), 2.08 – 1.67 (m, 12H), 1.38 – 1.25 (m, 1H), 0.93 – 0.81 (m, 6H)。
實施例51：化合物51及其立體異構體的製備
第一步：51b的合成
將32a (5 g, 14.4 mmol)加入100 mL 超乾DCE中，依次加入3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.06 g, 14.4 mmol )、AcOH(0.086 g, 1.44 mmol)和4Å分子篩100 mg，室溫反應1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(9.16 g, 43.2 mmol)，反應1h，加入乙酸乙酯80 mL和50 mL飽和NaHCO 3水溶液萃取分離，水相用乙酸乙酯(40 mL×1)萃取，合併有機相後用飽和食鹽水洗滌 (40 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物用矽膠色譜柱柱層析得到51b(4.8 g, 61.3%)。
LC-Ms m/z (ESI): 544.6[M+H] +。
第二步：51c的合成
將51b (2 g，3.68 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入4N鹽酸二氧六環溶液(15 mL)，室溫攪拌3h。減壓濃縮得到粗品51c。
LC-Ms m/z (ESI): 444.6 [M+H] +。
第三步：51d的合成
將51c (1.6 g, 3.61mmol)加入50 mL 超乾DCE中，依次加入多聚甲醛(480 mg, 16.26 mmol )、AcOH(0.11 g, 1.80 mmol)和4Å分子篩100 mg，室溫反應1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.91 g, 9.03 mmol)，反應1h，加入乙酸乙酯80 mL和50 mL飽和NaHCO 3水溶液萃取分離，水相用乙酸乙酯(40 mL×1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌(40 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物用矽膠色譜柱柱層析得到51d(1.4g, 84.76%)。
LC-Ms m/z (ESI): 458.5[M+H] +。
第四步：51e的合成
將51d (1.4 g，3.06 mmol)溶於6 mL四氫呋喃和2 mL 水中，加入一水合氫氧化鋰(220 mg，9.18 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮後經反相柱純化得51e(1.2 g，91.31%)。
LC-Ms m/z (ESI): 430.4[M+H] +。
第五步：51f的合成
在氮氣保護下，將51e (330 mg, 0.76 mmol)溶於乾燥的DMF(6 mL)中，加入EDCI (290 mg，1.51 mmol)，HOBT(210 mg，1.55 mmol)和DIPEA ( 300 mg，2.30 mmol)。室溫攪拌40min後，加入粗品30j (270 mg, 0.76 mmol)，室溫反應過夜，加入乙酸乙酯(80 mL)，依次用水(20 mL×2)和飽和食鹽水(20 mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，矽膠柱柱層析得到51f (399 mg，收率: 68.5%)。
LC-Ms m/z (ESI): 767.9[M+H] +。
第六步：化合物51-1和51-2的合成
將51f (399 mg，0.36 mmol)溶於6 mL四氫呋喃和2 mL 水中，加入1 5 7-三疊氮雙環(4.4.0)癸-5-烯(220 mg，1.58 mmol)，室溫反應5h。用1 N鹽酸調pH為5-6，減壓濃縮得到化合物51粗品，粗品經prep-HPLC分離提純(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；(流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1% 三氟乙酸)得到化合物51-1的三氟乙酸鹽 (16 mg，滯留時間=4.273 min，收率4.16%)和化合物51-2的三氟乙酸鹽(15 mg，滯留時間 = 4.342 min，收率3.90%)。
化合物51-1的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 739.8[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.02 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.85 – 6.69 (m, 4H), 5.75 – 5.67 (m, 1H), 5.40 – 5.28 (m, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.04 – 2.88 (m, 4H), 2.86 – 2.82 (m, 2H), 2.81 – 2.65 (m, 5H), 2.65 – 2.49 (m, 4H), 2.44 – 2.37 (m, 2H), 2.22 – 2.05 (m, 4H), 2.04 – 1.93 (m, 3H), 1.90 – 1.81 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.53 – 1.43 (m, 1H), 1.01 – 0.92 (m, 6H)。
化合物51-2的三氟乙酸鹽：
LC-Ms m/z (ESI): 739.8[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.88 – 6.79 (m, 4H), 5.76 – 5.66 (m, 1H), 5.36 – 5.26 (m, 1H), 3.91 – 3.83 (m, 2H), 3.06 – 2.94 (m, 4H), 2.89 – 2.78 (m, 5H), 2.77 – 2.66 (m, 4H), 2.67 – 2.50 (m, 2H), 2.49 – 2.41 (m, 2H), 2.25 – 1.98 (m, 6H), 1.97 – 1.91 (m, 6H), 1.90 – 1.81 (m, 1H), 1.80 – 1.68 (m, 1H), 1.42 – 1.27 (m, 1H), 0.92 – 0.81 (m, 6H)。
對照化合物A為如下結構(製備方法參見WO2021076890A1)：
生物測試：
1. 整合素 α4β7 ELISA 檢測試驗：
將MAdCAM用TBS緩衝液配置成2.5ug/ml的終濃度，轉移50ul溶液到96孔板中，在4℃過夜包被。TBS緩衝液清洗板子3次，然後加入150ul的封閉液(含有1% BSA的TBS緩衝液)，在37°C封閉1h。TBS緩衝液清洗板子3次，使用含有0.1% BSA的TBS緩衝液配置1ug/ml的α4β7整合素蛋白，轉移50ul 整合素蛋白到96孔板，再加入1ul不同濃度的化合物或者DMSO，在常溫下培養2h。使用含有0.1% BSA的TBS緩衝液配置1ug/ml的Biotinylated anti-β7抗體，將板子用TBS緩衝液清洗3次，加入50ul的抗體，在常溫培養1h。TBS緩衝液清洗板子3次，加入50ul的Streptavidin-HRP，在常溫培養20min。TBS緩衝液清洗板子3次，加入50ul的TMB底物，在常溫培養5-30min。最後加入25ul的終止緩衝液(高濃度的磷酸鹽溶液)，在酶標儀450nm處，讀取板子的OD值。運用GraphPad Prism 6軟體計算IC 50值。
結論：本發明化合物對 整合素 α4β7具有良好的抑制活性。
2. 整合素α4β7細胞粘附試驗
將MAdCAM-1用TBS緩衝液配置成2 μg/ml的終濃度，轉移50 μl溶液到96孔板中，在4°C過夜包被。TBS緩衝液清洗板子3次，然後加入150 μl的封閉液(含有1% BSA的TBS緩衝液)，在37°C封閉1h。收集RPMI8866細胞，使用DPBS緩衝液清洗2次，然後用TBS緩衝液重懸細胞至4×10 5cells/ml，轉移50 μl的細胞液到96孔板，使細胞密度為2×10 5cells/well，再加入1μl不同濃度的化合物或者DMSO，在37°C培養1h或2h。TBS緩衝液清洗板子，去除沒有粘附的細胞，加入50 μl的底物(4-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide)，在37°C下培養2h，最終加入90 μl的終止液(50 mM glycine and 5 mM EDTA, pH 10.4)，酶標儀405 nm處，讀取板子的OD值。運用GraphPad Prism 6軟體計算IC 50值,結果見表1。
3.整合素α4β1細胞粘附實驗
將VCAM用包被液Buffer配置成0.5 μg/ml的終濃度，轉移50 μl溶液到96孔板中，在4℃過夜包被。包被液Buffer清洗板子3次，然後加入150 μl的封閉液(含有1% BSA的包被液Buffer)，在37℃封閉1h。收集Jurkat細胞，使用DPBS緩衝液清洗2次，然後用作用buffer重懸細胞至4×106 cells/ml，轉移50 μl的細胞液到96孔板，使細胞密度為2×105 cells/well，再加入1μl不同濃度的受試化合物或者DMSO，在37°C培養1h。包被液Buffer清洗板子，去除沒有粘附的細胞，加入50 μl的底物(4-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide)，在37°C下培養2h，最終加入90 μl的終止液(50 mM glycine and 5 mM EDTA, pH 10.4)，在405 nm處，讀取板子的OD值。運用GraphPad Prism 6軟體計算IC 50值，結果見表1。
包被液Buffer：DMEM+ 20 mM HEPES+ 0.4 mM MnCl 2
作用Buffer：DMEM+ 20 mM HEPES+ 0.1% BSA+0.4 mM MnCl 2
DMEM : dulbecco's modified eagle medium；
HEPES: 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid
表1 化合物對α4β7和α4β1細胞粘附結果
化合物編號 RPMI-8866 (α4β7)/MadCAM-1 IC 50(nM) Jurkat (α4β1)/VCAM-1 IC 50(nM) α4β1/α4β7
化合物3-2 ＜0.5 / /
化合物4-2 ＜10 / /
化合物5-2 ＜10 / /
化合物7-2 ＜10 / /
化合物9 ＜10 / /
化合物12-4的銨鹽 ＜10 / /
化合物13 ＜10 / /
化合物14 ＜0.5 126.5 ＞500
化合物15-1 ＜10 / /
化合物16-2 ＜0.5 34.73 ＞100
化合物17-2的銨鹽 ＜0.5 6.58 ＞100
化合物18-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 130.10 ＞500
化合物19-2 ＜0.5 / /
化合物20-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 36.55 ＞100
化合物21-2 ＜0.5 / /
化合物22-2的三氟乙酸鹽 ＜10 / /
化合物23-2的三氟乙酸鹽 ＜10 / /
化合物24-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 / /
化合物25-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 65.97 ＞100
化合物26-2 ＜0.5 / /
化合物27-2 ＜0.5 16.34 ＞100
化合物28-2 ＜0.5 / /
化合物30-2 ＜0.5 91.06 1011.7
化合物30-1: 化合物30-2(1:1) ＜0.5 66.81 ＞100
化合物31-2 ＜10 / /
化合物32-2 ＜0.5 35.47 ＞100
化合物33-2 ＜0.5 25.57 ＞100
化合物34-2 ＜0.5 / /
化合物34-1: 化合物34-2(1:1) ＜1 / /
化合物36-2 ＜10 / /
化合物37-2的三氟乙酸鹽 ＜10 / /
化合物38-2 ＜0.5 / /
化合物40-2 ＜0.5 54.72 ＞100
化合物40-1：化合物40-2(1:1) ＜10 296.9 ＞100
化合物42-2 ＜0.5 3.86 ＞100
化合物43-2 ＜0.5 34.32 ＞90
化合物43-1 ＜20 ＞4000 N/A
化合物43-1：化合物43-2(1:1) ＜10 813.4 ＞500
化合物44-2 ＜0.5 95.23 ＞500
化合物44-1：化合物44-2(1:1) ＜1 68.69 ＞100
化合物45-2 ＜0.5 167.1 ＞500
化合物45-1：化合物45-2(1:1) ＜2 233.1 ＞100
化合物47-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 7.93 ＞100
化合物48-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 171.7 ＞100
化合物48-1的三氟乙酸鹽: 化合物48-2的三氟乙酸鹽(1:1) ＜10 580.1 ＞100
化合物49-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 128.4 ＞500
化合物50-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 99.78 ＞100
化合物51-2的三氟乙酸鹽 ＜0.5 41.03 ＞100
對照化合物A 0.062 3.14 50.6
結論：本發明化合物對整合素α4β7介導的細胞粘附具有良好的抑制作用，相對於對照化合物A，本發明化合物對α4β1/α4β7具有更好的選擇性。
4. CYP450酶抑制測試
本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450(CYP)的5種同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4)活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同培養，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用(LC-MS/MS)法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC 50值，評價受試物對各CYP酶亞型CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4-M(以咪達唑侖為底物)的抑制潛能。
結論：本發明化合物對CYP酶各亞型均無明顯的抑制作用。
5. 小鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性BALB/c小鼠，20~25 g，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，6隻BALB/c小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。 表2. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊                                          
雄性 測試化合物 給藥劑量  (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 本發明化合物 1 0.2 5 血漿 靜脈
G2 3 10 1 10 血漿 灌胃
注：靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90% Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+95%(20% SBE-β-CD in saline)
(DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲亞碸；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。 受試化合物口服吸收結果
化合物編號 CL (mL·min -1kg -1) AUC (ng.h.mL -1) F
化合物39-2 16.2 1617 N/A
化合物40-2 10.0 4104 N/A
化合物43-2 41.6 1938 47.1%
化合物44-2 16.3 3119 30.3%
化合物45-2 17.7 2506 N/A
對照化合物A 56.0 830 28.2%
結論：本發明化合物在小鼠體內具有較好的口服吸收性能。
6. 大鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠/化合物，按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表3. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 化合物 1 0.2 5 血漿 靜脈
G2 3 7.5 0.75 10 血漿 灌胃
G3 3 化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G4 3 化合物 10 1 10 血漿 灌胃
注：靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90% Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+95%(20% SBE-β-CD in saline)
(DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲亞碸；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.10 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為：0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物在大鼠體內具有較好的口服吸收性能。
7. 比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8~11 kg左右，5-6只/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，比格犬5-6只/化合物按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表4 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊                                          
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 受試化合物 1 0.5 2 血漿 靜脈
G2 3 5 1 5 血漿 灌胃
G3 2 受試化合物 1 0.5 2 血漿 靜脈
G4 3 5 1 5 血漿 灌胃
注：靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90% Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+95%(20% SBE-β-CD in saline)
(DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲亞碸；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。G1和G2組靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24h, 48, 72h。G3和G4組靜脈組和灌胃組采血時間點均為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物在比格犬體內具有較好的口服吸收性能。
8. 猴藥代動力學測試
試驗動物：雄性食蟹猴，3~5 kg，3~6年齡，4-6隻/化合物。購於蘇州西山生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，猴4-6隻/化合物按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。 表5. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 2 化合物 1 1 1 血漿 靜脈
G2 2 10 2 5 血漿 灌胃
G3 3 化合物 1 1 1 血漿 靜脈
G4 3 化合物 10 2 5 血漿 灌胃
注：靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90% Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+95%(20% SBE-β-CD in saline)
(DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲亞碸；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後通過四肢靜脈取血1.0 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4 oC離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物在比格犬體內具有較好的口服吸收性能。
9. hERG鉀離子通道作用測試
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流(I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s後回到-80 mV。每10 s給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：
Inhibition % = [1 – (I / Io)]×100%
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率，I和Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)×HillSlope))
其中， X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
結論：本發明化合物無明顯的hERG抑制活性。
10. 肝微粒體穩定性測試
本實驗採用人、犬、大鼠和小鼠五種屬肝微粒體作為體外模型來評價受試物的代謝穩定性。
在37°C條件下，1 µM的受試物與微粒體蛋白、輔酶NADPH共同培養，反應至一定時間(5, 10, 20, 30, 60 min)加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以培養體系中藥物剩餘率的ln值和培養時間求得T 1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CLint(mic)和肝固有清除率CLint(Liver) 。
結論：本發明化合物具有良好的肝微粒體代謝穩定性。
無
無

Claims (18)

  1. 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I)所示的化合物，其中 (I) R 1選自-CHR 1aR 1b或-NR 1aR 1b； R 1a選自C 1-6烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 1b選自C 4-10碳環基或5至10員雜環基，所述的碳環基或者雜環基任選被0至4個R b取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、-C 0-4烷基-NHC 1-6烷基、-C 0-4烷基-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 0-4烷基-C 3-10碳環基、-C 0-4烷基-3至10員雜環基或R ba，所述的烷基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、N(C 1-6烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R ba選自-C 0-4烷基-7至12員雜環基、-C 0-4烷基-通過碳原子連接的4至6員雜環基， 、 、 、或 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k選自-C 1-4烷基-NH 2、-C 1-4烷基-NHC 1-6烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-6烷基) 2、-C 0-4烷基-C 3-10碳環基或-C 0-4烷基-3至10員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷氧基或C 1-6烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2選自C 1-6烷基、C 6-10芳環基、5至10員雜芳環基、C 3-10碳環基或5至10員雜環基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R 3選自H或C 1-6烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6碳環的取代基所取代； 環A選自5員雜芳環、 、 、 、 、或9-10員並環雜芳環，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子； 或者環A選自 、 、或 ，左上方與R 2直接連接； R a1選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，且至少有一個取代基不為鹵素，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； 條件是1) R a1選自H、未取代的C 1-6烷基、未取代的C 3-6環烷基或未取代的3至7員雜環基時，R 1選自-NR 1aR 1b，或者R a2中至少有1個不為H； 2) R 1選自-CHR 1aR 1b時，至少有一個R a3不為H； 3) R 1選自-CHR 1aR 1b時，至少有一個R a4不為H； 4) 化合物不為 ； 或者環A選自 、 、 、 或C 8-10並環碳環，所述的環A任選被0至4個R a5取代； 或者環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-6烯基或C 2-6炔基的取代基所取代、任選被1至3個R a5取代； R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； 或者當環A選自 ，左上方與R 2直接連接時，滿足如下條件之一：1）R 1b選自 或 ；2）R 2選自5至10員雜芳環或C 6-10芳環，所述的芳環被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2aa選自C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述烯基或炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； n1選自1、2、3或4； n2選自0、1、2、3或4； R b1各自獨立的選自H、鹵素、CN、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； R bb選自OH、氰基、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子。
  2. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； b選自0、1、2、3； R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、-C 0-4烷基-NHC 1-4烷基、-C 0-4烷基-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 0-4烷基-C 3-6碳環基、-C 0-4烷基-3至7員雜環基或R ba，所述的烷基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R ba選自-C 0-2烷基-7至8員單環雜環烷基、-C 0-2烷基-7至11員螺環雜環烷基、-C 0-2烷基-7至11員橋環雜環烷基、-C 0-2烷基-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、 、 、 或 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k選自-C 1-2烷基-NH 2、-C 1-2烷基-NHC 1-4烷基、-C 1-2烷基-N(C 1-4烷基) 2、-C 0-2烷基-C 3-6碳環基或-C 0-2烷基-3至6員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基或C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2選自C 1-4烷基、苯環基、萘環基、5至6員雜芳環基、9至10員雜芳環基、C 3-10非芳香碳環基或5至10員非芳香雜環基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R 3選自H或C 1-4烷基，所述的烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6碳環基的取代基所取代； 環A選自5員雜芳環、 、 、 、 或9-10員並環雜芳環，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子； 或者環A選自 、 、或 ，左上方與R 2直接連接； R a1選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-4環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； 條件是1)R a1選自H、未取代的C 1-4烷基、未取代的C 3-6環烷基、未取代的3至7員雜環基時，R 1選自 、 、 、 、 、 ，或者R a2中至少有1個不為H； 2)R 1選自 、 或 時，至少有一個R a3不為H； 3)R 1選自 、 或 時，至少有一個R a4不為H； 或者環A選自 、 、 、 、萘環或苯並C 4-6碳環，所述的環A任選被0至4個R a5取代； 或者環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-4烯基或C 2-4炔基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代； R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子。
  3. 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R b各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、苯基、5至6員雜芳基、-CH 2NHC 1-4烷基、-CH 2N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、C 3-6環烷基、3至7員雜環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2-3至7員雜環烷基、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基、-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基或R ba，所述的CH 2、烷基、炔基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R ba選自7至8員單環雜環烷基、7至11員螺環雜環烷基、7至11員橋環雜環烷基、通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、-CH 2-7至8員單環雜環烷基、-CH 2-7至11員螺環雜環烷基、-CH 2-7至11員橋環雜環烷基、-CH 2-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至8員單環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至11員螺環雜環烷基、-CH 2CH 2-7至11員橋環雜環烷基、-CH 2CH 2-通過碳原子連接的4至6員單環雜環烷基、 、 、 或 ，所述R ba任選被1至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k選自-C 1-4烷基-NH 2、-C 1-4烷基-NHC 1-4烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-4烷基) 2、-C 0-4烷基-C 3-6碳環基或-C 0-4烷基-3至6員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基或C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2選自苯環基、萘環基、5至6員雜芳環基、9至10員雜芳環基、C 3-6環烷基或3至7員雜環烷基，所述R 2任選被0至4個R 2a取代，所述的雜芳環基、雜環烷基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 2a各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 3選自H或C 1-4烷基，所述的烷基任選0至4個選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或苯環基的取代基所取代； 環A選自5員雜芳環、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至2個選自N、O或S的雜原子； 或者環A選自 、 或 ，左上方與R 2直接連接； R a1選自H、鹵素、OH、氰基、C 2-4烯基、C 2-4炔基或C 1-4烷氧基，所述的烯基、炔基、烷氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a2各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a4各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 條件是1)R a1選自H時，R 1選自 、 、 、 、 或 ，或者R a2中至少有1個不為H； 2)R 1選自 、 或 時，至少有一個R a3不為H； 3)R 1選自 、 或 時，至少有一個R a4不為H； 或者環A選自 、 、 、 、萘環、 、 、 或 ，所述環A任選被0至4個R a5取代； 或者環A選自 ，所述環A被1個選自C 2-4烯基或C 2-4炔基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代； R a5選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代。
  4. 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R 1a選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、-CH 2-環丙基或-CH 2-環丁基； R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、氰基或R ba，或者R b各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、苯基、吡啶基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基或-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代； R ba選自任選取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代； R k選自-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、環丙基或環丁基，所述的環丙基或環丁基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基或C 1-4烷氧基烷基的取代基所取代； R 2選自苯環基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或 ，所述R 2任選被0至4個R 2a取代； R 2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 3選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或苄基； 環A選自噻吩、噻唑、呋喃、噁唑、吡咯、吡唑、咪唑、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述環A任選被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 或者環A選自 、 或 ，左上方與R 2直接連接； R a1選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、乙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基，所述的乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 或者環A選自 、 、 、 、萘環、 、 、 或 ，所述環A任選被0至4個R a5取代； 或者環A選自 ，所述環A被1個選自乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基的取代基所取代、任選被1至3個選自R a5取代； R a5各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、CN、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基或乙氧基，所述的乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基或乙氧基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代。
  5. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、OH、氰基或R ba，或者R b各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、苯基、吡啶基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基或-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代； R ba選自任選取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代； R k選自-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、環丙基或環丁基，所述的環丙基或環丁基任選被1至4個選自F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基的取代基所取代； R 2選自苯基、吡啶基、吡啶酮基、氮雜環戊基、嗎啉基或 ，所述R 2任選被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、CF 3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基的取代基所取代； 環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述環A任選被0至4個選自H、F、Cl、Br、OH、氰基、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基或環丁基的取代基所取代； 或者環A選自 、 或 ，左上方與R 2直接連接。 R a1選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、-OCF 3或乙氧基； R a2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3或乙氧基； R a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3或乙氧基； R a4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、-OCF 3或乙氧基； 或者環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  6. 根據請求項5所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 或者R 1選自 或 ；或者R 1選自 、 ； 或者R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 或者R 1選自 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 1a選自 、 或 。
  7. 根據請求項1所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， 環A選自 ，左上方與R 2直接連接； R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3至7員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； R 1b選自 或 ； n1選自1、2、3或4； n2選自0、1、2、3或4； R b1各自獨立的選自H、鹵素、CN、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R bb選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 其餘基團定義與請求項2相同。
  8. 根據請求項7所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R a6、R a7各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 1b選自 或 ； 其餘基團定義與請求項3或4相同。
  9. 根據請求項8所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， 環A選自 、 、 或 ，左上方與R 2直接連接； 其餘基團定義與請求項3、4、5或6相同。
  10. 10、根據請求項1所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)所示的化合物， (I-a) (I-b) (I-c) (I-d) (I-e) 環A的定義與請求項2至6任意一項相同； p1選自0、1、2、3或4； R 2a選自H、鹵素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或者4至6員雜環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環烷基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R 1a選自 、 或 ； R b1選自H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或者環烷基任選被0至4個選自鹵素、OH、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-CH 2CH 2-NHC 1-4烷基、-CH 2CH 2-N(C 1-4烷基) 2、-CH 2CH 2-C 3-6環烷基或-CH 2CH 2-3至7員雜環烷基，所述的CH 2、烷基、環烷基或雜環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、N(C 1-4烷基)(C 3-6環烷基)、NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基烷基或R k的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環烷基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R ba、R k的定義與請求項2至6任意一項相同； R bb選自OH、氰基、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基、環烷基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R a6、R a7各自獨立的選自鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基、C 2-4炔基或C 1-4烷氧基，所述的烷基、炔基或烷氧基任選被0至4個選自H、鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 2選自5至6員雜芳環基或苯基，所述苯基被1個R 2aa取代、任選被1至3個R 2a取代，所述的雜芳環任選被1至4個R 2a取代，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R 2aa選自C 2-4烯基或C 2-4炔基，所述烯基或炔基任選被1至4個選自鹵素、OH、=O、氰基、COOH、NH 2、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； n1選自1、2或3。
  11. 根據請求項10所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R 2a選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R b1選自H、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基或-CH 2CH 2N(CH 3) 2； R b2選自H、R ba、取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2-環丙基、-CH 2CH 2-環丁基、-CH 2CH 2-環戊基、-CH 2CH 2-環己基、-CH 2CH 2-氮雜環丁基、-CH 2CH 2-氮雜環戊基、-CH 2CH 2-氮雜環己基、-CH 2CH 2-氧雜環丁基、-CH 2CH 2-氧雜環戊基、-CH 2CH 2-氧雜環己基或-CH 2CH 2-嗎啉基，當被取代時，被1、2或3個選自H、F、Cl、Br、OH、=O、氰基、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、N(CH 3)(環丙基)、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或R k的取代基所取代； R a6、R a7各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R bb選自CH 2F、CHF 2、CF 3、甲基、乙基或甲氧基甲基； R 2選自 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 根據請求項1所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，化合物選自通式(I-f)或(I-g)所示的化合物， (I-f) (I-g) p2選自0、1或2； R ak選自C 2-4炔基； R a5的定義與請求項1至4任一項相同； 其餘基團的定義與請求項10或11相同。
  13. 根據請求項11所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶， R ak選自乙炔基、丙炔基或炔丙基； R a5選自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或乙炔基。
  14. 根據請求項1所述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物為表E-1或E-2所示結構之一。
  15. 一種藥物組合物，包括請求項1-14任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及要學上可接受的載體，較佳地，藥物組合物中包含1-1500mg的請求項1-14任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
  16. 一種如請求項1-14任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或請求項15所述的藥物組合物在用於製備治療與α4β7活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
  17. 根據請求項16所述的應用，其特徵在於，所述的疾病選自腸道炎症疾病。
  18. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-14任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或請求項15所述的藥物組合物，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳腸道炎症疾病。
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