CN116670132A - 抗流感病毒化合物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

抗流感病毒化合物的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN116670132A CN202280009756.5A CN202280009756A CN116670132A CN 116670132 A CN116670132 A CN 116670132A CN 202280009756 A CN202280009756 A CN 202280009756A CN 116670132 A CN116670132 A CN 116670132A
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李瑶
张国彪
张晓波
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Abstract

公开了具有式(A)结构的化合物(1S,2S)‑2‑氟‑N‑(2‑(2‑(4‑((R)‑(5‑甲基‑2H‑四唑‑2‑基)(苯基)甲基)哌啶‑1‑甲酰基)吡啶‑4‑基)苯并[d]恶唑‑5‑基)环丙‑1‑甲酰胺的晶型，以及晶型的制备方法和在制备治疗/预防流感药物中的用途。

Description

抗流感病毒化合物的晶型及其制备方法和用途
本申请是以CN申请号为202110088776.3，申请日为2021年1月22日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请涉及化合物(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙-1-甲酰胺的晶型及其制备方法和医药用途。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。目前抗流感病毒药物的作用靶点主要是针对病毒包膜的血凝素受体、神经氨酸酶和基质蛋白。PCT/CN2020/110764报道了一系列吡啶衍生物，通过与血凝素(HA)保守区结合，发挥预防和治疗流感的作用，其中(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙-1-甲酰胺，即式(A)的化合物，显示出良好的抗流感病毒活性，具有预防和/或治疗流感的潜能。
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性、制备难易程度、纯度、甚至生物利用度。结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤困难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(A)化合物的晶型(PCT/CN2020/110764中记载的为化合物(A)的无定型物)及相关制备方法，改善式(A)所示化合物的多方面性质是很有必要的。
发明内容
本申请提供式(A)所示的化合物的晶型、晶型的制备方法、组合物及其在制备预防/治疗流感药物中的用途。本申请提供的晶型，纯度高、生物利用度高、压力稳定性好，有利于药剂的制备；尤其是晶型I，与无定型形式相比，具有优良的稳定性、较高的生物利用度和显著低的引湿性。
本申请首先提供式(A)所示的化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.1±0.2°、10.1±0.2°、14.8±0.2°、17.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、和23.7±0.2°。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：19.5±0.2°、22.7±0.2°、24.4±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、和28.7±0.2°。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.2±0.2°、16.3±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、和24.0±0.2°。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在下表的2θ位置具有特征衍射峰：
编号 2θ
1 4.1±0.2°
2 10.1±0.2°
3 11.3±0.2°
4 14.2±0.2°
5 14.8±0.2°
6 16.3±0.2°
7 16.5±0.2°
8 16.8±0.2°
9 17.5±0.2°
10 18.3±0.2°
11 18.6±0.2°
12 19.5±0.2°
13 20.4±0.2°
14 21.2±0.2°
15 22.7±0.2°
16 23.7±0.2°
17 24.0±0.2°
18 24.4±0.2°
19 25.6±0.2°
20 26.9±0.2°
21 27.9±0.2°
22 28.7±0.2°
23 29.9±0.2°
。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1-1所示。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其熔点为216±3℃，分解温度为246±3℃。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其TGA表示在150℃之前有2.6％±0.3％的缓慢失重，为无水物或隧道水合物。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其TGA曲线基本如图1-2所示。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其DSC图基本如图1-3所示。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型I，其TGA曲线基本如图1-2所示，其DSC图基本如图1-3所示。
本申请还提供一种式(A)所示的化合物的晶型，当采用单晶结构信息表征时，具有以下的单位晶胞参数：
晶系：单斜晶系；
空间群：C2；
晶胞参数： α＝γ＝90°、β＝109.7650(10)°；
晶轴比：a/b＝7.0221b/c＝0.3265c/a＝0.4361；
Z：8；
晶胞体积：
理论密度：1.311g/cm 3。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型I的制备方法，包括：
1)晶浆结晶法：在4-40℃下，将式(A)的化合物粗品加入溶剂中得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型I；或者
2)扩散结晶法：取式(A)的化合物粗品置于离心管中，加入溶剂1溶清，然后置于溶剂2的溶剂气氛中静置一段时间，析出固体后，离心，干燥，得到晶型I。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型I的制备方法，包括：
1)晶浆结晶法：在4-40℃下，将式(A)的化合物粗品加入溶剂中得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型I；或者
2)扩散结晶法：取式(A)的化合物粗品置于离心管中，加入溶剂1溶清，然后置于溶剂2的溶剂气氛中静置，析出固体后，离心，干燥，得到晶型I。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型I的制备方法，包括：
1)在4-40℃下，将式(A)的化合物粗品与溶剂混合，得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型I；或者
2)将式(A)的化合物粗品和溶剂1混合溶清，然后置于溶剂2的溶剂气氛中静置，析出固体，离心，干燥，得到晶型I。
在一些实施方案中，上述晶型I的制备方法，1)中所述溶剂为单溶剂体系或双溶剂混合体系，单溶剂体系为选自异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种，双溶剂混合体系由第一溶剂和第二溶剂组成，第一溶剂为选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和乙酸异丙酯中的一种，第二溶剂为选自水、正庚烷、乙酸正丁酯和甲基叔丁基醚中的一种。
在一些实施方案中，上述晶型I的制备方法，1)中所述双溶剂混合体系中第一溶剂与第二溶剂的体积比为6:1-1:5。
在一些实施方案中，上述晶型I的制备方法，1)中所述双溶剂混合体系为甲醇-水混合液、乙醇-正庚烷混合液、乙腈-水混合液、甲苯-乙酸正丁酯混合液、乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚混合液或甲苯-甲基叔丁基醚混合液。
在一些具体实施例中，上述晶型I的制备方法，1)中包括：取式(A)的化合物粗品加入甲醇/水体系中，室温晶浆搅拌13天，离心，干燥，得到晶型I，或者，取式(A)的化合物粗品加入甲基叔丁基醚中，40℃水浴晶浆搅拌3天，离心，干燥，得到晶型I。
在一些实施方案中，上述晶型I的制备方法，2)中所述溶剂1为酯类溶剂，优选为乙酸正丁酯；所述溶剂2为醚类溶剂，优选为异丙醚。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.9±0.2°、7.7±0.2°、8.1±0.2°、10.4±0.2°、14.3±0.2°、15.3±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°、26.1±0.2°、和27.6±0.2°。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.5±0.2°、16.9±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.4±0.2°、25.1±0.2°、和30.8±0.2°。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.1±0.2°、14.7±0.2°、19.1±0.2°、19.6±0.2°、24.4±0.2°、26.4±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、30.1±0.2°、和30.3±0.2°。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II，其X-射线粉末衍射图谱在下表的2θ位置具有特征衍射峰：
编号 2θ
1 3.9±0.2°
2 7.7±0.2°
3 8.1±0.2°
4 9.1±0.2°
5 10.4±0.2°
6 11.5±0.2°
7 14.3±0.2°
8 14.7±0.2°
9 15.3±0.2°
10 16.1±0.2°
11 16.9±0.2°
12 17.1±0.2°
13 17.7±0.2°
14 18.3±0.2°
15 18.6±0.2°
16 19.1±0.2°
17 19.6±0.2°
18 20.0±0.2°
19 20.6±0.2°
20 21.0±0.2°
21 21.4±0.2°
22 21.7±0.2°
23 22.2±0.2°
24 22.4±0.2°
25 23.4±0.2°
26 24.4±0.2°
27 24.7±0.2°
28 25.1±0.2°
29 26.1±0.2°
30 26.4±0.2°
31 26.7±0.2°
32 27.1±0.2°
33 27.6±0.2°
34 30.1±0.2°
35 30.3±0.2°
36 30.8±0.2°
。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2-1所示。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II为乙醚溶剂化物，其分解温度为246±3℃。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II，在130℃-170℃之间有一脱溶剂峰，伴随熔融。
进一步地，式(A)所示的化合物的晶型II，其TGA曲线基本如图2-2所示，其DSC图基本如图2-3所示。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型II的制备方法，包括：
a)晶浆结晶法：在室温下，将式(A)的化合物粗品加入溶剂中得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型II；或者
b)扩散结晶法：取式(A)的化合物粗品置于离心管中，然后置于溶剂气氛中静置一段时间，得到晶型II。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型II的制备方法，包括：
a)晶浆结晶法：在室温下，将式(A)的化合物粗品加入溶剂中得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型II；或者
b)扩散结晶法：取式(A)的化合物粗品置于离心管中，然后置于溶剂气氛中静置，得到晶型II。
本申请还提供了式(A)所示的化合物的晶型II的制备方法，包括：
a)在室温下，将式(A)的化合物粗品和溶剂混合，得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型II；或者
b)将式(A)的化合物粗品置于溶剂气氛中静置，得到晶型II。
在一些实施方案中，上述式(A)所示的化合物的晶型II的制备方法，a)中所述溶剂为选自酯类和乙醚的混合溶剂，优选酯类为乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，上述式(A)所示的化合物的晶型II的制备方法，a)中所述乙酸异丙酯和乙醚的体积比为1:2-1:4，优选为1.5:5。
在一些实施方案中，上述式(A)所示的化合物的晶型II的制备方法，b)中所述溶剂选自乙醚。
本申请还提供一种药物组合物，含有治疗有效量的前述式(A)所示的化合物的晶型I或晶型II、以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步地，上述药物组合物，还含有一种或多种具有抗流感病毒作用的第二治疗剂。
优选所述一种或多种具有抗流感病毒作用的第二治疗剂为神经氨酸酶抑制剂或M2离子通道阻滞剂。
本申请进一步提供了前述式(A)所示的化合物的晶型I或晶型II，或者前述组合物在制备治疗/预防流感药物中的用途。
本申请进一步提供了前述式(A)所示的化合物的晶型I或晶型II，或者前述组合物，其用于治疗和/或预防流感。
本申请进一步提供了一种治疗和/或预防流感的方法，包括给有需要的受试者施用治疗有效量的前述式(A)所示的化合物的晶型I或晶型II，或者前述组合物。
本申请进一步提供了一种用于治疗和/或预防流感的组合物，包含前述式(A)所示的化合物的晶型I或晶型II，或者前述组合物。
本申请的晶型I或晶型II以原料药的约5重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约10重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约15重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约20重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约25重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约30重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约35重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约40重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约45重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约50重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约55重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约60重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约65重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约70重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约75重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约80重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约85重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约90重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约95重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约98重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，本申请的晶型I或晶型II以原料药的约99重量％至约100重量％存在。
在某些实施方案中，基本上所有的原料药都是本申请的晶型I或晶型II，即原料药基本上是相纯晶体。
可以理解的是，热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)为本领域中所熟知的，TGA曲线和DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本申请的结晶化合物具有特征峰位置的TGA图和DSC图，具有与本申请附图中提供的TGA图和DSC图实质上相同的性质，测量值误差容限为±5℃内，一般要求在±3℃内。
可以理解的是，本申请描述的和保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备的校准、设备误差、晶体的纯度、晶体大小、样本大小以及其他因素。
可以理解的是，本申请的晶型不限于与本申请公开的附图中描述的特征图谱完全相同的特征图谱，比如XRD、DSC、TGA、DVS、等温吸附曲线图，具有与附图中描述的那些图谱基本上相同或本质上相同的特征图谱的任何晶型均落入本申请的范围内。
“治疗有效量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“室温”：10℃-30℃，优选湿度>30％RH。
如本申请中所使用的，用于限定图的术语“基本如图……所示”、“基本上相同”或“实质上相同”具有相同的含义，旨在表示，考虑到本领域可接受的偏差，本领域技术人员 认为所述图与参考图相同。这种偏差可能是由本领域已知的与仪器、操作条件和人为因素等有关的因素引起。例如，本领域技术人员可以理解，通过差示扫描量热法(DSC)测量的吸热起始和峰值温度可以随实验而显著变化。在一些实施方案中，当两个图的特征峰的位置的变化不超过±5％、±4％、±3％、±2％或±1％时，则为认为这两个图基本上相同。例如，本领域技术人员可以容易地鉴定两个X射线衍射图谱或两个DSC图谱是否基本上相同。在一些实施方案中，当两个X射线衍射图谱的特征峰的2θ角度变化不超过±0.3°、±0.2°或±0.1°时，认为所述X射线衍射图谱基本上相同。
如本申请中所使用的，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如约可理解为在所述值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。除非另外根据上下文显而易见，否则本申请提供的所有数值都由术语“约”修饰。
本申请所述式(A)所示的化合物的晶型I或晶型II，针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-1000mg/kg体重/天。
本申请公开的晶型具有以下有益效果：
1、晶型I和晶型II易于制备，纯度高，生物利用度高，压力稳定性好，流动性好，有较好的溶解度，尤其适于各种药物剂型的制造，并适合工业化放大生产；
2、晶型I与无定型形式相比，尤其还具有稳定性好，生物利用度高，吸湿性低的显著优点。
附图说明
图1-1是化合物A晶型I使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱；
图1-2是化合物A晶型I的热重分析(TGA)曲线；
图1-3是化合物A晶型I的差示扫描量热法(DSC)曲线；
图1-4是化合物A晶型I的动态水分吸附(DVS)曲线；
图1-5是化合物A晶型I的等温吸附曲线；
图1-6是基于单晶X-射线分析的化合物A的构型图；
图2-1是化合物A晶型II使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱；
图2-2是化合物A晶型II的热重分析(TGA)曲线；
图2-3是化合物A晶型II的差示扫描量热法(DSC)曲线；
图3-1是化合物A无定型物的X-射线粉末衍射图谱；
图3-2是化合物A无定型物的动态水分吸附(DVS)曲线；
图3-3是化合物A无定型物的等温吸附曲线。
具体实施方式
以下将通过实施例对本申请的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本申请的内容进行说明，但并不能理解为本申请的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述申请内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本申请的保护范围。
缩写定义
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1 化合物A的制备
中间体1：4-(5-((叔丁基碳酸酯)氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(中间体1)
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
第一步：制备叔丁基-(4-羟基-3-硝基)氨基甲酸酯(1b)
tert-butyl-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)carbamate
向已知化合物1a(5.0g，32.5mmol)中依次加入四氢呋喃(50mL)，二碳酸二叔丁酯(10.6g，48.7mmol)，加完升温至70℃反应16h，减压浓缩掉四氢呋喃，石油醚(100mL)打浆1小时后过滤，收集滤饼，干燥得化合物1b(6.1g,74％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.25(d,1H),7.56(d,1H),7.06(d,1H),1.52(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z＝255.1[M+H] +.
第二步：制备叔丁基-(3-氨基-4-羟基苯基)氨基甲酸酯(1c)
tert-butyl-(3-amino-4-hydroxyphenyl)carbamate
室温下，将化合物1b(6.1g，24.0mmol)溶于无水甲醇(60mL)中，加入Pd/C(2.1g,Pd含量10％,含水50％)，通入氢气，升温至45℃反应5h。过滤，滤液浓缩得到化合物1c(4.3g,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝225.1[M+H] +.
第三步:制备叔丁基(2-(2-溴吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氨基甲酸甲酯(1d)
tert-butyl(2-(2-bromopyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
将化合物1c(4.3g,19.2mmol)溶于甲醇(50mL)，加入2-溴吡啶-4甲醛(3.6g，19.2mmol)，升温至70℃搅拌15h。待反应液冷至室温，减压浓缩除去甲醇后，向残余物中依次加入二氯甲烷(200mL)，DDQ(5.3g,23.0mmol)，加完室温搅拌2h，加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，搅拌10min过滤，滤液用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并后的有机相用水(100 mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～50％)得到1d(4.1g,54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝392.1[M+H] +.
第四步:制备4-(5-((叔丁基碳酸酯)氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(中间体1)
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物1d(4.1g,10.5mmol)中依次加入甲醇(25mL)，二氯甲烷(25mL)，Pd(dppf)Cl 2(804.0mg，1.1mmol)，三乙胺(4.24g，42.0mmol)，通入一氧化碳后，反应液升温至120℃搅拌14h。待反应液冷至室温后，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～50％)得到中间体1(3.5g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.95(d,1H),8.89(d,1H),8.26(d,1H),7.86(s,1H),7.54-7.47(m,2H),6.67(s,1H),4.08(s,3H),1.55(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z＝370.1[M+H] +.
中间体2：(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶三氟乙酸盐(中间体2)
(R)-4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate
第一步：制备4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将2a(580mg，2.0mmol)、5-甲基四氮唑(185mg，2.2mmol)和三苯基膦(787mg，3.0mmol)溶于干燥的THF(20mL)中，氮气保护下冷至0℃，然后滴加DEAD(520mg，3.0mmol)，自然升至室温反应过夜；反应液减压浓缩并柱层析后得到2b(440mg，61.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358.3[M+H] +.
第二步：制备(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2c)
(R)-tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将化合物2b进行手性HPLC拆分，得到化合物2c(tR＝1.78min,200mg，45.5％)。
拆分条件如下：
仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；柱型：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A为CO 2，B为乙醇；梯度：B 15％；流速：60mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；柱长：220nm；时间周期：～5min；样品制备：0.44g化合物2b溶于4mL二氯和甲醇的混合溶剂中；进样：2mL/次。
第三步：制备(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶三氟乙酸盐(中间体2)
(R)-4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate
室温下将2c(200mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，滴加三氟乙酸(2.5mL)，继续搅拌2小时；旋干反应液后得中间体2的粗品(300mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝258.2[M+H] +.
化合物A：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
第一步：制备4-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(3a)
Methyl-4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
中间体1(600.0mg，1.62mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，加完室温搅拌2小时后，饱和碳酸钠水溶液调pH到8-9，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩得化合物3a(396.0mg,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝270.1[M+H] +.
第二步:制备4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(3b)
Methyl-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物3a(1.0g，3.71mmol)中依次加入DMF(50mL)，(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸(425mg,4.1mmol)，HATU(2.1g,5.58mmol)和DIEA(1.44g,11.16mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂：EA/PE＝1/2(v/v))得到3b(1.1g,83.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝356.3[M+H] +.
第三步：制备4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并恶唑-2-基)吡啶甲酸(3c)
4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
室温下，将化合物3b(1g，3.1mmol)溶于甲醇(15mL)中，并将氢氧化锂(700mg)溶于20mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，40℃搅拌0.5小时，然后用2N盐酸调节pH＝6～7，大量固体析出，抽滤，水洗(10mL×3)，滤饼在50℃下烘干后得到3c(1.0g，94.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝342.1[M+H] +.
第三步：制备(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙-1-甲酰胺(化合物A)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
室温下将3c(170mg,0.5mmol)和DIPEA(130mg,1.0mmol)溶于DMF(5mL)中，然后加入HATU(230mg,0.6mmol)，搅拌3分钟后加入中间体2(300mg,约0.55mmol)，室温继续反应30分钟。加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗(30mL×1)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝30:1-15:1(v/v))得到化合物A(130mg,44.8％)。
PCT/CN2020/110764记载的化合物120和上述制备得到的化合物A经XRPD表征，为无定型物，XRPD图见图3-1。
LC-MS(ESI):m/z＝581.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74-8.71(m,1H),8.31(s,1H),8.12-8.10(m,1H),8.01(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.56-7.51(m,4H),7.41-7.31(m,3H),5.55-5.52(m,1H),4.93-4.75(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.56-2.50(m,3H),1.94-1.84(m,2H),1.61-1.23(m,5H).
试验例
试验方法：应用细胞病变(CPE)法测试化合物A对流感病毒的抗病毒活性，同时测定MDCK细胞毒性。测试8个浓度，双复孔。使用CCK-8试剂检测细胞活力。MDCK细胞以一定密度接种于微孔板内，于37℃、5％CO 2培养过夜。第二天加入化合物和病毒。设置细胞(无化合物处理或病毒感染)和病毒感染(细胞感染病毒，无化合物处理)对照。细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。细胞于37℃、5％CO 2培养5天至病毒对照孔细胞病变率达80- 95％。使用CCK-8试剂检测细胞活力，原始数据用于化合物抗病毒活性计算。应用GraphPad Prism软件分析化合物剂量反应曲线并计算EC 50值。
化合物A对于IFVA/Mal/302/54和IFVA/Weiss/43病毒抗增殖活性结果
化合物 EC 50(IFVA/Mal/302/54)μM EC 50(IFVA/Weiss/43)μM
A 0.014 0.003
化合物A对于IFV A/PR/8/34病毒抗增殖活性结果
化合物 EC 50(IFV A/PR/8/34)μM
A 0.012
结论：化合物A对于IFVA/Mal/302/54，IFVA/Weiss/43和IFV A/PR/8/34病毒显示了优异的抗增殖活性。
实施例2 化合物A的晶型I的制备
方法一：将式(A)的化合物粗品50mg加入溶剂中得到混悬液，于相应温度下搅拌一段时间，离心，室温真空干燥过夜，得到固体，进行XRPD表征，所得固体为晶型I(Form1)。具体试验条件如下。
方法二：取无定型化合物A的粗品15mg，置于离心管中，加入相应溶剂1溶清，然后置于溶剂2的溶剂气氛中静置，析出固体后，离心，室温真空干燥过夜，得到干燥的固体，进行XRPD表征，确认为晶型I(Form 1)，进行XRPD表征。试验条件如下
编号 方式 溶剂1 溶剂1(mL) 溶剂2 结果分析
1 气液 乙酸正丁酯 0.2 异丙醚 Form 1
经XRPD鉴定，方法一和方法二制备得到的固体均为晶型I，XRPD峰列表见表1，XRPD谱图见图1-1，TGA图见图1-2，表示在150℃之前有约2.6％的缓慢失重，为无水物(或隧道水合物)，该样品分解温度约为246℃；DSC图见图1-3，熔点约为216℃。
化合物A单晶的制备
取Form 1样品约10mg，置于玻璃小瓶中，用0.6mL甲醇溶清后，置于异丙醚气氛中室温小孔扩散，得到块状晶体。单晶结构信息表见表2，单晶构型见图1-6，单晶结构解析数据见表3。
表1 晶型I的XRPD峰列表
2-Theta D Height I％ Area I％
4.077 21.6555 17983 100 139561 100
8.794 10.0476 153 0.9 974 0.7
10.064 8.7819 1445 8 10071 7.2
11.325 7.8065 255 1.4 2156 1.5
13.559 6.5251 92 0.5 372 0.3
14.248 6.211 348 1.9 3058 2.2
14.547 6.0842 274 1.5 4398 3.2
14.806 5.9783 925 5.1 10204 7.3
16.266 5.4449 370 2.1 3863 2.8
16.521 5.3612 209 1.2 1716 1.2
16.844 5.2593 204 1.1 1567 1.1
17.488 5.067 1668 9.3 12517 9
18.348 4.8312 338 1.9 5906 4.2
18.627 4.7596 356 2 5703 4.1
18.844 4.7053 104 0.6 740 0.5
19.509 4.5464 584 3.2 5746 4.1
20.367 4.3567 1961 10.9 19489 14
21.207 4.186 986 5.5 10807 7.7
21.892 4.0567 122 0.7 866 0.6
22.486 3.9508 178 1 2347 1.7
22.746 3.9062 563 3.1 7151 5.1
23.026 3.8594 195 1.1 1838 1.3
23.671 3.7556 1620 9 13766 9.9
24.011 3.7032 467 2.6 6312 4.5
24.41 3.6436 718 4 7596 5.4
25.27 3.5215 217 1.2 2414 1.7
25.551 3.4834 660 3.7 10084 7.2
25.833 3.446 206 1.1 3357 2.4
26.851 3.3176 536 3 5991 4.3
27.875 3.198 221 1.2 2267 1.6
28.415 3.1384 110 0.6 2474 1.8
28.692 3.1087 513 2.9 7252 5.2
29.888 2.987 238 1.3 2850 2
30.309 2.9465 101 0.6 1105 0.8
表2 单晶结构信息表
表3 单晶结构解析数据(Atomic Coordinates(x 104)and Equivalent Isotropic Displacement Parameters for Compound A.U(eq)is Defined as One Third of the Trace of the Orthogonalized Uij Tensor)
Atom x y z U(eq)
F(1) 3930(2) -846(11) 8096(3) 154(3)
F(2) 6516(2) 8380(20) 7920(9) 284(7)
N(1) 4262(1) 2145(10) 6829(3) 72(2)
N(2) 4968(1) 6034(10) 5979(3) 65(2)
N(3) 5623(2) 11537(11) 5386(5) 102(3)
N(4) 5998(1) 7317(12) 5130(3) 75(2)
N(5) 6813(4) 1920(30) 5542(8) 91(4)
N(6) 6781(5) 20(30) 5345(10) 115(5)
N(7) 6927(5) -300(40) 4917(10) 123(6)
N(8) 6996(4) 2890(30) 5278(11) 96(5)
C(23) 6661(3) 2780(30) 5998(7) 90(4)
C(24) 6889(4) 2970(30) 6745(6) 97(6)
C(25) 6926(4) 1230(20) 7145(9) 137(7)
C(26) 7129(4) 1200(30) 7828(8) 159(8)
C(27) 7297(3) 2920(30) 8111(6) 142(8)
C(28) 7261(4) 4670(30) 7711(8) 179(10)
C(29) 7057(4) 4690(20) 7028(8) 113(6)
C(30) 7076(5) 1450(40) 4907(12) 121(6)
C(31) 7269(6) 1770(50) 4515(14) 156(10)
C(23') 6742(7) 4250(50) 5796(11) 97(7)
C(24') 6893(6) 2790(40) 5394(12) 98(10)
C(25') 6992(6) 3590(30) 4875(13) 128(10)
C(26') 7113(5) 2330(40) 4488(11) 153(13)
C(27') 7136(5) 270(40) 4620(12) 123(8)
C(28') 7037(6) -540(30) 5139(13) 123(11)
C(29') 6915(6) 720(40) 5526(11) 109(9)
N(5') 6915(7) 4020(50) 6501(11) 132(9)
N(6') 7057(10) 5640(50) 6825(16) 202(13)
N(7') 7185(9) 5060(60) 7456(17) 196(13)
N(8') 6905(10) 2500(60) 6915(17) 137(9)
C(30') 7070(7) 3280(50) 7555(11) 141(8)
C(31') 7236(11) 3480(80) 8348(13) 240(20)
N(9) 5733(1) 7837(10) 8179(3) 63(2)
N(10) 5025(1) 4027(9) 9029(3) 60(2)
N(11) 4401(2) -1485(10) 9698(4) 78(2)
N(12) 3983(2) 2735(13) 9836(3) 86(2)
N(13) 3133(2) 7399(16) 9453(4) 100(2)
N(14) 2962(2) 6840(20) 9820(6) 133(4)
N(15) 3185(3) 9255(17) 9462(7) 156(5)
N(16) 3040(4) 10130(30) 9861(11) 188(8)
O(1) 3981(2) 3145(11) 7488(4) 124(3)
O(2) 4975(1) 8655(7) 6708(2) 64(1)
O(3) 5718(1) 9321(9) 4252(2) 80(2)
O(4) 5887(2) 7355(12) 7248(3) 110(2)
O(5) 5018(1) 1396(7) 8328(2) 66(1)
O(6) 4244(1) 769(10) 10733(2) 82(2)
C(1) 3812(3) -1374(17) 7411(6) 104(3)
C(2) 3567(2) -180(20) 7001(6) 117(4)
C(3) 3876(2) -23(15) 6896(5) 98(3)
C(4) 4038(2) 1934(14) 7104(5) 84(2)
C(5) 4452(2) 3862(12) 6859(3) 60(2)
C(6) 4468(2) 5478(12) 7317(4) 63(2)
C(7) 4644(2) 7165(13) 7310(3) 66(2)
C(8) 4797(2) 7147(11) 6842(3) 58(2)
C(9) 4787(2) 5559(11) 6397(3) 56(2)
C(10) 4610(2) 3870(12) 6390(4) 66(2)
C(11) 5063(2) 7825(12) 6184(3) 63(2)
C(12) 5254(2) 9122(12) 5906(3) 60(2)
C(13) 5262(2) 11176(13) 6001(5) 89(3)
C(14) 5449(3) 12285(16) 5737(6) 128(4)
C(15) 5610(2) 9558(11) 5303(4) 63(2)
C(16) 5429(2) 8286(11) 5544(3) 60(2)
C(17) 5786(2) 8710(12) 4862(4) 64(2)
C(18) 6173(2) 7263(16) 5894(4) 86(3)
C(19) 6286(3) 5330(20) 6112(4) 134(5)
C(20) 6469(3) 4440(20) 5678(5) 136(5)
C(21) 6274(3) 4478(19) 4918(4) 130(5)
C(22) 6148(2) 6425(17) 4682(4) 93(3)
C(32) 6411(3) 10120(30) 8085(11) 168(6)
C(33) 6202(3) 11210(20) 7471(7) 148(6)
C(34) 6082(2) 10200(15) 7971(5) 92(3)
C(35) 5896(2) 8343(14) 7760(4) 74(2)
C(36) 5548(2) 6139(11) 8156(3) 59(2)
C(37) 5531(2) 4489(13) 7714(4) 68(2)
C(38) 5356(2) 2810(13) 7732(4) 73(2)
C(39) 5202(2) 2869(11) 8197(3) 60(2)
C(40) 5209(2) 4497(11) 8628(3) 56(2)
C(41) 5385(2) 6159(11) 8623(3) 57(2)
C(42) 4923(2) 2225(10) 8844(3) 56(2)
C(43) 4736(2) 963(11) 9110(3) 56(2)
C(44) 4755(2) -1106(11) 9084(4) 66(2)
C(45) 4584(2) -2245(12) 9379(5) 86(2)
C(46) 4546(2) 1756(11) 9443(4) 64(2)
C(47) 4378(2) 533(11) 9715(4) 59(2)
C(48) 4190(2) 1311(12) 10123(3) 64(2)
C(49) 3829(3) 2958(19) 9076(4) 143(5)
C(50) 3739(2) 4896(17) 8841(5) 107(4)
C(51) 3595(2) 6219(18) 9254(4) 102(3)
C(52) 3773(2) 5908(17) 10049(5) 99(3)
C(53) 3818(2) 3784(15) 10254(4) 90(3)
C(54) 3252(2) 5864(16) 9074(4) 90(3)
C(55) 3062(2) 5947(19) 8301(5) 95(3)
C(56) 2898(3) 4320(30) 7988(7) 154(5)
C(57) 2714(4) 4320(40) 7267(8) 181(7)
C(58) 2712(4) 5990(40) 6901(8) 174(7)
C(59) 2889(3) 7750(40) 7212(8) 170(7)
C(60) 3059(2) 7630(20) 7914(6) 129(4)
C(61) 2914(4) 8650(40) 10049(10) 178(9)
C(62) 2742(5) 9040(50) 10528(10) 331(17)
实施例3 化合物A的晶型II的制备
方法一：取无定型化合物A 150mg，加入1.5mL乙醚和0.45mL乙酸异丙酯，室温晶浆搅拌3天，离心，室温真空干燥过夜，得到晶型II。
方法二：取无定型化合物A约20mg，置于离心管中，然后置于乙醚气氛中静置，得到晶型II。
上述晶型经XRPD鉴定为有晶型，命名为晶型II(Form 2)。晶型II的XRPD峰列表见表4，XRPD谱图见图2-1，TGA图见图2-2，表示在150℃之前有约4.4％的台阶失重，约合三分之一个乙醚分子(理论上三分之一个乙醚分子占比约为4.1％)，分解温度约为246℃；DSC图见图2-3，在130℃-170℃之间有一脱溶剂峰，伴随熔融。
表4 晶型II的XRPD峰列表
2-Theta D Height I％ Area I％
3.857 22.8913 6539 100 53083 100
7.68 11.5022 2538 38.8 20394 38.4
8.078 10.9365 3867 59.1 26926 50.7
9.141 9.6662 431 6.6 3242 6.1
10.446 8.462 2835 43.4 19483 36.7
11.522 7.6739 658 10.1 5496 10.4
14.34 6.1716 1689 25.8 9430 17.8
14.706 6.0187 362 5.5 3149 5.9
15.326 5.7766 2552 39 19025 35.8
16.142 5.4862 205 3.1 1483 2.8
16.911 5.2387 491 7.5 3536 6.7
17.147 5.1668 793 12.1 5285 10
17.726 4.9996 2339 35.8 26058 49.1
18.328 4.8365 2897 44.3 35637 67.1
18.647 4.7545 1345 20.6 12325 23.2
19.128 4.6361 285 4.4 3309 6.2
19.645 4.5152 309 4.7 4601 8.7
19.982 4.4397 599 9.2 5412 10.2
20.56 4.3163 151 2.3 940 1.8
20.985 4.2298 1745 26.7 14428 27.2
21.446 4.14 1755 26.8 10731 20.2
21.746 4.0835 677 10.4 6359 12
22.206 3.9999 855 13.1 27079 51
22.389 3.9676 863 13.2 16948 31.9
22.762 3.9034 80 1.2 221 0.4
23.367 3.8037 1467 22.4 19225 36.2
24.35 3.6524 237 3.6 1726 3.3
24.689 3.603 1110 17 12848 24.2
25.09 3.5464 471 7.2 8005 15.1
26.109 3.4101 1206 18.4 11975 22.6
26.449 3.3672 315 4.8 9110 17.2
26.666 3.3402 236 3.6 9331 17.6
27.067 3.2916 137 2.1 687 1.3
27.592 3.2301 1063 16.3 12628 23.8
27.868 3.1988 223 3.4 2635 5
29.171 3.0588 183 2.8 2817 5.3
30.052 2.9711 232 3.5 4245 8
30.291 2.9482 233 3.6 7141 13.5
30.77 2.9034 450 6.9 5469 10.3
31.713 2.8191 126 1.9 1586 3
32.479 2.7544 94 1.4 353 0.7
33.192 2.6969 162 2.5 3180 6
33.592 2.6657 90 1.4 1320 2.5
实施例4 化合物A晶型I的晶型转化实验
水中晶型转化实验，实验方案和结果见表5。
表5 水中晶型转化实验信息表
实施例5 化合物A晶型I的稳定性实验
稳定性实验方案和结果见表6。
表6 晶型稳定性实验信息表
试验结论：化合物A的晶型I具有较好的稳定性。
实施例6 化合物A晶型I的吸湿性实验
实验条件：
DVS图见图1-4；等温吸附曲线图见图1-5。结果显示，晶型I在0％RH至80％RH范围内重量变化约为0.3％，化合物A的无定型物在0％RH至80％RH范围内重量变化约为3.8％(图3-2，图3-3)，晶型I与无定型相比，引湿性显著降低。

Claims (21)

  1. 一种式(A)所示的化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.1±0.2°、10.1±0.2°、14.8±0.2°、17.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、和23.7±0.2°，
  2. 如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：19.5±0.2°、22.7±0.2°、24.4±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、和28.7±0.2°。
  3. 如权利要求2所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.2±0.2°、16.3±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、和24.0±0.2°。
  4. 如权利要求1所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在下表的2θ位置具有特征衍射峰：
    编号 2θ 1 4.1±0.2° 2 10.1±0.2° 3 11.3±0.2° 4 14.2±0.2° 5 14.8±0.2° 6 16.3±0.2° 7 16.5±0.2° 8 16.8±0.2° 9 17.5±0.2° 10 18.3±0.2° 11 18.6±0.2° 12 19.5±0.2° 13 20.4±0.2° 14 21.2±0.2° 15 22.7±0.2° 16 23.7±0.2° 17 24.0±0.2° 18 24.4±0.2° 19 25.6±0.2° 20 26.9±0.2° 21 27.9±0.2° 22 28.7±0.2° 23 29.9±0.2°
    。
  5. 如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1-1所示。
  6. 一种制备权利要求1-5任意一项所述的晶型I的方法，包括
    1)在4-40℃下，将式(A)的化合物粗品和溶剂混合，得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型I；或者
    2)将式(A)的化合物粗品和溶剂1混合溶清，然后置于溶剂2的溶剂气氛中静置，析出固体，离心，干燥，得到晶型I。
  7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，1)中所述溶剂为单溶剂体系或双溶剂混合体系，单溶剂体系选自异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种，双溶剂混合体系由第一溶剂和第二溶剂组成，第一溶剂为选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和乙酸异丙酯中的一种，第二溶剂为选自水、正庚烷、乙酸正丁酯和甲基叔丁基醚中的一种；优选所述双溶剂混合体系为甲醇-水混合液、乙醇-正庚烷混合液、乙腈-水混合液、甲苯-乙酸正丁酯混合液、乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚混合液或甲苯-甲基叔丁基醚混合液。
  8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，2)中所述溶剂1为酯类溶剂，优选为乙酸正丁酯；所述溶剂2为醚类溶剂，优选为异丙醚。
  9. 一种式(A)所示的化合物的晶型II，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.9±0.2°、7.7±0.2°、8.1±0.2°、10.4±0.2°、14.3±0.2°、15.3±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°、26.1±0.2°、和27.6±0.2°。
  10. 如权利要求9所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.5±0.2°、16.9±0.2°、17.1±0.2°、20.0±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.4±0.2°、25.1±0.2°、和30.8±0.2°。
  11. 如权利要求10所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.1±0.2°、14.7±0.2°、19.1±0.2°、19.6±0.2°、24.4±0.2°、26.4±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、30.1±0.2°、和30.3±0.2°。
  12. 如权利要求9所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在下表的2θ位置具有特征衍射峰：
    编号 2θ 1 3.9±0.2° 2 7.7±0.2° 3 8.1±0.2° 4 9.1±0.2° 5 10.4±0.2°
    6 11.5±0.2° 7 14.3±0.2° 8 14.7±0.2° 9 15.3±0.2° 10 16.1±0.2° 11 16.9±0.2° 12 17.1±0.2° 13 17.7±0.2° 14 18.3±0.2° 15 18.6±0.2° 16 19.1±0.2° 17 19.6±0.2° 18 20.0±0.2° 19 20.6±0.2° 20 21.0±0.2° 21 21.4±0.2° 22 21.7±0.2° 23 22.2±0.2° 24 22.4±0.2° 25 23.4±0.2° 26 24.4±0.2° 27 24.7±0.2° 28 25.1±0.2° 29 26.1±0.2° 30 26.4±0.2° 31 26.7±0.2° 32 27.1±0.2° 33 27.6±0.2° 34 30.1±0.2° 35 30.3±0.2° 36 30.8±0.2°
    。
  13. 如权利要求9所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2-1所示。
  14. 一种制备权利要求9-13任意一项所述的晶型II的方法，包括：
    a)在室温下，将式(A)的化合物粗品和溶剂混合，得到混悬液，搅拌，分离，得到晶型II；或者
    b)将式(A)的化合物粗品置于溶剂气氛中静置，得到晶型II。
  15. 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，a)中所述溶剂为酯类溶剂和乙醚的混合溶剂，优选酯类溶剂为乙酸异丙酯；b)中所述溶剂为乙醚。
  16. 一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-5任意一项所述的晶型I或9-13任意一项所述的晶型II，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  17. 如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，还含有一种或多种具有抗流感病毒作用的第二治疗剂，优选第二治疗剂为神经氨酸酶抑制剂或M2离子通道阻滞剂。
  18. 权利要求1-5任意一项所述的晶型I、或9-13任意一项所述的晶型II，或者权利要求16或17所述的组合物在制备治疗和/或预防流感药物中的用途。
  19. 权利要求1-5任意一项所述的晶型I、或9-13任意一项所述的晶型II，或者权利要求16或17所述的组合物，其用于治疗和/或预防流感。
  20. 一种治疗和/或预防流感的方法，包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-5任意一项所述的晶型I、或9-13任意一项所述的晶型II，或者权利要求16或17所述的组合物。
  21. 一种用于治疗和/或预防流感的组合物，包含权利要求1-5任意一项所述的晶型I、或9-13任意一项所述的晶型II。
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