KR20170122712A - 환상 아민 유도체 및 그 의약용도 - Google Patents

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Abstract

통증, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 진통 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 하기 화학식으로 대표되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

환상 아민 유도체 및 그 의약용도{CYCLIC AMINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 환상 아민 유도체 및 그 의약용도에 관한 것이다.
통증이란, 조직의 손상이 야기될 때 또는 그 가능성이 있을 때에 발생하는 불쾌한 감각이나 불쾌한 정동을 수반하는 체험이다. 통증은 그 원인에 따라, 주로 침해수용성 동통, 신경장해성 동통 또는 심인성 동통으로 분류된다. 또한, 원인불명의 통증으로서 섬유근통증이 알려져 있다.
신경장해성 동통이란 말초 또는 중추신경계 그 자체의 기능 이상에 의한 병적인 통증이며, 침해수용기가 침해 자극을 받고 있지 않음에도 불구하고, 신경조직의 직접적인 손상이나 압박 등에 의해 생기는 동통을 말한다. 신경장해성 동통의 치료약으로서는 항경련약, 항우울약, 항불안약 또는 항간질약(가바펜틴 또는 프레가발린 등)이 사용되어 있다.
섬유근통증이란 전신의 동통을 주증상으로 하고, 정신신경증상이나 자율신경계의 증상을 부증상으로 하는 질환이다. 섬유근통증의 치료약으로서는 미국 및 일본에서 승인되어 있는 프레가발린, 미국에서 승인되어 있는 둘록세틴 및 밀나시프란이 주로 사용되어 있다. 섬유근통증의 치료약으로서 승인되어 있지 않은 비스테로이드성 항염증약, 오피오이드 화합물, 항우울약, 항경련약 및 항간질약에 대해서도 사용되어 있다. 단, 비스테로이드성 항염증약 및 오피오이드 화합물의 치료 효과는 일반적으로 낮은 것으로 되어 있다(비특허문헌 1).
그 반면에, 특허문헌 1에는 어느 종의 치환 피페리딘류가 강심활성을 갖고 있는 것이 개시되어 있다. 특허문헌 2에는 이미다졸 유도체가 FXa 저해 작용을 나타내는 것이 개시되어 있다. 특허문헌 3에는 치환 피페리딘류가 초과체중 또는 비만에 대하여 약효를 갖는 가능성이 시사되어 있다. 특허문헌 4에는 이미다졸 유도체가 진통 작용을 나타내는 것이 개시되어 있다.
프랑스 특허발명 제2567885호 명세서 일본 특허공개 2006-008664호 공보 국제 공개 제2003/031432호 국제 공개 제2013/147160호
Pain and Therapy, 2013년, 제2권, p.87-104
그러나, 종래 신경장해성 동통의 치료약에 의한 치료에서는 중추성의 부작용(현기증, 오심 또는 구토 등)이 높은 빈도로 수반한다. 장기투여를 가능하게 하는 데에는 새로운 신경장해성 동통 치료약의 개발이 요망되어 있다.
또한, 섬유근통증의 치료약으로서 승인되어 있는 프레가발린, 둘록세틴 및 밀나시프란이어도 섬유근통증에 대한 치료 효과는 임상적으로 만족스러운 것은 아니며, 환자간에 있어서의 약효차도 크다. 그 때문에 약리활성이 강하고, 광범위의 환자에 대하여 치료 효과를 발휘하는 새로운 섬유근통증 치료약의 개발이 요망되어 있다.
또한, 특허문헌 1에 기재된 치환 피페리딘류에 대해서는 편두통으로의 유효성이 있는 취지의 시사가 이루어져 있고, 특허문헌 4에 기재된 이미다졸 유도체에 대해서는 진통 작용을 갖는 것이 개시되어 있다. 그러나, 본원에서 진통 작용을 명백하게 한 화합물 자체의 개시나 진통 작용과 화학 구조의 관련성에 대한 시사는 일절 없다. 특허문헌 2에 기재된 이미다졸 유도체 및 특허문헌 3에 기재된 치환 피페리딘류에 대해서는 진통 작용을 갖는 가능성조차 개시도 시사도 되어 있지 않다.
그래서, 본 발명은 통증, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 진통 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 통증, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 갖는 환상 아민 유도체를 발견하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
[식 중, *를 붙인 탄소는 부제탄소이며, A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내고,
Figure pct00002
R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다]
상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기인 것이 바람직하고, 그때 R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다. 이들에 한정함으로써 진통 작용을 높일 수 있다.
또한, 상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 나타내어지는 기인 것이 바람직하고, 그때 R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다. 이들에 한정함으로써 진통 작용을 높일 수 있다.
또한, 상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, *를 붙인 부제탄소의 입체화학은 S배치인 것이 바람직하고, 그때 R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다. 이들에 한정함으로써 진통 작용을 더 높일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
상기 의약은 진통약인 것이 바람직하고, 특히 신경장해성 동통 치료약 또는 섬유근통증 치료약인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 약리학적으로 허용되는 부형제 등을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 동통의 치료에 사용하기 위한 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다. 동통은 신경장해성 동통 또는 섬유근통증인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 동통을 치료하기 위한 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다. 동통은 신경장해성 동통 또는 섬유근통증인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 동통의 치료용 의약의 제조에 있어서의 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다. 동통은 신경장해성 동통 또는 섬유근통증인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 동통을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 동통은 신경장해성 동통 또는 섬유근통증인 것이 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통증, 특히 신경장해성 동통 및 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 나타낸다.
도 1은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 2는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 2의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 3은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 3의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 4는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 4의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 5는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 5의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 6은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 7의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 7은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 8의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 8은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 9의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 9는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 10의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 10은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 11의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 11은 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 12의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 12는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 실시예 13의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 13은 래트 섬유근통증 모델에 대한 실시예 11의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 14는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 비교예 1의 화합물의 효과 및 비교로서 도 10에 기재된 실시예 11의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 15는 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 비교예 3~6의 화합물의 효과 및 비교로서 도 10에 기재된 실시예 11의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 16은 래트 섬유근통증 모델에 대한 비교예 1의 화합물의 효과 및 비교로서 도 13에 기재된 실시예 11의 화합물의 효과를 나타낸 도면이다(경구투여).
도 17은 필리핀원숭이에 있어서의 실시예 11의 화합물의 혈장중 농도 추이를 나타낸 도면이다(정맥내투여 및 경구투여).
도 18은 필리핀원숭이에 있어서의 비교예 2의 화합물의 혈장중 농도 추이를 나타낸 도면이다(정맥내투여 및 경구투여).
본 명세서에서 사용하는 다음의 용어는 특별히 언급이 없는 한, 하기 정의한 바와 같다.
본 발명의 환상 아민 유도체는 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure pct00003
[식 중, *를 붙인 탄소는 부제탄소이며, A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내고,
Figure pct00004
R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다]
상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기인 것이 바람직하고, R1이 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R1이 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 나타내어지는 기인 것이 바람직하고, R1이 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R1이 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체는 A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기인 것이 바람직하고, *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하고, 그 때 R1이 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R1이 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, R1은 메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, R1은 메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기이며, R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기이며, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 환상 아민 유도체의 일실시형태에서는 A는 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기이며, R1은 메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 것이 바람직하다.
「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
「할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기」란 수소원자가 각각 독립적으로 상기 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 예를 들면, 메틸기 또는 에틸기 또는 디플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 들 수 있다.
「탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기」란 탄소수 1~4개의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 포화탄화수소기가 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기 또는 발레릴기를 들 수 있다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체(이하, 환상 아민 유도체(I))의 바람직한 화합물의 구체예를 표 1-1 및 표 1-2에 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[표 1-1]
Figure pct00005
[표 1-2]
Figure pct00006
또한, 환상 아민 유도체(I)가 경상이성체, 입체이성체 등의 이성체를 함유할 경우에는 어느 한쪽의 이성체 및 그들의 혼합물도 환상 아민 유도체(I)에 포함된다. 또한, 배좌에 의한 이성체가 생성되는 경우가 있지만, 이러한 이성체 및 그들의 혼합물도 환상 아민 유도체(I)에 포함된다. 목적으로 하는 이성체는 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 환상 아민 유도체(I)에 경상이성체가 존재할 경우에는 환상 아민 유도체(I)로부터 분할된 경상이성체도 환상 아민 유도체(I)에 포함된다.
목적으로 하는 경상이성체는 공지의 수단(예를 들면, 광학활성인 합성 중간체를 사용하거나 또는 최종물의 라세미 혼합물에 대하여 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법(예를 들면, 광학 분할)을 사용함)에 의해 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그란 생체내에서 효소적 또는 화학적으로 환상 아민 유도체(I)로 변환되는 화합물이다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그의 활성 본체는 환상 아민 유도체(I)이지만, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 바로 그것이 활성을 갖고 있어도 좋다.
환상 아민 유도체(I)의 프로드러그로서는, 예를 들면 환상 아민 유도체(I)의 수산기가 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지의 방법에 따라 환상 아민 유도체(I)로부터 합성할 수 있다.
또한, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그는 공지 문헌(「의약품의 개발」, Hirokawa-Shoten Ltd., 1990년, 제7권, p.163~198 및 Progress in Medicine, 제5권, 1985년, p.2157~2161)에 기재된 생리적 조건에서 환상 아민 유도체(I)로 변화되는 것이어도 좋다.
환상 아민 유도체(I)는 동위원소로 표지되어 있어도 좋고, 표지되는 동위원소로서는, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O 및/또는 125I를 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 등의 무기산염; 또는 옥살산염, 말론산 염, 시트르산염, 푸말산염, 락트산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 살리실산염, 지나포산염, 파모산염, 아스코르브산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 신남산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 이들 염은 수화물, 용매화물 또는 결정다형을 형성해도 좋다.
환상 아민 유도체(I)는 이하에 기재하는 제조 방법에 따라서 합성할 수 있다. 또한, 이하의 제조 방법에 의해 얻어진 환상 아민 유도체(I)는 공지의 수단(예를 들면, 용매 추출, 재결정 및/또는 크로마토그래피)에 의해 단리 정제할 수 있고, 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 변환할 수 있다. 환상 아민 유도체(I)가 염의 상태로 얻어진 경우에는 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 환상 아민 유도체(I) 또는 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
이하에 기재하는 제조 방법의 각 반응에 있어서 원료 화합물이 수산기, 아미노기 또는 카르복실기를 가질 경우, 이들 기에 보호기가 도입되어 있어도 좋고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예를 들면 트리틸기, 탄소수 7~10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 치환 실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기)를 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예를 들면 탄소수 2~6개의 알킬카르보닐기(예를 들면, 아세틸기), 벤조일기, 탄소수 2~8개의 알킬옥시카르보닐기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기), 탄소수 7~10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 프탈로일기를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 예를 들면 탄소수 1~6개의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기) 또는 탄소수 7~10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기)를 들 수 있다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T. W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
1. 화합물(Ia)의 제조:
1-1. 화합물(Ia-a)의 제조 방법:
Figure pct00007
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 1)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기인 화합물(Ia-a)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(IIIA)과 화합물(IV)의 알돌형 축합 반응에 의해 얻어진다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 화합물(IIIA) 및 화합물(IV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIA)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 화합물(IV)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIA)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
1-2. 화합물(Ia-b) 및 (Ia-c)의 제조 방법:
Figure pct00008
[식 중, R2a는 수소원자를 나타내고, R2b는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 2)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(Ia-b)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(IIIA)과 화합물(IV)의 알돌형 축합 반응에 의해 얻어진다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 화합물(IIIA) 및 화합물(IV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIA)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 화합물(IV)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIA)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 3)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(Ia-b)은 화합물(VA)의 환원 반응에 의해 얻어진다.
환원 반응에 사용하는 화합물(VA)은, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
환원 반응에 사용하는 환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬트리에틸하이드라이드, 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 또는 보란 착체를 들 수 있다.
환원 반응에 있어서의 환원제의 사용량은 1㏖의 화합물(VA)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
환원 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 옥탄, 헥산, 벤젠 또는 톨루엔 등의 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸에테르 등의 에테르류; 또는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
환원 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~150℃가 바람직하고, -78℃~100℃가 보다 바람직하다.
환원 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 4)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기인 화합물(Ia-c)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(Ia-b)의 탄소수 2~5개의 카르복실산의 할로겐화물 또는 산무수물 등의 아실화제를 사용하는 아실화 반응에 의해 얻어진다.
아실화 반응에는 화합물(Ia-b) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
아실화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(Ia-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응에 사용하는 아실화제는 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 아실화제의 사용량은 1㏖의 화합물(Ia-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는 염기 비존재하에서 아실화 반응을 행할 수도 있다.
아실화 반응에 있어서의 반응 온도는 -40℃~100℃가 바람직하고, -20℃~80℃가 보다 바람직하다.
아실화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
1-3. 화합물(Ia-a), (Ia-b) 및 (Ia-c)의 염화 공정:
화합물(Ia-a), (Ia-b) 및 (Ia-c)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물(Ia-a), (Ia-b) 또는 (Ia-c)의 산을 사용하는 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산; 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸말산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 지나포산, 파모산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 신남산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 지방족 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류; 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 또는 아세트산n-부틸 등의 에스테르류; 또는 물을 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
2. 화합물(IIIA)의 제조:
Figure pct00009
[식 중, PG는 보호기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 5)
화합물(IIIA)은 PG가 아세틸기인 화합물(VIA)과 화합물(VIIA)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIA) 및 화합물(VIIA)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 제68권, p.770-779) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 6)
화합물(VIIIA)은 화합물(VIA)과 화합물(VIIA)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIA) 및 화합물(VIIA)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 제68권, p.770-779) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 7)
화합물(IIa-a)은 화합물(VIIIA)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 8)
화합물(IIIA)은 화합물(IIa-a)의 아세틸화 반응에 의해 얻을 수 있다.
아세틸화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
3. 화합물(IV)의 제조:
Figure pct00010
[식 중, L은 탈리기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 9)
화합물(X)은 화합물(IX)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 화합물(IX)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 알칼리 금속수소화물류; 또는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등의 부틸리튬류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IX)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 알킬화 시약(LI)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1㏖의 화합물(IX)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 10)
화합물(IV)은 화합물(X)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 포르밀기 도입 시약을 작용시키는 포르밀화 반응에 의해 얻어진다.
포르밀화 반응에 사용하는 화합물(X)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
포르밀화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
포르밀화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(X)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
포르밀화 반응에 사용하는 포르밀기 도입 시약으로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. N,N-디메틸포름아미드는 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
포르밀화 반응에 있어서의 포르밀기 도입 시약의 사용량은 1㏖의 화합물(X)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
포르밀화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 헵탄 또는 헥산 등의 지방족 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
포르밀화 반응의 탈프로톤화에 있어서의 반응 온도는 -100~0℃가 바람직하고, -80~-20℃가 보다 바람직하다. 또한, 포르밀화 반응의 포르밀화에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
포르밀화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 11)
화합물(IV)은 화합물(XI)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 화합물(XI)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 금속탄산염류; 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(XI)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 알킬화 시약(LI)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1㏖의 화합물(XI)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
4. 화합물(VA)의 제조:
4-1. 화합물(VA)의 제조 방법:
Figure pct00011
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 12)
화합물(VA)은 화합물(Ia-b)의 산화 반응에 의해 얻어진다.
산화 반응에 사용하는 화합물(Ia-b)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
산화 반응에 사용하는 산화제로서는, 예를 들면 이산화망간, 삼산화황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스 마틴 시약을 들 수 있다.
산화 반응에 있어서의 산화제의 사용량은 1㏖의 화합물(Ia-b)에 대하여 0.5~50㏖이 바람직하고, 0.8~35㏖이 보다 바람직하다.
산화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
산화 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~40℃가 보다 바람직하다.
산화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
4-2. 화합물(VA)의 제조 방법:
Figure pct00012
[식 중, R4는 탄소수 1~6개의 알킬기 또는 탄소수 7~10개의 아랄킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 또는 벤질기를 들 수 있다. 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 13)
화합물(XII)은 염기 존재하 화합물(X)의 에스테르기 도입 시약을 사용하는 에스테르화 반응에 의해 얻어진다.
에스테르화 반응에 사용하는 화합물(X)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
에스테르화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘 또는 루티딘 등의 방향족 아민류; 또는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 제 3 급 아민류를 들 수 있다.
에스테르화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(X)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
에스테르화 반응에 사용하는 에스테르기 도입 시약으로서는, 예를 들면 클로로포름산에틸 등의 할로겐화 포름산에스테르를 들 수 있다. 클로로포름산에틸은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
에스테르화 반응에 있어서의 에스테르기 도입 시약의 사용량은 1㏖의 화합물(X)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
에스테르화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
에스테르화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
에스테르화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 14)
화합물(XII)은 화합물(XIII)의 염기에 의한 탈프로톤화 후에 알킬화 시약(LI)을 작용시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다.
알킬화 반응에 사용하는 화합물(XIII)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 금속탄산염류; 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속수산화물류를 들 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(XIII)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 알킬화 시약(LI)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
알킬화 반응에 있어서의 알킬화 시약(LI)의 사용량은 1㏖의 화합물(XIII)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
알킬화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 15)
화합물(VA)은 염기 존재하, 화합물(XII)과 화합물(IIIA)의 축합 반응에 의해 얻어진다.
축합 반응에 사용하는 화합물(XII) 및 화합물(IIIA)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIA)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(XII)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIA)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
4-3. 화합물(VA)의 제조 방법:
Figure pct00013
[식 중, M은 수소원자 또는 알칼리 금속을 나타내고, 알칼리 금속으로서는, 예를 들면 리튬 또는 나트륨을 들 수 있다. 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 16)
화합물(XIV)은 화합물(XII)의 가수분해 반응에 의해 얻어진다.
가수분해 반응에 사용하는 화합물(XII)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
가수분해 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 들 수 있다.
가수분해 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(XII)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~2㏖이 보다 바람직하다.
가수분해 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 지방족 알코올류; 또는 물을 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
가수분해 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~150℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하다.
가수분해 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 17)
화합물(XVI)은 염기, 카르보닐디이미다졸 및 마그네슘염 존재하, 화합물(XIV)과 화합물(XV)의 축합 반응에 의해 얻어진다.
상기 축합 반응은 공지의 방법(예를 들면, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2011년, 제2권, p.171-176) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 18)
화합물(VA)은 화합물(XVI)과 화합물(IIa-a)의 아미드화 반응에 의해 얻어진다.
아미드화 반응에 사용하는 화합물(XVI) 및 화합물(IIa-a)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
아미드화 반응에 있어서의 화합물(IIa-a)의 사용량은 1㏖의 화합물(XVI)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
아미드화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
아미드화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~200℃가 바람직하고, 0~150℃가 보다 바람직하다.
아미드화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
5. 화합물(Ib)의 제조:
5-1. 화합물(Ib-a)의 제조 방법:
Figure pct00014
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 19)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기인 화합물(Ib-a)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(IIIB)과 화합물(IV)의 알돌형 축합 반응에 의해 얻어진다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 화합물(IIIB) 및 화합물(IV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIIB)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있고, 화합물(IV)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIB)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 화합물(IV)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIB)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
5-2. 화합물(Ib-b) 및 (Ib-c)의 제조 방법:
Figure pct00015
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 20)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(Ib-b)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(IIIB)과 화합물(IV)의 알돌형 축합 반응에 의해 얻어진다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 화합물(IIIB) 및 화합물(IV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIIB)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있고, 화합물(IV)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIB)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 화합물(IV)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIB)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 21)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(Ib-b)은 화합물(VB)의 환원 반응에 의해 얻어진다.
환원 반응에 사용하는 화합물(VB)은, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
환원 반응에 사용하는 환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬트리에틸하이드라이드, 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 또는 보란 착체를 들 수 있다.
환원 반응에 있어서의 환원제의 사용량은 1㏖의 화합물(VB)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
환원 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 옥탄, 헥산, 벤젠 또는 톨루엔 등의 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸에테르 등의 에테르류; 또는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
환원 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~150℃가 바람직하고, -78℃~100℃가 보다 바람직하다.
환원 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 22)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIb)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기인 화합물(Ib-c)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(Ib-b)의 탄소수 2~5개의 카르복실산의 할로겐화물 또는 산무수물 등의 아실화제를 사용하는 아실화 반응에 의해 얻어진다.
아실화 반응에는 화합물(Ib-b) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
아실화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(Ib-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응에 사용하는 아실화제는 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 아실화제의 사용량은 1㏖의 화합물(Ib-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는 염기 비존재하에서 아실화 반응을 행할 수도 있다.
아실화 반응에 있어서의 반응 온도는 -40℃~100℃가 바람직하고, -20℃~80℃가 보다 바람직하다.
아실화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
5-3. 화합물(Ib-a), (Ib-b) 및 (Ib-c)의 염화 공정:
화합물(Ib-a), (Ib-b) 및 (Ib-c)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물(Ib-a), (Ib-b) 또는 (Ib-c)의 산을 사용하는 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산; 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸말산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 지나포산, 파모산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 신남산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 지방족 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류; 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 또는 아세트산n-부틸 등의 에스테르류; 또는 물을 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
6. 화합물(IIIB)의 제조:
Figure pct00016
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 23)
화합물(IIIB)은 PG가 아세틸기인 화합물(VIB)과 화합물(VIIB)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIB) 및 화합물(VIIB)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 제68권, p.770-779) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 24)
화합물(VIIIB)은 화합물(VIB)과 화합물(VIIB)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIB) 및 화합물(VIIB)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 제68권, p.770-779) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 25)
화합물(IIb-a)은 화합물(VIIIB)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 26)
화합물(IIIB)은 화합물(IIb-a)의 아세틸화 반응에 의해 얻어진다.
아세틸화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
7. 화합물(VB)의 제조:
Figure pct00017
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 27)
화합물(VB)은 화합물(Ib-b)의 산화 반응에 의해 얻어진다.
산화 반응에 사용하는 화합물(Ib-b)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
산화 반응에 사용하는 산화제로서는, 예를 들면 이산화망간, 삼산화황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스 마틴 시약을 들 수 있다.
산화 반응에 있어서의 산화제의 사용량은 1㏖의 화합물(Ib-b)에 대하여 0.5~50㏖이 바람직하고, 0.8~35㏖이 보다 바람직하다.
산화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
산화 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~40℃가 보다 바람직하다.
산화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 28)
화합물(VB)은 염기 존재하, 화합물(XII)과 화합물(IIIB)의 축합 반응에 의해 얻어진다.
축합 반응에 사용하는 화합물(XII) 및 화합물(IIIB)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIB)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(XII)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIB)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 29)
화합물(VB)은 화합물(XVI)과 화합물(IIb-a)의 아미드화 반응에 의해 얻어진다.
아미드화 반응에 사용하는 화합물(XVI) 및 화합물(IIb-a)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
아미드화 반응에 있어서의 화합물(IIb-a)의 사용량은 1㏖의 화합물(XVI)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
아미드화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
아미드화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~200℃가 바람직하고, 0~150℃가 보다 바람직하다.
아미드화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
8. 화합물(Ic)의 제조:
8-1. 화합물(Ic-a)의 제조 방법:
Figure pct00018
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 30)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기인 화합물(Ic-a)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(IIIC)과 화합물(IV)의 알돌형 축합 반응에 의해 얻어진다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 화합물(IIIC) 및 화합물(IV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIIC)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있고, 화합물(IV)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIC)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 화합물(IV)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIC)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
8-2. 화합물(Ic-b) 및 (Ic-c)의 제조 방법:
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 31)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(Ic-b)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(IIIC)과 화합물(IV)의 알돌형 축합 반응에 의해 얻어진다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 화합물(IIIC) 및 화합물(IV)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 화합물(IIIC)은 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있고, 화합물(IV)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
알돌형 축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIC)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 화합물(IV)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIC)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
알돌형 축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 32)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(Ic-b)은 화합물(VC)의 환원 반응에 의해 얻어진다.
환원 반응에 사용하는 화합물(VC)은, 예를 들면 이하에 기재하는 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
환원 반응에 사용하는 환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 리튬트리에틸하이드라이드, 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 또는 보란 착체를 들 수 있다.
환원 반응에 있어서의 환원제의 사용량은 1㏖의 화합물(VC)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
환원 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 옥탄, 헥산, 벤젠 또는 톨루엔 등의 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸에테르 등의 에테르류; 또는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
환원 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~150℃가 바람직하고, -78℃~100℃가 보다 바람직하다.
환원 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 33)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIc)으로 나타내어지는 기이며, 또한 R2가 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기인 화합물(Ic-c)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(Ic-b)의 탄소수 2~5개의 카르복실산의 할로겐화물 또는 산무수물 등의 아실화제를 사용하는 아실화 반응에 의해 얻어진다.
아실화 반응에는 화합물(Ic-b) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
아실화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(Ic-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응에 사용하는 아실화제는 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 아실화제의 사용량은 1㏖의 화합물(Ic-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는 염기 비존재하에서 아실화 반응을 행할 수도 있다.
아실화 반응에 있어서의 반응 온도는 -40℃~100℃가 바람직하고, -20℃~80℃가 보다 바람직하다.
아실화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
8-3. 화합물(Ic-a), (Ic-b) 및 (Ic-c)의 염화 공정:
화합물(Ic-a), (Ic-b) 및 (Ic-c)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물(Ic-a), (Ic-b) 또는 (Ic-c)의 산을 사용하는 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산; 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸말산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 지나포산, 파모산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 신남산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 지방족 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류; 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 또는 아세트산n-부틸 등의 에스테르류; 또는 물을 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
9. 화합물(IIIC)의 제조:
Figure pct00020
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 34)
화합물(IIIC)은 PG가 아세틸기인 화합물(VIC)과 화합물(XVII)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIC) 및 화합물(XVII)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 제68권, p.770-779) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 35)
화합물(VIIIC)은 화합물(VIC)과 화합물(XVII)의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 화합물(VIC) 및 화합물(XVII)은 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2003년, 제68권, p.770-779) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 36)
화합물(IIc-a)은 화합물(VIIIC)의 탈보호에 의해 얻어진다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 37)
화합물(IIIC)은 화합물(IIc-a)의 아세틸화 반응에 의해 얻을 수 있다.
아세틸화 반응은 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protectⅳe Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience사) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
10. 화합물(VC)의 제조:
Figure pct00021
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 38)
화합물(VC)은 화합물(Ic-b)의 산화 반응에 의해 얻어진다.
산화 반응에 사용하는 화합물(Ic-b)은 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
산화 반응에 사용하는 산화제로서는, 예를 들면 이산화망간, 삼산화황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스 마틴 시약을 들 수 있다.
산화 반응에 있어서의 산화제의 사용량은 1㏖의 화합물(Ic-b)에 대하여 0.5~50㏖이 바람직하고, 0.8~35㏖이 보다 바람직하다.
산화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
산화 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~40℃가 보다 바람직하다.
산화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
(공정 39)
화합물(VC)은 염기 존재하, 화합물(XII)과 화합물(IIIC)의 축합 반응에 의해 얻어진다.
축합 반응에 사용하는 화합물(XII) 및 화합물(IIIC)은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 예를 들면 상기 제조 방법에 따라 합성할 수 있다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
축합 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIC)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 화합물(XII)의 사용량은 1㏖의 화합물(IIIC)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
축합 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 또는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
축합 반응에 있어서의 반응 온도는 -78℃~100℃가 바람직하고, -78℃~50℃가 보다 바람직하다.
축합 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~48시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
(공정 40)
화합물(VC)은 화합물(XVI)과 화합물(IIc-a)의 아미드화 반응에 의해 얻어진다.
아미드화 반응에 있어서의 화합물(IIc-a)의 사용량은 1㏖의 화합물(XVI)에 대하여 0.5~3㏖이 바람직하고, 0.8~1.5㏖이 보다 바람직하다.
아미드화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
아미드화 반응에 있어서의 반응 온도는 -20℃~200℃가 바람직하고, 0~150℃가 보다 바람직하다.
아미드화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~48시간이 보다 바람직하다.
11. 화합물(XVIII-a), (XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 제조:
11-1. 화합물(XVIII-a)의 제조 방법:
Figure pct00022
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 41)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, 또한 *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치인 화합물(XVIII-a)은 공지의 수단(예를 들면, 화합물(Ia-a)의 광학활성인 합성 중간체를 사용하거나 또는 화합물(Ia-a)의 라세미 혼합물에 대하여 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법(예를 들면, 광학 분할)을 사용함)에 의해 얻어진다.
광학 분할법으로서는 공지의 수단, 예를 들면 키랄 컬럼법 또는 디아스테레오머법을 들 수 있다.
1) 키랄 컬럼법
라세미 혼합물을 경상이성체 분리용 컬럼(키랄 컬럼)에 걸쳐서 분리함으로써 목적으로 하는 경상이성체를 얻는 방법이다. 예를 들면, 액체 크로마토그래피의 경우에는 HPLC용 키랄 컬럼(예를 들면, Daicel Corporation제) 등의 키랄 컬럼에 라세미 혼합물을 첨가하고, 물, 여러 가지 완충액(예를 들면, 인산 완충액), 유기 용매(예를 들면, n-헥산, 에탄올, 메탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 또는 에틸렌디아민)를 단독 또는 혼합한 용액으로서 전개시킴으로써 경상이성체를 분리할 수 있다.
2) 디아스테레오머법
라세미 혼합물을 광학활성인 시약을 사용하여 디아스테레오머 혼합물로 변환하고, 디아스테레오머 사이의 물리화학적 성질의 차를 이용해서 분리하여 단일 디아스테레오머로 한 후, 광학활성인 시약 부위를 절리함으로써 목적으로 하는 경상이성체를 얻는 방법이다. 라세미 혼합물은 광학활성인 시약(예를 들면, MTPA(α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산), N-(p-톨루엔술포닐)-L-페닐알라닐클로라이드 또는 N-(4-니트로페닐술포닐)-L-페닐알라닐클로라이드)를 사용한 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 디아스테레오머 혼합물로 변환할 수 있다. 디아스테레오머 혼합물을 공지의 수단(예를 들면, 분별 재결정법 또는 크로마토그래피법)에 의해 분리함으로써 단일 디아스테레오머가 얻어진다. 단일 디아스테레오머의 광학활성인 시약 부위를 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 절리함으로써 목적으로 하는 경상이성체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ia-a)의 분자내 수산기와 광학활성인 유기산 또는 그 산할로겐화물(예를 들면, N-(p-톨루엔술포닐)-L-페닐알라닐클로라이드)의 축합 반응에 의해 에스테르체의 디아스테레오머 혼합물로 변환하고, 이 혼합물을 분리 후 산 가수분해 반응 또는 염기성 가수분해 반응에 의해 목적으로 하는 경상이성체를 얻을 수 있다.
11-2. 화합물(XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 제조 방법:
Figure pct00023
[식 중, 각 기호는 상기 정의와 동의이다]
(공정 42)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치이며, 또한 R2가 수소원자인 화합물(XVIII-b)은 공지의 수단, 예를 들면 화합물(VA)의 부제환원 반응 또는 그에 준하는 방법에 의하여 얻어진다.
부제환원 반응은 공지의 방법(예를 들면, Journal of American Chemical Society, 2011년, 제133권, p.14960-14963) 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
(공정 43)
환상 아민 유도체(I) 중, A가 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, *를 붙인 부제탄소의 입체화학이 S배치이며, 또한 R2가 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기인 화합물(XVIII-c)은, 예를 들면 염기 존재하, 화합물(XVIII-b)의 탄소수 2~5개의 카르복실산의 할로겐화물 또는 산무수물 등의 아실화제를 사용하는 아실화 반응에 의해 얻어진다.
아실화 반응에는 화합물(XVIII-b) 및 그 염을 사용할 수 있다. 이 경우의 염으로서는, 예를 들면 상기 약리학적으로 허용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
아실화 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 염기의 사용량은 1㏖의 화합물(XVIII-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응에 사용하는 아실화제는 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
아실화 반응에 있어서의 아실화제의 사용량은 1㏖의 화합물(XVIII-b)에 대하여 0.5~10㏖이 바람직하고, 0.8~5㏖이 보다 바람직하다.
아실화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 피리딘 등의 방향족 아민류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류를 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다. 피리딘 등의 방향족 아민류를 용매로서 선택한 경우에는 염기 비존재하에서 아실화 반응을 행할 수도 있다.
아실화 반응에 있어서의 반응 온도는 -40℃~100℃가 바람직하고, -20℃~80℃가 보다 바람직하다.
아실화 반응에 있어서의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 5분간~72시간이 바람직하고, 30분간~24시간이 보다 바람직하다.
11-3. 화합물(XVIII-a), (XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 염화 공정:
화합물(XVIII-a), (XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 화합물(XVIII-a), (XVIII-b) 또는 (XVIII-c)의 산을 사용하는 염화 반응에 의해 얻어진다.
염화 반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산 등의 무기산; 또는 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸말산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 글루콘산, 벤조산, 살리실산, 지나포산, 파모산, 아스코르브산, 아디프산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 신남산 등의 유기산을 들 수 있다.
염화 반응은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 지방족 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 지방족 니트릴류; 아세톤 또는 2-부탄온 등의 케톤류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 또는 아세트산n-부틸 등의 에스테르류; 또는 물을 들 수 있다. 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 진통 작용, 특히 신경장해성 동통 및 섬유근통증의 치료 효과는 적절한 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 신경장해성 동통의 적절한 동물 모델로서는, 예를 들면 마우스 또는 래트의 좌골신경부분결찰 모델(Malmberg 외, Pain, 1998년, 제76권, p.215-222) 또는 마우스 또는 래트의 척수신경결찰 모델(Kim 외, Pain, 1992년, 제50권, p.355-363)을 들 수 있다. 섬유근통증의 적절한 동물 모델로서는, 예를 들면 래트의 섬유근통증 모델(Sluka 외, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002년, 제302권, p.1146-1150; Nagakura 외, Pain, 2009년, 제146권, p.26-33; Sluka 외, Pain, 2009년, 제146권, p.3-4)을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 진통 작용, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증의 치료 효과를 갖고 있는 점에서 의약으로서 사용할 수 있고, 진통약으로서 바람직하게 사용되고, 특히 신경장해성 동통 치료약 및/또는 섬유근통증 치료약으로서 바람직하게 사용된다.
그런데, 의약품에는 약효·안전성·체내동태(대사 안정성, 경구흡수성 및 혈장중 농도 등)의 모든 면에 있어서 엄격한 크라이데리어를 만족시키는 것이 요구되어 있다. 그러나, 이러한 의약품 개발상 종합적 과제를 만족시키는 것을 발견하는 것은 매우 곤란하다. 그 때문에 의약품 개발에 있어서는 충분한 약효가 확인되지 않은 경우뿐만 아니라, 안전성의 문제 및 부적절한 체내동태로부터 개발 중지에 몰아 넣어지는 화합물이 매우 많다. 그 때문에 신약개발의 성공 확률은 매우 낮은 것이 실정이다. 그럼에도 관계없이 본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통증, 특히 신경장해성 동통 및 섬유근통증에 대하여 강한 진통 작용을 나타내고, 또한 중추성의 부작용이 경감되어 있으며, 또한 높은 안전성을 겸비하여 대사 안정성, 경구흡수성 및 혈장중 농도 등의 체내동태가 우수하고, 약효의 지속성도 겸비하고 있기 때문에 장기투여가 가능한 진통약(신경장해성 동통 치료약 및 섬유근통증 치료약)으로서 이용할 수 있다.
여기서 말하는 신경장해성 동통으로서는, 예를 들면 암성동통, 대상포진통, 대상포진후 신경통, AIDS 관련 신경통, 당뇨병성 신경장애통 또는 삼차신경통을 들 수 있다.
「섬유근통증」이란 전문의에 의해 섬유근통증인 것으로 진단된 증상을 말한다. 전문의의 진단은 일반적으로는 미국 류머티즘학회의 분류 기준을 참고로 행해진다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 급성 및 만성동통의 치료에도 유용하다. 급성동통은 통상 단기간이지만, 예를 들면 수술후 동통, 발치후 동통 또는 삼차신경통을 들 수 있다. 만성동통은 통상 3~6개월간 지속되는 동통으로 정의되며, 또한 체원성 동통 및 심인성 동통을 포함하지만, 예를 들면 만성관절류머티즘, 변형성관절증 또는 대상포진후 신경통을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 포유동물(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 또는 인간), 특히 인간에 대하여 투여했을 경우에 우수한 진통 작용, 특히 신경장해성 동통 및/또는 섬유근통증에 대하여 치료 효과를 발휘한다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약으로서 사용할 경우, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 그대로 또는 의약으로서 허용되는 담체와 배합하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 경구투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 정제(당의정 및 필름 코팅정을 포함한다), 환제, 과립제, 산제, 캅셀제(소프트 캅셀제 및 마이크로 캅셀제를 포함한다), 시럽제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 비경구투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 주사제, 주입제, 점적제, 좌제, 도포제 또는 첩부제를 들 수 있다. 또한, 적당한 기제(예를 들면, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체와 글리콜산의 중합체의 혼합물 또는 폴리글리세롤 지방산 에스테르)와 조합하여 서방성 제재로 하는 것도 유효하다.
상기 제형의 제제의 조제는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 공지의 제조 방법에 따라 행할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제 등을 함유시켜서 제조할 수 있다.
정제의 조제는, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제 또는 활택제를 함유시켜서 행할 수 있다. 환제 및 과립제의 조제는, 예를 들면 부형제, 결합제 또는 붕괴제를 함유시켜서 행할 수 있다. 또한, 산제 및 캅셀제의 조제는, 예를 들면 부형제를 함유시켜서 행할 수 있다. 시럽제의 조제는, 예를 들면 감미제를 함유시켜서 행할 수 있다. 유제 또는 현탁제의 조제는, 예를 들면 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 함유시켜서 행할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면 유당, 포도당, 전분, 수크로오스, 미결정 셀룰로오스, 간장분말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘 또는 황산칼슘을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 녹말풀액, 아라비아 고무액, 젤라틴액, 트래거캔스액, 카복시메틸셀룰로오스액, 알긴산나트륨액 또는 글리세린을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 전분 또는 탄산칼슘을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘 또는 정제 탤크를 들 수 있다.
감미제로서는, 예를 들면 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 또는 단시럽을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트80, 소르비탄모노 지방산 에스테르 또는 스테아르산폴리옥실40을 들 수 있다.
현탁화제로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 또는 벤토나이트를 들 수 있다.
유화제로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴 또는 폴리소르베이트80을 들 수 있다.
또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 상기 제형에 조제할 경우에는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정제 또는 점조제 등을 첨가할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약의 1일당 투여량은 환자의 상태 또는 체중, 화합물의 종류 또는 투여경로 등에 따라 상이하다. 예를 들면, 성인(체중 약 60㎏)에게 경구투여할 경우에는 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분량으로서 1~1000㎎의 범위에서 1~3회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 성인(체중 약 60㎏)에게 비경구투여할 경우에는 주사제이면 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분량으로서 체중 1㎏당 0.01~100㎎의 범위에서 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 치료 또는 예방 효과의 보완 또는 증강, 또는 투여량의 저감을 위하여 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용해도 상관없다. 이 경우의 다른 약제로서는, 예를 들면 아미트리프틸린, 밀나시프란 또는 둘록세틴 등의 항우울약; 알프라졸람 등의 항불안약; 카르바마제핀 등의 항경련약; 리도카인 등의 국소마취약; 아드레날린 등의 교감신경작동약; 케타민 등의 NMDA 수용체 길항약; 발프로산나트륨 등의 GABA 트랜스아미나아제 저해약;프레가발린 등의 칼슘 채널 차단약; 리스페리돈 등의 세라토닌 수용체 길항약; 디아제팜 등의 GABA 수용체 기능 촉진약; 또는 디클로페낙 등의 항염증약을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예, 비교예 및 참고예를 사용하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하의 기재에 있어서, NMR 데이터 중에 나타내어지는 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다. 또한, 400MHz NMR 스펙트럼은 JNM-AL400형 핵자기 공명 장치(JEOL Ltd.제)를 사용하여 측정했다. 케미컬 시프트는 테트라메틸실란을 기준으로 하여 δ(단위: ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(1중선), d(2중선), t(3중선), q(4중선), quint(5중선), sept(7중선), m(다중선), br(폭광), dd(2중 2중선), dt(2중 3중선), ddd(2중 2중 2중선), dq(2중 4중선), td(3중 2중선), tt(3중 3중선)로 나타냈다. ESI-MS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1200 Series, G6130A(AgilentTechnology제)를 사용하여 측정했다. 용매는 모두 시판된 것을 사용했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 YFLC W-prep2XY(YAMAZEN CORPORATION제)를 사용했다.
HPLC 정제는 이하의 조건에 의해 행했다.
기기: KYOTO CHROMATO CO LTD제 K-Prep 시스템
컬럼: CHIRALPAK IC, 50×250㎜(Daicel Corporation제)
용매: 0.01% 에틸렌디아민 함유 n-헥산/에탄올=60:40(v/v)
유량: 35mL/min
검출법: UV220㎚
컬럼 온도: 40℃
환상 아민 유도체(I)의 원료 및 중간체는 이하의 참고예에 기재하는 방법으로 합성했다. 또한, 참고예 화합물의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판된 화합물을 사용했다.
(참고예 1) 조4-에틸메틸아미노피페리딘의 합성:
Figure pct00024
벤질4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.500g, 2.14mmol)의 디클로로메탄(12.0㎖) 용액에 에틸메틸아민(0.230㎖, 2.68mmol), 아세트산(0.0120㎖, 0.214mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(0.681g, 3.22mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 0℃까지 냉각했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 조정제물을 메탄올(8.0㎖)에 용해하고, 팔라듐/탄소(10%wet, 0.185g, 0.174mmol)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 16시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-에틸메틸아미노피페리딘의 조생성물을 얻었다.
(참고예 2) 조4-디에틸아미노피페리딘의 합성:
Figure pct00025
벤질4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.500g, 2.14mmol)의 디클로로메탄(12.0㎖) 용액에 디에틸아민(0.276㎖, 2.68mmol), 아세트산(0.0120㎖, 0.214mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(0.681g, 3.22mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반을 했다. 반응액을 0℃까지 냉각했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 조정제물을 메탄올(8.0㎖)에 용해하고, 팔라듐/탄소(10%wet, 0.180g, 0.169mmol)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 16시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-디에틸아미노피페리딘의 조생성물을 얻었다.
(참고예 3) 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘의 합성:
Figure pct00026
1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리디논(1.50g, 7.53mmol)의 디클로로메탄(25.0㎖) 용액에 1-메틸피페라진(0.905g, 9.03mmol), 아세트산(0.497g, 8.28mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(1.92g, 9.03mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 0℃까지 냉각했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 염산(1.0N)에 용해하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층에 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(25.0㎖)에 용해하고, 농염산(5.0㎖)을 첨가한 후에 40℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후에 증류수에 용해했다. 48% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(0.826g, 4.51mmol, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),1.41(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),1.85(2H,d,J=12.8Hz),1.96-2.06(2H,br),2.28(3H,s),2.32(1H,tt,J=11.6,3.6Hz),3.37-3.70(8H,m),3.14(2H,d,J=12.8Hz).
ESI-MS:m/z=169(M+H)+.
(참고예 4) 조(R)-3-디메틸아미노피페리딘염산염의 합성:
Figure pct00027
(R)-tert-부틸3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(0.500g, 2.50mmol)의 디클로로메탄(12.0㎖) 용액에 포르말린 수용액(35wt%, 0.884㎖, 11.2mmol), 아세트산(0.0290㎖, 0.499mmol) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(1.11g, 5.24mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 0℃까지 냉각했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제했다. 얻어진 잔사에 1,4-디옥산(10.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 반응액에 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.0N, 3.74㎖, 14.9mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, 헥산으로 세정 후, 실온에서 건조하여 (R)-3-디메틸아미노피페리딘염산염의 조생성물을 얻었다.
(참고예 5) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온의 합성:
Figure pct00028
4-디메틸아미노피페리딘(1.00g, 7.79mmol)의 디클로로메탄(7.8㎖) 용액에 피리딘(0.922㎖, 9.75mmol) 및 무수 아세트산(0.946㎖, 11.7mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온(0.869g, 6.78mmol, 87%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.47(2H,m),1.79-1.92(2H,m),2.10(3H,s),2.25-2.40(7H,m),2.53-2.63(1H,m),3.01-3.11(1H,m),3.81-3.90(1H,m),4.58-4.66(1H,m).
ESI-MS:m/z=171(M+H)+.
(참고예 6) 1-에틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 합성:
Figure pct00029
1-에틸-1H-이미다졸(1.00g, 10.4mmol)의 테트라히드로푸란(26㎖) 용액에 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.6M, 7.15㎖, 11.4mmol)을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 동일 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(2.42㎖, 31.2mmol)를 첨가하고, 1시간 교반 후 실온으로 승온했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 1-에틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(1.12g, 9.02mmol, 87%)를 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.6Hz),4.45(2H,q,J=7.6Hz),7.18(1H,s),7.28(1H,d,J=1.6Hz),9.82(1H,s) .
(참고예 7) 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 합성:
Figure pct00030
(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄올(0.360g, 2.00mmol)의 디클로로메탄(20.0㎖) 용액에 데스 마틴 시약(1.02g, 2.40mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드를 백색 고체로서 얻었다(0.335g, 1.88mmol, 94%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.16(2H,q,J=8.0Hz),7.25(1H,brs),7.38(1H,brs),9.83-9.85(1H,m).
ESI-MS:m/z=179(M+H)+.
(참고예 8) 에틸1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00031
에틸1H-이미다졸-2-카르복실레이트(1.00g, 7.14mmol)의 아세토니트릴(35㎖) 용액에 탄산칼륨(1.28g, 9.28mmol) 및 클로로디플루오로아세트산나트륨(1.31g, 8.56mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 24시간 교반을 행했다. 또한, 탄산칼륨(0.640g, 4.63mmol) 및 클로로디플루오로아세트산나트륨(0.660g, 4.33mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 8시간 교반을 행했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 에틸1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(0.838g, 4.41mmol, 62%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.47(2H,q,J=7.2Hz),7.28(1H,s),7.53(1H,d,J=1.6Hz),8.16(1H,t,J=60.8Hz).
(참고예 9) 에틸1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00032
1-메틸-1H-이미다졸(1.00g, 12.2mmol)의 아세토니트릴(4.0㎖) 용액에 트리에틸아민(3.40㎖, 24.4mmol), 클로로포름산에틸(2.34㎖, 24.4mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 에틸1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(1.50g, 9.73mmol, 80%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),4.01(3H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.01-7.03(1H,m),7.13-7.15(1H,m).
ESI-MS:m/z=155(M+H)+.
(참고예 10) 에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성:
Figure pct00033
에틸1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(1.50g, 9.73mmol)의 메탄올(15.0㎖) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 14.6㎖, 14.6mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 0℃까지 냉각했다. 반응액에 염산(1.0N)을 첨가하여 중화 후, 감압 농축했다. 톨루엔으로 공비하고, 에탄올을 첨가했다. 석출물을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물에 아세토니트릴(7.0㎖)에 용해하고, 카르보닐디이미다졸(1.54g, 9.52mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 2.5시간 교반했다(반응액 A). 별도로 마그네슘클로라이드(0.997g, 10.5mmol)를 아세토니트릴(7.0㎖)에 용해하고, 말론산에틸칼륨염(1.70g, 9.99mmol), 트리에틸아민(2.98㎖, 21.4mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 2.5시간 교반했다(반응액 B). 반응액 A를 반응액 B에 실온에서 첨가하고, 반응액을 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각했다. 반응액에 염산(1.0N)을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.721g, 3.67mmol, 38%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),4.01(3H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,q,J=7.2Hz),7.05-7.07(1H,m),7.15-7.17(1H,m).
ESI-MS:m/z=197(M+H)+.
(참고예 11) 1-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00034
에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.150g, 0.765mmol)의 톨루엔(0.38㎖) 용액에 조4-에틸메틸아미노피페리딘(0.130g, 0.917mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 110℃에서 10시간 교반을 행했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.191g, 0.653mmol, 85%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.70(2H,m),1.76-1.85(2H,m),2.25(3H,s),2.48-2.67(4H,m),3.03-3.13(1H,m),3.82-3.90(1H,m),4.01(3H,s),4.15-4.30(2H,m),4.62-4.70(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.13-7.15(1H,m).
ESI-MS:m/z=293(M+H)+.
(참고예 12) 1-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00035
에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.150g, 0.765mmol)의 톨루엔(0.38㎖) 용액에 조4-디에틸아미노피페리딘(0.143g, 0.917mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 110℃에서 10시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.0750g, 0.245mmol, 32%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02(6H,t,J=6.8Hz),1.37-1.58(2H,m),1.73-1.98(2H,m),2.48-2.78(6H,m),3.01-3.11(1H,m),3.80-3.88(1H,m),4.00(3H,s),4.14-4.28(2H,m),4.60-4.70(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.12-7.14(1H,m).
ESI-MS:m/z=307(M+H)+.
(참고예 13) 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00036
에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.200g, 1.02mmol)의 톨루엔(0.46㎖) 용액에 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(0.170g, 0.927mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 110℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디온(0.290g, 0.870mmol, 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.60(2H,m),1.82-1.90(2H,m),1.95-2.10(1H,m),2.27(3H,s),2.36-2.68(9H,m),3.02-3.12(1H,m),3.79-3.88(1H,m),3.98(3H,s),4.13-4.28(2H,m),4.57-4.90(1H,m),7.02-7.04(1H,m),7.11-7.13(1H,m).
ESI-MS:m/z=334(M+H)+.
(참고예 14) (R)-1-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00037
에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.200g, 1.02mmol)에 조(R)-3-디메틸아미노피페리딘염산염(0.186g, 0.927mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.809㎖, 4.63mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 110℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (R)-1-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.140g, 0.503mmol, 54%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.85(2H,m),1.97-2.07(1H,m),2.16-2.38(7H,m),2.42-2.68(1H,m),2.87-3.05(1H,m),3.63-3.76(1H,m),3.84-4.02(4H,m),4.12-4.32(2H,m),4.53-4.70(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.13-7.15(1H,m).
ESI-MS:m/z=279(M+H)+.
(참고예 15) (R)-1-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00038
에틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.200g, 1.02mmol)에 (R)-3-디메틸아미노피롤리딘(0.106g, 0.927mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 110℃에서 6시간 교반을 행했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (R)-1-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.220g, 0.832mmol, 90%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62-2.22(6H,m),1.85-1.98(1H,m),2.07-2.22(1H,m),2.65-2.87(1H,m),3.18-3.90(4H,m),4.00(3H,s),4.12-4.16(2H,m),7.03-7.05(1H,m),7.12-7.14(1H,m).
ESI-MS:m/z=265(M+H)+.
(참고예 16) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00039
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온(1.00g, 5.87mmol)의 테트라히드로푸란(20㎖) 용액에 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(2.0M, 7.05㎖, 14.1mmol)을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 동일 온도에서 에틸1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(1.09g, 7.05mmol)의 테트라히드로푸란 용액(9.0㎖)을 첨가하고, 1시간 교반 후, 0℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 탄산칼륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.990g, 3.56mmol, 61%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.5(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.22-41(7H,m),2.60-2.70(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.80-3.89(1H,m),4.01(3H,s),4.23(2H,dd,J=15.6,36.8Hz),4.55-4.67(1H,m),7.05(1H,s),7.14(1H,s).
ESI-MS:m/z=279(M+H)+.
(참고예 17) 1-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디온의 합성:
Figure pct00040
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온(0.310g, 1.82mmol)의 테트라히드로푸란(6.0㎖) 용액에 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(2.0M, 2.19㎖, 4.37mmol)을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 동일 온도에서 에틸1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(0.415g, 2.19mmol)의 테트라히드로푸란 용액(3.0㎖)을 첨가하고, 1시간 교반 후, 0℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 탄산칼륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디온(0.311g, 0.989mmol, 54%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.58(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.05(6H,s),2.31-2.42(1H,m),2.63-2.72(1H,m),3.08-3.18(1H,m),3.79-3.86(1H,m),4.22(2H,dd,J=15.6,24.6Hz),4.55-4.62(1H,m),7.27(1H,s),7.55(1H,s),8.08(1H,t,J=60.8Hz).
ESI-MS:m/z=315(M+H)+.
(실시예 1) 1-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00041
1-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.160g, 0.547mmol)의 메탄올(2.7㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(0.0220g, 0.582mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(에틸메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0699g, 0.237mmol, 43%)(이하, 실시예 1의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.10(3H,m),1.35-1.58(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.23-2.25(3H,m),2.56-2.67(4H,m),2.98-3.09(2H,m),3.13-3.23(1H,m),3.77(3H,s),4.00-4.10(1H,m),4.60-4.74(2H,m),5.18-5.25(1H,m),6.85-6.87(1H,m),6.92-6.94(1H,m).
ESI-MS:m/z=295(M+H)+.
(실시예 2) 1-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00042
1-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.0800g, 0.261mmol)의 메탄올(1.3㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(0.0109g, 0.287mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0561g, 0.182mmol, 70%)(이하, 실시예 2의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.94(6H,t,J=6.8Hz),1.05-1.75(5H,m),2.42-3.10(8H,m),3.64(3H,s),3.93-4.02(1H,m),4.32-4.43(1H,m),5.00-5.08(1H,m),5.34-5.42(1H,m),6.69-6.71(1H,m),7.01-7.03(1H,m).
ESI-MS:m/z=309(M+H)+.
(실시예 3) 3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00043
1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디온(0.290g, 0.870mmol)의 메탄올(4.4㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(0.0360g, 0.957mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.140g, 0.417mmol, 48%)(이하, 실시예 3의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.45-1.66(4H,m),1.87-1.95(2H,m),2.26-2.30(3H,s),2.38-2.70(8H,m),2.98-3.23(3H,m),3.77(3H,s),4.00-4.10(1H,m),4.60-4.70(2H,m),5.17-5.25(1H,m),6.85-6.88(1H,m),6.92-6.95(1H,m).
ESI-MS:m/z=336(M+H)+.
(실시예 4) 1-((R)-3-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00044
(R)-1-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.140g, 0.503mmol)의 에탄올(2.5㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(0.0210g, 0.553mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-((R)-3-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.120g, 0.428mmol, 85%)(이하, 실시예 4의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33-1.43(1H,m),1.57-1.90(1H,m),2.14-2.24(6H,m),2.45-2.54(4H,m),2.75-3.06(3H,m),3.63-4.40(5H,m),4.99-5.08(1H,m),5.32-5.42(1H,m),6.70-6.73(1H,m),7.01-7.03(1H,m).
ESI-MS:m/z=281(M+H)+.
(실시예 5) 1-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00045
(R)-1-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1,3-디온(0.220g, 0.832mmol)의 에탄올(4.2㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(0.0350g, 0.916mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.209g, 0.785mmol, 94%)(이하, 실시예 5의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.50-1.78(1H,m),1.93-2.18(7H,m),2.60-2.95(3H,m),3.05-3.80(7H,m),4.98-5.07(1H,m),5.38-5.43(1H,m),6.71-6.73(1H,m),7.02-7.04(1H,m).
ESI-MS:m/z=267(M+H)+.
(실시예 6) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00046
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온(0.0500g, 0.294mmol)의 테트라히드로푸란(0.8㎖) 용액에 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(2.0M, 0.162㎖, 0.323mmol)을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 동일 온도에서 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.0390g, 0.352mmol)의 테트라히드로푸란 용액(0.4㎖)을 첨가하고, 1시간 교반 후, 0℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 탄산칼륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0220g, 0.0785mmol, 27%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.53(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.27-2.41(7H,m),2.60-2.72(1H,m),2.98-3.23(3H,m),3.77(3H,s),3.99-4.08(1H,m),4.58-4.82(2H,m),5.18-5.26(1H,m),6.86(1H,s),6.93(1H,s).
ESI-MS:m/z=281(M+H)+.
(실시예 7) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성
Figure pct00047
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.0220g, 0.0785mmol)의 수(0.156㎖)용액에 염산(1.0N, 0.086㎖, 0.086mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 실온에서 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(0.0220g, 0.0623mmol, 79%)(이하, 실시예 7의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:1,40-1.70(2H,m),1.98-2.10(2H,m),2.55-2.68(1H,m),2.72-2.77(7H,m),2.95-3.13(3H,m),3.36-3.45(1H,m),3.76(3H,s),3.97-4.06(1H,m),4.38-4.48(1H,m),6.40-6.47(1H,m),7.24-7.28(2H,m).
ESI-MS:m/z=281(M+H)+.
(실시예 8) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-3-히드록시프로판-1-온의 합성:
Figure pct00048
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온(0.300g, 1.76mmol)의 테트라히드로푸란(6.0㎖) 용액에 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(2.0M, 0.969㎖, 1.94mmol)을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 동일 온도에서 1-에틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.262g, 2.12mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2.8㎖)을 첨가하고, 1시간 교반 후, 0℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 탄산칼륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-3-히드록시프로판-1-온(0.221g, 0.751mmol, 43%)(이하, 실시예 8의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.21(1H,m),1.32(4H,t,J=7.2Hz),1.62-1.80(2H,m),2.15(6H,s),2.24-2.35(1H,m),2.42-2.59(1H,m),2.76-2.88(1H,m),2.95-3.13(2H,m),3.90-4.08(3H,m),4.27-4.35(1H,m),5.00-5.10(1H,m),5.38-5.42(1H,m),6.74(1H,s),7.10(s,1H).
ESI-MS:m/z=295(M+H)+.
(실시예 9) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00049
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄온(0.267g, 1.57mmol)의 테트라히드로푸란(6.0㎖) 용액에 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(2.0M, 0.862㎖, 1.72mmol)을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 동일 온도에서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.335g, 1.88mmol)의 테트라히드로푸란 용액(1.9㎖)을 첨가하고, 1시간 교반 후, 0℃에서 1시간 더 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 탄산칼륨 수용액을 순서대로 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.192g, 0.551mmol, 35%)(이하, 실시예 9의 화합물)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.41(2H,m),1.64-1.80(2H,m),2.16(6H,s),2.25-2.37(1H,m),2.47-2.60(1H,m),2.80-3.12(3H,m),3.90-4.00(1H,m),4.29-4.39(1H,m),5.00-5.18(3H,m),5.60-5.68(1H,m),6.85(1H,s),7.17(s,1H).
ESI-MS:m/z=349(M+H)+.
(실시예 10) 3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온의 합성:
Figure pct00050
1-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디온(0.310g, 0.986mmol)의 메탄올(10㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(0.0560g, 1.48mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온(0.202g, 0.639mmol, 65%)(이하, 실시예 10의 화합물)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.40(2H,m),1.64-1.80(2H,m),2.17(6H,s),2.25-2.35(1H,m),2.49-2.62(1H,m),2.80-3.12(3H,m),3.88-3.97(1H,m),4.28-4.37(1H,m),5.18-5.26(1H,m),5.83(1H,d,J=6.8Hz),6.95(1H,s),7.51(1H,s),7.93(1H,t,J=60.0Hz).
ESI-MS:m/z=317(M+H)+.
(실시예 11) (S)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00051
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(3.32g)을 HPLC 정제에서 광학 분할하고, 용출액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 (S)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.467g, ＞99%ee)(이하, 실시예 11의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC 보관 유지 시간: 8.4min, 기기: Shimadzu Corporation제 LC-10ADvp 시스템, 컬럼: CHIRALCEL OZ-H, 4.6×250㎜(Daicel Corporation제), 용매: 0.01% 에틸렌디아민 함유 메탄올(v/v), 유량: 0.5mL/min, 검출법: UV220㎚, 컬럼 온도: 40℃.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.53(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.27-2.41(7H,m),2.60-2.72(1H,m),2.98-3.23(3H,m),3.77(3H,s),3.99-4.08(1H,m),4.58-4.82(2H,m),5.18-5.26(1H,m),6.86(1H,s),6.93(1H,s).
ESI-MS:m/z=281(M+H)+.
(실시예 12) 3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로필아세테이트의 합성:
Figure pct00052
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.120g, 0.428mmol)의 디클로로메탄(2.1㎖) 용액에 피리딘(0.042㎖, 0.51mmol), 무수 아세트산(0.042㎖, 0.51mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 또한, 무수 아세트산(0.020㎖, 0.24mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로필아세테이트(0.114g, 0.353mmol, 82%)(이하, 실시예 12의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.47(2H,m),1.68-1.92(2H,m),2.04(3H,dd,J=2.4Hz),2.21-2.38(7H,m),2.47-2.60(1H,m),2.96-3.14(2H,m),3.35-3.43(1H,m),3.83(3H,d,J=4.0Hz),3.89-4.00(1H,m),4.45-4.53(1H,m),6.21-6.29(1H,m),6.79(1H,m),6.98(1H,m).
ESI-MS:m/z=323(M+H)+.
(실시예 13) 3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로필펜타노에이트의 합성:
Figure pct00053
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.200g, 0.713mmol)의 디클로로메탄(3.5㎖) 용액에 피리딘(0.069㎖, 0.86mmol), 펜타노일클로라이드(0.093㎖, 0.79mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소프로필펜타노에이트(0.101g, 0.277mmol, 39%)(이하, 실시예 13의 화합물)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.77-0.85(3H,m),0.98-1.33(4H,m),1.41-1.50(2H,m),1.60-1.79(2H,m),2.11-2.15(6H,m),2.20-2.33(3H,m),2.89-3.02(2H,m),3.22-3.34(2H,m),3.65(3H,s),3.84-3.92(1H,m),4.18-4.26(1H,m),6.10-6.15(1H,m),6.77-6.82(1H,m),7.05-7.10(1H,m).
ESI-MS:m/z=365(M+H)+.
이하의 비교예에 있어서, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(비교예 1의 화합물), 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온황산염1수화물(비교예 2의 화합물), 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(비교예 3의 화합물), 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(비교예 4의 화합물), 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(비교예 5의 화합물) 및 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(비교예 6의 화합물)을 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체로부터 적합한 비교 화합물로서 선택했다.
비교예 1~6의 화합물에 대하여 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)의 기재와 마찬가지로 이하의 방법으로 조제했다.
(참고예 18) 1-프로필-1H-이미다졸의 합성:
Figure pct00054
이미다졸(1.37g, 20.1mmol)의 테트라히드로푸란(50.0㎖) 용액에 수소화나트륨(55%, 0.966g, 22.1mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 1-브로모프로판(5.48㎖, 60.3mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반을 행했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정 후, 여과액 및 세정액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-프로필이미다졸(2.07g, 18.8mmol, 93%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.81(2H,td,J=7.2,14.4Hz),3.90(2H,t,J=7.2Hz),6.91(1H,s),7.06(1H,s),7.46(1H,s).
(참고예 19) 1-프로필-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 합성:
Figure pct00055
1-프로필-1H-이미다졸(1.67g, 15.2mmol)의 테트라히드로푸란(30.4㎖) 용액을 -78℃로 냉각했다. 반응액에 n-부틸리튬(1.62M n-헥산 용액, 10.3㎖, 16.7mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(1.41㎖, 18.2mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 승온했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-프로필-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.492g, 3.56mmol, 24%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91-0.95(3H,m),1.79-1.84(2H,m),4.34-4.38(2H,m),7.15(1H,s),7.28(1H,s),9.82(1H,s).
ESI-MS:m/z=139(M+H)+.
(참고예 20) 1-부틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 합성:
Figure pct00056
1-부틸-1H-이미다졸(1.00g, 8.05mmol)의 테트라히드로푸란(16.1㎖) 용액을 -78℃로 냉각했다. 반응액에 n-부틸리튬(1.62M n-헥산 용액, 5.5㎖, 8.86mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(0.75㎖, 9.66mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 승온했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-부틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(1.02g, 6.70mmol, 83%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.33(2H,td,J=7.2,14.8Hz),1.75-1.78(2H,m),4.34(2H,t,J=7.2Hz),7.15(1H,s),7.28(1H,s),9.81(1H,s).
ESI-MS:m/z=153(M+H)+.
(참고예 21) 1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카르발데히드의 합성:
Figure pct00057
1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.500g, 5.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5.2㎖) 용액에 탄산칼륨(0.863g, 6.24mmol) 및 2-요오드프로판(0.614㎖, 6.24mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반을 행했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 반응액에 아세트산에틸 및 증류수를 첨가했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.355g, 2.57mmol, 49%)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(3H,d,J=6.4Hz),1.48(3H,d,J=6.4Hz),5.48(1H,quint, J=6.4Hz),7.30(1H,s),7.33(1H,s),9.83(1H,s).
ESI-MS:m/z=139(M+H)+.
(참고예 22) (E)-메틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트의 합성:
Figure pct00058
1-메틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(10.0g, 90.8mmol)의 디클로로메탄(240㎖) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(33.4g, 99.9mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 잔사를 헥산/디클로로메탄=19/1의 혼합 용매로 세정하고, 세정액을 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (E)-메틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 얻었다(11.9g, 71.6mmol, 79%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76(3H,s),3.81(3H,s),6.82(1H,d,J=15.6Hz),6.98(1H,brs),7.16(1H,brs),7.53(1H,d,J=15.6Hz).
ESI-MS:m/z=167(M+H)+.
(참고예 23) (E)-메틸3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트의 합성:
Figure pct00059
1-에틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(1.17g, 9.42mmol)의 디클로로메탄(28.3㎖) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(3.15g, 9.42mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 잔사를 헥산/디클로로메탄=20/1의 혼합 용매로 세정하고, 세정액을 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (E)-메틸3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 얻었다(0.670g, 3.72mmol, 39%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.6Hz),3.81(3H,s),4.10(2H,dd,J=7.6,14.8Hz),6.85(1H,d,J=15.2Hz),7.03(1H,brs),7.17(1H,brs),7.52(1H,d,J=15.2Hz).
ESI-MS:m/z=181(M+H)+.
(참고예 24) (E)-메틸3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트의 합성:
Figure pct00060
1-프로필-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.492g, 3.56mmol)의 디클로로메탄(10.0㎖) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.31g, 3.92mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 잔사를 헥산/디클로로메탄=19/1의 혼합 용매로 세정하고, 세정액을 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (E)-메틸3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 얻었다(0.520g, 2.68mmol, 75%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.75-1.85(2H,m),3.81(3H,s),4.00(2H,t,J=7.2Hz),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.00(1H,brs),7.16(1H,brs),7.50(1H,d,J=15.6Hz).
ESI-MS:m/z=195(M+H)+.
(참고예 25) (E)-메틸3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트의 합성:
Figure pct00061
1-부틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(1.02g, 6.70mmol)의 디클로로메탄(18.0㎖) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(2.47g, 7.37mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 잔사를 헥산/디클로로메탄=19/1의 혼합 용매로 세정하고, 세정액을 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (E)-메틸3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 얻었다(1.23g, 5.91mmol, 88%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.28-1.40(2H,m),1.70-1.80(2H,m),3.81(3H,s),4.03(2H,t,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=15.2Hz),7.00(1H,brs),7.16(1H,brs),7.50(1H,d,J=15.2Hz).
ESI-MS:m/z=209(M+H)+.
(참고예 26) (E)-메틸3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트의 합성:
Figure pct00062
1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카르발데히드(0.350㎎, 2.53mmol)의 디클로로메탄(7.59㎖) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.932g, 2.79mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 잔사를 헥산/디클로로메탄=20/1의 혼합 용매로 세정하고, 세정액을 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여 (E)-메틸3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 얻었다(0.362g, 1.86mmol, 74%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50(3H,d,J=6.4Hz),1.50(3H,d,J=6.4Hz),3.81(3H,s),4.62(1H,quint,J=6.4Hz),6.87(1H,d,J=15.6Hz),7.10(1H,brs),7.18(1H,brs),7.56(1H,d,J=15.6Hz).
ESI-MS:m/z=195(M+H)+.
(참고예 27) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00063
(E)-메틸3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트(0.180g, 1.08mmol)의 에탄올(4.0㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 15㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 4시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(1.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켜 0℃로 냉각했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 1.19㎖, 1.19mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후에 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 클로로포름(10.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 반응액에 디이소프로필에틸아민(0.568㎖, 3.25mmol), HBTU (0.616g, 1.63mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(0.125g, 0.975mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.179g, 0.68mmol, 63%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29-1.43(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.27(6H,s),2.29-2.38(1H,m),2.54-2.63(1H,m),2.88-3.04(5H,m),3.62(3H,s),3.98-4.05(1H,m),4.57-4.65(1H,m),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.91(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS:m/z=265(M+H)+.
(참고예 28) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00064
(E)-메틸3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트(0.670g, 3.71mmol)의 메탄올(14.8㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 65㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 16시간 교반했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(3.70㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켜 0℃로 냉각했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 4.07㎖, 4.07mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 클로로포름(37.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 반응액에 디이소프로필에틸아민(1.94㎖, 11.1mmol), HBTU (2.10g, 5.54mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(0.427g, 3.33mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.365g, 1.31mmol, 35%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.40(5H,m),1.83-1.87(2H,m),2.27(6H,s),2.31-2.37(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.93-2.98(5H,m),3.93-4.04(3H,m),4.01-4.04(1H,m),6.84(1H,d,J=1.6Hz),6.94(1H,d,J=1.6Hz).
ESI-MS:m/z=279(M+H)+.
(참고예 29) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00065
(E)-메틸3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트(260㎎, 1.34mmol)의 메탄올(5.0㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 19㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 4시간 교반한 후에 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(1.50㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켜 0℃로 냉각했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 1.47㎖, 1.47mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반한 후에 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 클로로포름(16.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 반응액에 디이소프로필에틸아민(0.863㎖, 4.94mmol), HBTU (0.937g, 2.47mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(0.190g, 1.48mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(110㎎, 0.376mmol, 28%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.43(2H,m),1.71-1.88(4H,m),2.27(6H,s),2.28-2.39(1H,m),2.55-2.64(1H,m),2.90-3.05(5H,m),3.86(2H,t,J=7.2Hz),4.00-4.09(1H,m),4.58-4.66(1H,m),6.82(1H,d,J=1.6Hz),6.93(1H,d,J=1.6Hz).
ESI-MS:m/z=293(M+H)+.
(참고예 30) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00066
(E)-메틸3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트(260㎎, 1.25mmol)의 에탄올(5.0㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 19㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 4시간 교반한 후에 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(1.5㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켜 0℃로 냉각했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 1.47㎖, 1.47mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반한 후에 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 클로로포름(15.0㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 반응액에 디이소프로필에틸아민(0.801㎖, 4.59mmol), HBTU (0.870g, 2.29mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(0.176g, 1.38mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(120㎎, 0.392mmol, 31%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.29-1.43(4H,m),1.65-1.74(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.25-2.37(7H,m),2.54-2.64(1H,m),2.88-3.04(5H,m),3.88(2H,t,J=7.2Hz),3.98-4.06(1H,m),4.56-4.66(1H,m),6.81(1H,brs),6.92(1H,brs).
ESI-MS:m/z=307(M+H)+.
(참고예 31) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온의 합성:
Figure pct00067
(E)-메틸3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)아크릴레이트(362㎎, 1.86mmol)의 메탄올(7.46㎖) 용액에 팔라듐-탄소(10%wet, 36㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하, 16시간 교반한 후에 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(1.86㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켜 0℃로 냉각했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액(1.0N, 2.05㎖, 2.05mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반한 후에 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 클로로포름(18.6㎖)을 실온에서 첨가하고, 용해시켰다. 반응액에 디이소프로필에틸아민(0.976㎖, 5.59mmol), HBTU(1.06g, 2.80mmol) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(0.215g, 1.68mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응액을 동일 온도에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(335㎎, 1.15mmol, 62%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.42(8H,m),1.83-1.86(2H,m),2.27-2.34(7H,m),2.57-2.64(1H,m),2.96-3.02(5H,m),4.03-4.06(1H,m),4.42-4.49(1H,m),4.61-4.64(1H,m),6.91(1H,brs),6.95(1H,brs).
ESI-MS:m/z=293(M+H)+.
(비교예 1) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure pct00068
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(1.50g, 5.67mmol)의 디에틸에테르(60.0㎖) 용액에 염화수소의 디옥산 용액(4.0M, 3.69㎖, 14.8mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, 디에틸에테르(100㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(1.41g, 4.18mmol, 74%)(이하, 비교예 1의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:1.53-1.80(2H,m),2.12-2.23(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.88(6H,s),3.01-3.08(2H,m),3.15-3.26(3H,m),3.47-3.58(1H,m),3.84(3H,s),4.08-4.16(1H,m),4.50-4.59(1H,m),7.29-7.33(2H,m).
ESI-MS;1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서:m/z=265(M+H)+.
(비교예 2) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온황산염1수화물의 합성:
Figure pct00069
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(6.72g, 25.4mmol)의 DMSO(100㎖) 용액에 농황산(2.49g, 25.4mmol), 물(1.83g, 102mmol) 및 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온황산염1수화물의 모결정(50㎎, 0.13mmol)을 80℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 2.5시간, 50℃에서 2.5시간, 실온에서 15시간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, DMSO(20㎖)와 메틸에틸케톤(40㎖)으로 순차 세정, 실온에서 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온황산염1수화물(8.42g, 22.1mmol, 87%)(이하, 비교예 2의 화합물)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.36(1H,m),1.58(1H,m),1.95(2H,br),2.44-2.57(1H,m),2.65(6H,s),2.74-2.88(4H,m),3.00(1H,t,J=12.0Hz),3.22(1H,m),3.61(3H,s),4.02(1H,d,J=14.0Hz),4.47(1H,d,J=12.8Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.11(1H,d,J=1.2Hz).
ESI-MS;1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서:m/z=265(M+H)+.
(비교예 3) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure pct00070
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.271g, 0.973mmol)의 디에틸에테르(19.5㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 1.07㎖, 2.14mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, 디에틸에테르(58.5㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(0.283g, 0.806mmol, 83%)(이하, 비교예 3의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.45(1H,ddd,J=4.4,12.4,24.4),1.58(1H,ddd,J=4.4,12.4,24.4),1.99-2.07(2H,m),2.56-2.63(1H,m),2.73(6H,s),2.90-2.93(2H,m),3.03-3.13(3H,m),3.35-3.41(1H,m),3.96-3.99(1H,m),4.06(2H,d,J=7.2Hz),4.38-4.42(1H,m),7.18(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-MS:1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서:m/z=279(M+H)+.
(비교예 4) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure pct00071
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.110g, 0.376mmol)의 디에틸에테르(4.00㎖) 용액에 염화수소의 디옥산 용액(4.0M, 0.245㎖, 0.978mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, 디에틸에테르(7.00㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(0.105g, 0.287mmol, 76%)(이하, 비교예 4의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.80(2H,m),1.81-1.92(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.86(6H,s),3.02-3.08(2H,m),3.15-3.28(3H,m),3.45-3.57(1H,m),4.08-4.16(3H,m),4.50-4.58(1H,m),7.32(1H,brs),7.38(1H,brs).
ESI-MS;1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서 : m/z=293(M+H)+.
(비교예 5) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure pct00072
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.120g, 0.392mmol)의 디에틸에테르(4.00㎖) 용액에 염화수소의 디옥산 용액(4.0M, 0.255㎖, 1.02mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, 디에틸에테르(7.00㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(0.136g, 0.358mmol, 91%)(이하, 비교예 5의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:0.93(3H,t,J=6.8Hz),1.30-1.40(2H,m),1.52-1.86(4H,m),2.10-2.22(2H,m),2.68-2.78(1H,m),2.86(6H,s),3.02-3.08(2H,m),3.15-3.27(3H,m),3.47-3.57(1H,m),4.06-4.18(3H,m),4.49-4.57(1H,m),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS:1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-부틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서:m/z=307(M+H)+.
(비교예 6) 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염의 합성:
Figure pct00073
1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(0.283g, 0.967mmol)의 디에틸에테르(19.3㎖) 용액에 염화수소의 디에틸에테르 용액(2.0N, 1.06㎖, 2.13mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 석출한 백색 고체를 여과 채취하고, 디에틸에테르(58.5㎖)로 세정, 실온에서 36시간 건조 후, 1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온염산염(0.313g, 0.806mmol, 92%)(이하, 비교예 6의 화합물)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:1.36-1.63(8H,m),2.00-2.08(2H,m),2.58-2.74(1H,m),2.74(6H,s),2.91-2.94(2H,m),3.04-3.16(3H,m),3.36-3.44(1H,m),3.97-4.01(1H,m),4.39-4.42(1H,m),4.57-4.65(1H,m),7.21(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS:1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온으로서:m/z=293(M+H)+.
(실시예 14) 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 효과:
신경장해성 동통을 평가할 수 있는 마우스 좌골신경부분결찰 모델(Seltzer 모델)을 사용하여 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 진통 작용을 검토했다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물을 평가에 사용했다.
1. 실험 방법:
마우스 좌골신경부분결찰 모델은 Seltzer들의 방법(Malmberg 외, Pain, 1998년, 제76권, p.215-222)에 따라서 제작했다.
Slc:ICR 마우스(5주령, 수컷; Japan SLC, Inc.) 또는 Crl:CD1(ICR) 마우스(5주령, 수컷; Charles River Laboratories International, Inc.)를 펜토바르비탈나트륨(70㎎/㎏, 복강내 투여)으로 마취하고, 우측 후지 대퇴부의 좌골신경을 노출시켜 실체현미경하에서 8-0의 면사(NATSUME SEISAKUSHO CO LTD.)를 사용하여 좌골신경을 반둘레만큼의 강도로 3중 결찰한 군을 좌골신경부분결찰군으로 하고, 좌골신경을 노출한 것만으로 결찰하지 않은 군을 모의수술군으로 했다.
신경장해성 동통의 평가(이하, von Frey 시험)는 망 위에 설치한 측정용 아크릴제 케이지(NATSUME SEISAKUSHO CO LTD. 또는 Shinano Inc.) 내에서 마우스를 최저 1시간 순화시킨 후, 0.16g의 압이 가해지는 필라멘트(North Coast Medical 또는 neuroscience)를 사용하여 우측 후지의 발바닥에 필라멘트를 3초간 압박하는 기계적 촉자극을 3초 간격으로 3회 반복하여 행하고, 기계적 촉자극을 가했을 때의 도피 행동의 강도를 스코어화(0: 무반응, 1: 자극에 대하여 완서하며 약간의 도피 행동, 2: flinching(발을 재빠르게 연속적으로 흔드는 행동)이나 licking(발을 핥는 행동)을 수반하지 않는 자극에 대한 재빠른 도피 행동, 3: flinching 또는 licking을 수반하는 재빠른 도피 행동)하고, 그 3회의 스코어 합계값(이하, 총 스코어)을 통증의 지표로 했다.
좌골신경결찰수술 7일 후에 좌골신경부분결찰군의 마우스에 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물(실시예 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10 및 13의 화합물은 각각 10㎎/㎏, 실시예 7의 화합물은 0.01~1㎎/㎏, 실시예 9의 화합물은 0.01~10㎎/㎏, 실시예 11의 화합물은 0.001~0.1㎎/㎏, 실시예 12의 화합물은 0.01~1㎎/㎏) 또는 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; Bosche Scientific)을 증류수에 용해하여 경구투여했다. 좌골신경부분결찰군의 마우스에 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물을 투여한 군을 「좌골신경부분결찰＋실시예 1의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 2의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 3의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 4의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 5의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 7의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 8의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 9의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 10의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 11의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 12의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋실시예 13의 화합물」군으로 하고, 프레가발린을 투여한 군을 「좌골신경부분결찰＋프레가발린」군으로 했다. 또한, 좌골신경부분결찰군의 마우스에 증류수를 경구투여한 군을 「좌골신경부분결찰＋증류수」군으로 하고, 모의수술군의 마우스에 증류수를 경구투여한 군을 「모의수술＋증류수」군으로 했다.
von Frey 시험은 피험 화합물의 경구투여 전(pre값), 경구투여 1시간 후, 2시간 후 및 3시간 후에 실시했다.
2. 결과:
결과를 도 1~도 12에 나타낸다. 도면에 있어서 세로축은 von Frey 시험의 총 스코어(평균값±표준오차; 도 1~도 12는 n=5~6이다)를 나타내고, 수치가 높을수록 통증이 강한 것을 나타낸다. 가로축에는 피험 화합물 투여 후의 시간(hr)을 나타낸다. 약효 평가는 측정 시간마다의 「좌골신경부분결찰＋증류수」군(도면 중의 「좌골신경부분결찰＋증류수」)을 대조로 하고, 대응이 없는 2군의 Welch 검정 또는 Shirley-Williams 검정에 의해 통계 처리를 행했다. 도면 중의 §표시 또는 #표시는 「좌골신경부분결찰＋증류수」군과의 비교에서 통계학적으로 유의한(§: Welch 검정(p＜0.05) 또는 #: Shirley-Williams 검정(p＜0.025)) 것을 나타낸다.
von Frey 시험의 결과에 의하면, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물의 경구투여(도면 중의 「좌골신경부분결찰＋실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물」)는 양성 대조인 프레가발린(도면 중의 「좌골신경부분결찰＋프레가발린」)과 마찬가지로 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 신경장해성 동통에 대하여 강한 진통 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
(비교예 7) 마우스 좌골신경부분결찰 모델에 대한 효과:
신경장해성 동통을 평가할 수 있는 마우스 좌골신경부분결찰 모델(Seltzer 모델)을 사용하여 비교예 1, 3, 4, 5 및 6의 화합물의 진통 작용을 검토했다.
1. 실험 방법:
마우스 좌골신경부분결찰 모델은 Seltzer들의 방법(Malmberg 외, Pain, 1998년, 제76권, p.215-222)에 따라서 제작했다.
Slc:ICR 마우스(5주령, 수컷; Japan SLC, Inc.)를 펜토바르비탈나트륨(70㎎/㎏, 복강내투여)으로 마취하고, 우측 후지 대퇴부의 좌골신경을 노출시켜 실체현미경하에서 8-0의 면사(NATSUME SEISAKUSHO CO LTD.)를 사용하여 좌골신경을 반둘레만큼의 강도로 3중 결찰한 군을 좌골신경부분결찰군으로 하고, 좌골신경을 노출한 것만으로 결찰하지 않은 군을 모의수술군으로 했다.
신경장해성 동통의 평가(이하, von Frey 시험)는 망 위로 설치한 측정용 아크릴제 케이지(NATSUME SEISAKUSHO CO LTD. 또는 Shinano Inc.) 내에서 마우스를 최저 2시간 순화시킨 후, 0.16g의 압이 가해지는 필라멘트(North Coast Medical)를 사용하여 우측 후지의 발바닥에 필라멘트를 3초간 압박하는 기계적 촉자극을 3초 간격으로 3회 반복하여 행하고, 기계적 촉자극을 가했을 때의 도피 행동의 강도를 스코어화(0: 무반응, 1: 자극에 대하여 완서하며 약간의 도피 행동, 2: flinching(다리를 재빠르게 연속적으로 흔드는 행동)이나 licking(발을 핥는 행동)을 수반하지 않는 자극에 대한 재빠른 도피 행동, 3: flinching 또는 licking을 수반하는 재빠른 도피 행동)하고, 그 3회의 스코어 합계값(이하, 총 스코어)을 통증의 지표로 했다.
좌골신경 결찰수술 7일 후에 좌골신경부분결찰군의 마우스에 비교예 1, 3, 4, 5 또는 6의 화합물(비교예 1의 화합물은 0.01~1㎎/㎏ 및 비교예 3~6의 화합물은 각각 10㎎/㎏) 또는 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; Bosche Scientific)을 증류수에 용해하여 경구투여했다. 좌골신경부분결찰군의 마우스에 비교예 1, 3, 4, 5 또는 6의 화합물을 투여한 군을 각각 「좌골신경부분결찰＋비교예 1의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋비교예 3의 화합물」, 「좌골신경부분결찰＋비교예 4의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋비교예 5의 화합물」군, 「좌골신경부분결찰＋비교예 6의 화합물」군으로 하고, 프레가발린을 투여한 군을 「좌골신경부분결찰＋프레가발린」군으로 했다. 또한, 좌골신경부분결찰군의 마우스에 증류수를 경구투여한 군을 「좌골신경부분결찰＋증류수」군으로 하고, 모의수술군의 마우스에 증류수를 경구투여한 군을 「모의수술＋증류수」군으로 했다.
von Frey 시험은 피험 화합물의 경구투여 전(pre값), 경구투여 1시간 후, 2시간 후 및 3시간 후에 실시했다.
2. 결과:
비교예 1의 화합물의 결과를 도 14 좌측, 비교예 3, 4, 5 또는 6의 화합물의 결과를 도 15 좌측에 나타낸다. 또한, 비교로서 도 10(실시예 14)에 기재된 실시예 11의 화합물의 효과를 도 14 및 15의 우측에 나타낸다.
도 14 및 도 15 좌측에 있어서 세로축은 von Frey 시험의 총 스코어(평균값±표준오차, n=4~5)를 나타내고, 수치가 높을수록 통증이 강한 것을 나타낸다. 가로축에는 피험 화합물 투여 후의 시간(hr)을 나타낸다. 비교예 1, 3, 4, 5 또는 6의 화합물의 약효 평가는 측정 시간마다의 「좌골신경부분결찰＋증류수」군(도 14 및 도 15 좌측 중의 「좌골신경부분결찰＋증류수」)을 대조로 하고, 다군의 대응이 없는 t검정(Dunnett에 의한 보정)에 의해 통계 처리를 행했다. 도 14 및 도 15 좌측 중의 ‡ 표시는 「좌골신경부분결찰＋증류수」군과의 비교에서 통계학적으로 유의한(‡: p＜0.05) 것을 나타낸다.
von Frey 시험의 결과에 의하면 비교예 1, 3, 4, 5 또는 6의 화합물의 경구투여(도 14 및 도 15 중의 「좌골신경부분결찰＋비교예 1, 3, 4, 5 또는 6의 화합물」)은 양성 대조인 프레가발린(도면 중의 「좌골신경부분결찰＋프레가발린」)과 마찬가지로 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈다.
그러나, 비교예 1의 화합물은 0.01㎎/㎏의 용량으로부터 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈지만, 경구투여 1시간 후에 가장 강하고, 2시간 및 3시간 후에는 그 진통 작용이 감약하는 경향이 있었다. 비교예 3, 4, 5 또는 6의 화합물도 마찬가지로 경구투여 1시간 후에 가장 강하고, 2시간 및 3시간 후에는 그 진통 작용이 감약하는 경향이 있었다. 한편, 실시예 11의 화합물은 0.001㎎/㎏라는 극히 낮은 용량으로부터 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타내며, 또한 그 진통 작용은 경구투여 후 2시간까지 지속했다. 또한, 실시예 11의 화합물의 0.1㎎/㎏에 있어서의 진통 작용은 경구투여 후 3시간까지 지속했다. 또한, 진통 작용의 지속은 도 6에 기재된 실시예 7의 화합물, 도 8에 기재된 실시예 9의 화합물 및 도 11에 기재된 실시예 12의 화합물에 대해서도 확인되었다. 따라서, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체와 비교하여 신경장해성 동통에 대하여 보다 지속적인 진통 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
(실시예 15) 래트 섬유근통증 모델에 대한 효과:
섬유근통증을 평가할 수 있는 래트 섬유근통증 모델을 사용하고, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 진통 작용을 검토했다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는 실시예 11의 화합물을 평가에 사용했다.
1. 실험 방법:
섬유근통증의 기초 연구에 있어서 일반적으로 널리 사용되는 섬유근통증 모델 래트(Sluka 외, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002년, 제302권, p.1146-1150; Nagakura 외, Pain, 2009년, 제146권, p.26-33; Sluka 외, Pain, 2009년, 제146권, p.3-4)를 제작하기 위해서 pH 4.0으로 조정한 산성 생리식염액 100㎕를 이소플루레인 지속 흡입 마취하의 Crl:CD(SD) 래트(6~7주령, 수컷; Charles River Laboratories International, Inc.)의 우측 후지 비복근에 2회(산성 생리식염액의 초회 투여일을 1일째로 하고, 1일째와 6일째에 각각 1회씩) 근육내 주사하고, 실내 온도 21~25℃, 실내 습도 40~70%로 조절된 사육실에서 자유 섭이·섭수시키면서 사육했다. 또한, 산성 생리식염액 대신에 생리식염액을 마찬가지로 근육내 주사해서 사육한 섬유근통증이 발병하지 않는 래트(도 13의 「생리식염액＋증류수」군)를 실험에 사용했다.
산성 생리식염액의 초회 투여일로부터 7일째에 각 래트의 이질통(allodynia)을 측정하고, 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)가 2g 이상 6g 이하가 된 래트를 섬유근통증이 발병한 섬유근통증 모델 래트로서 선별하고, 이하의 투여 실험에 사용했다. 또한, 이질통의 측정은 공지문헌(Chaplan 외, Journal of Neuroscience Methods, 1994년, 제53권, p.55-63)에 기재된 방법에 따라 von Frey 필라멘트(North Coast Medical)를 사용하여 행했다.
이렇게 해서 얻어진 섬유근통증 모델 래트를 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)가 군 사이에서 균등해지도록 군분류하고, 산성 생리식염액의 초회 투여일로부터 7일째에 섬유근통증 모델 래트에 피험 화합물을 투여했다.
실시예 11의 화합물(0.1~10㎎/㎏)은 증류수에 용해해서 섬유근통증 모델 래트에 경구투여했다(도 13 중의 「산성 생리식염액＋실시예 11의 화합물」). 양성 대조로서 프레가발린(10㎎/㎏; KEMPROTEC)을 증류수에 용해해서 경구투여했다(도 13 중의 「산성 생리식염액＋프레가발린」). 대조로서 섬유근통증 모델 래트에 증류수를 경구투여했다(도 13 중의 「산성 생리식염액＋증류수」). 또한, 섬유근통증이 발병하지 않는 래트에는 증류수를 경구투여했다(도 13 중의 「생리식염액＋증류수」). 경구투여 1시간 후 및 3시간 후에 각 래트의 이질통을 측정함으로써 진통 작용을 평가했다. 그때, 산성 생리식염액의 초회 투여일로부터 7일째의 피험 화합물의 경구투여 전의 이질통 측정에 있어서의 50% 반응 역치의 값을 pre값으로 했다.
2. 결과:
결과를 도 13에 나타낸다. 도면에 있어서, 세로축은 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)(g)(평균값±표준오차, n=5~6)를 나타내고, 수치가 높을수록 섬유근통증 모델 래트에 있어서 확인된 이질통이 개선되어 있는 것을 나타낸다.
도 13은 실시예 11의 화합물의 경구투여의 결과를 나타낸다. 도면의 가로축은 실시예 11의 화합물의 경구투여 전(pre값) 및 경구투여로부터의 경과 시간(hr)을 나타낸다. 도면 중의 †표시 또는 #표시는 측정 시간마다의 「산성 생리식염액＋증류수」군(도면 중의 「산성 생리식염액＋증류수」)을 대조로 하고, 대응이 없는 t검정 또는 Williams검정을 행한 결과, 통계학적으로 유의한(†: t검정(p＜0.05) 또는 #: Williams검정(p＜0.025)) 것을 나타낸다.
실시예 11의 화합물을 경구투여한 군(도 13 중의 「산성 생리식염액＋실시예 11의 화합물」은 양성 대조인 프레가발린을 경구투여한 군(도 13 중의 「산성 생리식염액＋프레가발린」)과 마찬가지로 섬유근통증 모델 래트에 있어서 확인된 이질통을 「산성 생리식염액＋증류수」군과 비교해서 통계학적으로 유의하게 개선했다.
이들의 결과로부터 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 섬유근통증에 대하여 유효한 것이 명확해졌다.
(비교예 8) 래트 섬유근통증 모델에 대한 효과:
섬유근통증을 평가할 수 있는 래트 섬유근통증 모델을 사용하여 비교예 1의 화합물의 진통 작용을 검토했다.
1. 실험 방법:
섬유근통증의 기초 연구에 있어서 일반적으로 널리 사용되는 섬유근통증 모델 래트(Sluka 외, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002년, 제302권, p.1146-50; Nagakura 외, Pain, 2009년, 제146권, p.26-33; Sluka 외, Pain, 2009년, 제146권, p.3-4)를 제작하기 위해서 pH 4.0으로 조정한 산성 생리식염액 100㎕를 이소플루레인 지속 흡입 마취하의 Slc:SD래트(6~7주령, 수컷; Japan SLC, Inc.)의 우측 후지 비복근에 2회(산성 생리식염액의 초회 투여일을 1일째로 하고, 1일째와 6일째에 각각 1회씩) 근육내 주사하고, 실내 온도 21~25℃, 실내 습도 40~70%로 조절된 사육실에서 자유 섭이·섭수시키면서 사육했다. 또한, 산성 생리식염액 대신에 생리식염액을 마찬가지로 근육내 주사하여 사육한 섬유근통증이 발병하지 않는 래트(도 16 좌측의 「생리식염액＋증류수」군)를 실험에 사용했다.
산성 생리식염액의 초회 투여일로부터 7일째에 각 래트의 이질통을 측정하고, 50% 반응 역치(우측 후지와 좌측 후지의 평균값)가 6g 이하가 된 래트를 섬유근통증이 발병한 섬유근통증 모델 래트로서 선별하고, 이하의 투여 실험에 사용했다. 또한, 이질통의 측정은 공지문헌(Chaplan 외, Journal of Neuroscience Methods, 1994년, 제53권, p.55-63)에 기재된 방법에 따라 von Frey 필라멘트를 사용하여 행했다.
이렇게 해서 얻어진 섬유근통증 모델 래트는 50% 반응 역치가 군 사이에서 균등해지도록 군분류하고, 산성 생리식염액의 초회 투여일로부터 7일째에 비교예 1의 화합물(0.1~1㎎/㎏) 또는 양성 대조로서의 프레가발린(10㎎/㎏; Bosche Scientific사)을 각각 증류수에 용해하여 경구투여했다. 또한, 대조로서 섬유근통증 모델 래트에 증류수를 경구투여했다(도 16 좌측의 「산성 생리식염액＋증류수」군). 또한, 섬유근통증이 발병하지 않는 래트(「생리식염액＋증류수」군)에는 증류수를 경구투여했다. 경구투여 후 1시간째, 2시간째 및 3시간째에 각 래트의 이질통을 측정함으로써 피험 화합물의 진통 작용을 평가했다. 그때, 산성 생리식염액의 초회 투여일로부터 7일째의 피험 화합물의 경구투여 전의 이질통 측정에 있어서의 50% 반응 역치의 값을 pre값으로 했다.
2. 결과:
비교예 1의 화합물의 결과를 도 16 좌측에 나타낸다. 또한, 비교로서 도 13(실시예 15)에 기재된 실시예 11의 화합물의 효과를 도 16 우측에 나타낸다.
도 16 좌측에 있어서, 세로축은 50% 반응 역치(g)(평균값±표준오차, n=4~6)를 나타내고, 수치가 높을수록 섬유근통증 모델 래트에 있어서 확인된 이질통이 개선되어 있는 것을 나타낸다. 가로축은 피험 화합물의 경구투여 전(pre값) 또는 경구투여로부터의 경과 시간(hr)을 나타낸다. 도 16 좌측 중의 ‡표시는 측정 시간마다의 「산성 생리식염액＋증류수」군(도 16 좌측 중의 「산성 생리식염액＋증류수」)을 대조로 하고, 다군의 대응이 없는 t검정(Dunnett에 의한 보정)을 행한 결과, 통계학적으로 유의한(‡: p＜0.05) 것을 나타낸다.
비교예 1의 화합물을 경구투여한 군(도 16 좌측 중의 「산성 생리식염액＋비교예 1의 화합물」)은 양성 대조인 프레가발린을 경구투여한 군(도 16 좌측 중의 「산성 생리식염액＋프레가발린」)과 마찬가지로 섬유근통증 모델 래트에 있어서 확인된 이질통을 「산성 생리식염액＋증류수」군과 비교해서 통계학적으로 유의하게 개선했다.
그러나, 비교예 1의 화합물은 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타냈지만, 경구투여 3시간 후에는 그 진통 작용이 현저히 감약하는 경향이 있었다. 한편, 실시예 11의 화합물은 통계학적으로 유의한 진통 작용을 나타내고, 그 진통 작용은 경구투여 후 3시간까지 지속되었다. 따라서, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체와 비교하여 섬유근통증에 대하여 보다 지속적인 진통 작용을 나타내는 것이 명확해졌다.
(실시예 16) 인간, 원숭이 개 및 마우스 간 마이크로솜 중 안정성 시험:
화합물의 간 대사에 대한 안정성을 평가하기 위한 in vitro 평가로서 알려져 있는 간 마이크로솜 중 안정성 시험을 사용하여 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 인간, 원숭이 개 및 마우스의 간 대사에 대한 안정성을 평가했다.
1. 실험 방법:
피험 화합물로서 실시예 11, 비교예 1 또는 비교예 6의 화합물을 간 마이크로솜으로서 인간 간 마이크로솜(XenoTech, LLC.), 원숭이 간 마이크로솜(XenoTech, LLC.), 개 간 마이크로솜(XenoTech, LLC.) 또는 마우스 간 마이크로솜(XenoTech, LLC.)을 사용하여 실험을 행했다.
간 마이크로솜 중 안정성 시험에 사용하는 시약은 이하와 같이 조제했다. D-glucose 6-phosphate disodium salt(이하, G6P)를 증류수로 용해하여 100mmol/L G6P 수용액을 조제했다. 1000units의 Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast(이하, G6PDH)를 증류수 5mL로 용해하여 200units/mL G6PDH 수용액을 조제했다. MgCl2를 증류수로 용해하여 100mmol/L MgCl2 수용액을 조제했다. 200mmol/L K2HPO4 수용액 500mL에 200mmol/L KH2PO4 수용액(약 130㎖)을 첨가하고, pH를 7.4로 조정하여 200mmol/L KH2PO4/K2HPO4 Buffer pH 7.4(이하, 200mmol/L PB)를 조제했다. β-nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate, reduced form, tetrasodium salt(이하, NADPH)를 증류수로 용해하여 10mmol/L NADPH 수용액을 조제했다.
간 마이크로솜 중 안정성 시험은 이하의 순서로 실시했다. 우선, 표 2에 열거된 시약(NADPH를 제외함)을 혼합하여 반응용 혼액으로 했다. 그 반응용 혼액을 96well tube plate(BM Equipment Co., Ltd.; 이하, 플레이트)의 4개의 웰(각각, 0분 반응용 웰, 30분 반응용 웰, 20분 반응용 웰, 10분 반응용 웰의 역할을 담당함)에 135㎕씩 분류 주입하고, 실리콘 캡으로 플레이트 전체에 덮개를 덮어 37℃의 워터 배스에 10분간 침지하여 프리인큐베이션을 했다.
프리인큐베이션 후 10mmol/L NADPH 수용액 15.0㎕를 30분 반응용의 웰에 첨가하고 나서 플레이트에 덮개를 덮고, 37℃의 워터 배스에 침지하여 반응을 개시했다. 반응 개시로부터 10분 후에 10mmol/L NADPH 수용액 15.0㎕를 20분 반응용의 웰에, 반응 개시로부터 20분 후에는 10mmol/L NADPH 수용액 15.0㎕를 10분 반응용의 웰에 각각 첨가하고, 37℃의 워터 배스에 침지하여 반응을 더 계속했다.
반응 개시로부터 30분 후, 플레이트를 워터 배스로부터 인출하고, 아세토니트릴 120㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트에 덮개를 덮고 나서 Direct Mixer로 10초간 교반하고, 그 후 10분간 빙랭하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후에 10mmol/L NADPH 수용액 15.0㎕를 0분 반응용 웰에 첨가했다.
[표 2]
Figure pct00074
실시예 11의 화합물에 대해서는 각 웰의 반응액을 4℃, 2500rpm으로 각각 10분간 원심분리하고, 그 상청을 LC/MS/MS 분석했다. LC/MS/MS 분석 조건은 이하와 같다.
≪인간 및 마우스 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] LC-20A/30A(Shimadzu Corporation)
[컬럼] Ascentis Express F5, 2.7㎛
5cm×2.1㎜(SUPELCO사)
[이동상] A액: 0.1vol% 포름산 물
B액: 0.1vol% 포름산 아세토니트릴
[유속] 0.7mL/min
[그래디언트 프로그램] B액: 70→30vol%
≪원숭이 및 개 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] Agiletnt 1200(Agiletnt사)
[컬럼] CHIRALCEL OZ-3R, 3㎛
4.6㎜×150㎜ ID(Daicel Corporation)
[이동상] 메탄올:2-프로판올:에틸렌디아민=500:500:0.1
[유속] 0.5mL/min
비교예 1의 화합물에 대해서는 각 웰의 반응액을 4℃, 2500rpm으로 각각 10분간 원심분리하고, 그 상청을 LC/MS 분석했다. LC/MS 분석 조건은 이하와 같다.
≪인간 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] Waters HPLC(Waters사)
[컬럼] BEH C18, 1.7㎛
2.1㎜ ID×50㎜(Waters사)
[이동상] A액: 10mM 중탄산암모니아수(pH 10)
B액: 아세토니트릴
[유속] 0.3mL/min
[그라디언트 프로그램] B액: 1→50vol%
≪원숭이 및 개 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] Waters HPLC(Waters사)
[컬럼] PC HILIC, 3㎛
2.0㎜ ID×50㎜(Shiseido Company, Limited)
[이동상] A액: 0.1vol% 포름산 물
B액: 아세토니트릴
[유속] 0.55mL/min
[그라디언트 프로그램] B액: 5→60vol%
≪마우스 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] Waters HPLC(Waters사)
[컬럼] XBridge C18, 2.5㎛
2.1㎜ ID×50㎜(Waters사)
[이동상] A액: 10mM 중탄산암모니아수(pH 10)
B액: 아세토니트릴
[유속] 0.3mL/min
[그라디언트 프로그램] B액: 1→20vol%
비교예 6의 화합물에 대해서는 각 웰의 반응액을 4℃, 2500rpm으로 각각 10분간 원심분리하고, 그 상청을 LC/MS/MS 분석했다. LC/MS/MS 분석 조건은 이하와 같다.
≪인간 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] Agiletnt 1200(Agiletnt사)
[컬럼] Unison UK-Silica
50㎜×3㎜(Unison사)
[이동상] A액: 0.05mM 아세트산암모늄(pH 4)
B액: 아세토니트릴
[유속] 0.5mL/min
[그라디언트 프로그램] B액: 50vol%
≪원숭이 및 개 간 마이크로솜 분석용≫
[HPLC system] Agiletnt 1200(Agiletnt사)
[컬럼] CAPCELL PAK C18 MGIII, 5㎛
2.0㎜ ID×50㎜(Shiseido Company, Limited)
[이동상] A액: 10mM 포름산암모늄(pH 3)
B액: 아세토니트릴
[유속] 0.4mL/min
[그라디언트 프로그램] B액: 1→90vol%
LC/MS 분석 또는 LC/MS/MS 분석에 의해 얻어진 각 웰의 반응액의 크로마토그램에 대하여 반응 시간 0분의 피크 면적을 100%로 했을 경우의 각 반응 시간 t(min)에서의 피험 화합물 잔존율(%)을 산출했다. 이 피험 화합물 잔존율을 반응 시간에 대하여 편대수 플롯하고, 최소 2승법에 의해 하기 식 1에 피팅시켜 소실 속도 정수 k(min-1)를 산출했다. 또한, 하기 식 2에 의거하여 얻어진 k를 마이크로솜 단백 농도로 나누어 간 고유 클리어런스 CLint(mL/min/㎎)를 산출했다.
피험 화합물 잔존율=A×exp(-kt)···식 1
CLint=k／마이크로솜 단백 농도···식 2
2. 결과:
간 마이크로솜 중 안정성 시험의 결과 얻어진 간 고유 클리어런스의 값을 표3에 나타낸다. 또한, 간 고유 클리어런스의 값이 클수록 간 마이크로솜 중에서의 피험 화합물의 대사가 빠른 것을 나타낸다. 표 중의 「N.E.」는 시험을 실시하고 있지 않은 것을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00075
표 3에 나타내는 바와 같이 실시예 11의 화합물을 피험 화합물로 한 간 마이크로솜 중 안정성 시험에 있어서의 간 고유 클리어런스의 값은 비교예 1 또는 비교예 6의 화합물을 피험 화합물로 했을 경우에 비교해서 본 실시예 시험을 행한 전체 동물종에 공통적으로 작았다. 따라서, 실시예 11의 화합물은 인간, 원숭이 개 및 마우스 간장에서 대사를 받기 어려운 것, 즉 생체 내에서 안정되게 존재하는 것이 명확해졌다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체와 비교해서 생체 내에서 보다 안정되게 존재하는 것이 명확해졌다.
(실시예 17) 약력학(PK) 시험
피험 화합물로서 실시예 11 또는 비교예 2의 화합물을 원숭이에게 정맥내 또는 경구투여한 후의 혈장 중 농도를 검토했다.
1. 실험 방법:
고형 사료(Oriental Yeast Co.,Ltd.) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시킨 4~6연령의 필리핀원숭이(수컷)를 투여 전일의 저녁때(16시 이후)로부터 절식시킨 후에 사용했다. 또한, 투여 후 4시간의 채혈 종료 후에 급이를 재개했다.
실시예 11 또는 비교예 2의 화합물을 필리핀원숭이에 단회 정맥내투여(1㎎/㎏) 또는 단회 경구투여(1㎎/㎏)했다. 실시예 11 또는 비교예 2의 화합물의 정맥내투여액은 일본약국방 생리식염액에 용해하여 10㎎/mL의 농도를 조제했다. 또한, 실시예 11 또는 비교예 2의 화합물의 경구투여액은 일본약국방 주사용수에 용해하여 1㎎/mL의 농도를 조제했다. 정맥내투여는 주사 바늘을 장착한 주사통을 사용하여 복재정맥으로부터 행했다. 또한, 경구투여는 카테터를 비강에 삽입하고, 위 내로 강제적으로 행했다.
실시예 11 또는 비교예 2의 화합물의 정맥내투여액을 정맥내투여했을 때에는 정맥내투여 전, 투여 후 5, 15, 30분간 및 1, 2, 4, 8, 24시간 각각의 시점에서 무마취하에서 전완요측 피정맥으로부터 합계 9회의 채혈을 했다.
실시예 11의 화합물의 경구투여액을 경구투여했을 때에는 경구투여 전, 투여 후 15, 30, 45분간 및 1, 2, 4, 8, 24시간 각각의 시점에서 무마취하에서 전완요측 피정맥으로부터 합계 9회의 채혈을 했다. 또한, 비교예 2의 화합물의 경구투여액을 경구투여했을 때에는 경구투여 전, 투여 후 30분간 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24시간 각각의 시점에서 무마취하에서 전완요측 피정맥으로부터 합계 9회의 채혈을 했다.
채취한 혈액을 4℃, 1800×g으로 15분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장은 분석용 시료의 조제 시까지 약 -80℃에서 보관했다. 또한, 피험 화합물을 투여한 필리핀원숭이로부터 얻어진 혈장을 혈장 샘플로 칭하고, 피험 화합물을 투여하지 않는 필리핀원숭이로부터 얻어진 혈장을 블랭크 혈장으로 칭한다.
실시예 11의 화합물을 투여한 필리핀원숭이로부터 얻어진 혈장 샘플 또는 블랭크 혈장으로 적당히 희석한 혈장 샘플 50㎕에 내부 표준용액 및 200㎕의 메탄올을 첨가하여 교반하고 나서 4℃에서 10분간 냉각했다. 검량선 샘플은 블랭크 혈장에 검량선용 표준용액을 첨가한 것을 마찬가지로 처리하여 조제했다. 냉각 후의 각 샘플은 4℃, 2000rpm으로 각각 10분간 원심분리(Hitachi Koki Co., Ltd.)하고, 얻어진 상청을 분석용 시료로 하여 LC/MS/MS 분석했다. LC/MS/MS 분석 조건은 실시예 16에 기재된 실시예 11의 화합물의 원숭이 및 개 간 마이크로솜 중 안정성 시험(≪원숭이 및 개 간 마이크로솜 분석용≫)과 동일하게 했다.
또한, 비교예 2의 화합물을 투여한 필리핀원숭이로부터 얻어진 혈장 샘플 또는 블랭크 혈장으로 적당히 희석한 혈장 샘플 50㎕에 내부 표준용액 및 150㎕의 메탄올을 첨가하여 교반하고 나서 4℃에서 10분간 냉각했다. 검량선 샘플은 블랭크 혈장에 검량선용 표준용액을 첨가한 것을 마찬가지로 처리해서 조제했다. 냉각 후의 각 샘플은 4℃, 2000rpm으로 각각 10분간 원심분리(Hitachi Koki Co., Ltd.)하고, 상청을 0.1vol% 포름산이 들어간 70vol% 아세토니트릴로 10배 희석한 것을 분석용 시료로 하여 LC/MS/MS 분석했다. LC/MS/MS 분석 조건은 이하와 같다.
[HPLC system] Agiletnt 1200(Agiletnt사)
[컬럼] Ascentis Express F5, 2.7㎛
5cm×2.1㎜(SUPELCO사)
[이동상] A액: 0.1vol% 포름산 물
B액: 0.1vol% 포름산 아세토니트릴
[유속] 0.7mL/min
[그라디언트 프로그램] B액: 70→30vol%
LC/MS/MS분석의 결과로부터 Analysis 1.6.2(Applied Biosystems)를 사용하여 검량선을 작성하고, 분석용 시료 중의 피험 화합물의 농도를 산출했다. 정맥내투여 또는 경구투여한 각 시점의 혈장중의 피험 화합물 농도를 산출하고, 개체마다 PK 해석을 실시했다. PK 파라미터는 WinNonlin(Pharsight사)을 사용하여 모델에 의하지 않는 해석(정맥내투여: Bolus ⅳ Administration, 경구투여: Extravascular Administration; 모두 Weight=1/y)으로 산출했다. 또한, 생체이용률(BA)은 하기 식 3에 의거하여 정맥내투여의 무한시간까지의 AUC0 -∞,ⅳ 및 경구투여 후의 무한시간까지의 AUC0-∞,po를 각각 투여량으로 나눔으로써 규격화하여 산출했다.
생체이용률(BA)=(AUC0-∞,po/투여량)/(AUC0-∞,ⅳ/투여량)···식 3
2. 결과:
실시예 11의 화합물의 혈장중 농도 추이를 도 17에, 비교예 2의 화합물의 혈장중 농도 추이를 도 18에 나타낸다. 각 플롯은 각 시점의 혈장중 농도의 평균값±표준편차를 나타낸다. 또한, PK 파라미터를 표 4에 나타낸다. Cmax(ng/㎖)는 경구투여 시의 최고 혈장중 농도, AUC0 -∞,po(ng·h/㎖)는 경구투여 시의 혈장중 농도-시간 곡선하 면적, t1/ 2(h)은 경구투여 시의 혈장중 반감기, CLtot(mL/h/㎏)는 정맥내투여 시의 전신 클리어런스, BA(%)는 생체이용률을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00076
도 17 및 도 18에 나타내는 바와 같이 실시예 11의 화합물을 투여한 필리핀원숭이의 혈장중 농도 평균값은 비교예 2의 화합물을 투여한 필리핀원숭이의 혈장중 농도 평균값과 비교하여 모든 시점에 있어서 높았다.
또한, 표 4에 나타내는 바와 같이 경구투여 시의 최고 혈장중 농도(Cmax)는 실시예 11의 화합물에서는 279ng/mL인 바, 비교예 2의 화합물에서는 146ng/mL이었다. 또한, 경구투여 시의 혈장중 반감기(t1/2)에 대해서도 실시예 11의 화합물에서는 7.55h인 바, 비교예 2의 화합물에서는 6.56h이었다. 화합물의 소실 속도를 나타내는 전신 클리어런스(CLtot)는 실시예 11의 화합물에서는 195mL/h/㎏인 바, 비교예 2의 화합물에서는 501mL/h/㎏이었다. 경구흡수의 비율을 나타내는 생체이용률(BA)은 실시예 11의 화합물에서는 52.6%인 바, 비교예 2의 화합물에서는 42.6%이었다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체와 비교해서 높은 경구흡수성을 가지며, 또한 높은 혈장중 농도가 얻어지는 것이 명백해졌다.
(실시예 18) 대동맥 평활근세포를 사용한 세포질 공포화 유발성의 평가:
화합물의 세포질 공포화 유발성을 평가하기 위한 in vitro 평가계인 대동맥 평활근주화세포를 사용하여 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 세포질 공포화 유발성을 평가했다.
1. 실험 방법:
피험 화합물로서 실시예 3, 9, 11, 12 또는 비교예 2~6의 화합물을 사용했다. 개의 대동맥 평활근세포(Canine Aortic Smooth Muscle Cells, 공급원: Toyobo Co., Ltd.) 또는 인간의 대동맥 평활근세포(T/G HA-VSMG, 공급원: ATCC)에 피험 화합물을 1.0 또는 1.2mmol/L의 농도로 24시간 또는 2주간 처치하고, 세포를 HE 염색, LAMP-2 면역 염색 또는 톨루이딘 블루 염색으로 염색 후, 광학현미경으로 세포질 공포화의 유무를 판정했다.
2. 결과:
세포질 공포화 유발성의 평가 결과를 표 5 및 표 6에 나타낸다. 표 5는 개의 대동맥 평활근세포를 사용한 평가 결과(피험 화합물 농도: 1.0mmol/L, 피험 화합물 처치 시간: 24시간)를 나타내고, 표 6은 인간의 대동맥 평활근세포를 사용한 평가 결과(피험 화합물 농도: 1.0 또는 1.2mmol/L, 피험 화합물 처치 시간: 24시간 또는 2주간)를 나타낸다. 표 중의 「있음」은 세포질 공포화가 확인된 것을, 「없음」은 세포질 공포화가 확인되지 않은 것을 각각 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00077
표 5에 나타내는 바와 같이 실시예 11의 화합물의 개의 대동맥 평활근세포에 대한 세포질 공포화 유발성은 「없음」이며, 세포질 공포화는 확인되지 않았다. 한편, 모든 비교예 화합물은 개의 대동맥 평활근세포에 대한 세포질 공포화 유발성을 갖고 있는 것이 명확해졌다.
[표 6]
Figure pct00078
표 6에 나타내는 바와 같이 실시예 3, 9, 11 또는 12의 화합물의 인간의 대동맥 평활근세포에 대한 세포질 공포화 유발성은 모두 「없음」이며, 세포질 공포화는 확인되지 않았다. 또한, 실시예 11의 화합물에 대해서는 처치 시간을 2주간까지 연장해도 세포질 공포화는 확인되지 않았다. 한편, 비교예 2의 화합물은 인간의 대동맥 평활근세포에 대한 세포질 공포화 유발성을 갖고 있는 것이 명확해졌다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 세포질 공포화 유발성은 확인되지 않았지만, 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체는 세포질 공포화 유발성을 갖고 있는 것이 명확해졌다.
(실시예 19) 래트를 사용한 안전성의 평가:
래트의 2주간 경구투여 시험을 사용하여 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 안전성을 평가했다.
1. 실험 방법
피험 화합물로서 실시예 11 또는 비교예 2의 화합물을 사용했다. Crl:CD(SD) 래트(7주령, 암컷 및 수컷; Charles River Laboratories International, Inc.)에 실시예 11 또는 비교예 2의 화합물을 2주간 반복 경구투여하고, 일반 상태 관찰, 체중 측정, 섭이량 측정, 안과학적 검사(실시예 11의 화합물만), 혈액학적 검사, 혈액화학적 검사, 요검사, 골수 검사, 병리해부학적 검사, 기관중량 측정, 병리조직학적 검사 및 면역독성 검사를 실시했다. 또한, 투여 1일째 및 14일째에 독성동태시험(TK) 측정을 실시하고, 각각의 피험 화합물이 폭로되어 있는 것을 확인했다. 피험 화합물의 투여 용량은 0, 250, 500, 1000㎎/㎏/day, 투여 용량은 10mL/㎏로 했다. 투여 용매로서 실시예 11의 화합물은 인산완충 생리식염액, 비교예 2의 화합물은 증류수를 사용했다.
2. 결과
비교예 2의 화합물을 250㎎/㎏/day로 2주간 경구투여한 래트에서는 어느 검사 항목에 있어서도 이상이 확인되지 않았다. 그러나, 비교예 2의 화합물이 500㎎/㎏/day 이상에서는 악하선 혈관중 막 등에 있어서의 공포화가 보여 비교예 2의 화합물의 무독성량은 250㎎/㎏/day로 추정되었다. 한편, 실시예 11의 화합물을 투여한 래트에서는 1000㎎/㎏/day까지 투여해도 어느 검사 항목에 있어서도 이상은 보이지 않아 실시예 11의 화합물의 무독성량은 1000㎎/㎏/day 이상으로 추정되었다.
이 결과로부터 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체와 비교해서 무독성량은 높은 값인 것이 명확해졌다.
상기 각 실시예의 결과로부터 의약으로서의 특성(약효, 체내동태 및 안전성)에 대하여 본 발명의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체의 비교를 표 7에 나타낸다. 또한, 본 발명의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체의 일반식을 표 8에 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00079
[표 8]
Figure pct00080
표 7에 나타내는 바와 같이 본 발명의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 모든 비교 항목(약효, 체내동태 및 안전성)에 있어서 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체보다 의약으로서 우수한 특성을 갖고 있는 것이 명확해졌다.
국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체는 표 8 하단의 일반식으로 나타내어진다. 표 8 하단의 일반식 중에 나타내어지는 화학 구조인 「디메틸아미노기, X 또는 이미다졸릴기를 각각 다른 구조로 변환하면 진통 작용은 현저하게 저하되었다」라고 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4, 단락 [0209])에 개시되어 있다. 한편, 본 발명의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 표 8 하단의 일반식 중에 나타내어지는 화학 구조 X를 다른 화학 구조로 변환한 화합물에 상당한다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 국제 공개 제2013/147160호(특허문헌 4)에 기재된 이미다졸 유도체와 비교해서 우수한 진통 작용을 가질 뿐만 아니라 그 약효의 지속성도 가지며, 또한 높은 안전성 및 우수한 체내동태(대사안정성, 경구흡수성 및 혈장중 농도 등)도 겸비하여 의약으로서 우수한 특성을 구비한 화합물인 것이 명확해졌다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 통증, 특히 신경장해성 동통 또는 섬유근통증에 대하여 진통 작용을 발휘할 수 있는 점에서 동통증상에 대한 의약으로서 이용할 수 있다.
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 높은 안전성을 겸비하고, 대사 안정성, 경구흡수성 및 혈장중 농도 등의 체내동태가 우수하며, 약효의 지속성도 겸비하고 있기 때문에 통증, 특히 신경장해성 동통 또는 섬유근통증의 치료약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00081

    [식 중, *를 붙인 탄소는 부제탄소이며, A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 나타내어지는 기를 나타내고,
    Figure pct00082

    R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2~5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 나타내어지는 기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 나타내어지는 기이며, *를 붙인 부제탄소의 입체화학은 S배치인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 진통약.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경장해성 동통 치료약.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 섬유근통증 치료약.
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