KR20190129036A - 말초신경장해의 치료제 또는 예방제 - Google Patents

말초신경장해의 치료제 또는 예방제 Download PDF

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토모히코 스즈키
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코지 타케오
코지 시모다
나오키 이즈미모토
카즈미 니시무라
리에코 나구로
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Abstract

본 발명은 말초신경장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 하기의 화학식으로 대표되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 말초신경장해의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Figure pct00019

Description

말초신경장해의 치료제 또는 예방제
본 발명은 말초신경장해의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
말초신경장해는 말초신경을 구성하는 신경세포(축삭 또는 신경세포체) 또는 수초(슈완세포)가 상해를 받음으로써 야기된다. 병리 조직학적으로는 축삭 변성이나 수초 변성이 관찰되고, 생리학적으로는 신경전도속도의 저하 등의 기능 이상이 생긴다.
말초신경의 신경세포 또는 수초에 상해를 줌으로써, 사지의 저림(이상 감각), 착감각, 감각둔마, 동통 또는 난청 등의 증상을 나타내는 감각신경장해, 근력 저하·위축, 이완성 마비 또는 심부건반사의 저하·소실 등의 증상을 나타내는 운동신경장해, 또는 변비, 복통, 발한 장해, 배뇨 장해 또는 기립성 저혈압 등의 증상을 나타내는 자율 신경장해 등의 말초신경장해를 야기한다고 생각되고 있다(비특허문헌 1).
말초신경장해의 이들 증상은 생명에 관계되는 것은 거의 없지만, 환자의 일상생활에 큰 영향을 주어서, 생활의 질을 현저하게 저하시킨다(비특허문헌 1).
말초신경장해는 신경을 상해하는 원인에 따라 대별할 수 있고, 대표적인 것으로서 약제성 말초신경장해, 자기면역성 말초신경장해, 대사성 말초신경장해, 유전성 말초신경장해 등을 들 수 있다.
약제성 말초신경장해를 야기하는 약제로서는 항암제, 항바이러스약, 항균약, 항결핵약, 항부정맥약, 고지혈증 치료약, 면역 억제약, 통풍 치료약 등을 들 수 있다. 약제성 말초신경장해에서는 동통 등의 감각장해가 주체인 것이 많고, 휴약 후에도 장해가 남는 경우도 있다(비특허문헌 2).
특히 항암제는 말초신경장해의 발증률이 높고, 그것에 의해서 암 치료의 계속이 곤란해지는 것도 문제이다. 항암제에 의해 유발되는 말초신경장해의 증상을 완화시키기 위해서, 진통약(예를 들면 프레가발린, 가바펜틴 또는 케타민), 항간질약(예를 들면 라모트리진, 카르바마제핀, 페니토인, 발프로산 또는 클로나제팜), 항우울제(예를 들면 아미트리프틸린, 이미프라민, 클로미프라민 또는 둘록세틴), 한방약(예를 들면 우차신기환 또는 작약감초탕), 비타민B 제제(예를 들면 B6 또는 B12) 등이 투여되지만, 항암제에 의해 유발되는 말초신경장해를 치료 또는 예방하는 유효한 방법은 확립되어 있지 않다(비특허문헌 1).
상기 약제 중, 둘록세틴만이 임상시험에 있어서의 에비던스 레벨(evidence level)이 높고, 미국 임상 암학회가 책정한 화학요법제 유발 말초신경장해 치료 가이드 라인(비특허문헌 3)에서 사용이 추장되고 있다. 한편으로, 국제 동통학회 및 유럽 신경학회가 각각 책정한 신경장해성 동통 치료 가이드 라인(비특허문헌 4∼5)에서 사용이 추장되는 약제 중, 둘록세틴을 제외하고 프레가발린, 가바펜틴, 노르트리프틸린, 아미트리프틸린은 모두 항암제에 의해 유발되는 신경장해성 동통에 유효한 것을 명확하게 나타내는 에비던스는 존재하지 않는다(비특허문헌 6∼7).
자기면역성 말초신경장해는 말초신경의 구성 성분에 대한 자기면역에 의한 신경장해이며, 길랭-바레 증후근(Guillain-Barre syndrome: GBS), 만성 염증성 탈골수성 다발근신경염(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: CIDP), 다소성 운동신경장해(multifocal motor neuropathy: MMN), 및 이상단백혈증에 따른 신경장해(paraproteinamic neuropathy: PPN)를 포함하는 다양한 질환군이다(비특허문헌 8).
GBS는 바이러스나 세균 등의 병원 미생물의 감염을 트리거로 해서 야기된다고 생각되고 있고, 그들 병원 미생물 감염의 예방접종 후에 발증하는 경우도 있다고 한다. 사지의 마비나 심부 반사의 소실을 주징으로 하고, 동통이나 이상감각 등의 감각장해를 수반하는 것도 많다. 중증일 경우에는, 호흡장해나 자율 신경장해에 의해 사망하는 예도 있다. GBS에는 다수의 아형이 있고, 급성 염증성 탈골수성 신경염, 급성 운동성 축삭형 신경염, 급성 운동감각성 축삭형 신경염, 피셔증후군 등이 알려져 있다(비특허문헌 9). CIDP는 GBS와는 달리, 만성 또는 재발·관해성의 자기면역성 말초신경장해이며, 근력 저하나 감각장해를 초래한다. MMN과 PPN은 CIDP와 유사한 질환이다. MMN은 감각장해를 수반하지 않는 근장해를 특징으로 한다(비특허문헌 10). PPN은 단일의 면역글로불린의 이상증식에 의한 것이며, 완서 진행형의 감각신경장해를 특징으로 한다(비특허문헌 11).
자기면역성 말초신경장해의 치료법으로서는 면역글로불린 정맥주사요법과 단순 혈장교환요법이 유효하다고 하고 있다(비특허문헌 12). 그러나, 단순 혈장교환요법은 특별한 시설, 기기가 필요하고, 고령자나 순환부전 환자 등 시행할 수 없는 환자가 있는 등의 결점이 있다. 한편, 면역글로불린 정맥주사요법은 쇼크나 과민증의 기왕력이 있는 환자는 신중 투여하게 된다. 이상의 것으로부터, 의료 현장에서는 사용이 간편하고 또한 부작용이 적은 치료약이 갈망되고 있다.
대사성 말초신경장해는 여러가지 대사 이상에 의해 발행하는 것이며, 기인하는 질환으로서는 당뇨병, 요독증, 교원병, 비타민 결핍증, 갑상선기능 저하증 등 다기에 걸친다.
특히, 당뇨병은 말초신경장해의 원인으로서 가장 고빈도이며, 장래적으로 환자수가 더 증가할 것이 예상되고 있다. 당뇨병성 말초신경장해의 발현 기서의 하나로서, 글루코오스를 소르비톨로 대사하는 폴리올 경로의 항진이 있고, 과잉으로 축적한 소르비톨에 의해 신경세포가 상해된다고 생각되고 있다(비특허문헌 13). 그 때문에, 당뇨병성 말초신경장해에는 폴리올 경로에 관계되는 알도스 환원효소의 저해약이 유효하다고 하고 있지만, 에팔레스타트가 일본에서만 승인되어 있을 뿐이며, 병태가 비교적 경도한 환자에게 밖에 효과를 나타내지 않고, 중증환자나 이병력이 긴 환자에서는 무효한 케이스가 많다(비특허문헌 14). 또한, 당뇨병성 말초신경장해에 의한 동통에 대해서는 프레가발린이나 둘록세틴 등이 사용되지만, 말초신경장해에 대한 약제가 아니기 때문에, 당뇨병성 말초신경장해에 대하여 현저한 효과를 나타내는 신약이 소망되고 있다.
유전성 말초신경장해에는 샤르코-마리-투스병이나, 가족성 아밀로이드·다발성 신경병증, 유전성 압취약성 신경병증, 유전성 신경통성 근육위축증 등이 있다. 가장 대표적인 것은 샤르코-마리-투스병이다. 샤르코-마리-투스병에 관여한다고 하고 있는 유전자는 적어도 50종은 알려져 있고, 수초 형성이나 신경세포의 형성·유지 등에 관계되는 유전자에 변이가 있고, 이형이 다종 존재한다. 통상, 운동신경과 감각신경이 장해되어, 운동장해가 현저한 케이스가 많다. 임상적으로 근력 유지를 위한 이학 요법이나 작업 요법을 행하는 경우가 있지만, 샤르코-마리-투스병을 포함해서, 유전성 말초신경장해에 유효한 치료법·약제는 현재 없다(비특허문헌 15).
각종 원인의 말초신경장해에 있어서, 유효한 약제가 없는 환자 또는 약제가 있어도 무효한 환자가 존재하기 때문에, 말초신경장해에 대한 새로운 약제의 창출이 기대되고 있다.
또한, 임상의 현장에서는 말초신경장해의 원인의 감별에는 상세한 검사가 필요한 것, 더욱이는 특발성 말초신경장해라고 진단되는 케이스도 있는 것(비특허문헌 16) 등으로부터, 장해의 원인에 의존하지 않고 말초신경장해 전반에 유효한 약제는 대단히 유용하지만, 그러한 약제는 현재 존재하지 않는다. 그렇기는 하지만, 말초신경장해 전반에 유효한 약제의 창출은 가능하다고 생각된다. 상술한 바와 같이, 말초신경장해는 수 많은 종류로 구분되고, 임상 증상도 다종다양하지만, 말초신경을 구성하는 세포가 상해됨으로써 발증한다고 하는 점은 발증 원인에 의존하지 않고 공통되고 있기 때문이다. 그러므로, 예를 들면 신경세포의 생존, 증식 또는 유지에 관계되는 생체내 분자인 신경영양인자를 바탕으로 한 약제는 말초신경장해에 대하여 널리 유효하다고 예상된다(비특허문헌 17). 그러나, 신경영양인자를 바탕으로 한 약제이어도 항암제에 의한 말초신경장해나 당뇨병성 말초신경장해의 임상 시험에서는 유효성이 확인되지 않은 것이 나타내는 바와 같이(비특허문헌 18∼19), 말초신경장해 전반에 유효한 약제의 창출은 매우 곤란하다.
특허문헌 1에는, 환상 아민 유도체가 진통 작용을 갖고 있는 것이 개시되어 있지만, 말초신경장해에 대한 효과를 시사하는 보고는 일절 없다.
국제공개 제2016/136944호
시즈오카현립 시즈오카 암센터, 「항암제 치료와 말초신경장해(제 3 쇄)」, 2016년, p. 1-36 Vilholm 외, Basic ＆ Clinical Pharmacology ＆ Toxicology, 2014년, 제 115 권, p. 185-192 Hershman 외, Journal of Oncology Practice, 2014년, 제 10 권, p. e421-e424 Attal 외, Pain: Clinical Updates, 2010년, 제 18 권 Attal 외, European Journal of Neurology, 2010년, 제 17 권, p. 1113-1123 Shinde 외, Support Care Cancer, 2016년, 제 24 권, p. 547-553 Gewandter 외, Pain, 2017년, 제 158 권, p. 30-33 Kusunoki, 임상신경, 2009년, 제 49 권, p. 956-958 Hughes 외, The Lancet, 2005년, 제 366 권, p. 1653-1666 Kusunoki, 일본 내과학회 잡지, 2013년, 제 102 권, p. 1965-1970 Rison 외, BioMed Central Neurology, 2016년, 제 16 권, 제 13 호 Hughes 외, The Lancet, 1997년, 제 349 권, p. 225-230 Singh 외, Pharmacological Research, 2014년, 제 80 권, p. 21-35 Schemmel 외, Journal of Diabetes and Its Complication, 2010년, 제 24 권, p. 354-360 Saporta 외, Neurologic Clinics, 2013년, 제 31 권, p. 597-619 Azhary 외, American Family Physician, 2010년, 제 81 권, p. 887-892 McMahon 외, Current Opinion in Neurobiology, 1995년, 제 5 권, p. 616-624 Argyriou 외, Critical Reviews in Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2012년, 제 82 권, p. 51-77 Apfel 외, JAMA, 2000년, 제 284 권, p. 2215-2221
본 발명은 말초신경장해의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 특정한 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 말초신경장해에 대해서 현저한 억제 효과를 갖는 것을 발견하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 말초신경장해의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Figure pct00001
[식 중, ＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고, A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
Figure pct00002
R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다.]
상기 환상 아민 유도체에 있어서, A가 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 것이 바람직하고, 그때 R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체에 있어서, A가 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 것이 바람직하고, 그때 R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체에 있어서, A가 일반식(IIa)으로 표시되는 기이며 , ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학은 S배치인 것이 바람직하고, 그때 R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 보다 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 약리학적으로 허용되는 부형제 등을 함유하는, 말초신경장해를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 말초신경장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 말초신경장해를 치료 또는 예방하기 위한, 상기 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 말초신경장해를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 말초신경장해를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료의 필요가 있는 환자에 치료 유효량의 상기 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 각 실시형태에 있어서, 상기 말초신경장해는 약제성 말초신경장해, 자기면역성 말초신경장해, 대사성 말초신경장해, 유전성 말초신경장해, 혈관염성 말초신경장해, 중독성 말초신경장해, 감염성 말초신경장해, 또는 악성 종양에 따른 말초신경장해인 것이 바람직하고, 약제성 말초신경장해, 자기면역성 말초신경장해, 대사성 말초신경장해, 또는 유전성 말초신경장해인 것이 보다 바람직하고, 약제성 말초신경장해, 자기면역성 말초신경장해, 또는 대사성 말초신경장해인 것이 더욱 바람직하다. 상기 약제성 말초신경장해는 항암제 유발 말초신경장해인 것이 바람직하다. 상기 자기면역성 말초신경장해는 길랭-바레 증후근(GBS), 만성 염증성 탈골수성 다발근신경염(CIDP), 다소성 운동신경장해(MMN), 및 이상단백혈증에 따른 신경장해(PPN)에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 상기 대사성 말초신경장해는 당뇨병성 말초신경장해인 것이 바람직하다. 상기 유전성 말초신경장해는 샤르코-마리-투스병인 것이 바람직하다.
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 말초신경장해를 치료 또는 예방할 수 있다. 상기 말초신경장해는, 예를 들면 약제성 말초신경장해, 자기면역성 말초신경장해, 또는 대사성 말초신경장해이다. 상기 약제성 말초신경장해는 특히 항암제 유발 말초신경장해이다. 상기 자기면역성 말초신경장해는 특히 길랭-바레 증후근(GBS), 만성 염증성 탈골수성 다발근신경염(CIDP), 다소성 운동신경장해(MMN), 및 이상단백혈증에 따른 신경장해(PPN)에서 선택되는 적어도 1종이다. 상기 대사성 말초신경장해는 특히 당뇨병성 말초신경장해이다. 상기 유전성 말초신경장해는 특히 샤르코-마리-투스병이다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국특허출원 제2017-071329호 및 일본국특허출원 제2017-071339호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
도 1은 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 있어서의 세포 상해에 대한 화합물 1의 보호 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 있어서의 세포 상해에 대한 화합물 1의 수복 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양의 수초 형성에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양에 있어서의 수초 염기성 단백질(Myelin Basic Protein)의 발현량에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 5는 래트 옥살리플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 냉적 알로디니아(allodynia)에 대한 화합물 1의 반복 투여에 의한 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 래트 옥살리플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 화합물 1의 반복 투여에 의한 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 래트 시스플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 화합물 1의 단회 투여에 의한 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 래트 파크리탁셀 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 화합물 1의 단회 투여에 의한 효과를 나타내는 도면이다.
도 9는 래트 보르테조밉 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 화합물 1의 단회 투여에 의한 효과를 나타내는 도면이다.
도 10은 래트 실험적 자기면역성 신경염 모델의 임상 스코어에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 11은 래트 실험적 자기면역성 신경염 모델의 체중감소에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 12는 래트 실험적 자기면역성 신경염 모델의 기계적 알로디니아에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 13은 래트 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델의 신경전도속도 저하에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
도 14는 래트 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델의 기계적 알로디니아에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 도면이다.
본 명세서에서 사용하는 다음의 용어는 특별히 단정하지 않는 한, 하기의 정의 와 같다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 환상 아민 유도체는 하기 일반식(I)으로 표시되는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure pct00003
[식 중,
＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고, A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
Figure pct00004
R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다.]
상기 환상 아민 유도체에 있어서, A가 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 것이 바람직하고, R1이 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체에 있어서, A가 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 것이 바람직하고, R1이 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R1이 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 환상 아민 유도체에 있어서, A가 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 것이 바람직하고, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하고, 그때 R1이 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하고, R1이 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 더욱 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는 ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, R1은 메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIb)으로 표시되는 기이고, R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIb)으로 표시되는 기이고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIb)으로 표시되는 기이고, R1은 메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIc)으로 표시되는 기이고, R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIc)으로 표시되는 기이고, R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
상기 환상 아민 유도체의 일 실시형태에서는, A는 일반식(IIc)으로 표시되는 기이고, R1은 메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 2개의 알킬카르보닐기를 나타내고, R3은 메틸기를 나타낸다. 본 실시형태에서는, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 것이 바람직하다.
「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
「할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기」란, 수소원자가 각각 독립적으로 상기 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 의미한다. 예를 들면 메틸기 또는 에틸기, 또는 디플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 들 수 있다.
「탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기」이란, 탄소수 1∼4개의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 포화 탄화수소기가 카르보닐기에 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기 또는 발레릴기를 들 수 있다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체(이하, 환상 아민 유도체(I))의 바람직한 구체예를 표 1-1 및 표 1-2에 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[표 1-1]
Figure pct00005
[표 1-2]
Figure pct00006
또한, 환상 아민 유도체(I)에, 거울상 이성체, 입체 이성체 등의 이성체가 존재하는 경우에는, 어느 일방의 이성체 및 그들의 혼합물이 환상 아민 유도체(I)에 포함된다. 또한, 환상 아민 유도체(I)가 거울상 이성체, 입체 이성체 등의 이성체를 함유하는 경우에는, 어느 일방의 이성체 및 그들의 혼합물도 환상 아민 유도체(I)에 포함된다. 또한, 입체배좌에 의한 이성체가 생성되는 경우가 있지만, 이러한 이성체 및 그들의 혼합물도 환상 아민 유도체(I)에 포함된다. 목적으로 하는 이성체는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면 환상 아민 유도체(I)에 거울상 이성체가 존재하는 경우에는, 환상 아민 유도체(I)로부터 분할된 거울상 이성체도 환상 아민 유도체(I)에 포함된다.
목적으로 하는 거울상 이성체는 공지의 수단(예를 들면 광학활성의 합성 중간체를 사용하거나, 또는 최종물의 라세미 혼합물에 대하여 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법(예를 들면 광학분할)을 사용함)에 의해 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그란, 생체 내에서 효소적 또는 화학적으로 환상 아민 유도체(I)로 변환되는 화합물이다. 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그의 활성 본체는 환상 아민 유도체(I)이지만, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그 그 자체가 활성을 갖고 있어도 좋다.
환상 아민 유도체(I)의 프로드러그로서는, 예를 들면 환상 아민 유도체(I)의 수산기가 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지 의 방법에 따라서 환상 아민 유도체(I)로부터 합성할 수 있다.
또한, 환상 아민 유도체(I)의 프로드러그는 공지 문헌(「의약품의 개발」, 히로카와 서점, 1990년, 제 7 권, p. 163∼198 및 Progress in Medicine, 제 5 권, 1985년, p. 2157∼2161)에 기재된 생리적 조건에서, 환상 아민 유도체(I)로 변화되는 것이어도 좋다.
환상 아민 유도체(I)는 동위원소로 표지되어 있어도 좋고, 표지되는 동위원소로서는, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O 및/또는 125I를 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 등의 무기산염, 또는 옥살산염, 말론산 염, 시트르산염, 푸마르산염, 유산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 살리실산염, 크시나포산(xinafoic acid)염, 파모산염, 아스코르브산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 신남산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 이들 염은 수화물, 용매화물 또는 결정다형을 형성해도 좋다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 공지 문헌(국제공개 제2016/136944호)에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
말초신경으로서는 감각신경, 운동신경 및 자율신경을 들 수 있다.
말초신경장해는 말초신경을 구성하는 신경세포 및 수초(슈완세포) 중 적어도 1개가 상해됨으로써 야기된다.
말초신경장해로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 약제성 말초신경장해, 자기면역성 말초신경장해, 대사성 말초신경장해, 유전성 말초신경장해, 혈관염성 말초신경장해, 중독성 말초신경장해, 감염성 말초신경장해, 악성 종양에 따른 말초신경장해 등을 들 수 있다.
말초신경장해의 증상으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 상해되는 신경이 감각신경일 경우에는 사지의 저림(이상감각), 착감각, 감각둔마, 동통, 및 난청 등을 들 수 있고, 상해되는 신경이 운동신경일 경우에는 근력 저하·위축, 이완성 마비, 및 심부건반사의 저하·소실 등을 들 수 있고, 상해되는 신경이 자율 신경일 경우에는 변비, 복통, 발한 장해, 배뇨장해, 및 기립성 저혈압 등을 들 수 있다.
약제성 말초신경장해로서는, 예를 들면 항암제에 의한 말초신경장해, 항바이러스약에 의한 말초신경장해, 항균약에 의한 말초신경장해, 항결핵약에 의한 말초신경장해, 항부정맥약에 의한 말초신경장해, 고지혈증 치료약에 의한 말초신경장해, 면역억제약에 의한 말초신경장해, 통풍 치료약에 의한 말초신경장해, 및 그 밖의 약제에 의한 말초신경장해 등을 들 수 있다.
항암제로서는, 예를 들면 핵산 대사 저해제, 미소관 중합 또는 탈중합 저해제, 호르몬 길항제, 세포내 시그널 전달 저해제, 악성 종양 특이적 분자 표적약, 비특이적 면역부활제 등을 들 수 있다.
핵산 대사 저해제로서는, 예를 들면 알킬화제, 항종양성 항생 물질, 토포이소머라아제 저해제, 백금 제제, 피리미딘 대사 저해제, 푸린 대사 저해제, 엽산 합성 저해제 등을 들 수 있다.
미소관 중합 또는 탈중합 저해제로서는, 예를 들면 빈카 알칼로이드계 항암제, 탁산계 항암제 등을 들 수 있다.
호르몬 길항제로서는, 예를 들면 항에스트로겐제, 항안드로겐제 등을 들 수 있다.
세포내 시그널 전달 저해제로서는, 예를 들면 프로테아좀 저해제, 세레블론 저해제 등을 들 수 있다.
악성 종양 특이적 분자 표적약으로서는, 예를 들면 티로신키나아제 저해제, 항체 제제, 비소 제제 등을 들 수 있다.
비특이적 면역부활제로서는, 예를 들면 용련균 제제, 기와버섯 다당체 제제 등을 들 수 있다.
이하에 열거한 구체적인 항암제에 한정되는 것은 아니지만, 핵산 대사 저해제로서는, 예를 들면 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 시타라빈, 넬라라빈, 에토포시드, 테니포시드 등을 들 수 있고, 미소관 중합 또는 탈중합 저해제로서는, 예를 들면 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에리불린, 빈플루닌, 에포틸론, 익사베필론 등을 들 수 있고, 세포내 시그널 전달 저해제로서는, 예를 들면 보르테조밉, 카르필조밉 등을 들 수 있고, 악성 종양 특이적 분자 표적약으로서는, 예를 들면 브렌툭시맙 베도틴, 트라스투주맙 엠탄신, 탈리도마이드, 포말리도마이드 또는 레날리도마이드 등을 들 수 있다.
항바이러스약으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엠트리시타빈·프탈산테노포비르 디소프록실, 사키나빌, 사닐부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 지도부딘, 다루나비어, 델라비르딘 메실산염, 네비라핀, 푸마르산테노포비르 디소프록실, 포스카르네트나트륨 수화물, 라미부딘, 라미부딘·황산 아바카비어, 리토나비어, 리바비린, 로피나비어·리토나비어, 아타자나비어, 인디나비어 등을 들 수 있다.
항균약으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 클로람페니콜, 니트로푸란토인, 메트로니다졸, 디아페닐술폰, 에탐부톨, 플루오로퀴놀론(레보플록사신, 시플로플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 등) 등을 들 수 있다.
항결핵약으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 이소니아지드, 에탐부톨 등을 들 수 있다.
항부정맥약으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면아미오다론, 프로카인아미드 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료약으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등을 들 수 있다.
면역억제약으로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면타크로리무스, 시클로스포린, 미코페놀산모페틸, 레플루노미드, 클로로퀸, 인터페론α, 금제제 등을 들 수 있다.
그 밖의 약제로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 통풍 치료약인 콜히친 또는 알로푸리놀, 항간질약인 페니토인, 마취약인 아산화질소, 비타민제인 피리독신, 항주벽약(抗酒癖藥)인 디설피람, 강압약인 히드랄라진 등을 들 수 있다.
약제성 말초신경장해를 야기하는 약제는 상기 분류에 의거하여 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라, 금후 발견되는 것도 포함된다.
자기면역성 말초신경장해로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 길랭-바레 증후근, 만성 염증성 탈골수성 다발근신경염, 다소성 운동신경장해 및 이상단백혈증에 따르는 신경장해를 들 수 있다. 길랭-바레 증후근에 포함되는 아형으로서, 예를 들면 급성 염증성 탈골수성 신경염, 급성 운동성 축삭형 신경염, 급성 운동감각성 축삭형 신경염, 피셔증후군 등을 들 수 있다.
대사성 말초신경장해로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 당뇨병성 말초신경장해, 요독증성 말초신경장해, 교원병성 말초신경장해, 비타민 결핍성 말초신경장해, 갑상선 기능저하증성 말초신경장해 등을 들 수 있다.
유전성 말초신경장해로서는 이하에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 샤르코-마리-투스병, 가족성 아밀로이드·다발성 신경병증, 유전성 압취약성 신경병증, 유전성 신경통성 근육위축증 등을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 말초신경세포의 장해에 대한 억제작용을 갖는 것은 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포를 이용하여 평가할 수 있다. 구체적으로는, 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 세포장해물질을 처치함으로써 세포활성 저하를 유도하고, 그 세포활성 저하에 대한 억제작용을 평가한다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 수초 형성 촉진작용을 갖는 것은 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양을 이용하여 평가할 수 있다. 구체적으로는, 래트 후근신경절 신경세포 및 슈완세포를 함께 배양하고, 아스코르브산 처치에 의한 수초 형성을 유도하고, 그 수초 형성이 촉진되는지를 평가한다.
상기 세포활성 저하 억제작용 및 수초 형성 촉진작용을 갖는다고 하는 것은 말초신경장해의 예방 및 치료에 유효하다고 생각된다. 또한, 이 추측에 의해 본 실시형태가 제한되는 것은 아니다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 약제성 말초신경장해, 특히 항암제 유발 말초신경장해의 치료 또는 예방에 유효한 것은 각종 약제, 특히 각종 항암제에 의해 유발된 말초신경장해 모델을 이용하여 평가할 수 있다(Hoeke 외, ILAR Journal, 2014년, 제 54 권, p. 273-281).
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 자기면역성 말초신경장해의 치료 또는 예방에 유효한 것은 실험적 자기면역성 신경염(Experimental autoimmune neuritis: EAN) 모델을 이용하여 평가할 수 있다(Soliven, ILAR Journal, 1994년, 제 54 권, p. 282-290).
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 대사성 말초신경장해, 특히 당뇨병성 말초신경장해의 치료 또는 예방에 유효한 것은 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델을 이용하여 평가할 수 있다(O 'Brien 외, ILAR Journal, 2014년, 제 54 권, p. 259-272).
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 유전성 말초신경장해, 특히 샤르코-마리-투스병의 치료 또는 예방에 유효한 것은 PMP22 Trembler-J마우스를 이용하여 평가할 수 있다(Nicks 외, Neurobiology of Disease, 2014년, 제 70 권, p. 224-236).
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 포유 동물(예를 들면 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 또는 인간), 특히 인간에 대한 우수한 말초신경장해의 치료 또는 예방에 유용한 의약품으로서 사용할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약으로서 사용할 경우, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 그대로 또는 의약으로서 허용되는 담체를 배합하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약을 경구 투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 정제(당의정 및 필름 코팅정을 포함함), 환제, 과립제, 산제, 캡슐제(소프트 캡슐제 및 마이크로캡슐제를 포함함), 시럽제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약을 비경구 투여 할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 주사제, 주입제, 점적제, 좌제, 도포제 또는 첩부제를 들 수 있다. 더욱이는, 적당한 기제(예를 들면 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체와 글리콜산의 중합체의 혼합물 또는 폴리글리세롤 지방산 에스테르)와 조합시켜서 서방성 제제로 하는 것도 유효하다.
상기 제형의 제제의 조제는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 공지의 제조 방법에 따라서 행할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라서 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제 등을 함유시켜서 제조할 수 있다.
정제의 조제는, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제 또는 활택제를 함유시켜서 행할 수 있다. 환제 및 과립제의 조제는, 예를 들면 부형제, 결합제 또는 붕괴제를 함유시켜서 행할 수 있다. 또한, 산제 및 캡슐제의 조제는, 예를 들면 부형제를 함유시켜서 행할 수 있다. 시럽제의 조제는, 예를 들면 감미제를 함유시켜서 행할 수 있다. 유제 또는 현탁제의 조제는, 예를 들면 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 함유시켜서 행할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면 유당, 포도당, 전분, 수크로오스, 미결정 셀룰로오스, 감초말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘 또는 황산칼슘을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 전분 페이스트액, 아라비아 고무액, 젤라틴액, 트라간트액, 카르복시메틸 셀룰로오스액, 알긴산나트륨액 또는 글리세린을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 전분 또는 탄산칼슘을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘 또는 정제 탤크를 들 수 있다.
감미제로서는, 예를 들면 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 크실리톨, 글리세린 또는 단시럽을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르 또는 스테아르산 폴리옥실 40을 들 수 있다.
현탁화제로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 또는 벤토나이트를 들 수 있다.
유화제로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴 또는 폴리솔베이트 80을 들 수 있다.
또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약을 상기 제형으로 조제할 경우에는, 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정제 또는 점조제 등을 첨가할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약의 1일당 투여량은 환자의 상태 또는 체중, 화합물의 종류 또는 투여경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 성인(체중 약 60kg)에 경구 투여할 경우에는 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분량으로서 1∼1000mg의 범위에서 1∼3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 성인(체중 약 60kg)에 비경구 투여할 경우에는, 주사제이면 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분량으로서 체중 1kg당 0.01∼100mg의 범위에서 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 치료 또는 예방 효과의 보완 또는 증강, 또는 투여량의 저감을 위해서, 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용해도 상관없다. 예를 들면 말초신경장해의 증상을 완화하는 약제와 병용할 수도 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 근거해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
피검 화합물로서는 하기의 화학식으로 표시되는 (S)-1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-온(이하, 화합물 1)을 사용하여, 공지 문헌(국제공개 제2016/136944호)에 기재된 방법에 따라서 합성했다.
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(실시예 1) 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 있어서의 세포 상해에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 보호 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 있어서의 세포 상해에 대한 보호 효과를 검토했다.
래트 태아 후근신경절 유래 주화세포 ND15를 10% FBS 함유 DMEM 배지에서 배양했다. 그 다음날, EC 23(10μM, Reinner)을 포함하는 10% FBS 함유 DMEM 배지에서 8일간 배양하여, 신경세포로 분화시켰다.
시스플라틴(최종 농도 50μM)을 포함하는 DMEM/F12 배지로 교환하고, 4시간 배양함으로써 세포 상해를 유도했다. 화합물 1은 시스플라틴과 마찬가지로, 배지에 포함시켜서 처치했다(최종 농도 0.5, 5 또는 50μM). 군 구성은 무처치군, 화합물 1 50μM 처치군, 시스플라틴 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 0.5μM 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 5μM 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 50μM 처치군의 6군으로 했다.
세포활성을 측정하기 위해서, 알라마 블루(alamar Blue)(invitrogen)를 포함하는 DMEM/F12 배지로 교환하고, 2시간 배양 후 570nm 및 595nm의 흡광도를 측정했다. 세포활성은 595nm의 흡광도에 대한 570nm의 흡광도의 비로 산출하고, 무처치군을 100%라고 했다.
화합물 1의 세포활성에 대한 효과의 평가 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1의 종축은 세포활성(%)을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 6예). 횡축은 좌로부터 무처치군, 화합물 1 50μM 처치군, 시스플라틴 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 0.5μM 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 5μM 처치군, 및 시스플라틴 및 화합물 1 50μM 처치군을 나타낸다. 도면 중의 「#」은 무처치군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타내고, 도면 중의 「＊」은 시스플라틴 처치군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
시스플라틴 처치에 의해 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포의 세포활성의 저하가 관찰된 것에 대해서, 화합물 1의 동시 처치에 의해 그 저하의 억제가 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 대한 상해를 보호하는 것이 명확해졌다.
(실시예 2) 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 있어서의 세포 상해에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 수복 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 있어서의 세포 상해에 대한 수복 효과를 검토했다.
실시예 1과 같은 방법으로 래트 태아 후근신경절 유래 주화세포 ND15에 대하여 시스플라틴에 의한 세포 상해를 유도하고, 세포활성을 측정했다. 화합물 1은 24시간의 시스플라틴 처리 후, 배지에 포함시켜서 2시간 처치했다(최종 농도 0.5, 5 또는 50μM). 군 구성은 무처치군, 화합물 1 50μM 처치군, 시스플라틴 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 0.5μM 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 5μM 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 50μM 처치군의 6군으로 했다.
화합물 1의 세포활성에 대한 효과의 평가 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2의 종축은 세포활성(%)을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 6예). 횡축은 좌로부터 무처치군, 화합물 1 50μM 처치군, 시스플라틴 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 0.5μM 처치군, 시스플라틴 및 화합물 1 5μM 처치군, 및 시스플라틴 및 화합물 1 50μM 처치군을 나타낸다. 도면 중의 「#」은 무처치군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타내고, 도면 중의 「＊」은 시스플라틴 처치군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
시스플라틴 처치에 의해 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포의 세포활성의 저하가 관찰된 것에 대해서, 화합물 1의 후처치에 의해 그 저하의 억제가 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 래트 후근신경절 유래 주화 신경세포에 대한 상해를 수복하는 것이 명백해졌다.
(실시예 3) 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양의 수초 형성에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 후근신경절세포·슈완세포 공배양의 수초 형성에 대한 촉진 효과를 검토했다.
임신 15일째의 자성 SD 래트의 태아로부터 후근신경절을 적출하고, 신경세포와 슈완 전구세포로 나누어서 배양했다(세포 배양 개시 첫날을 Day1로 했다). 세포 배양 개시 첫날로부터 19일째(Day19)에, 신경세포의 배지에 슈완 전구세포를 첨가함으로써 공배양을 개시했다. 수초 형성은 세포 배양 개시 첫날로부터 26∼40일째(Day26∼40)에 아스코르브산을 처치(중 2∼3의 배지 교환에 맞춰서 계 4∼5회)함으로써 유도했다.
아스코르브산 처치와 맞춰서, 멸균 증류수에 용해시킨 화합물 1(최종 농도 30μM)을 계 4∼5회 처치했다. 대조로서, 화합물 1 용액 대신에 멸균 증류수를 처치했다. 군 구성은 멸균 증류수 처치군(Vehicle 처치군), 30μM 화합물 1 처치군(화합물 1 처치군)의 2군으로 했다.
세포 면역 염색을 행하기 위해서, 세포 배양 개시 첫날로부터 40∼43일째(Day40∼43)에 세포를 인산 완충 식염수로 세정한 후, 4% 파라포름알데히드·인산 완충액으로 고정했다. 메탄올 처리, 블록킹을 실시한 후, 수초 마커 단백질인 수초 염기성 단백질(Myelin Basic Protein, MBP)을 형광 면역 염색했다.
형광 현미경(DMI 4000B, Leica)으로 MBP의 형광 화상을 촬영하고, 화상으로부터 수초 세그먼트(≥25μm) 수를 해석했다. 또한, 해석 영역(ROI)은 공배양을 4분할하고, 각 분할 중에서 MBP의 섬유형상의 염색상이 가장 많이 관찰된 영역으로 했다.
화합물 1의 수초 형성에 대한 효과의 평가 결과를 도 3에 나타낸다. 도 3의 종축은 ROI당 수초 세그먼트수를 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 8∼12예). 횡축은 세포 배양일수를 나타낸다.
(실시예 4) 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양에 있어서의 MBP의 발현량에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 후근신경절세포·슈완세포 공배양에 있어서의 MBP의 발현량에 대한 효과를 검토했다.
실시예 3과 같은 방법으로 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양을 제작하고, 수초 형성의 유도 및 화합물 1의 처치를 행했다. 군 구성은 멸균 증류수처치군(Vehicle 처치군), 30μM 화합물 1 처치군(화합물 1 처치군)의 2군으로 했다.
웨스턴 브롯팅을 행하기 위해서, 세포 배양 개시 첫날로부터 43일째에 공배양을 RIPA 세포 용해액에 용해하고, 세포 라이세이트에 대해서 도데실황산나트륨·폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 행했다. 그 후, PVDF막에 단백질을 전사하고, 항체반응에 의해 MBP의 밴드를 검출했다. 검출된 밴드의 정량에는 Image Lab 소프트웨어(BIO-RAD)를 사용했다.
화합물 1의 MBP의 발현량에 대한 효과의 평가 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4의 종축은 Vehicle군의 평균치를 1이라고 한 MBP의 상대 발현량을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 4예). 횡축은 좌로부터 Vehicle 처치군 및 화합물 1 처치군을 나타낸다. 도면 중의 「＊」은 Vehicle 처치군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타낸다.
화합물 1의 처치에 의해, 수초 세그먼트수의 증가 및 수초 마커 단백질인 MBP의 증가가 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 래트 후근신경절 신경세포·슈완세포 공배양에 있어서의 수초 형성을 촉진하는 것이 명백해졌다.
실시예 1, 2, 3 및 4로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 말초신경의 신경세포 및 수초의 장해에 대하여 유효한 것이 명백해졌다.
(실시예 5) 래트 옥살리플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 냉자극에 대한 알로디니아(냉적 알로디니아) 및 촉자극에 대한 알로디니아(기계적 알로디니아)에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 반복 투여에 의한 효과:
옥살리플라틴의 투여에 의해 발증하는 냉적 알로디니아 및 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과를 검토했다.
SD 래트(7주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 옥살리플라틴(4mg/kg, 엘플래트(Elplat) 점적 정맥 주사액 200g; Yakult Honsha Co., Ltd.)을 1주간 사이클(1주간에 2일 연일로 복강 내에 2회 투여)로 2 또는 3주간 투여함으로써 옥살리플라틴 유발 말초신경장해 모델을 제작했다. 대조(거짓 유발)로서, 5% 포도당액(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)을 투여하고, 첫회의 투여일을 병태 유발 0일째로 했다.
병태 유발 0일째로부터 화합물 1(3 또는 10mg/kg)을 포함하는 용액 또는 그 용매(주사용수; Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)를 래트에 18일간, 1일 2회 연일 경구 투여(2회째의 투여는 1회째의 투여로부터 8시간 후에 투여)했다. 병태 유발 0일째는 옥살리플라틴 투여 전에 1회째의 투여를 행하고, 알로디니아 평가일은 평가 후에 1회째의 투여를 행했다. 군 구성은 거짓 유발-용매 투여군(Sham군), 병태 유발-용매 투여군(Vehicle군), 병태 유발-3mg/kg 화합물 1 투여군(3mg/kg 화합물 1 투여군), 병태 유발-10mg/kg 화합물 1 투여군(10mg/kg 화합물 1 투여군)의 4군으로 했다.
냉적 알로디니아에 대한 약효 평가는 병태 유발 전과 병태 유발 12일째(1회째의 화합물 1 투여 전)에 행했다. 냉적 알로디니아에 대한 약효는 콜드 플레이트(Cold Plate) 시험에 의해 평가했다. 시험에는 콜드 프레이트 장치(Ugo Basile)를 사용했다. 일정한 온도(8℃)로 유지된 플레이트 상에 동물을 넣고, 동통 관련 행동(다리를 올린다, 다리를 흔든다, 다리를 핥는다, 일어선다, 점프한다)이 확인될 때까지의 도피 잠복기를 측정했다. 또한, 컷오프 타임(cut off time)은 180초로 했다.
기계적 알로디니아에 대한 약효 평가는 병태 유발 전과 병태 유발 18일째(1회째의 화합물 1 투여 전)에 행했다. 기계적 알로디니아에 대한 약효는 본 프레이(von Frey) 시험에 의해 평가했다. 또한, 시험 방법은 공지 문헌(Chaplan 외, Journal of Neuroscience Methods, 1994년, 제 53 권, p. 55-63)에 기재된 방법에 따라서, 본 프레이 필라멘트(North Coast Medical)를 이용하여 행하고, 50% 반응 역치를 산출했다.
화합물 1의 냉적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 5에 나타낸다. 도 5의 종축은 콜드 플레이트 시험에 있어서의 도피 잠복기를 나타내고, 수치가 높을수록 냉적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 10예). 횡축은 좌로부터 병태 유발 전(도면 중, 「Day0(병태 유발 전)」), 병태 유발 12일째(도면 중, 「Day12(병태 유발 후)」)에 있어서의 각 투여군을 나타낸다. 도면 중의 「#」은 Sham군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타내고, 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
병태 유발 12일째에 있어서, Vehicle군은 Sham군과 비교하여 도피 잠복기의 유의한 단축이 관찰되었다. 즉, 옥살리플라틴에 의해 유발되는 말초신경장해인 냉적 알로디니아의 발증이 확인되었다.
화합물 1의 1일 2회 연일 경구 투여에 의해, 병태 유발 12일째에 있어서 10mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 도피 잠복기의 유의한 연장이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 옥살리플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 냉적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
화합물 1의 기계적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 6에 나타낸다. 도 6의 종축은 본 프레이 시험에 있어서의 50% 반응 역치를 나타내고, 수치가 높을수록 기계적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 10예). 횡축은 좌로부터 병태 유발 전(도면 중, 「Day0(병태 유발 전)」), 병태 유발 18일째(도면 중, 「Day18(병태 유발 후)」)에 있어서의 각 투여군을 나타낸다. 도면 중의 「#」은 Sham군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Welch의 t검정)한 차인 것을 나타내고, 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Shirley-Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
병태 유발 18일째에 있어서, Vehicle군은 Sham군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 저하가 관찰되었다. 즉, 옥살리플라틴에 의해 유발되는 말초신경장해인 기계적 알로디니아의 발증이 확인되었다.
화합물 1의 1일 2회 연일 경구 투여에 의해, 병태 유발 18일째에 있어서 3mg/kg 화합물 1 투여군 및 10mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 옥살리플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
이상으로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 옥살리플라틴에 의해 유발되는 말초신경장해에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
(실시예 6) 래트 시스플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 단회 투여에 의한 치료 효과:
시스플라틴의 투여에 의해 발증하는 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과를 검토했다.
SD 래트(6주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 시스플라틴(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)을 복강내에 주에 2회(1 또는 2mg/kg), 5주간 간헐 투여함으로써 시스플라틴 유발 말초신경장해 모델을 제작했다. 시스플라틴은 생리식염액으로 용해시켜서 10mg/mL로 조제해서 투여했다. 대조(거짓 유발)로서, 생리식염액을 투여했다. 첫회의 투여일을 병태 유발 1일째로 했다.
병태 유발 34일째에 화합물 1(10mg/kg)을 포함하는 용액 또는 그 용매(주사용수)를 래트에 경구 투여했다. 군 구성은 거짓 유발-용매 투여군(Sham군), 병태 유발-용매 투여군(Vehicle군), 병태 유발-10mg/kg 화합물 1 투여군(10mg/kg 화합물 1 투여군)의 3군으로 했다.
기계적 알로디니아에 대한 약효 평가는 실시예 5와 같은 방법으로 평가하고, 병태 유발 34일째의 화합물 1 투여 전 및 투여 2시간 후에 행했다.
화합물 1의 기계적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 7에 나타낸다. 도 7의 종축은 본 프레이 시험에 있어서의 50% 반응 역치를 나타내고, 수치가 높을수록 기계적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 4∼6예). 횡축은 좌로부터 화합물 1 투여 전(도면 중, 「Day34(투여 전)」), 화합물 투여 2시간 후(도면 중, 「Day34(투여 2시간 후)」)에 있어서의 각 투여군을 나타낸다. 도면 중의 「#」은 Sham군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타내고, 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타낸다.
화합물 1 투여 2시간 후에 있어서, 10mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 시스플라틴 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
이상으로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 시스플라틴에 의해 유발되는 말초신경장해에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
(실시예 7) 래트 파크리탁셀 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 단회 투여에 의한 효과:
파클리탁셀의 투여에 의해 발증하는 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과를 검토했다.
SD 래트(6주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 파클리탁셀(4mg/kg, ChromaDex)을 격일로 4회 복강내 투여함으로써 파클리탁셀 유발 말초신경장해 모델을 제작했다. 파클리탁셀은 1:1로 혼합한 CREMOPHOR EL(Nacalai Tesque, Inc.)과 에탄올(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)로 용해시켜서 6mg/mL로 조제하고, 생리식염액으로 4mg/mL로 희석해서 투여했다. 첫회의 투여일을 병태 유발 0일째로 했다.
병태 유발 14일째에 화합물 1(10mg/kg)을 포함하는 용액 또는 그 용매(주사용수)를 래트에 경구 투여했다. 군 구성은 용매 투여군(Vehicle군)과 10mg/kg 화합물 1 투여군의 2군으로 했다.
기계적 알로디니아에 대한 약효 평가는 실시예 5와 같은 방법으로 평가하고, 병태 유발 전과 병태 유발 14일째(화합물 1 투여 3시간 후)에 행했다.
화합물 1의 기계적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 8에 나타낸다. 도 8의 종축은 본 프레이 시험에 있어서의 50% 반응 역치를 나타내고, 수치가 높을수록 기계적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 8예). 횡축은 좌로부터 병태 유발 전, 병태 유발 14일째의 화합물 1 투여 3시간 후(도면 중, 「Day14(투여 3시간 후)」)에 있어서의 각 투여군을 나타낸다. 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.05, Student의 t검정, 양 측)한 차인 것을 나타낸다.
병태 유발 14일째(화합물 1 투여 3시간 후)에 있어서, 10mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 파클리탁셀 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
이상으로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀에 의해 유발되는 말초신경장해에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
(실시예 8) 래트 보르테조밉 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 단회 투여에 의한 효과:
보르테조밉의 투여에 의해 발증하는 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 치료 효과를 검토했다.
SD 래트(6주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 보르테조밉(0.2mg/kg, AdooQ BioScience)을 첫회의 투여일을 병태 유발 1일째(Day1)로 하고, 병태 유발 1, 4, 8 및 11일째에 계 4회 복강내 투여함으로써 보르테조밉 유발 말초신경장해 모델을 제작했다. 보르테조밉은 디메틸술폭시드로 용해시킨 후, Tween80을 첨가했다. 그 후, 주사용수를 첨가해서 0.2mg/mL로 조제했다. 디메틸술폭시드 및 Tｗeen80의 최종 농도는 각 5%로 했다.
병태 유발 15일째에 화합물 1(20mg/kg)을 포함하는 용액 또는 그 용매(주사용수)를 래트에 경구 투여했다. 군 구성은 용매 투여군(Vehicle군)과 20mg/kg 화합물 1 투여군의 2군으로 했다.
기계적 알로디니아에 대한 약효 평가는 실시예 5와 같은 방법으로 평가하고, 병태 유발 전과 병태 유발 15일째(화합물 1 투여 3시간 후)에 행했다.
화합물 1의 기계적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 9에 나타낸다. 도 9의 종축은 본 프레이 시험에 있어서의 50% 반응 역치를 나타내고, 수치가 높을수록 기계적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 8예). 횡축은 좌로부터 병태 유발 전, 병태 유발 15일째의 화합물 1 투여 3시간 후(도면 중, 「Day15(투여 3시간 후)」)에 있어서의 각 투여군을 나타낸다. 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.05, Student의 t검정, 양 측)한 차인 것을 나타낸다.
병태 유발 15일째(화합물 1 투여 3시간 후)에 있어서, 20mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 보르테조밉 유발 말초신경장해 모델에 있어서의 기계적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
이상으로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 보르테조밉에 의해 유발되는 말초신경장해에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
따라서, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 약제, 특히 항암제에 의해 유발되는 말초신경장해에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
(실시예 9) 래트의 실험적 자기면역성 신경염(EAN) 모델에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 EAN 모델에 대한 억제 효과를 검토했다.
EAN 모델 래트의 제작 방법을 나타낸다. 말초 미엘린 단백질 P2의 부분 펩티드 P2(57-81) 펩티드(Toray Research Center Inc.에서 합성)를 생리식염액(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)에 용해시켜서 2mg/mL로 조제하고, 결핵사균 H37Ra를 포함하는 2mg/mL 완전 프로인트 아쥬반트(Freund's adjuvant)(Difco　Laboratories)와 등량 혼합하여, 에멀젼의 펩티드 투여액으로 했다. 루이스 래트(6∼7주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 마취 하에서 미근부의 피하에 펩티드 투여액을 200μL 투여함으로써 EAN 모델을 제작했다. 펩티드 투여일을 병태 유발 0일째로 했다.
임상 스코어를 다음과 같이 평가했다. 0=증상 없음, 1=꼬리 또는 뒷다리의 탈력, 2=꼬리와 뒷다리의 탈력, 3=뒷다리의 부분 마비, 4=뒷다리의 완전 마비, 5=빈사 또는 사망. 또한, 체중 측정도 아울러 행했다.
화합물 1(20mg/kg)은 증류수(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)에 용해해서 EAN 모델에 1일 2회 경구 투여했다(병태 유발 10일째부터 투여 시작). 대조로서, EAN 모델에 증류수를 경구 투여했다. 군 구성은 용매 투여군(Vehicle군), 화합물 1 투여군의 2군으로 했다.
병리 조직학적 평가를 행하기 위해서, 병태 유발 17일째에 좌골신경 및 경골신경을 단리하고, 10% 중성 완충 포르말린액에 침지했다. 박절한 후, 헤마톡실린·에오신 염색, 클루버·발레라(Kluver-Barrera) 염색(룩솔 패스트 블루(luxol fast blue) 염색과 니슬(Nissl) 염색의 2중 염색) 및 면역 염색(Iba1, CD3, NFp 및 MBP)을 실시했다. 표본을 광학현미경으로 관찰하고, T세포 및 마크로파지의 침윤, 수초 및 축삭의 변성 유무를 평가했다.
화합물 1의 임상 스코어에 대한 효과의 평가 결과를 도 10에 나타낸다. 도 10의 종축은 임상 스코어를 나타내고, 수치가 낮을수록 증상이 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차, n=6∼7). 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 임상 스코어의 상승이 억제되었다.
화합물 1의 체중 감소에 대한 효과의 평가 결과를 도 11에 나타낸다. 도 11의 종축은 래트의 체중을 나타낸다(평균치±표준 오차, 각 군 6∼7예). Vehicle군에서는 체중 감소가 발생했지만, 20mg/kg 화합물 1 투여군에서는 체중 감소는 발생하지 않았다.
화합물 1의 병리 조직학적 평가 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2는 좌골신경 및 경골신경에 있어서의 조직학적 변화를 나타낸 개체수를 나타낸다(각 군 3예). Vehicle군에서는 T세포 및 마크로파지의 침윤, 수초 및 축삭의 변성이 관찰되었지만, 20mg/kg 화합물 1 투여군에서는 거의 관찰되지 않았다.
[표 2]
Figure pct00008
이상으로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 자기면역성 말초신경장해에 대하여 유효한 것이 명백해졌다.
(실시예 10) 래트의 실험적 자기면역성 신경염(EAN) 모델의 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 EAN 모델의 기계적 알로디니아에 대한 억제 효과를 검토했다.
실시예 9와 같은 방법으로 EAN 모델 래트를 제작했다. 또한, 펩티드 투여액 대신에 생리식염액(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)을 투여한 거짓 유발 동물을 설치했다. 펩티드 투여액 또는 생리식염액의 투여일을 병태 유발 0일째로 했다.
병태 유발 14일째에 화합물 1(5 또는 10mg/kg) 또는 그 용매(주사용수)를 래트에 경구 투여했다. 군 구성은 거짓 유발-용매 투여군(Sham군), 병태 유발-용매 투여군(Vehicle군), 병태 유발-5mg/kg 화합물 1 투여군(5mg/kg 화합물 1 투여군), 병태 유발-10mg/kg 화합물 1 투여군(10mg/kg 화합물 1 투여군)의 4군으로 했다
기계적 알로디니아에 대한 약효 평가는 실시예 5와 같은 방법으로 평가하고, 병태 유발 14일째의 화합물 1 투여 3시간 후에 행했다.
화합물 1의 기계적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 12에 나타낸다. 도 12의 종축은 본 프레이 시험에 있어서의 50% 반응 역치를 나타내고, 수치가 높을수록 기계적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차, 각 군 4-10예). 도면 중의 「#」은 Sham군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을, 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
Vehicle군은 Sham군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 저하가 관찰되었다. 즉, EAN 모델에 있어서의 기계적 알로디니아의 발증이 확인되었다.
5mg/kg 화합물 1 투여군 및 10mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 EAN 모델에 있어서의 기계적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 자기면역성 말초신경장해에 있어서의 기계적 알로디니아에 대하여 유효한 것이 명백해졌다.
(실시예 11) 래트 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델의 신경전도속도 저하에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델의 기계적 알로디니아에 대한 억제 효과를 검토했다.
SD 래트(6주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 스트렙토조토신(50mg/kg, Sigma-Aldrich)을 꼬리정맥내 투여함으로써 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델을 제작했다. 스트렙토조토신은 시트르산 완충액으로 용해시켜서 25mg/mL로 조제해서 투여했다. 또한, 스트렙토조토신 용액을 투여하지 않는 병태 비유발 동물을 설치했다. 첫회의 투여일을 병태 유발 1일째로 했다.
병태 유발 14일째로부터 28일간, 화합물 1(3 또는 10mg/kg)을 포함하는 용액 또는 그 용매(주사용수)를 래트에 1일 2회 경구 투여했다. 군 구성은 병태 비유발-용매 투여군(Normal군), 병태 유발-용매 투여군(Vehicle군), 병태 유발-3mg/kg 화합물 1 투여군(3mg/kg 화합물 1 투여군), 병태 유발-10mg/kg 화합물 1 투여군(10mg/kg 화합물 1 투여군)의 4군으로 했다.
신경전도속도의 측정은 최종 투여 다음날로부터 3일간에서 행했다. 2개의 단침 전극(A, B)을 대퇴부에 삽입해서 좌골신경에 접촉시키고, 또한 1개의 단침 전극(C)을 비복근의 하단부(아킬레스건)에 삽입하고, 족척에 도출용 전극을 설치했다. A-B 간 및 B-C 간의 자극을 각각 원위 자극 및 근위 자극으로 하고, 족척의 전극으로부터 얻어지는 각각의 도출 파형에 있어서 자극의 전달 시간을 해석했다. 신경전도속도는 원위 자극 및 근위 자극의 전달 시간의 차와 전극 간의 거리를 바탕으로 산출했다.
화합물 1의 신경전도속도 저하에 대한 효과의 평가 결과를 도 13에 나타낸다. 도 13의 종축은 신경전도속도를 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 5∼6예). 도면 중의 「#」은 Normal군과 비교해서 통계학적으로 유의(#: p<0.05, Student의 t검정)한 차인 것을 나타내고, 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
화합물 1의 반복 투여에 의해, 10mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 신경전도속도의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델에 있어서의 신경전도속도 저하를 억제하는 것이 명백해졌다.
(실시예 12) 래트 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델의 기계적 알로디니아에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 효과:
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 래트 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델의 기계적 알로디니아에 대한 억제 효과를 검토했다.
SD 래트(6주령, 수컷; Charles River Laboratories Japan Inc.)에 스트렙토조토신(50mg/kg, Sigma-Aldrich)을 꼬리정맥내 투여함으로써 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델을 제작했다. 스트렙토조토신은 생리식염액(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)으로 용해시켜서 25mg/mL로 조제해서 투여했다. 또한, 스트렙토조토신 용액 대신에 생리식염액을 투여한 거짓 유발 동물을 설치했다. 첫회의 투여일을 병태 유발 0일째로 했다.
병태 유발 28일째에 화합물 1(3 또는 10mg/kg)을 포함하는 용액 또는 그 용매(주사용수)를 래트에 경구 투여했다. 군 구성은 거짓 유발-용매 투여군(Sham군), 병태 유발-용매 투여군(Vehicle군), 병태 유발-10mg/kg 화합물 1 투여군(3mg/kg 화합물 1 투여군), 병태 유발-30mg/kg 화합물 1 투여군(10mg/kg 화합물 1 투여군)의 4군으로 했다.
기계적 알로디니아에 대한 약효 평가는 실시예 5와 같은 방법으로 평가하고, 병태 유발 28일째의 화합물 1 투여 3시간 후에 행했다.
화합물 1의 기계적 알로디니아에 대한 효과의 평가 결과를 도 14에 나타낸다. 도 14의 종축은 본 프레이 시험에 있어서의 50% 반응 역치를 나타내고, 수치가 높을수록 기계적 알로디니아가 개선되어 있는 것을 나타낸다(평균치±표준 오차; 각 군 8예). 도면 중의 「＊」은 Vehicle군과 비교해서 통계학적으로 유의(＊: p<0.025, Shirley-Williams의 다중 비교, 편측)한 차인 것을 나타낸다.
병태 유발 28일째(화합물 1 투여 3시간 후)에 있어서, 10mg/kg 화합물 1 투여군 및 30mg/kg 화합물 1 투여군은 Vehicle군과 비교하여 50% 반응 역치의 유의한 상승이 관찰되었다. 즉, 화합물 1은 스트렙토조토신 유발 당뇨병 모델에 있어서의 기계적 알로디니아를 억제하는 것이 명백해졌다.
이상으로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 대사성 말초신경장해, 특히 당뇨병성 말초신경장해에 대하여 유효한 것이 명백해졌다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 말초신경세포의 보호·수복 효과 및 수초 형성 촉진작용을 갖고, 각종의 말초신경장해의 증상 등을 현저하게 억제함으로써, 말초신경장해의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 있어서 포함하는 것으로 한다.

Claims (34)

  1. 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 말초신경장해의 치료제 또는 예방제.
    Figure pct00009

    [식 중,
    ＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고,
    A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure pct00010

    R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    n은 1 또는 2를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 치료제 또는 예방제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 치료제 또는 예방제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 치료제 또는 예방제.
  7. 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제성 말초신경장해의 치료제 또는 예방제.
    Figure pct00011

    [식 중,
    ＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고,
    A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure pct00012

    R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    n은 1 또는 2를 나타낸다.]
  8. 제 7 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    A는 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  10. 제 7 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 치료제 또는 예방제.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 치료제 또는 예방제.
  12. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 치료제 또는 예방제.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제성 말초신경장해는 항암제에 의한 말초신경장해, 항바이러스약에 의한 말초신경장해, 항균약에 의한 말초신경장해, 항결핵약에 의한 말초신경장해, 항부정맥약에 의한 말초신경장해, 고지혈증 치료약에 의한 말초신경장해, 면역억제약에 의한 말초신경장해, 통풍 치료약에 의한 말초신경장해 및 그 밖의 약제에 의한 말초신경장해 등에서 선택되는 적어도 1종인 치료제 또는 예방제.
  14. 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 자기면역성 말초신경장해의 치료제 또는 예방제.
    Figure pct00013

    [식 중,
    ＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고,
    A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure pct00014

    R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    n은 1 또는 2를 나타낸다.]
  15. 제 14 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  16. 제 14 항에 있어서,
    A는 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  17. 제 14 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 치료제 또는 예방제.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 치료제 또는 예방제.
  19. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 치료제 또는 예방제.
  20. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    자기면역성 말초신경장해는 길랭-바레 증후근, 만성 염증성 탈골수성 다발근신경염, 다소성 운동신경장해 및 이상단백혈증에 따른 신경장해에서 선택되는 적어도 1종인 치료제 또는 예방제.
  21. 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 대사성 말초신경장해의 치료제 또는 예방제.
    Figure pct00015

    [식 중,
    ＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고,
    A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure pct00016

    R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    n은 1 또는 2를 나타낸다.]
  22. 제 21 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  23. 제 21 항에 있어서,
    A는 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  24. 제 21 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 치료제 또는 예방제.
  25. 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 치료제 또는 예방제.
  26. 제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 치료제 또는 예방제.
  27. 제 21 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대사성 말초신경장해는 당뇨병성 말초신경장해, 요독증성 말초신경장해, 교원병성 말초신경장해 및 비타민 결핍성 말초신경장해에서 선택되는 적어도 1종인 치료제 또는 예방제.
  28. 일반식(I)으로 표시되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 유전성 말초신경장해의 치료제 또는 예방제.
    Figure pct00017

    [식 중,
    ＊을 첨부한 탄소는 부제탄소이고,
    A는 일반식(IIa), (IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure pct00018

    R1은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 2∼5개의 알킬카르보닐기를 나타내고,
    R3은 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
    n은 1 또는 2를 나타낸다.]
  29. 제 28 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  30. 제 28 항에 있어서,
    A는 일반식(IIb) 또는 (IIc)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  31. 제 28 항에 있어서,
    A는 일반식(IIa)으로 표시되는 기이고, ＊을 첨부한 부제탄소의 입체 화학이 S배치인 치료제 또는 예방제.
  32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 메틸기 또는 에틸기인 치료제 또는 예방제.
  33. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 치료제 또는 예방제.
  34. 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유전성 말초신경장해는 샤르코-마리-투스병, 가족성 아밀로이드·다발성 신경병증, 유전성 압취약성 신경병증 및 유전성 신경통성 근육위축증에서 선택되는 적어도 1종인 치료제 또는 예방제.
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