CN103261192B - 5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑衍生物及其在增强阿片类镇痛剂之作用中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有药理活性的式(I)吡唑衍生物和这类化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其在治疗和/或预防疼痛中的用途。

Description

5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑衍生物及其在增强阿片类镇痛剂之作用 中的用途
技术领域
本发明涉及具有药理学活性的化合物，更具体地说，涉及一些吡唑衍生物、这类化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗和/或预防疼痛中的用途以及其在增强阿片样物质(opioid)和阿片剂(opiate)之镇痛作用的用途。
背景技术
疼痛病症的治疗在医学上具有重要意义。目前在世界范围内需要另外的对疼痛的疗法。近期在镇痛药应用领域出现的大量科研工作中记载了针对疼痛病症之特异治疗的迫切需求。
国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关，或者依据这样的损伤描述的不舒服的感觉和情绪体验”(IASP，Classification of chronic pain，2ndEdition，IASP Press(2002)，210)。虽然疼痛是受生理和心理双重因素影响的复杂过程，并且总是具有主观性，但是其原因或综合征是可以分类的。疼痛可以根据时间、病因学或生理学标准进行分类。当疼痛以时间分类时，其可以是急性的或慢性的。疼痛的病因学分类为恶性或非恶性。第三种分类是生理学的，其包括伤害感受性疼痛(由在连接到A-delta和C-纤维的组织中的特化感受器进行的检测导致)，所述生理学的疼痛可分为躯体和内脏型疼痛以及神经性疼痛(由对神经系统的刺激或损害导致，其可分为外周和中枢的神经性疼痛)。疼痛是躯体感觉系统对伤害性刺激的正常的生理反应，其提醒个体实际或潜在的组织损伤。其提供使我们知道伤害或疾病的保护作用，通常在完全愈合或病症治愈时减轻。但是，疼痛可以由具有以下一种或更多种特征的病理状态导致：无伤害性刺激的疼痛(自发痛)、响应于短暂刺激的增加的持续时间(持续性疼痛或痛觉过敏(hyperalgesia))、降低的疼痛阈值(异常性疼痛(allodynia))、对阈上刺激的提高的响应(痛觉过敏)、对未损伤组织的疼痛和痛觉过敏的蔓延(牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏)以及异常的感觉(例如，感觉迟钝(dysesthesia)、感觉异常(paresthesia))。
WO2006021462和WO2007098953描述了用于疼痛疗法，通常并且更具体地说，用于治疗神经性疼痛或异常性疼痛的包含吡唑的化合物。这些化合物具有以下化学结构：
在另一方面，阿片样物质和阿片剂是广泛应用于临床实践中的强效镇痛药。阿片剂是指从罂粟荚(poppy pod)(罂粟；Papaver Somniferum)提取的与阿片受体结合的生物碱及其半合成对应物(counterpart)。基本上被称为阿片剂的，必须是天然的阿片受体激动剂或从一种所述天然生物碱分子开始精制过程。一旦发生化学变化，例如将吗啡转换成海洛因的过程，然后药物就被称为半合成阿片剂或半合成阿片样物质-所述术语可以互换使用。半合成阿片剂(或半合成阿片样物质)包括海洛因(二乙酰吗啡)、羟考酮、氢可酮、二氢可待因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、丁丙诺啡和埃托啡。相比之下，阿片样物质是用于与阿片受体结合之任何药物的概括性术语。阿片样物质包括所有的阿片剂以及任何与阿片受体结合的合成药物。合成的阿片样物质包括美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、曲马多、他喷他多和洛哌丁胺。
阿片样镇痛药被推荐用于治疗中度至重度疼痛，其包括手术和创伤后发生的疼痛以及许多癌症患者的疼痛。
尽管在这样的背景下，在本领域中仍然需要提供可用于疼痛疗法的可替代的化合物，通常并且更具体地说，可用于治疗神经性疼痛或异常性疼痛的可替代的化合物。同样，对增强阿片样物质和阿片剂之镇痛作用的新化合物的补充将是非常期望的。
发明内容
本发明的发明人出人意料地发现了在对疼痛的疗法中特别有效的吡唑衍生物家族。此外，他们已经证明与阿片样物质或阿片联合施用这些新化合物可以出人意料地协同增强后者的镇痛作用。
因此，本发明的一方面涉及具有式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物：
其中
R1和R2独立地选自经取代的或未经取代的C1-6烷基、卤素、羟基和C1-6烷氧基；
n和m独立地选自0、1和2；
虚线(由-----表示)表示任选的双键。
本发明的另一方面涉及用于制备如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物的方法。
本发明的另一方面涉及包含至少一种如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物以及可药用载体、辅剂或载剂的药剂或药物组合物。
本发明的另一方面涉及如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物，其作为药剂使用，特别是用于预防和/或治疗疼痛。
本发明的另一方面涉及用于同时、分开或依次施用的用于预防和/或治疗疼痛的包含至少一种如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物以及至少一种阿片样物质或阿片剂的组合。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物或如上所定义的组合在制备用于预防和/或治疗疼痛之药剂中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防疼痛的方法，所述方法包括：向需要这样的治疗或预防的对象施用治疗有效量的式(I)化合物或如上所定义的组合。
本发明的另一个方面涉及如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物，其用于增强阿片样物质或阿片剂的镇痛作用。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物在制备用于增强阿片样物质或阿片的镇痛作用的药剂中的用途。
这些方面及其优选的实施方案还另外在权利要求中定义。
附图说明
图1：使用冯·弗莱细丝(von Frey fllament)之所有测试的测试方案。
图2：实施例n°1的慢性镇痛测试(相对于辣椒素(急性试验))。
图3：在小鼠的甩尾测试(tail-flick test)中实施例n°1对吗啡之镇痛作用的增强。同时施用不同剂量的实施例n°1(5-20mg/kg，i.p.)与固定剂量的吗啡(2mg/kg，s.c.)，剂量依赖性地提高了吗啡的镇痛作用。每个符号是指镇痛作用的平均百分比±S.E.M(N＝8-12只小鼠/组)。p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001，“实施例n°1+吗啡”组相对于“实施例n°1+载剂”组(Bonferroni多重比较检验后方差分析)。
发明详述
在本发明的上下文中，下列术语具有下文详述的意义。
本文所用的作为基团或者基团之一部分的C1-6烷基，定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基和2-甲基丁基。同样的，作为基团或者基团之一部分的C1-4烷基，定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基可以任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基例如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基、烷硫基等。如果被芳基所取代，那么我们得到“芳烷基”基团，例如苄基和苯乙基。
术语C1-6烷氧基是指C1-6烷基氧基或C1-6烷基醚基团，其中术语C1-6烷基如上文所定义。同样的，术语C1-4烷氧基是指C1-4烷基氧基或C1-4烷基醚基团，其中术语C1-4烷基如上文所定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和己氧基。
“卤素”、“卤素(halo)”或“卤素(hal)”是指溴、氯、碘或氟。
应该指出的是，在定义中使用的在任何分子部分上的所述基团的位置可以在这样的部分的任何位置，只要其是化学上稳定的。
本文中任何变量在定义中使用的基团除另有说明外，包括所有可能的异构体。
术语“盐”应该理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其中所述的化合物是离子形式或是带电荷的并与反离子(阳离子或阴离子)结合或是在溶液中。该定义还包括季铵盐以及活性分子与其他分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用形成的复合物。所述定义特别包括生理上可接受的盐；该术语应该理解为等同于“药理学上可接受的盐”或“可药用盐”。
在本发明的上下文中的术语“可药用盐”是指在以适当的方式进行治疗时，特别是在人和/或哺乳动物中应用或使用的生理耐受性的任何盐(通常是指无毒性的，特别地，是因为反离子)。在本发明的上下文中，可以与阳离子或碱形成这些生理上可接受的盐，并且可理解为这样的盐，其由至少一种根据本发明使用的化合物形成的盐-通常是酸(去质子化的)-例如阴离子，特别是当其用于人类和/或哺乳动物中时。在本发明的上下文中，特别是当其用于人类和/或哺乳动物时，还可以与阴离子或酸形成这些生理上可接受的盐，并理解为由根据本发明使用的至少一种化合物形成的盐-通常是质子化的，例如在氮上-例如阳离子和至少一种生理上可耐受的阴离子。在本发明的上下文中，特别是当其用于人类和/或哺乳动物时，该定义特定地包括由生理上可耐受的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理上可耐受的有机或无机酸所形成的盐。这种类型的盐的实例是与以下所形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
根据本发明的术语“溶剂合物”应被理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其中所述化合物是通过非共价键连接到另一分子上(通常是极性溶剂)，尤其包括水合物和醇化物(alcoholate)(例如，甲醇化物)。优选的溶剂合物是水合物。
为式(I)化合物之前药的任何化合物也在本发明的范围内。术语“前药”使用其最宽泛的含义，其涵盖在体内转化为本发明所述化合物的那些衍生物。前药的实施例包括但不限于，式(I)化合物的衍生物和代谢产物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团之化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化任何存在于分子上的所述羧酸部分来方便地形成所述羧酸酯。前药通常可以使用熟知的方法制备，例如由Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery6th ed.”(Donald J.Abrahamed.，2001，Wiley)、“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaarded.，1985，Harwood Academic Publishers)和Krogsgaard-Larsen等“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor & Francis(April2002)描述的那些方法。
由上述式(I)表示的本发明化合物可以包括依赖手性中心之存在的对映异构体或依赖双键之存在的异构体(例如，Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物处于本发明的范围内。
此外，本文中提及的任何化合物都可以作为互变异构体存在。特别地，术语互变异构体是指化合物的两种或更多种结构异构体之一以平衡存在，并且易于从一种异构形式转化为另一种。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸(imidic acid)、酮-烯醇、内酰胺(lactam)-内酰亚胺(lactim)等。
除非另有说明，本发明所述化合物还旨在包括同位素标记的形式，即化合物的区别仅存在于一个或更多个富含同位素的原子上。例如，除了至少一个氢被氘或氚替换或至少一个碳被富含13C-或14C-的碳替换或至少一个氮被富含15N的氮替换以外，具有当前结构的化合物被包括在本发明的范围之内。
式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选地为可药用盐形式或基本上纯的形式。可药用形式尤其指除了一般的例如稀释剂和载体的药物添加剂外具有可药用水平的纯度，并且不包括在一般剂量水平时被认为有毒的物质。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施例中，式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药的纯度水平高于95％。
如前面提到的，术语“可药用盐、溶剂合物、前药”是指向接受者施用任何盐、溶剂合物或任何其他化合物时能够(直接或间接)提供如本文中描述的化合物。但是，应理解，非可药用盐、溶剂合物和前药也在本发明的范围内，因为那些可以用于制备可药用盐、溶剂合物和前药。可以通过本领域中已知方法实现所述盐、溶剂合物和前药的制备。
如本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括疾病或病症(例如疼痛)的根除、去除、逆转、缓解、改善或控制。
如本文中使用的术语“预防(prevention)”、“预防(preventing)”、“预防(preventive)”、“预防(prevent)”和“预防(prophylaxis)”是指式(I)化合物在病发前避免、最小化或阻碍疾病或病症(例如疼痛)之发作或发生的能力。
因此，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”和/或“预防(preventing)”或“预防(prevention)”作为一个整体，是指至少抑制或缓解与困扰对象之病症相关的症状，其中抑制和缓解使用宽泛含义，是指参数的量级至少被降低，所述参数例如，与进行治疗的病症相关的症状(如疼痛)。因此，本发明的方法还包括完全抑制所述病症的情况，例如，阻止发生或停止(例如，终止)，以使对象不再经历所述病症。因此，本发明方法包括预防和治疗疼痛，特别是神经性疼痛(例如痛觉过敏或异常性疼痛)。
如本文中使用的术语“增强阿片样物质或阿片剂的镇痛作用”是指由式(I)化合物产生的对所述阿片样物质或阿片剂的镇痛作用之有效性的提高。在本发明的实施方案中，当与阿片样物质或阿片剂或与式(I)化合物单独施用进行比较时，所述增强作用以1.2、1.5、2、3、4倍或更高，甚至在某些情况下为14或15倍，诱导阿片样物质之镇痛作用的提高。可以通过本领域中任何已知的方法来进行测量。在本发明的实施方案中，当在机械异常性疼痛(mechanical allodynia)大鼠模型或在热痛觉过敏大鼠模型中测量时，式(I)化合物至少以1.2倍增强阿片样物质或阿片剂的镇痛作用。在另一实施方案中，所述倍数至少在1.5、2、3、4或更大，甚至在某些情况下所述倍数达到14或15。
在式(I)化合物或其亚组中，所述取代基R1和R2可以与相应环的任何碳原子结合。因此，在式(I)化合物或其亚组中，所述取代基R1可以与所述吗啉酮环的任何碳结合，例如，所述取代基R1可以与碳2、5或6的任何一个结合，如以下描述：
同样地，在式(I)化合物中或其亚组中，所述取代基R2可以与所述萘基或5，6-二氢萘环的任意碳原子结合，例如，所述取代基R2可以与碳原子1、3、4、5、6、7或8的任何一个结合，如以下描述：
在本发明的特定变体中，所述虚线(由-----表示)表示在式(I)或其亚组中的双键。
在特定实施方案中，n和m均为0，即，式(I)化合物是4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮。
在另一个实施方案中，R1是羟基。
在另一个实施方案中，R2是经取代的或未经取代的烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。如果被取代，烷基优选被羟基取代。因此，羟甲基是优选基团。
在另一个实施方案中，R2是C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基。
根据特定实施方案，优选卤素，更优选溴或氟作为本发明的化合物中的R2。
在另外的优选实施方案中，上述的针对所述不同取代基的优选被组合。本发明还涉及如上所述式中优选之取代的组合。
特别的本发明的属于式(I)之单个化合物包括列于下面的化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物：
4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(8-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(6-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(7-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
6-羟基-4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(5，6-二甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(6-氟萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(6-溴萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(5-甲基-1-(6-甲基萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(6-(羟甲基)萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(4-氟萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮
4-(2-(1-(5，6-二羟基-5，6-二氢萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮。
如上所定义的式(I)化合物可以通过可利用的合成步骤获得。例如，它们可以通过将式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备，所述式(II)化合物
其中R2和n如上式(I)中所定义，X是离去基团，优选氯或吡啶(pyridinium)，所述式(III)化合物
其中R1和m如上式(I)中所定义。
式(II)和式(III)化合物的反应，优选在非质子溶剂中进行，但不限于，例如在无机碱(如K2CO3)存在下的二甲基甲酰胺(DMF)中。式(III)化合物是可市购的或者可以通过常规方法制备。
所得到的化合物必要时可以根据本领域已知方法从反应混合物中收集。例如，存在不溶材料时，期望的化合物可以通过过滤除去不溶材料后通过除去溶剂得到，例如通过在减压下除去溶剂和/或通过向残余物中添加水并用与水不混溶的有机溶剂(如乙酸乙酯等)萃取混合物。任选地，期望的化合物可以用例如无水硫酸钠干燥后得到，如果需要，进一步通过任何常规方法(如重结晶、柱色谱或其他技术)纯化。
显而易见的是，在前述和所例示的反应中，反应产物可以从反应介质中分离，并且如果需要，通过本领域公知的方法(如萃取、结晶、研磨和色谱)进一步纯化。当上述制备本发明化合物的方法产生了立体异构体的混合物，可以通过如制备色谱法的常规技术分离这些异构体。如果存在手性中心，那么可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映专一性合成(enantiospecific synthesis)或通过拆分来制备单个的对映异构体。
式(I)包含的许多化合物可通过本领域公知的官能团转化反应而互相转化。优选地，它们是利用合适的原料获得的，例如，已经包括期望取代基的式(II)和(III)化合物。
特别地，在以羟基取代基作为R1或R2的那些化合物中，这样的羟基部分可以通过在碱存在下将所述化合物与C1-6烷基卤化物反应以转化成相应的C1-6烷氧基，所述碱如碱金属氢化物的碱(如氢化锂或氢化钠)，或碱金属醇盐(如钠或钾的甲醇或乙醇醇盐、叔丁醇钾)，或碳酸钾、三乙胺、吡啶、碘化钠、碳酸铯等。所述C1-6烷基卤化物可选自，例如，碘甲烷或碘乙烷。
此外，在以C1-6烷氧基取代基为R1或R2的那些化合物中，这样的C1-6烷氧基部分可以通过将有关的化合物置于酸性条件下(如与盐酸、氢溴酸或氢碘酸)而转换成相应的羟基。
已经发现，通式(I)化合物可用于治疗疼痛。在本发明的一个特定实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。更优选地，所述疼痛是痛觉过敏或异常性痛觉。
本发明进一步提供了用于向患者施用的包含本发明之化合物或其药用盐、衍生物、前药或立体异构体以及可药用载体、辅剂或载剂的药剂或药物组合物。
根据本发明的药物组合物的辅料或添加剂可以选自载体、载剂、支持材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂(例如糖)、抗氧化剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、防粘剂、助流剂和/或凝集剂。就栓剂来说，这可能意味着胃肠外施用蜡类或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和所使用的量将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药剂或药物组合物可以是适合施用于人和/或动物的任何形式，人优选包括婴儿、儿童和成人，所述药剂或药物组合物可以通过本领域技术人员已知的标准方法制备。因此，根据本发明的制剂可以适合于局部或全身施用，特别是皮肤、经皮、皮下、肌内、关节内、腹膜内、静脉内、动脉内、膀胱内、骨内、海绵体内、肺部、口腔、舌下、眼部、玻璃体内、鼻内、透皮、直肠、阴道、经口、硬膜外、鞘内、心室内、大脑内、脑室内、脑池内、椎管内、髓周、颅内、经由带或不带泵设备的针或导管传送或其他施用路径。
在优选的实施方案中，所述药物组合物是经口的形式，无论是固体或液体。用于经口施用的合适的剂型可以是片剂、丸剂、囊片、胶囊帽(gelcap)、口香糖、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、糖浆剂或溶液剂，并且可以含有本领域已知的常规载剂，如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或可药用湿润剂，例如月桂基硫酸钠。
所述固体经口组合物可以通过混合、填充或压片的常规方法制备。重复混合操作可以用来将所述活性剂整个分布在采用大量填充剂的那些组合物中。这样的操作在本领域中是常规的。所述片剂可以例如通过湿法或干法制粒制备，并任选根据在通常药物实践中熟知的方法涂布，特别是使用肠溶包衣。
所述药物组合物还可以适用于以合适的单位剂量形式胃肠外施用，例如无菌溶液、悬浮液或可复水的干燥制剂、气雾剂或喷雾剂。可以使用适当的载剂，例如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明的组合物可以制剂成以溶解形式或贴剂用于透皮施用的沉积物。
皮肤施用包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、混悬剂或乳剂。
直肠施用的合适形式是通过栓剂。
将使用例如在西班牙和美国药典以及类似参考文件中所描述或指出的那些标准方法来制备所提及的制剂。
在本发明的实施方案中，优选的是，式(I)化合物以治疗有效量使用。医师将确定本治疗剂的最合适的用量，并且它会随施用的形式和所选择的特定化合物而不同，此外，它将随所治疗患者、患者的年龄、所治疗的疾病或病症的类型而不同。当所述组合物经口施用时，将需要更大量的活性剂以与胃肠外施用的较小量产生相同的作用。所述化合物可以与可对照的治疗剂相同的方式进行使用，剂量水平与这些其他治疗剂通常采用的数量级相同。活性化合物通常以0.1至1000mg/kg/天的通常总日剂量每天一次或更多次(例如每天1、2、3或4次)施用。
本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用以提供联合治疗。所述其他药物可以形成同一组合物的一部分，或者作为用于同时或不同时施用的单独的组合物。
特别地，至少一种式(I)化合物和至少一种阿片样物质或阿片剂的组合可以与至少一种可药用载体、添加剂、辅剂或载剂一起制剂以用于同时、分开或依次施用。这意味着式(I)化合物和阿片样物质或阿片剂的组合可以如下施用：
a)作为相同的药物制剂之一部分的组合，那么两者总是同时施用。
b)作为两个单元的组合，每个单元具有它们中的一种所导致的同时、依次或单独施用的可能性。在特定实施方案中，式(I)化合物独立于阿片样物质或阿片剂(即以两个单元)施用，但是同时施用。在另一个特定实施方案中，首先施用式(I)化合物，然后单独或依次施用阿片样物质或阿片剂。在另一个特定实施方案中，首先施用阿片样物质或阿片剂，然后单独或依次施用如定义的式(I)化合物。
如上面所指出的，式(I)化合物或其可药用盐、异构体、前药或溶剂合物可用于增强阿片样物质或阿片剂的镇痛作用。
根据本发明，当与式(I)化合物结合时阿片样物质或阿片剂的剂量可以减少，因此以减少的剂量达到同样的镇痛作用。式(I)化合物可以以1.2、1.5、2、3、4或更高的倍数，甚至在一些情况下以14或15倍，诱导阿片样物质之镇痛作用的提高。
本发明的优选实施方案包括4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮与吗啡或曲马多之组合物的用途。在本发明的优选实施方案中，使用的阿片剂是吗啡或其类似物。在本发明的另一优选实施方案中，使用的阿片样物质是曲马多或其类似物。
下面的实施例仅仅用于更详细地举例说明本发明的某些实施方案，并不能被认为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例n°1：4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮的合成
向冷却至0-5℃的搅拌的氢化钠(65mg60％分散在矿物油中，1.63mmol)的DMF(3ml)混悬液中，逐滴添加吗啉-3-酮(91mg，0.91mmol)的DMF(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。然后，添加3-(2-氯乙氧基)-5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑(200mg，0.7mmol)的DMF(4ml)溶液并将混合物加热至50℃持续14小时。将反应混合物冷却，逐滴添加水(2ml)，并在真空中蒸发至干。所得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将所述有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到223mg的粗品残余物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化然后得到为无定形白色固体的4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮(192mg，78％)。
通过HPLC测定的纯度：100％
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.95-7，8(m，4H)，7，6-7，5(m，3H)，5，7(s，1H)，4，45(t，J＝5，2Hz，2H)，4，2(s，2H)，3，85(t，J＝5，3Hz，2H)，3，8(t，J＝5，3Hz，2H)，3，6(t，J＝5，4Hz，2H)，2，35(s，3H).
药理数据
在机械异常性疼痛的产生中对辣椒素的作用
该模型使用冯·弗莱细丝法，是测试神经性疼痛、异常性疼痛等之影响或症状的模型。
所述模型的目的：
·向实验动物注射1μg辣椒素以产生急性疼痛，随后产生痛觉过敏/异常性疼痛
·涉及辣椒素诱导的急性疼痛和痛觉过敏的机制是相对熟知的(分别主要是外周伤害感受器的活化和脊髓神经元的敏化)
图1示出了使用冯·弗莱细丝法之所有测试的测试方案。适应后，根据图1首先用测试化合物(或对照溶剂)处理小鼠。然后向小鼠的爪注射1μg辣椒素(1％DMSO)，导致受影响的爪产生疼痛。然后使用机械刺激物处理受影响的爪并测量所述缩爪之前的潜伏期时间。
此药理试验表明在所述模型中描述的实施例1之化合物的作用。如图2所示，用实施例1的化合物进行治疗存在剂量依赖性，显示了在辣椒素诱导之神经性疼痛中的镇痛作用。
在小鼠甩尾测试中实施例n°1的作用：吗啡镇痛作用的调节
材料和方法：
动物
雄性CD1野生型小鼠购自Charles-River(France)。动物被分笼为十组，提供自由采食的食品和水，并保持在受控实验条件下，温度维持在21±1℃，光为12小时光/暗周期(07:00am时打开并且07:00pm时关闭)。使用6至8周龄的动物。在9:00am至15:00pm之间，在隔音、空气调节的试验室中进行实验。所有实验程序和动物饲养是根据有意识动物之疼痛评价的道德原则(Zimmermann，1983)和1986年11月24日的欧共体理事会指令(86/609/ECC)进行的。所述实验工作由当地伦理委员会批准。
药物
使用以下药物：实施例n°1(由西班牙Dr.Esteve S.A.实验室合成)和吗啡盐酸盐(由Agenciade medicamentos y productossanitarios，Area Estupefacientes提供)。将药物溶解在(羟丙基)甲基纤维素(HPMC，0.5％)(H9262，Sigma-Aldrich)中。吗啡以5ml/kg体重的体积通过皮下(s.c.)施用，实施例n°1以10ml/kg体重的体积通过腹膜内途径(i.p.)施用。药物的剂量是指其盐的形式。
伤害感受性测定：甩尾测试
如前所述(Moncada等，2003)进行所述测试。简单地说，动物被限制在有机玻璃管中并且放在甩尾装置(Panlab，LE7106，Spain)上。有害光束聚焦在离尖端约3cm的尾巴处，甩尾潜伏期(tail-flick latency，TFL，潜伏期或尾部移出辐射热源)自动记录为最接近的0.1秒。调整辐射热源的强度以得到2至4秒的基线潜伏期。截止时间设定为10s以避免热相关的伤害。所述动物同时受到两种注射：HPMC(i.p.)+HPMC(s.c.)、HPMC(i.p.)+吗啡(2mg/kg，s.c.)、实施例n°1(5、10、20mg/kg，i.p.)+HPMC(s.c.)或实施例n°1(5、10、20mg/kg，i.p.)+(2mg/kg，s.c.)，施用30分钟后测定甩尾潜伏期。所有实验均在盲条件下进行。
数据和统计分析
数据表示为以秒(s)计的甩尾潜伏期的平均值±S.E.M。为了产生剂量-相应曲线，数据还被转化成镇痛作用％。通过与载剂处理组的平均值(定义为0镇痛作用％)和中断(预定为10秒)(定义为100镇痛作用％)比较，单个的镇痛作用百分比由下式确定：
镇痛作用％＝[(测试潜伏期-载剂潜伏期)/(中断潜伏期-载剂潜伏期)]×100
使用双因素方差分析将“实施例n°1+吗啡”治疗组与“实施例n°1+载剂”组进行比较，然后进行Bonferroni事后检验。用GraphPad Prism第4版程序(GraphPad software，San Diego，CA)进行了统计分析。统计学显著性设置在95％的置信水平(双侧(two tailed))(＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001)。N＝8-12只动物/组。
结果
如图3所示，实施例n°1增强了固定剂量的吗啡在小鼠甩尾测试中的镇痛作用。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中
R1和R2独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、硝基和巯基；
n和m独立地选自0、1和2；
虚线(由-----表示)表示任选的双键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述虚线(由-----表示)表示双键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-4烷基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、硝基和巯基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是甲基或羟甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-4烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是甲氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是溴或氟。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-3-酮或其可药用盐。
10.用于同时、分开或依次施用的产品组合物，其包含至少一种如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐，以及至少一种阿片样物质或阿片剂。
11.用于制备如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括将式(II)化合物
与式(III)化合物
反应，
其中在所述式(II)化合物中，R2和n如上述权利要求1的式(I)中所定义，X是离去基团，
其中在所述式(III)化合物中，R1和m如上述权利要求1的式(I)中所定义。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述离去基团是氯或吡啶
13.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用辅剂。
14.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛以及涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症。
16.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于增强阿片样物质或阿片剂的镇痛作用的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述阿片样物质是吗啡。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
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EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
AU2014364647A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020005A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
CN101010302A (zh) * 2004-08-27 2007-08-01 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂
WO2007098953A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5139061B2 (ja) * 2004-08-27 2013-02-06 ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ．ア． シグマ受容体阻害剤
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020005A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
CN101010302A (zh) * 2004-08-27 2007-08-01 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂
WO2007098953A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
腺苷A1/A2a受体参与阿片镇痛和依赖;王勃，等;《中国药物依赖性杂志》;20081231;第17卷(第1期);第2-5页 *

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