JP2018531288A5 - - Google Patents
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Description
均等論
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度９８％である、組成物。
［２］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、組成物。
［３］
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、［２］に記載の組成物。
［４］
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満含む、［２］に記載の組成物。
［５］
不純物を０．２６％未満含む、［４］に記載の組成物。
［６］
メタノールをさらに０．５％未満含む、［２］に記載の組成物。
［７］
メタノールを０．４５％、０．４％、０．３５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％、０．１％、または０．０５％未満含む、［６］に記載の組成物。
［８］
メタノールを約０．１％から約０．５％の間で含む、［６］に記載の組成物。
［９］
メタノールを０．１〜０．２％、０．１〜０．３％、０．１〜０．４％、０．２〜０．３％、０．２〜０．４％、０．２〜０．５％、０．３〜０．４％、０．３〜０．５％、または０．４〜０．５％の間で含む、［８］に記載の組成物。
［１０］
２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［１］または［２］に記載の組成物。
［１１］
多形が、２θが約１３．５°および１８．７°のさらなる２つのピークを含む、［１０］に記載の組成物。
［１２］
多形が、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°のさらなる４つのピークを含む、［１１］に記載の組成物。
［１３］
多形が、２θが約１１．４°、１５．６°、２５．０°、および２６．１°のさらなる４つのピークを含む、［１２］に記載の組成物。
［１４］
多形が、２θが約１７．０°、２１．８°、および２２．０°のさらなる３つのピークを含む、［１３］に記載の組成物。
［１５］
２θが約１７．０°、２１．８°、および２６．１°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［１］または［２］に記載の組成物。
［１６］
［１］に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１７］
［２］に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１８］
［１０］に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１９］
［１］もしくは［２］に記載の組成物または［１６］、［１７］、もしくは［１８］に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
［２０］
カプセル中の粉末の形態である、［１９］に記載の剤形。
［２１］
錠剤である、［１９］に記載の剤形。
［２２］
［１］に記載の組成物、［１６］、１７］、もしくは１８］に記載の医薬組成物、または［１９］に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
［２３］
Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２４］
ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
１）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、［２３］に記載の方法。
［２５］
Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２６］
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、［２５］に記載の方法。
［２７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［２２］に記載の方法。
［２８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［２７］に記載の方法。
［２９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［２２］に記載の方法。
［３０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［２９］に記載の方法。
［３７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［２７］に記載の方法。
［３８］
剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［３９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７に記載の方法。
［４３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［３７］に記載の方法。
［４５］
組成物、医薬組成物または剤形が、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、［２２］に記載の方法。
［４６］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ １ 受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ ３ 受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ ２ 受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α １ −およびα ２ −アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬；ムスカリンＭ ３ 受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β ２ −アドレノセプターアゴニスト；二作用性β ２ ／Μ ３ 薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ １ −およびＢ ２ −受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ １ 、ＮＫ ２ およびＮＫ ３ 受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ ２ （ｃＰＬＡ ２ およびｓＰＬＡ ２ ）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される、［４５］に記載の方法。
［４７］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ １ 受容体アンタゴニストである、［４６］に記載の方法。
［４８］
ヒスタミンＨ １ 受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、［４６］に記載の方法。
［４９］
１種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、［４６］に記載の方法。
［５０］
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、［４９］に記載の方法。
［５１］
１種または複数の追加の治療薬が、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである、［４６］に記載の方法。
［５２］
ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９からなる群から選択される、［５１］に記載の方法。
［５３］
１種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［４６］に記載の方法。
［５４］
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［５３］に記載の方法。
［５５］
ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、［５４］に記載の方法。
［５６］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量を、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ ４ によって媒介される状態を治療する方法。
［５７］
Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、［５６］に記載の方法。
［５８］
ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
ｆ）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、［５７］に記載の方法。
［５９］
Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、［５７］に記載の方法。
［６０］
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、［５９］に記載の方法。
［６１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［５６］に記載の方法。
［６２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［６１］に記載の方法。
［６３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［５６］に記載の方法。
［６４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６８］
組成物、医薬組成物、または剤形ｍが、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［６９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［７０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［６３］に記載の方法。
［７１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［５６］に記載の方法。
［７２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２．０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［７１］に記載の方法。
［７９］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ ４ によって媒介される状態を治療する方法であって、前記Ｈ ４ によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、
方法。
［８０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［７９］に記載の方法。
［８１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［８０］に記載の方法。
［８２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［７９］に記載の方法。
［８３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［８２］に記載の方法。
［８４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、［８２］に記載の方法。
［８５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［８９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［８３］に記載の方法。
［９０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［８１］に記載の方法。
［９１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［９０］に記載の方法。
［９８］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
ａ）Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
ｂ）結晶化された材料を単離するステップと、
ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。
［９９］
単離された材料が、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［９８］に記載の方法。
［１００］
多形が、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別される、［９９］に記載の方法。
［１０１］
多形が、２θが約１３．５°および１８．７°の２つのさらなるピークを含む、［１００］に記載の方法。
［１０２］
多形が、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°の４つのさらなるピークを含む、［１０１］に記載の方法。
［１０３］
水溶液が、有機溶媒で処理される、［９８］に記載の方法。
［１０４］
有機溶媒が、アルコールである、［１０３］に記載の方法。
［１０５］
有機溶媒が、メタノールである、［１０４］に記載の方法。
［１０６］
不活性ガスが、窒素である、［９８］に記載の方法。
［１０７］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約４０％を超える、［９８］に記載の方法。
［１０８］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約５０から９９％の間である、［９８］に記載の方法。
［１０９］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６０から約８０％の間である、［１０８］に記載の方法。
［１１０］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６９から９９％の間である、［９８］に記載の方法。
［１１１］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートが、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液を、徐々に冷却することにより結晶化させる、［９８］に記載の方法。
［１１２］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形が、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化させる、［９９］に記載の方法。
［１１３］
ａ）Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと５０℃を超える温度まで加温するステップと；
ｂ）第１の溶液に有機溶媒を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
ｃ）第２の溶液を４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；
ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；
ｅ）スラリーを単離するステップと；
ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
前記単離された材料が、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［９８］に記載の方法。
［１１４］
ａ）Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと５０℃を超える温度まで加温するステップと；
ｂ）第１の溶液に有機溶媒を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
ｃ）第２の溶液を約４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；
ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；
ｅ）スラリーを単離するステップと；
ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
前記単離された材料が、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、［９９］に記載の方法。
［１１５］
ステップａ）が、約５５℃から約６５℃の温度範囲で行われる、［１１３］に記載の方法。
［１１６］
ステップａ）が、約５５℃から約６５℃の温度範囲で行われる、［１１４］に記載の方法。
［１１７］
ステップｃ）において、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約５０℃まで冷却される、［１１３］に記載の方法。
［１１８］
ステップｃ）において、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約５０℃まで冷却される、［１１４］に記載の方法。
［１１９］
溶液が、続いて、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約４０℃まで冷却される、［１１５］に記載の方法。
［１２０］
溶液が、続いて、溶液が、２０から６０分間にわたって、約４０℃まで冷却される、［１１６］に記載の方法。
［１２１］
溶液が、続いて、２０から６０分間にわたって、約３０℃まで冷却される、［１１９］に記載の方法。
［１２２］
溶液が、続いて、２０から６０分間にわたって、約３０℃まで冷却される、［１２０］に記載の方法。
［１２３］
単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて決定される、［９８］に記載の方法。
［１２４］
有機溶媒が、アルコールである、［１１３］または［１１４］に記載の方法。
［１２５］
アルコールが、メタノールである、［１２４］に記載の方法。
［１２６］
不活性ガスが、窒素である、［１１３］または［１１４］に記載の方法。
［１２７］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約＞４０％を超える、［１１３］または［１１４］に記載の方法。
［１２８］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約５０から９９％の間である、［１２７］に記載の方法。
［１２９］
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６０から約８０％である、［１２８］に記載の方法。
［１３０］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
［１３１］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートを含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３２］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートを含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３３］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンジヒドロクロリド水和物を含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３４］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含む、［１３０］に記載の組成物。
［１３５］
［１３０］から［１３４］のいずれかに記載の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１３６］
［１３０］から［１３４］のいずれかに記載の組成物または［１３５］に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
［１３７］
［１３０］から［１３４］のいずれかに記載の組成物、［１３５］に記載の医薬組成物、または［１３６］に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ ４ によって媒介される状態を治療する方法。
［１３８］
Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、［１３７］に記載の方法。
［１３９］
ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
ｆ）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、［１３８］に記載の方法。
［１４０］
Ｈ ４ によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、［１３８］に記載の方法。
［１４１］
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、［１３７］に記載の方法。
［１４２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、［１３７］に記載の方法。
［１４３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、［１４２］に記載の方法。
［１４４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［１３７］に記載の方法。
［１４５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１４９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１５０］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１５１］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、［１４４］に記載の方法。
［１５２］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５〜１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、［１４２］に記載の方法。
［１５３］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５４］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５５］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５６］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５７］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５８］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１５９］
組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、［１５２］に記載の方法。
［１６０］
組成物、医薬組成物または剤形が、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、［１３７］に記載の方法。
［１６１］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ １ 受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ ３ 受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ ２ 受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α １ −およびα ２ −アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬；ムスカリンＭ ３ 受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β ２ −アドレノセプターアゴニスト；二作用性β ２ ／Μ ３ 薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ １ −およびＢ ２ −受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ １ 、ＮＫ ２ およびＮＫ ３ 受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ ２ （ｃＰＬＡ ２ およびｓＰＬＡ ２ ）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される、［１６０］に記載の方法。
［１６２］
１種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ １ 受容体アンタゴニストである、［１６１］に記載の方法。
［１６３］
ヒスタミンＨ １ 受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、［１６２］に記載の方法。
［１６４］
１種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、［１６１］に記載の方法。
［１６５］
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、［１６４］に記載の方法。
［１６６］
１種または複数の追加の治療薬が、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである、［１６１］に記載の方法。
［１６７］
ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９からなる群から選択される、［１６６］に記載の方法。
［１６８］
１種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［１６１］に記載の方法。
［１６９］
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬である、［１６８］に記載の方法。
［１７０］
ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、［１６９］に記載の方法。
［１７１］
３０ｍｇ以下のＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７２］
１５ｍｇから３０ｍｇのＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７３］
５ｍｇから１５ｍｇのＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７４］
１ｍｇから５ｍｇのＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７５］
３０ｍｇのＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
［１７６］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、経口投与される、［１７１］から［１７５］のいずれかに記載の方法。
［１７７］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤からなる群から選択される形態である、［１７１］から［１７６］のいずれかに記載の方法。
［１７８］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、［１７１］から１７７］のいずれかに記載の方法。
［１７９］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、少なくとも純度９８％である、［１７１］から１７８］のいずれかに記載の方法。
［１８０］
錠剤が、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、［１７１］から［１７９］のいずれかに記載の方法。
［１８１］
４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、［１８０］に記載の方法。
［１８２］
治療有効量のＮ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
［１８３］
治療有効量が、
ａ）１から１００ｍｇ、
ｂ）１から６０ｍｇ；または
ｃ）３０ｍｇから選択される、［１８２］に記載の錠剤。
［１８４］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、［１８２］または［１８３］に記載の錠剤。
［１８５］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を、１から１７５ｍｇの間で含む、［１８２］から［１８４］のいずれかに記載の錠剤。
［１８６］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を１から１１０ｍｇの間で含む、［１８２］から［１８５］のいずれかに記載の錠剤。
［１８７］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約５２ｍｇ含む、［１８２］から［１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１８８］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約１７．２ｍｇ含む、［１８２］から［１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１８９］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約５．２ｍｇ含む、［１８２］から［１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１９０］
Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約１．７ｍｇ含む、［１８２］から１８６］のいずれかに記載の錠剤。
［１９１］
乾式造粒製剤方法によって調製される、［１８２］から［１９０］のいずれかに記載の錠剤。
［１９２］
湿式造粒製剤方法によって調製される、［１８２］から［１９０］のいずれかに記載の錠剤。
［１９３］
直接圧縮製剤方法によって調製される、［１８２］から［１９０］のいずれかに記載の錠剤。
［１９４］
微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、［１８２］から［１９３］のいずれかに記載の錠剤。
［１９５］
ａ）Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；および
ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％を含む、錠剤。
［１９６］
クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、［１９５］に記載の錠剤。
［１９７］
ａ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
ｂ）ステアリン酸マグネシウム約１重量％をさらに含む、［１９５］または［１９６］に記載の錠剤。
［１９８］
ａ）Ｎ ４ −（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約５１．５重量％；
ｂ）微結晶セルロース約１９．７５重量％；および
ｃ）無水リン酸二カルシウム約１９．７５重量％を含む、錠剤。
［１９９］
デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、［１９８］に記載の錠剤。
［２００］
［１８２］から［１９９］のいずれかに記載の錠剤を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
Doctrine of equivalents
This application may be embodied in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics. Accordingly, the foregoing embodiments are to be considered in all respects only as illustrative and not restrictive in the application described herein. Accordingly, the scope of the present application is indicated by the appended claims rather than by the foregoing description, and all modifications that fall within the meaning and equivalent scope of the claims are intended to be embraced therein. Objective.
The present invention includes the following aspects.
[1]
N 4 A composition comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate and having a purity of at least 98% Stuff.
[2]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, [(3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine, further comprising less than 1%.
[3]
4-N-butyl-6-[(3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine is 4-N-butyl-6-[(3R) -3-methylamino) pyrrolidine The composition according to [2], which is -1-yl] pyrimidine-2,4-diamine.
[4]
4-N-butyl-6-[(3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine was further added to 0.95%, 0.90%, 0.85%, 0.80%. 0.75% 0.70% 0.65% 0.60% 0.55% 0.50% 0.45% 0.40% 0.35% 0.30% 0.29%, 0.28%, 0.27%, 0.26%, 0.25%, 0.24%, 0.23%, 0.22%, 0.21%, 0.20% , 0.15%, 0.10%, or less than 0.05%.
[5]
The composition according to [4], containing less than 0.26% impurities.
[6]
The composition according to [2], further comprising less than 0.5% of methanol.
[7]
Containing less than 0.45%, 0.4%, 0.35%, 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.15%, 0.1%, or 0.05% methanol, [6] The composition according to [6].
[8]
The composition of [6], comprising between about 0.1% and about 0.5% methanol.
[9]
Methanol 0.1-0.2%, 0.1-0.3%, 0.1-0.4%, 0.2-0.3%, 0.2-0.4%, 0.2 The composition according to [8], comprising between 0.5%, 0.3% to 0.4%, 0.3% to 0.5%, or 0.4% to 0.5%.
[10]
N distinguished by PXRD peaks at 2θ of about 6.7, 9.2, 22.4, and 24.4 ° 4 Including polymorphs of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, [1] or [ 2].
[11]
The composition of [10], wherein the polymorph comprises two additional peaks with 2θ of about 13.5 ° and 18.7 °.
[12]
The composition of [11], wherein the polymorph comprises four additional peaks at 2θ of about 20.9 °, 21.4 °, 26.8 °, and 30.0 °.
[13]
The composition of [12], wherein the polymorph comprises four additional peaks at 2θ of about 11.4 °, 15.6 °, 25.0 °, and 26.1 °.
[14]
The composition of [13], wherein the polymorph comprises three additional peaks at 2θ of about 17.0 °, 21.8 °, and 22.0 °.
[15]
N distinguished by PXRD peaks at 2θ of about 17.0 °, 21.8 °, and 26.1 ° 4 Including polymorphs of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, [1] or [ 2].
[16]
A pharmaceutical composition comprising the composition according to [1] and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
[17]
A pharmaceutical composition comprising the composition according to [2] and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
[18]
[10] A pharmaceutical composition comprising the composition according to [10] and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
[19]
A dosage form comprising an effective amount of the composition according to [1] or [2] or the pharmaceutical composition according to [16], [17], or [18], in the form of a powder in a capsule, capsule Agents, tablets, liquids, powders, lozenges, chews, multiparticulates and nanoparticulates, gels, solid solutions, liposomes, nanoparticles, films, egg-forms, sprays, injections, and A dosage form selected from the group consisting of solutions.
[20]
The dosage form according to [19], which is in the form of a powder in a capsule.
[21]
The dosage form according to [19], which is a tablet.
[22]
A step of administering an effective amount of the composition according to [1], the pharmaceutical composition according to [16], 17] or 18], or the dosage form according to [19] to a patient in need thereof Including H 4 A method of treating a disease or condition mediated by.
[23]
H 4 Diseases or conditions mediated by inflammatory skin diseases, pruritic diseases, respiratory diseases, heart diseases, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, cancer, joint diseases, kidney diseases, pain disorders, overactive bladder conditions The method of [22], selected from the group consisting of: vestibular disorders, macular degeneration disorders, inflammatory eye diseases, and other diseases involving immune deficiencies and inflammatory disorders.
[24]
a) the inflammatory skin disease is atopic dermatitis or psoriasis;
b) the pruritic disorder is urticaria or uremic pruritus;
c) the respiratory disease is asthma, chronic obstructive airway disease, or allergic rhinitis;
d) the heart disease is myocardial ischemia;
e) the inflammatory disease of the gastrointestinal tract is Crohn's disease or ulcerative colitis;
1) the joint disease is rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis;
g) the kidney disease is diabetic nephropathy,
h) the pain disorder is inflammatory pain or neuropathic pain;
i) the vestibular disorder is rotational dizziness or tinnitus;
j) the inflammatory eye disease is conjunctivitis or uveitis; or
k) The method of [23], wherein the other disease involving immunodeficiency and inflammatory disorder is multiple sclerosis, mastocytosis, or inflammatory or systemic lupus erythematosus.
[25]
H 4 Diseases or conditions mediated by atopic dermatitis, bullous disorder, collagen disease, psoriasis, psoriatic lesions, seborrheic dermatitis or contact dermatitis, eczema, urticaria, pruritus, uremic Acupuncture, rosacea, nodular urticaria, hypertrophic scar, keloid scar formation, scleroderma, niotrophic folliculitis, Kawasaki disease, Sjogren-Larson syndrome, Glover's disease, first degree burn, second degree burn, second [23] The method according to [23], which is selected from the group consisting of third degree burns, fourth degree burns, cutaneous mucinosis, actinic keratosis, squamous cell carcinoma or melanoma.
[26]
The method of [25], wherein the disease or condition is psoriasis, atopic dermatitis, or other pruritic condition.
[27]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is oral, topical, intravenous, intraarterial, intraocular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, or subcutaneous The method of [22], wherein the method is administered to the patient by the route of administration.
[28]
The method of [27], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered to the patient once a day.
[29]
The method of [22], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 60 mg.
[30]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 , 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, or 60 mg.
[31]
The method of [29], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 60 mg.
[32]
The method of [29], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 50 mg.
[33]
The method of [29], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 10 mg.
[34]
The method of [29], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 3 mg to about 15 mg.
[35]
The method of [29], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 20 mg.
[36]
The method of [29], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 mg to about 30 mg.
[37]
The method of [27], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered intravenously, subcutaneously, or intraocularly at a dose of about 0.005 to about 100 mg / ml.
[38]
The dosage form is about 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0 .07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 7 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, or 100 mg / The method of [37], wherein the method is administered in a ml dose.
[39]
The method of [37], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 100 mg / ml.
[40]
The method of [37], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.01 to about 90 mg / ml.
[41]
The method of [37], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.005 to about 10 mg / ml.
[42]
The method of claim 37, wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 15 mg / ml.
[43]
The method of [37], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.5 to about 20 mg / ml.
[44]
The method of [37], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 30 mg / ml.
[45]
The method of [22], wherein the composition, pharmaceutical composition or dosage form is administered to a patient along with one or more additional therapeutic agents.
[46]
One or more additional therapeutic agents are histamine H 1 Receptor antagonist; histamine H 3 Receptor antagonist; histamine H 2 Receptor antagonists; leukotriene antagonists; phosphodiesterase inhibitors; neurotransmitter reuptake inhibitors; 5-lipooxygenase (5-LO) inhibitors; 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors; α 1 -And α 2 -Adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic; Muscarin M 3 Receptor antagonist or anticholinergic agent; β 2 An adrenoceptor agonist; 2 / Μ 3 Drugs; xanthines; non-steroidal anti-inflammatory drugs; ketotifen; COX-1 inhibitors (NSAIDs) and COX-2 selective inhibitors; oral, inhaled intranasal and topical glucocorticosteroids; intrinsic inflammatory Monoclonal antibodies active against the entity; anti-tumor necrosis factor (anti-TNF-α) drugs; adhesion molecule inhibitors including VLA-4 antagonists; kinin-B 1 -And B 2 Receptor antagonists; immunosuppressive drugs; inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs); tachykinin NK 1 , NK 2 And NK 3 Receptor antagonist; elastase inhibitor; adenosine A2a receptor agonist; urokinase inhibitor; compound acting on dopamine receptor; NFκb pathway modifier; drug classified as mucolytic or antitussive; antibiotic; Modulators of transmission pathways; Modifiers of prostaglandin pathways; antagonists of chemokine receptors CXCR1 and CXCR2; antagonists of chemokine receptors CCR3, CCR4 and CCR5; cytosolic and soluble phospholipase A 2 (CPLA 2 And sPLA 2 Inhibitors of phosphoinositide-3-kinase; HDAC inhibitors; p38 inhibitors; CXCR2 antagonists; calcineurin inhibitors; anti-interleukin 17 (anti-IL-17) drugs; anti-interleukin 4 receptor (anti-IL4R) 46. The method of [45], wherein the method is selected from the group consisting of: a) drug; an anti-interleukin 31 (anti-IL-31) drug;
[47]
One or more additional therapeutic agents are histamine H 1 The method of [46], which is a receptor antagonist.
[48]
Histamine H 1 The method of [46], wherein the receptor antagonist is selected from the group consisting of fexofenadine, cetirizine, levocetirizine, loratadine, desloratadine, mepyramine, and diphenhydramine.
[49]
The method of [46], wherein the one or more additional therapeutic agents are leukotriene antagonists.
[50]
The method of [49], wherein the leukotriene antagonist is selected from the group consisting of montelukast, zafirlukast, and pranlukast.
[51]
The method of [46], wherein the one or more additional therapeutic agents are CRTH2 antagonists.
[52]
The method of [51], wherein the CRTH2 antagonist is selected from the group consisting of ADC3680, NVP-QAV680, and OC459.
[53]
The method of [46], wherein the one or more additional therapeutic agents are phosphodiesterase inhibitors.
[54]
The method according to [53], wherein the phosphodiesterase inhibitor is a PDE4 phosphodiesterase inhibitor.
[55]
The method of [54], wherein the PDE4 phosphodiesterase inhibitor is selected from the group consisting of apremilast and roflumilast.
[56]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine tartrate dihydrate or N 4 An effective amount of a composition containing-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine is added to a calcineurin inhibitor, anti-interleukin-17. One or more selected from the group consisting of (anti-IL-17) drugs, anti-interleukin 4 receptor (anti-IL-4R) drugs, anti-interleukin-31 (anti-IL-31) drugs, and combinations thereof Administering to a patient in need thereof in combination with an additional therapeutic agent of 4 A method of treating a condition mediated by.
[57]
H 4 Diseases or conditions mediated by inflammatory skin diseases, pruritic diseases, respiratory diseases, heart diseases, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, cancer, joint diseases, kidney diseases, pain disorders, overactive bladder conditions The method of [56], selected from the group consisting of: a vestibular disorder, a macular degeneration disorder, an inflammatory eye disease, and other diseases involving immune deficiencies and inflammatory disorders.
[58]
a) the inflammatory skin disease is atopic dermatitis or psoriasis;
b) the pruritic disorder is urticaria or uremic pruritus;
c) the respiratory disease is asthma, chronic obstructive airway disease, or allergic rhinitis;
d) the heart disease is myocardial ischemia;
e) the inflammatory disease of the gastrointestinal tract is Crohn's disease or ulcerative colitis;
f) the joint disease is rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis;
g) the kidney disease is diabetic nephropathy,
h) the pain disorder is inflammatory pain or neuropathic pain;
i) the vestibular disorder is rotational dizziness or tinnitus;
j) the inflammatory eye disease is conjunctivitis or uveitis; or
k) The method of [57], wherein the other disease involving immunodeficiency and inflammatory disorder is multiple sclerosis, mastocytosis, or inflammatory or systemic lupus erythematosus.
[59]
H 4 Diseases or conditions mediated by atopic dermatitis, bullous disorder, collagen disease, psoriasis, psoriatic lesions, seborrheic dermatitis or contact dermatitis, eczema, urticaria, pruritus, uremic Acupuncture, rosacea, nodular urticaria, hypertrophic scar, keloid scar formation, scleroderma, niotrophic folliculitis, Kawasaki disease, Sjogren-Larson syndrome, Glover's disease, first degree burn, second degree burn, second [57] The method according to [57], which is selected from the group consisting of third degree burns, fourth degree burns, cutaneous mucinosis, actinic keratosis, squamous cell carcinoma or melanoma.
[60]
The method of [59], wherein the disease or condition is psoriasis, atopic dermatitis, or other pruritic condition.
[61]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is oral, topical, intravenous, intraarterial, intraocular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, or subcutaneous The method of [56], wherein the method is administered to the patient by the route of administration.
[62]
The method of [61], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered to the patient once a day.
[63]
The method of [56], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 60 mg.
[64]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form has about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 , 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, or 60 mg.
[65]
The method of [63], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 60 mg.
[66]
The method of [63], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 50 mg.
[67]
The method of [63], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 10 mg.
[68]
The method of [63], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form m is administered at a dose of about 3 mg to about 15 mg.
[69]
The method of [63], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 20 mg.
[70]
The method of [63], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 mg to about 30 mg.
[71]
The method of [56], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered intravenously, subcutaneously, or intraocularly at a dose of about 0.005 to about 100 mg / ml.
[72]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is about 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02.0.03, 0.04, 0 .05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 2, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, The method of [71], wherein the method is administered at a dose of 97, 98, 99, or 100 mg / ml.
[73]
The method of [71], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 100 mg / ml.
[74]
The method of [71], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.01 to about 90 mg / ml.
[75]
The method of [71], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.005 to about 10 mg / ml.
[76]
The method of [71], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 15 mg / ml.
[77]
The method of [71], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.5 to about 20 mg / ml.
[78]
The method of [71], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 30 mg / ml.
[79]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-2,4-diamine tartrate dihydrate or N 4 An effective amount of a composition comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine is administered to a patient in need thereof H, including the step of 4 A method of treating a condition mediated by 4 Conditions mediated by atopic dermatitis, urticaria, uremic pruritus, psoriatic arthritis, rotational dizziness, macular degeneration disorder, mastocytosis, inflammatory lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus, bullous disorder, Collagen disease, psoriatic lesions, seborrheic dermatitis or contact dermatitis, eczema, pruritus, rosacea, nodular urticaria, hypertrophic scar, keloid scar formation, scleroderma, trichophytic folliculitis, Kawasaki disease , Sjogren-Larson syndrome, Glover's disease, first degree burn, second degree burn, third degree burn, fourth degree burn, cutaneous mucinosis, actinic keratosis, neuropathic pain, tinnitus, uveitis Selected from the group consisting of diabetic nephropathy and multiple sclerosis,
Method.
[80]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is oral, topical, intravenous, intraarterial, intraocular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, or subcutaneous The method of [79], wherein the method is administered to the patient by the route of administration.
[81]
The method of [80], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered to the patient once a day.
[82]
The method of [79], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 60 mg.
[83]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 , 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, or 60 mg.
[84]
The method of [82], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 60 mg.
[85]
The method of [83], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 50 mg.
[86]
The method of [83], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 10 mg.
[87]
The method of [83], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 3 mg to about 15 mg.
[88]
The method of [83], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 20 mg.
[89]
The method of [83], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 mg to about 30 mg.
[90]
The method of [81], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered intravenously, subcutaneously, or intraocularly at a dose of about 0.005 to about 100 mg / ml.
[91]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is about 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0 .05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 2, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, The method of [90], wherein the method is administered at a dose of 97, 98, 99, or 100 mg / ml.
[92]
The method of [90], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 100 mg / ml.
[93]
The method of [90], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.01 to about 90 mg / ml.
[94]
The method of [90], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.005 to about 10 mg / ml.
[95]
The method of [90], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 15 mg / ml.
[96]
The method of [90], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.5 to about 20 mg / ml.
[97]
The method of [90], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 30 mg / ml.
[98]
N 4 A process for producing-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, comprising:
a) N 4 From an aqueous solution of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate, N 4 Crystallizing-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine 2,4-diamine tartrate;
b) isolating the crystallized material;
c) under the flow of wet inert gas until the water content of the isolated material is between 6 and 10% and any organic solvent present occupies <0.5% of the isolated material And drying the isolated material,
The isolated material is N 4 A process comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate.
[99]
The isolated material is N 4 [98] comprising polymorphs of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate the method of.
[100]
The method of [99], wherein the polymorph is distinguished by PXRD peaks with 2θ of about 6.7, 9.2, 22.4, and 24.4 °.
[101]
The method of [100], wherein the polymorph comprises two additional peaks with 2θ of about 13.5 ° and 18.7 °.
[102]
The method of [101], wherein the polymorph comprises 4 additional peaks at 2θ of about 20.9 °, 21.4 °, 26.8 °, and 30.0 °.
[103]
The method of [98], wherein the aqueous solution is treated with an organic solvent.
[104]
The method according to [103], wherein the organic solvent is an alcohol.
[105]
The method according to [104], wherein the organic solvent is methanol.
[106]
The method according to [98], wherein the inert gas is nitrogen.
[107]
The method of [98], wherein the relative water humidity in the drying chamber is greater than about 40% RH.
[108]
The method of [98], wherein the relative water humidity in the drying chamber is between about 50 and 99% RH.
[109]
The method of [108], wherein the relative water humidity in the drying chamber is between about 60 and about 80% RH.
[110]
The method of [98], wherein the relative water humidity in the drying chamber is between about 69 and 99% RH.
[111]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate is N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate is crystallized by cooling slowly, [ 98].
[112]
N 4 The polymorph of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate is N 4 Crystallization of the polymorphic solution of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine tartrate by gradual cooling. [99].
[113]
a) N 4 An amount of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine (2R, 3R) -tartrate was converted to a volume of purification. In addition to water, producing a first solution and warming to a temperature above 50 ° C .;
b) filling the first solution with an organic solvent to produce a second solution;
c) cooling the second solution to 40-60 ° C. to produce a slurry;
d) gradually cooling the slurry to 20-35 ° C;
e) isolating the slurry;
f) washing the isolated material;
g) The water content of the isolated material is between 6 and 10% and any organic solvent present is under flowing wet inert gas until the isolated material accounts for <0.5%. Drying the material isolated in
The isolated material is N 4 [98] comprising polymorphs of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate the method of.
[114]
a) N 4 An amount of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine (2R, 3R) -tartrate was converted to a volume of purification. In addition to water, producing a first solution and warming to a temperature above 50 ° C .;
b) filling the first solution with an organic solvent to produce a second solution;
c) cooling the second solution to about 40-60 ° C. to form a slurry;
d) gradually cooling the slurry to 20-35 ° C;
e) isolating the slurry;
f) washing the isolated material;
g) The water content of the isolated material is between 6 and 10% and any organic solvent present is under flowing wet inert gas until the isolated material accounts for <0.5%. Drying the material isolated in
The isolated material is N 4 [99] Including polymorph of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate the method of.
[115]
The method of [113], wherein step a) is performed in a temperature range of about 55 ° C to about 65 ° C.
[116]
The method of [114], wherein step a) is performed in a temperature range of about 55 ° C to about 65 ° C.
[117]
The method of [113], wherein in step c), the solution is cooled to about 50 ° C. over about 20 to about 60 minutes.
[118]
The method of [114], wherein in step c), the solution is cooled to about 50 ° C. over about 20 to about 60 minutes.
[119]
The method of [115], wherein the solution is subsequently cooled to about 40 ° C. over about 20 to about 60 minutes.
[120]
The method of [116], wherein the solution is subsequently cooled to about 40 ° C. over a period of 20 to 60 minutes.
[121]
The method of [119], wherein the solution is subsequently cooled to about 30 ° C. over 20 to 60 minutes.
[122]
The method of [120], wherein the solution is subsequently cooled to about 30 ° C. over 20 to 60 minutes.
[123]
The method of [98], wherein the organic solvent content of the isolated material is determined using nuclear magnetic resonance (NMR) or gas chromatography (GC).
[124]
The method according to [113] or [114], wherein the organic solvent is an alcohol.
[125]
The method according to [124], wherein the alcohol is methanol.
[126]
The method according to [113] or [114], wherein the inert gas is nitrogen.
[127]
The method of [113] or [114], wherein the relative water humidity in the drying chamber is greater than about RH> 40%.
[128]
The method of [127], wherein the relative water humidity in the drying chamber is between about 50 and 99% RH.
[129]
The method of [128], wherein the relative water humidity in the drying chamber is about 60 to about 80% RH.
[130]
N 4 A composition comprising a pharmaceutically or veterinary acceptable salt of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine A composition wherein the pharmaceutically or veterinary acceptable salt is selected from the group consisting of gentisate, salicylate, dihydrochloride, and ethanedisulfonate.
[131]
N 4 The composition according to [130], comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine gentisate.
[132]
N 4 The composition according to [130], comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine salicylate.
[133]
N 4 The composition according to [130], comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine dihydrochloride hydrate.
[134]
N 4 The composition according to [130], comprising-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamineethanedisulfonate hydrate. .
[135]
[130] A pharmaceutical composition comprising the composition according to any one of [134] and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
[136]
A dosage form comprising an effective amount of the composition according to any one of [130] to [134] or the pharmaceutical composition according to [135], the form of powder in a capsule, capsule, tablet, liquid, Selected from the group consisting of powders, lozenges, chewing agents, multiparticulates and nanoparticulates, gels, solid solutions, liposomes, nanoparticles, films, egg-forms, sprays, injections, and solutions Dosage form.
[137]
A step of administering an effective amount of the composition according to any one of [130] to [134], the pharmaceutical composition according to [135], or the dosage form according to [136] to a patient in need thereof. Including H 4 A method of treating a condition mediated by.
[138]
H 4 Diseases or conditions mediated by inflammatory skin diseases, pruritic diseases, respiratory diseases, heart diseases, inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, cancer, joint diseases, kidney diseases, pain disorders, overactive bladder conditions [137] The method of [137], selected from the group consisting of: vestibular disorders, macular degeneration disorders, inflammatory eye diseases, and other diseases involving immune deficiencies and inflammatory disorders.
[139]
a) the inflammatory skin disease is atopic dermatitis or psoriasis;
b) the pruritic disorder is urticaria or uremic pruritus;
c) the respiratory disease is asthma, chronic obstructive airway disease, or allergic rhinitis;
d) the heart disease is myocardial ischemia;
e) the inflammatory disease of the gastrointestinal tract is Crohn's disease or ulcerative colitis;
f) the joint disease is rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis;
g) the kidney disease is diabetic nephropathy,
h) the pain disorder is inflammatory pain or neuropathic pain;
i) the vestibular disorder is rotational dizziness or tinnitus;
j) the inflammatory eye disease is conjunctivitis or uveitis; or
k) The method of [138], wherein the other disease involving immunodeficiency and inflammatory disorder is multiple sclerosis, mastocytosis, or inflammatory or systemic lupus erythematosus.
[140]
H 4 Diseases or conditions mediated by atopic dermatitis, bullous disorder, collagen disease, psoriasis, psoriatic lesions, seborrheic dermatitis or contact dermatitis, eczema, urticaria, pruritus, uremic Acupuncture, rosacea, nodular urticaria, hypertrophic scar, keloid scar formation, scleroderma, niotrophic folliculitis, Kawasaki disease, Sjogren-Larson syndrome, Glover's disease, first degree burn, second degree burn, second [138] The method of [138], selected from the group consisting of third degree burns, fourth degree burns, cutaneous mucinosis, actinic keratosis, squamous cell carcinoma or melanoma.
[141]
The method of [137], wherein the disease or condition is psoriasis, atopic dermatitis, or other pruritic condition.
[142]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is oral, topical, intravenous, intraarterial, intraocular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, or subcutaneous The method of [137], wherein the method is administered to the patient by the route of administration.
[143]
The method of [142], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered to the patient once a day.
[144]
The method of [137], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 60 mg.
[145]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 , 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, or 60 mg.
[146]
The method of [144], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 mg to about 60 mg.
[147]
The method of [144], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 50 mg.
[148]
The method of [144], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 1 mg to about 10 mg.
[149]
The method of [144], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 3 mg to about 15 mg.
[150]
The method of [144], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 5 mg to about 20 mg.
[151]
The method of [144], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 mg to about 30 mg.
[152]
The method of [142], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered intravenously, subcutaneously, or intraocularly at a dose of about 0.005-100 mg / ml.
[153]
The composition, pharmaceutical composition, or dosage form is about 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0 .05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 2, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, The method of [152], wherein the method is administered at a dose of 97, 98, 99, or 100 mg / ml.
[154]
The method of [152], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 100 mg / ml.
[155]
The method of [152], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.01 to about 90 mg / ml.
[156]
The method of [152], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.005 to about 10 mg / ml.
[157]
The method of [152], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.05 to about 15 mg / ml.
[158]
The method of [152], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 0.5 to about 20 mg / ml.
[159]
The method of [152], wherein the composition, pharmaceutical composition, or dosage form is administered at a dose of about 10 to about 30 mg / ml.
[160]
The method of [137], wherein the composition, pharmaceutical composition or dosage form is administered to a patient along with one or more additional therapeutic agents.
[161]
One or more additional therapeutic agents are histamine H 1 Receptor antagonist; histamine H 3 Receptor antagonist; histamine H 2 Receptor antagonists; leukotriene antagonists; phosphodiesterase inhibitors; neurotransmitter reuptake inhibitors; 5-lipooxygenase (5-LO) inhibitors; 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors; α 1 -And α 2 -Adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic; Muscarin M 3 Receptor antagonist or anticholinergic agent; β 2 An adrenoceptor agonist; 2 / Μ 3 Drugs; xanthines; non-steroidal anti-inflammatory drugs; ketotifen; COX-1 inhibitors (NSAIDs) and COX-2 selective inhibitors; oral, inhaled intranasal and topical glucocorticoids; on endogenous inflammatory entities Monoclonal antibodies active against; anti-tumor necrosis factor (anti-TNF-α) drugs; adhesion molecule inhibitors including VLA-4 antagonists; kinin-B 1 -And B 2 Receptor antagonists; immunosuppressive drugs; inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs); tachykinin NK 1 , NK 2 And NK 3 Receptor antagonist; elastase inhibitor; adenosine A2a receptor agonist; urokinase inhibitor; compound acting on dopamine receptor; NFκb pathway modifier; drug classified as mucolytic or antitussive; antibiotic; Modulators of transmission pathways; Modifiers of prostaglandin pathways; antagonists of chemokine receptors CXCR1 and CXCR2; antagonists of chemokine receptors CCR3, CCR4 and CCR5; cytosolic and soluble phospholipase A 2 (CPLA 2 And sPLA 2 Inhibitors of phosphoinositide-3-kinase; HDAC inhibitors; p38 inhibitors; CXCR2 antagonists; calcineurin inhibitors; anti-interleukin 17 (anti-IL-17) drugs; anti-interleukin 4 receptor (anti-IL4R) The method of [160], selected from the group consisting of:) drugs; anti-interleukin 31 (anti-IL-31) drugs; CRTH2 antagonists; and combinations thereof.
[162]
One or more additional therapeutic agents are histamine H 1 The method of [161], which is a receptor antagonist.
[163]
Histamine H 1 The method of [162], wherein the receptor antagonist is selected from the group consisting of fexofenadine, cetirizine, levocetirizine, loratadine, desloratadine, mepyramine, and diphenhydramine.
[164]
The method of [161], wherein the one or more additional therapeutic agent is a leukotriene antagonist.
[165]
[164] The method of [164], wherein the leukotriene antagonist is selected from the group consisting of montelukast, zafirlukast, and pranlukast.
[166]
The method of [161], wherein the one or more additional therapeutic agent is a CRTH2 antagonist.
[167]
The method of [166], wherein the CRTH2 antagonist is selected from the group consisting of ADC3680, NVP-QAV680, and OC459.
[168]
The method of [161], wherein the one or more additional therapeutic agents are phosphodiesterase inhibitors.
[169]
[168] The method of [168], wherein the phosphodiesterase inhibitor is a PDE4 phosphodiesterase inhibitor.
[170]
The method of [169], wherein the PDE4 phosphodiesterase inhibitor is selected from the group consisting of apremilast and roflumilast.
[171]
N of 30 mg or less 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof A method of treating atopic dermatitis in a patient comprising the step of administering a Japanese once daily to the patient.
[172]
15 mg to 30 mg N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof A method of treating atopic dermatitis in a patient comprising the step of administering a Japanese once daily to the patient.
[173]
5 to 15 mg N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof A method of treating atopic dermatitis in a patient comprising the step of administering a Japanese once daily to the patient.
[174]
1 mg to 5 mg N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof A method of treating atopic dermatitis in a patient comprising the step of administering a Japanese once daily to the patient.
[175]
30 mg N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof A method of treating atopic dermatitis in a patient comprising the step of administering a Japanese once daily to the patient.
[176]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof The method according to any of [171] to [175], wherein the Japanese product is orally administered.
[177]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or water thereof Japanese powders in capsules, capsules, tablets, liquids, powders, lozenges, chewing agents, multiparticulates and nanoparticulates, gels, solid solutions, liposomes, nanoparticles, films, eggs The method according to any one of [171] to [176], which is a form selected from the group consisting of a form, a spray, and a liquid.
[178]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine is N 4 Administered as-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate [171] to 177] The method in any one of.
[179]
N 4 Any of [171] to 178, wherein-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine is at least 98% pure. The method of crab.
[180]
Any of [171] to [179], wherein the tablet further comprises less than 1% of 4-N-butyl-6-[(3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine. The method described.
[181]
4-N-butyl-6-[(3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine is 4-N-butyl-6-[(3R) -3-methylamino) pyrrolidine The method according to [180], which is -1-yl] pyrimidine-2,4-diamine.
[182]
Therapeutically effective amount of N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-2,4-diamine and one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients Or tablets containing additives.
[183]
The therapeutically effective amount is
a) 1 to 100 mg,
b) 1 to 60 mg; or
c) The tablet according to [182], selected from 30 mg.
[184]
N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine is N 4 [182] or [183] in the form of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate ] The tablet of description.
[185]
N 4 Containing between 1 and 175 mg of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate [ 182] to [184].
[186]
N 4 Containing between 1 and 110 mg of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate [182 ] To [185].
[187]
N 4 [182] to [186] containing about 52 mg of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate ] The tablet in any one of.
[188]
N 4 From about [182], containing about 17.2 mg of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, [186] The tablet according to any one of [186].
[189]
N 4 From about [182], containing about 5.2 mg of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, [186] The tablet according to any one of [186].
[190]
N 4 From about [182], containing about 1.7 mg of-(cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, 186].
[191]
The tablet according to any one of [182] to [190], which is prepared by a dry granulation preparation method.
[192]
The tablet according to any one of [182] to [190], which is prepared by a wet granulation method.
[193]
The tablet according to any one of [182] to [190], which is prepared by a direct compression formulation method.
[194]
The tablet of any one of [182] to [193], further comprising microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, anhydrous dicalcium phosphate, magnesium stearate, or any combination thereof.
[195]
a) N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, about 25.75% by weight;
b) about 47.4% by weight of microcrystalline cellulose; and
c) A tablet comprising about 17.85% by weight of anhydrous dicalcium phosphate.
[196]
The tablet of [195], further comprising croscarmellose sodium, magnesium stearate, or any combination thereof.
[197]
a) about 8% by weight of croscarmellose sodium; and
b) The tablet according to [195] or [196], further comprising about 1% by weight of magnesium stearate.
[198]
a) N 4 -(Cyclopropylmethyl) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate, about 51.5% by weight;
b) about 19.75% by weight of microcrystalline cellulose; and
c) A tablet comprising about 19.75% by weight of anhydrous dicalcium phosphate.
[199]
The tablet of [198], further comprising sodium starch glycolate, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, or any combination thereof.
[200]
[182] A method for treating atopic dermatitis in a patient, comprising administering the tablet according to any one of [199] to the patient once a day.
Claims (26)
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
ｂ）結晶化された材料を単離するステップと、
ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥チャンバ―中で乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。 N 4 - (cyclopropylmethyl) -6 - A method of generating a [(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate,
a) N 4 - from the aqueous solution of [(3R)-3-(methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate, N 4 - - (cyclopropylmethyl) -6 (cyclopropylmethyl ) -6-[(3R) -3- (methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine 2,4-diamine tartrate;
b) isolating the crystallized material;
c) under the flow of wet inert gas until the water content of the isolated material is between 6 and 10% and any organic solvent present occupies <0.5% of the isolated material And drying the isolated material in a drying chamber;
The isolated material, N 4 - a [(3R)-3-(methylamino) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine tartrate dihydrate - (cyclopropylmethyl) -6 Including.
ａ）１から１００ｍｇ、
ｂ）１から６０ｍｇ；または
ｃ）３０ｍｇから選択される、請求項２３に記載の錠剤。 The therapeutically effective amount is
a) 1 to 100 mg,
24. A tablet according to claim 23, selected from b) 1 to 60 mg; or c) 30 mg.
26. Use of a tablet according to any one of claims 23 to 25 for the manufacture of a medicament for treating atopic dermatitis.
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