ES2628482T3 - Derivados de pirimidina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, en la que: R1 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-6- opcionalmente sustituido con metilo, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, het-C0-6alquilo-, CF3-C1-6alquilo-, CF3OC2-3alquilo- o C1-6hidroxialquilo; R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en el que el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado, un grupo espiro bicíclico o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3-, 4-, 5- o 6- miembros o un grupo heterocíclico de 4-, 5- o 6- miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, y en el que el sistema de anillos en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC3- 7cicloalquilo, alcoxialquilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo, con la condición de que el sistema de anillos en su conjunto contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido por un grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R4 es H; R5 es H o NH2; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y (CH2)jC3-7cicloalquilo; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros; R8 es H; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alcoxi C1-8, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, C1-4alquilo-S-C1-4 alquilo, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7-alcoxi C1-4, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y (CH2)mC3-7 cicloalquilo; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros; a, b, c, d, j y m se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 y 3; y se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3; Het es un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo o grupo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3-, 4-, 5- o 6- miembros o un grupo heterocíclico de 4-, 5- o 6- miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente de N, O, S, SO) y S(O)2, y en el que el sistema anular en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC3-7cicloalquilo, alcoxialquilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo; y het1 es un heterociclo aromático o no aromático de 4-, 5- o 6- miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 4-, 5- o 6- miembros o un segundo grupo de 4-, 5- o 6- miembros heterociclo que contiene al menos un heteroátomo N, O o S.
Description
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DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina
Esta invención se refiere a derivados de pirimidina y a procedimientos para la preparación de composiciones que los contienen y los usos de tales derivados.
Los derivados de pirimidina de la presente invención son ligandos del receptor de histamina H4 y tienen por lo tanto una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del asma, la rinitis alérgica, el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) y las enfermedades inflamatorias mediadas por histamina.
El receptor H4 de histamina es un receptor de 390 aminoácidos acoplado a siete proteínas G transmembrana con aproximadamente un 40% de homología con el receptor H3 de histamina. En contraste con el receptor H3, que se localiza principalmente en el cerebro, el receptor H4 se expresa a mayores niveles en eosinófilos y mastocitos, entre otras células inflamatorias. Los ligandos del receptor H4 deben ser adecuados para el tratamiento de diversos trastornos inflamatorios. Ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento con ligandos H4 es particularmente apropiado son la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la dermatitis, la psoriasis, la conjuntivitis, la artritis reumatoide, las enfermedades respiratorias tales como el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis quística, el asma, el enfisema, la rinitis, la sinusitis crónica, la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, la rinitis alérgica, la rinitis viral, a rinitis no alérgica, la rinitis perenne y estacional, la congestión nasal y la congestión alérgica.
Recientemente, se han desarrollado ligandos del receptor H4 de la histamina. Un resumen del avance actual en la investigación ligando H4 y patentes se da en Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Ejemplos de ligandos de receptor de histamina H4 se pueden encontrar en WO 02/072548, WO 04/022537 y en Terzioglu et al., J. Bioorg. Medicina. Chem. Lett. 14 (2004), 5251-5256.
Aunque se conocen ligandos H4, todavía existe la necesidad de proporcionar adicionalmente nuevos ligandos H4 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potentemente al receptor H4 de histamina a la vez que muestran poca afinidad por otros receptores. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios.
La presente invención se refiere por lo tanto a derivados de pirimidina de fórmula (I):
o un derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es alquilo C1-8, cicloalquil C3-7-alquilo C0-6-opcionalmente sustituido con metilo, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, het-alquilo C0-6, CF3-C1-6 alquilo-, CF3OC2-3alquilo-, arilo-C0-6 alquilo o hidroxialquilo C1-6;
R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado, un grupo espiro bicíclico o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3-, 4-, 5-o 6miembros o un grupo heterocíclico de 4-, 5-o 6-miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2 y en el que el sistema de anillos en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC37cicloalquilo, alcoxialquilo con 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C16hidroxialquilo, con la condición de que el sistema de anillos en su conjunto contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido por un grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
R4 es H;
R5 es H oNH2;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y (CH2)jC3-7cicloalquilo; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros; R8 es H;
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arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-8, alcoxi C1-8, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, alquilo C1-4-S-alquiloC1-4, arilo1, het1, Oaril1, Ohet1, Saril1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, C3-8cicloalquilo, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7-alcoxi C1-4;
a, b, c, d, j y m se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
n es 1, 2o 3;
y se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;
het es un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo o grupo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente de N, O, S, S(O) y S(O)2, y en el que el sistema anular en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC37cicloalquilo, alcoxialquilo con 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C16hidroxialquilo; y
het1 es un heterociclo aromático o no aromático de 4-, 5-o 6-miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O
- o S, opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 4-, 5-o 6-miembros o un segundo heterociclo de 4-, 5
- o 6-miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S.
Preferiblemente arilo es fenilo.
Para las realizaciones en las que los grupos “arilo”, “arilo1”, het y het1 pueden ser un sustituyente en más de una parte del compuesto, debe entenderse que cada sustituyente separado puede ser el mismo o diferente de el o los otros sustituyentes definidos por el mismo término. Por ejemplo, si R1 y R2 comprenden ambos un grupo "het", entonces los dos grupos het pueden ser iguales o diferentes.
Se ha encontrado que los compuestos definidos anteriormente son ligandos del receptor histamina H4.
En otra realización, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es cicloalquilo C3-7 -alquilo C0-6 opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es cicloalquil C3-5C0-1-alquilo opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo.
En una realización adicional, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es alquilo C1-C8.
En otra realización, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es alquilo C1-C6.
En otra realización, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, ter-butilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3,3dimetilbutilo, 1,2-dimetilpropilo o isopropilo.
En una realización adicional, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente y R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado, un grupo espiro bicíclico o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2 y en el que el sistema anular en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC3-7cicloalquilo, alcoxialquilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo, con la condición de que el sistema anular como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y está sustituido por un grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
En otra realización adicional, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos adicionales seleccionados independientemente de N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3-, 4-, 5-o 6-miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2 y en el que el sistema de anillo como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC3-7cicloalquilo, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo, con la condición de que el sistema anular en su conjunto contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido por un grupo
5 que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
En una realización adicional, R1, R4, R5 y R8 son como se definieron anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno adicionales, en los que el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros o un 10 grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y en el que el sistema anular como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC3-7cicloalquilo, alcoxialquilo con 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo, con la condición de que el sistema anular como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido por un grupo que contiene al
15 menos un átomo nitrógeno.
En una realización aún más preferida, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros seleccionado de los siguientes sistemas de anillos:
en el que el sistema de anillos en su conjunto puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o (CH2)aC36cicloalquilo.
En una realización aún más preferida, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el 25 átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros seleccionado entre los siguientes sistemas de anillos:
en la que R6 y R7 se seleccionan independientemente de H o CH3.
5 En una realización adicional, R1, R2, R3, R4 y R8 son como se han definido anteriormente, y R5 es H o NH2.
En la anterior fórmula "halo" designa un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor o cloro.
El término "alquilo" incluye tanto grupos de cadena lineal como de cadena ramificada. Esto también se aplica si llevan sustituyentes tales como un sustituyente hidroxi o se presentan como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo
10 grupos alcoxi. Por ejemplo, el término alquilo C1-4 incluye unidades estructurales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. Ejemplos de las unidades estructurales alcoxi correspondientes son metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y tert-butiloxi. Además, ejemplos de unidades estructurales alquilo C1-4 adecuados sustituidos con un grupo hidroxilo son hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, etc.
15 El término cicloalquilo C3-C7 incluye cicloalquilo bicíclico puenteado tal como biciclo[1.1.1]pentilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[1.1.1]pentilo.
"Grupos heterocíclico de 4 a 8 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos o grupos adicionales independientemente seleccionados de N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es un grupo espiro bicíclico" son 2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilo y 2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-ilo.
20 Por supuesto, el experto en la técnica apreciará que no es posible sustituir algunos de los grupos de anillos heterocíclicos definidos de fórmula I en todas las posiciones con algunos de los sustituyentes opcionales definidos anteriormente. Debe entenderse que dichas sustituciones no forman parte de la invención.
Ejemplos de compuestos que entran dentro de la definición anterior de la invención incluyen: N-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina, 6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina, N-(3,3-dimetilbutil)-6-[(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-4-amina, 6-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina,
5 N-(3,3-dimetilbutil)-6-[5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirimidin-4-amina, N-(3,3-dimetilbutil)-N'-[pirrolidin-3-il]pirimidina-4,6-diamina, N-(3,3-dimetilbutil)-N'-[1-metilpirrolidin-3-il]pirimidina-4,6-diamina, N4-(ciclopropilmetil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-isobutil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina,
10 N4-(2,2-dimetilpropilmetil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina, N-etil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina, N-isobutil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina, N-(ciclopropilmetil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina,
15 N-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina, 6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidina-4-amina, N-(ciclopropilmetil)-6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina, 6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-isobutilpirimidina-4-amina, 6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-etilpirimidina-4-amina,
20 6-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidina-4-amina, N4-(3,3-dimetilbutil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-isopropil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-metil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina,
25 N4-isobutil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(ciclopropilmetil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(3,-metilbutil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-ciclopropil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina,
30 N4-ciclobutil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(ciclopentilmetil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina, 6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N4-propilpirimidina-2,4-diamina, N4-metil-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina,
35 N4-isobutil-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(ciclopropilmetil)-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(3,3-dimetilbutil-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-(3-metilbutil)-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-ciclopropil-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina, N4-ciclobutil-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina,
5 Ciclopropilmetil-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina, (3-fluorbencil)-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina, N-isopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, N-(4-fluorbencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, N-etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina,
10 N-isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, 2-({6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-il}amino)etanol, N-bencil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, N-(2-clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, N -metil-1-[6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-amina,
15 N-(2-metoxietil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N-(3-metilbutil)pirimidin-4-amina, N-metil-1-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)azetidin-3-amina, N-(2-2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, N-metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina,
20 N-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-4-amina, N4-isopropil-6-[3-metilamino-azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, 6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N4-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidina-2,4-diamina, N4-ciclopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina,
25 N4-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-(3-metoxi-bencil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-ciclobutilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-ciclopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina,
30 N4-etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-ciclopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidina-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-(3-metilbutil)pirimidina-2,4-diamina,
35 N4-ciclobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirimidina-2,4-diamina, 4-[({2-amino-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidina-4-il}amino)metil]benzonitrilo, N4-(2-fluorobencilo)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-bencil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-[3-(trifluorometil)bencil]pirimidina-2,4-diamina, N4-(4-clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina,
5 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2-metilbencil)pirimidina-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-(3-metilbencil)pirimidina-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-[2-(trifluorometil)bencil]pirimidina-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-[4-(trifluorometil)bencil]pirimidina-2,4-diamina, N4-(3-clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina,
10 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-(4-metilbencil)pirimidina-2,4-diamina, N4-(2-clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-(4-fluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-(3-fluororobencil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-(3-fluorobencil)-6-[5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamina,
15 N4-(3-3-dimetilbutil)-6-[3-metilpiperazin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-metilpiperazin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-6-[3-metilpiperazin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, N-(2,2-dimetilpropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina, N-(3-metilbutil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina,
20 N4-(3-3-dimetilbutil)-N6-[pirrolidin-3-il)-pirimidin-2,4,6-triamina, N4-(3-3-dimetilbutil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N-etil-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina, N-isopropil-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina, N-isobutil-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina,
25 N-(ciclopropilmetil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina, N-(3-metilbutil)-Nʼ-[pirrolidin-3-il]-pirimidin-4,6-diamina, N4-(3-metilbutil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N-(2-metoxietil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina, N-(3,3-dimetilbutil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-4-amina,
30 6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4-amina, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-pirrolidin-1-ilpirimidina, 6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-4-amina, N-isobutil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-amina, N-etil-6-[5-(metilhexahidropirrolo[3,4,c]pirrol-2(1H)-il]-pirimidin-4-amina,
35 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina, N4-isopropil-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-isobutil-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-(ciclopropilmetil)-6-(4-(metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N-(ciclopropilmetil)-6-[octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina, N4-(3,3-dimetilbutil)-6-[3,4-dimetilpiperazin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina,
5 N-isobutil-6-[octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina,, 6-[6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidina-2,4-diamina, N-(2,2-dimetilpropil)-6-[octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina, 6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-N4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina, N4-[(1S)-1,2-dimetilpropil]-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina,
10 N4-butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamina, 6-(1,4-diazepan-1-il)-N4-isobutilpirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(2-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina, N4-isobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-(ciclopropilmetil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina,
15 N4-isopropil-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-biciclo[1.1.1]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N4-etilpirimidin-2,4-diamina, 6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-(hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2,4-diamina,
20 N4-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-N6-[2-(metilamino)etil]pirimidini-2,4,6-triamina, N4-[2-(dimetilamino)etil]-N6-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4,6-triamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-4-amina,
25 N-butil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina, N4-(tert-butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(1-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina, N4-(tert-butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-[(1S)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamina,
30 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamina, y, N-(sec-butil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amina,
o un derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo. Una realización de la invención proporciona los siguientes compuestos: N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina,
35 Tartrato de N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina N-isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina, N-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-ciclopropil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina,
5 N4-ciclobutil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N4-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamina, N4-ciclopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina,
10 N4-ciclopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina,
15 N4-(ciclopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina, N4-butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(2-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina, N4-isobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina,
20 N4-(ciclopropilmetil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-biciclo[1.1.1]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2,4-diamina N4-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina,
25 N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(tert-butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(1-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina, N4-(tert-butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina,
30 Clorhidrato deN4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-piperazin-1-il-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(ciclopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diaminae, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina,
35 N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-isopropil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina,
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N4-(ciclopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, y, N4-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina,
- o un derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable de los mismos. Una realización adicional de la invención proporciona los siguientes compuestos: N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, Tartrato de N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, y, Clorhidrato de N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina,
- o un derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable de los mismos.
Por derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable se entiende cualquier sal, solvato, éster o amida farmacéuticamente o veterinariamente aceptable, o sal o solvato de dicho éster o amida, de los compuestos de fórmula
- (I)
- o cualquier otro compuesto que tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo de los mismos. Preferiblemente, derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable significa cualquier sal o solvato farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los compuestos de fórmula (I)
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición ácida y básica de los mismos.
Las sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo hemisulfato y sales de hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por uno o más de tres métodos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o la base deseados;
- (ii)
- mediante la eliminación de un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o mediante apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseada; o
(iii) mediante la conversión de una sal del compuesto de fórmula (I) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiados o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término “solvato” se utiliza aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco
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huésped en los que, en contraste con los solvatos antes mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, incluyendo todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, e isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos como se definen más adelante y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede producirse isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen una unidad estructural aromática. Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomerismo.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición ácida o básica en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato, l-tartrato o l-lisina, o racémico, por ejemplo dl-tartrato o dl-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en que el compuesto de fórmula (I) contiene una unidad estructural ácida o básica, base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereoisomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros se convierten en los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la materia.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)-.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Algunos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos de tejidos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios rápidos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede ser preferida en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según el esquema 1 que sigue.
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Esquema 1
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y X e Y son grupos salientes.
De acuerdo con el esquema 1, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una amina adecuada. Convenientemente, la reacción se efectúa usando un exceso de amina o la cantidad estequiométrica de la amina en presencia de una base tal como una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina o N-etil-N-isopropilpropan-2-amina); opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido o 1-metilpirrolidin-2-ona); opcionalmente en presencia de un catalizador (tal como fluoruro de cesio); y a temperatura elevada, tal como de 120°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (III) con una amina adecuada. Convenientemente, la reacción se efectúa usando un exceso de la cantidad de amina o estequiométrica de la amina en presencia de una base tal como una base de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina o N-etil-Nisopropilpropan-2-amina); en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, 2-propanol o 1-metilpirrolidin2-ona); y a temperatura ambiente o elevada, tal como temperatura ambiente a 85°C.
Según el esquema 1, los grupos X e Y representan un átomo de halógeno (por ejemplo cloro) o un grupo saliente alternativo tal como un estersulfonato (por ejemplo, 4-metilfenilsulfonato) o un grupo sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo o fenilsulfonilo) o un grupo sulfinilo (por ejemplo metanosulfinilo).
Los expertos en la técnica apreciarán que las transformaciones descritas pueden llevarse a cabo de una manera que no requiere el aislamiento o la purificación del compuesto intermedio de fórmula (II), sino que requiere la adición secuencial de aminas adecuadas, con o sin una base adicional (por ejemplo trietilamina o N-etil-N-isopropilpropan-2amina) o un disolvente, a un compuesto o fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo 1metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo) con o sin calentamiento de la mezcla de reacción entre la adición de las dos aminas, y con o sin la adición de un catalizador (tal como fluoruro de cesio).
Los expertos en la técnica apreciarán además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones descritas en los esquemas en un orden diferente al descrito o modificar una o más de las transformaciones para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
Los expertos en la técnica apreciarán que, tal como se ilustra en los esquemas anteriores, puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos amino. Los grupos protectores utilizados en la preparación de compuestos de fórmula (I) se pueden usar de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Green and Peter G M Wuts, tercera edición (John Wiley and Sons, 1999), en particular el capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for the Amino Group"), que se incorpora aquí como referencia, el cual también describe métodos para la eliminación de tales grupos.
Los compuestos de fórmula (III) se conocen en la bibliografía o se preparan fácilmente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
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Los compuestos de la invención destinados al uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este fin se puede utilizar un secado por microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno
o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. La administración oral puede incluir deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluidas las líquidas), masticables, multi y nanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida, desintegración rápida, tales como las descritas en Liang y Chen (2001), Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986.
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de sodio de almidón, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se utilizan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y agentes deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente del 0.25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 90% en peso de aglutinante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de desintegrante y desde aproximadamente 0.25 en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillos para formar comprimidos. Las
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mezclas de tabletas o porciones de mezclas pueden alternativamente ser granuladas en húmedo, en seco o en estado fundido, congeladas en estado fundido o extruidas antes de comprimir. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no revestida; incluso puede ser encapsulada.
La formulación de tabletas se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de película delgada, hidrosolubles o hinchables en agua, que pueden disolverse rápidamente o mucoadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble en agua o insoluble. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1% en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de perlas en micropartículas.
El polímero formador de película se puede seleccionar de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes de enfriamiento, cosolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de volumen, agentes antiespumantes, agentes tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas delgadas revestidas sobre un soporte o papel de soporte desprendible. Esto puede hacerse en un horno o túnel de secado, típicamente un secador de revestimiento combinado, o por liofilización o aspiración.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden ser formuladas para liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos No. 6,106,864. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al. (2001). El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo
o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como un producto no estéril, en forma de una solución acuosa o como una forma seca para ser utilizada en conjunción con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Así, los compuestos de la invención pueden formularse como un líquido sólido, semisólido o tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen cánulas endoluminales recubiertas con fármacos y microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA).
Los compuestos de la invención también pueden administrarse tópicamente a la piel o mucosa, es decir, dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos para pulverizar, apósitos, espumas, películas, parches de piel, obleas, implantes, esponjas,
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fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, parafina líquida, parafina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88(10), 955-958, por Finnin and Morgan (octubre de 1999)-.
Otros medios de administración tópica incluyen la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, PowderjectTM, BiojectTM, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como partículas de componente mixto, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como pulverización en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo, un propulsor(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación en polvo seco o en suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier método de trituración apropiado, tal como molienda en chorro espiral, molienda en chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad dosificada o el producto farmacéutico se envasa como unidades de dosis única discretas para uso en el dispositivo inhalador. Las unidades de acuerdo con la invención están típicamente dispuestas para administrar una dosis medida o "ráfaga" que contiene de 1 µg a 4000 µg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo de 1 µg a 20 mg, que puede administrarse en una dosis única o, más usualmente, como dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, un pesario o un enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar varias alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, ajustada al pH. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auricular incluyen pomadas, implantes biodegradables (por
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ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico entrecruzado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo goma gelan, pueden incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para la administración ocular/auricular se pueden formular para ser liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de los mismos o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración antes mencionados.
Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, resultan generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Los más comúnmente utilizados para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contenga un compuesto de acuerdo con la invención, se puedan combinar convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
Así, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida, o un paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el paquete blíster familiar usado para el envasado de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado dispositivo auxiliar de la memoria.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 2000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0.1 mg a 2000 mg, mientras que una dosis intravenosa sólo puede requerir de 0.01 mg a 100 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, caer fuera del intervalo típico dado aquí.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso cae fuera de este intervalo, como los lactantes y los ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en el presente documento al "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, los compuestos de la invención también pueden usarse como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para ser coadministrados a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, o uno o más ligandos del receptor de histamina H4 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de una clase diferente de agentes terapéuticos.
Tal como se utiliza en nel presente documento, los términos "administración conjunta", "coadministrada" y "en combinación con", haciendo referencia a los compuestos de la invención y uno o más agentes terapéuticos, pretende significar y hacer referencia e incluir lo siguiente:
- •
- administración simultánea de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente,
- •
- administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéutico
(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados unos de otros en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, después de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente,
- •
- administración secuencial de dicho(s) compuesto(s) combinados de fórmula (I) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados unos de otros en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan en tiempos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y
- •
- administración secuencial de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes de una manera controlada con lo cual se administran de forma concurrente, consecutiva y/o superpuesta en el mismo y/o en diferentes tiempos por dicho paciente,
donde cada parte puede administrarse por la misma o diferente ruta.
Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con el (los) compuesto(s) de la invención o composiciones de los mismos, incluyen, pero no se limitan de ninguna manera a:
- •
- Antagonistas del receptor H1 de la histamina, en particular la loratadina, la desloratadina, la fexofenadina y la cetirizina
- •
- Antagonistas del receptor de Histamina H3
- •
- Antagonistas del receptor H2 de histamina
- •
- Antagonistas de leucotrienos, incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; por ejemplo Montelukast
- •
- Inhibidores de la fosfodiesterasa, incluyendo inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE5, inhibidores de PDE7 e inhibidores de dos o más fosfodiesterasas, tales como inhibidores duales de PDE3 / PDE4
- •
- Inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, en particular fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona
- •
- Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o los antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP)
- •
- Agonistas de receptores α1y α2-adrenérgicos agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores para uso descongestivo
- •
- Antagonistas o agentes anticolinérgicos del receptor M3 muscarínico
- •
- Agonistas de β2-adrenoceptores
- •
- Agentes β2/M3 de doble acción
- •
- Xantinas, tales como teofilina y aminofilina
- •
- Antiinflamatorios no esteroideos, como el cromoglicato de sodio y el nedocromil de sodio
- •
- Ketotifen
- •
- Inhibidores de COX-1 (AINE) e inhibidores selectivos de COX-2
- •
- Glucocorticosteroides orales o inhalados
- •
- Anticuerpos monoclonales activos contra las entidades inflamatorias endógenas
- •
- Agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-α)
- •
- Inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4
- •
- Antagonistas de receptores Kinin-B1 y B2
- •
- Agentes inmunosupresores
- •
- Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (MMPs)
- •
- Antagonistas del receptor de taquicinina NK1, NK2 y NK3
- •
- Inhibidores de la elastasa
- •
- Agonistas del receptor A2a de la adenosina
- •
- Inhibidores de la uroquinasa
- •
- Compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo D2 agonistas
- •
- Moduladores de la vía NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK
- •
- Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos 5 • Antibióticos
- •
- Moduladores de rutas de señalización de citoquinas, tales como inhibidores de p38 MAP quinasa, inhibidores de tirosina quinasa syk o inhibidores de quinasa JAK
- •
- Moduladores de las rutas de la prostaglandina, incluyendo inhibidores de H-PDGS y antagonistas de DP-1 y CRTH2
- •
- Antagonistas de los receptores de quimioquinas CXCR1 y CXCR2 10 • Antagonistas de los receptores de quimioquinas CCR3, CCR4 y CCR5
- •
- Inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica y soluble (cPLA2 y sPLA2)
- •
- Antagonistas del receptor de prostaglandina D2 (DP1 y CRTH2)
- •
- Inhibidores de la prostaglandina D sintasa (PGDS)
- •
- Inhibidores de la fosfoinositide-3-quinasa, 15 • Inhibidores de HDAC,
- •
- Inhibidores de p38 y/o
- •
- Antagonistas de CXCR2. De acuerdo con la presente invención, la combinación de los compuestos de fórmula (I) con:
- •
- Antagonistas del receptor H1 de la histamina, en particular loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina, 20 • Antagonistas del receptor H3 de la histamina,
- •
- Antagonistas de los receptores H2 de la histamina,
- •
- Antagonistas de leucotrienos, incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4, por ejemplo Montelukast, y/o,
- •
- Inhibidores de la fosfodiesterasa PDE4
forma una realización adicional de la invención.
25 Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de interactuar con el receptor H4 y por lo tanto tienen una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, como se describe más adelante, debido al papel esencial que desempeña el receptor H4 en la fisiología de todos los mamíferos. De acuerdo con esta invención, se pretende que los ligandos H4 incluyan antagonistas, agonistas y agonistas inversos del receptor H4. Para las indicaciones preferidas para tratar de acuerdo con la invención, se cree que los antagonistas H4 son los más adecuados.
30 Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para uso como medicamentos, más particularmente en el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones en que está implicado el receptor H4. Más específicamente, la presente invención se refiere también a los compuestos de la invención para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones seleccionadas del grupo que consiste en:
35 • enfermedades inflamatorias;
• enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica;
40 • disfunción sexual femenina y masculina;
- •
- enfermedades de la piel tales como dermatitis y psoriasis;
- •
- disfunciones cardíacas como isquemia miocárdica y arritmia;
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- •
- enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa;
- •
- cáncer;
- •
- Artritis reumatoide;
- •
- hipotensión;
- •
- dolor inflamatorio y
- •
- condiciones de vejiga hiperactiva.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un fármaco que es un ligando H4. En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), o derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o condiciones mediadas por H4, en particular las enfermedades y/o las condiciones enumeradas anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para tratar un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo. Más precisamente, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o condiciones mediadas por H4 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o condiciones enumeradas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de acción, tienen una gama más amplia de actividad, son más estables, son más fáciles y/o más seguros de preparar, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (δ) se dan en partes por millón (ppm) a campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto) m (multiplete) y br (ancho). Los espectros de masas (m/z) se registraron utilizando ionización por electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI). La purificación por SCX indica el uso de resina de intercambio catiónico fuerte.
En la sección de ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas:
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- IPA
- 2-propanol
- NMP
- 1-metilpirrolidin-2-ona
- SCX
- Intercambio de catión fuerte
- TEA
- trietilamina
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
Preparación 1: [1-6-cloro-pirimidin-4-il-azetidin-3-il]-metil-carbamato de tert-butilo
20
Se añadió gota a gota el éster tert-butílico del ácido azetidin-3-il-metil-carbámico (1.97 g, 11 mmol) en IPA (5 mL) a una solución agitada de 4,6-dicloropirimidina (1.49 g 10 mmol), en IPA (20 mL) seguido por la adición gota a gota de TEA (2.11 mL, 15.1 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. La solución lechosa amarilla resultante se calentó a 80ºC 5 y se mantuvo a 80ºC durante 2 horas. La solución se dejó enfriar y se evaporó a sequedad para dar un aceite amarillo. El material bruto se sometió a partición entre DCM (70 mL) y agua (30 mL). El extracto acuoso se volvió a extraer con DCM (70 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar un aceite de color dorado. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM: MeOH (99:1 cambiando a 96:4 en volumen) para producir
10 el compuesto del título como un sólido (1.93 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (1H, d), 6.47 (1H, s), 4.9 (1H, br s), 4.31 (2H, t), 4.21 (2H, m), 2.94 (3H, s) ), 1.45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 299 [M+H]+
Preparaciones 2 a 11
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un método similar al 15 descrito para la preparación 1 usando el material de partida apropiado y 4,6-dicloropirimidina. Las reacciones se controlaron por análisis de TLC y se calentaron a reflujo durante 3 a 18 horas.
- No.
- NRR' Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 2
-
imagen24 (3R)-1-(6-Cloropirimidin-4-il)-N,Ndimetilpirrolidin-3-amina 66% 227
- 3
-
imagen25 (3S)-1-(6-Cloropirimidin-4-il)-N,Ndimetilpirrolidin-3-amina 81% 227
- 4
-
imagen26 (3aR*,6aS*)-2-(6-Cloropirimidin-4-il)-5metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol 77% 239
- 5
-
imagen27 1-(6-Cloropirimidin-4-il)-N,Ndimetilazetidin-3-amina 55% 213
- 6
-
imagen28 4-Cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin 77% 213
- 7
-
imagen29 (1S,4S)-2-(6-Cloropirimidin-4-il)-5metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 97% 225
- 8
-
imagen31 N-[(3R)-1-Bencilpirrolidin-3-il]-6cloropirimidin-4-amina 64% 289
- 9
-
imagen32 N-[(3S)-1-Benzilpirrolidin-3-il]-6cloropirimidin-4-amina 49% 289
- 10
-
imagen33 [(3R)-1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3il]metilcarbamato de tert-butilo 86% 313
- 11
-
imagen34 [(3S)-1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3il]metilcarbamato de tert-butilo 95% 313
Preparación 12: [1-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il]-metil-carbamato de tert-butilo
Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (26.2 g, 160 mmol) en porciones a una solución agitada de sal de HCl del 5 éster tert-butílico del ácido azetidin-3-il-metilcarbámico (37.4 g, 168 mmol) en EtOH absoluto (400 mL) seguido de TEA
(55.6 mL, 400 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a reflujo (inicialmente se observó una solución transparente al calentarse) lo que dio lugar a la formación gradual de un precipitado. La mezcla se sometió a reflujo durante un total de 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua (200 mL) gota a gota durante 30 minutos y se continuó agitando durante 45 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua
10 (150 mL) y se secó bajo succión para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42.74 g, 85%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5.66 (1 H, s), 5.02 (1 H, br s), 4.86 (2H, br s), 4.20 (2H, t), 4.04 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]+
Preparación 13: 4 -cloro-6-[(3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-2-amina
Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1.64 g, 10 mmol) en porciones a una solución agitada (3aR,6aS)-2metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol (1.6 g, 12,5 mmol) en EtOH absoluto (10 mL) seguido de TEA (1.8 mL, 12.5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a reflujo (inicialmente se observó una disolución transparente durante el calentamiento) y dio como resultado la formación gradual de un precipitado de color tostado. La mezcla se sometió a reflujo durante un total de 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadió EtOH (30 mL) a la mezcla y se calentó para dar una solución y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOH frío (50 mL) y se secó bajo succión para dar el compuesto del título en forma de un sólido (2.07 g, 82%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 5.88 (1H, s), 3.62 (2H, m), 3.41(2H, m), 3.0 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.47 (2H, dd), 2.33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 254, 256 [M+H]+
Preparación 14: (4aR*,7aR*)-6-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de tertbutilo
10
A una solución de (4aR*,7aR*)-octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de tert-butilo racémico (460 mg, 2.03 mmol) en EtOH (1 mL) que contenía DIPEA (590 µL, 3.39 mmol) se añadió una solución de 2-amino-4,6dicloropirimidina (277 mg, 169 mmol) en EtOH (9 mL) con agitación y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió y se diluyó con agua (10 mL) y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (20
15 mL) y se secó a vacío a 60°C para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (558 mg, 93 %).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 5.85 (1H, s), 4.7 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.8 -3.55 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.45 -3.15 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 1.85 -1.65 (2H, m), 1.5 -1.15 (12H, m)
MS (APCl) m/z 354, 356 [M+H]+
Preparaciones 15 a 19
20 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un método similar al descrito para la preparación 1 usando la amina apropiada y 2-amino-4,6-dicloropirimidina. Las reacciones se controlaron por análisis de TLC y se calentaron a reflujo durante 3 a 18 horas.
- No.
- NRR' Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 15
-
imagen40 [3R]-1-(2-amino-6-cloropirimidin-4il)pirrolidin-3-il]metilcarbamato de tert-butilo 100% 328
- 16
-
imagen41 6-cloro-N4-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4diamina 99% 229
- 17
-
imagen42 6-cloro-N4-etilpirimidina-2,4-diamina 73% 173
- 18
-
imagen43 6-cloro-N4-(3-fluorobencil)pirimidina-2,4diamina 75% 253
- No.
- NRR' Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 19
-
imagen44 6-cloro-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4diamina 66% 213
Método alternativo para la preparación 15 [(3R)-1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]metilcarbamato de tertbutilo
5 Se trató una suspensión de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (3.62 g, 22.1 mmol) y la amina de la preparación 47 (5.40 g,
27.0 mmol) en etanol (45 ml) con TEA (4.62 ml, 33.1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite naranja. La trituración con éter di-isopropílico dio
10 un sólido amarillo pálido que se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (7.0 g, 87%).
1H RMN (400MHz, DMSOd6): δ 5.77 (1H, s), 4.60 (1H, br m), 3.27 (4H, br m), 2.70 (3H, s), 2.02 (2H, br m), 1.39 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 327 [M+H]+
Preparación 20: N-[(3S)-1-bencilpirrolidin-3-il]-N'-(3,3-dimetilbutil)pirimidina-4,6-diamina
Una disolución del compuesto del título de la preparación 9 (2.7 g, 9.4 mmol), 3,3-dimetilbutan-1-amina (6.3 mL, 46 mmol) y DIPEA (1.63 mL, 9.4 mmol) en NMP (100 mL) se calentó a 150°C en un recipiente sellado durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 400 mL) seguidas de cloruro de sodio acuoso saturado (500 mL), se secaron
20 (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2.15 g, 65%).
MS (APCI) m/z 354 [M+H]+
Preparación 21: N-[(3R)-1-bencilpirrolidin-3-il]-N'-(3,3-dimetilbutil)pirimidina-4,6-diamina
25 El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 20, utilizando el compuesto del título de la preparación 8, con un rendimiento del 48%. MS (APCI) m/z 354 [M+H]+ Preparación 22: {1-[6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
Se añadieron TEA (94 µl, 0.68 mmol) a un reacti-vialTM de 5 mL que contenía el compuesto del título de la preparación 1 (100 mg, 0.33 mmol) y ciclopropilmetilamina (50 mg, 0.68 mmol) en DMSO (3 mL) y la solución se calentó a 140°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se cargó en una columna SCX de 5 g, se eluyó 5 con MeOH (100 mL) seguido de amoníaco 2M en MeOH (100 mL). Las fracciones que contenían el producto (según se juzgó por TLC) se combinaron y se evaporaron para dar un aceite anaranjado en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM: MeOH (99:1 cambiando a
96:4 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg, 67%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8.13 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.79 (1H, br s), 4.20 (2H, t), 4.01 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.93 10 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (1 H, m), 0.55 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 334 [M+H]+
Preparación 23: {1-[6-(3-fluoro-bencilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
A un reacti-vialTM de 5 ml que contenía el compuesto del título de la preparación 1 (100 mg, 0.33 mmol) y 3
15 fluorobencilamina (76 µL, 0.68 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió TEA (9 µL, 0.68 mmol) y la solución se calentó a 140°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío para obtener el producto bruto en forma de un aceite de color naranja viscoso. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (99:1 cambiando a 97:3 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige claro (49 mg, 38%).
20 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.97 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.0 (1H, br d), 4.46 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.98 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 388 [M+H]+
Preparación 24: (4aR*,7aR*)-6-{2-amino-6-[(3,3-dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1carboxilato de tert-butilo
25
A una solución del compuesto del título de la preparación 14 (60 mg, 0.17 mmol) en DMSO (150 µL) se añadió 3,3dimetilbutan-1-amina (229 µL, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C en un recipiente sellado durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (4 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 mL). El extracto orgánico se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (0.5 ml) y se purificó usando una columna
30 Phenomnex HPLC C-18 eluyendo con acetonitrilo:agua (5:95 cambiando a 95:5 en volumen que contenía TFA al 0.1% en volumen) para producir el compuesto del título como una goma (45 mg, 63%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8.41 -8.33 (1H, m), 7.6 -7.3 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 4.92 -4.69 (1H, m), 4.65 (1H, s),
4.05 (1H, d), 3.89 -3.19 (5H, m), 3.17 -3.09 (2H, m), 2.77 (1H, t), 2.39 -2.19 (1H, m), 1.88 -1.65 (2H, m), 1.62 -1.51 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.44 -1.17 (1H, m) 0.97 (9H, s) ppm.
35 MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
A una solución del compuesto del título de la preparación 12 (40 mg, 0.13 mmol) en DMSO (150 µL) se añadió isopropilamina (150 µL, 1.7 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC en un recipiente sellado durante 48 horas. 5 La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (990: 10: 1 cambiando a 190:
10: 1 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de una goma (20 mg, 42%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.83 (1H, s), 4.13 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 3.01 (2H, s), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.94 (9H, s) ppm.
10 MS (ESI) m/z 365 [M+H]+
Preparación 26: [1-(2-amino-6-isopropilamino-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il]-metil-carbamato de tert-butilo
Se añadió isopropilamina (150 µL, 1,7 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 12 (40 mg,
0.13 mmol) en DMSO (150 µL) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC en un recipiente sellado durante 48 horas.
15 La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (cambiando 990: 10: 1 a 190: 10: 1 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de una goma (22 mg, 50%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 4.95 (1 H, br s), 4.67 (1 H, s), 4.48 (2H, br s), 4.33 (1 H, br d), 4.16 (2H, br t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 2.92 (3H, s), 1.46 (9H, s) 1.19 (6H, d) ppm.
20 MS (APCI) m/z 337 [M+H]+
Preparación 27: {1-[2-amino-6-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
A una solución del compuesto del título de la preparación 12 (30 mg, 0.1 mmol) en EtOH (200 µL) se añadió clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (48 mg, 0.3 mmol) seguido de TEA (100 µL, 0,.7 mmol) y la mezcla resultante se calentó
25 bajo irradiación de microondas a 130ºC en un recipiente sellado durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con DCM: MeOH: 880 amoniaco (99: 1: 0.1 cambiando a 95: 5: 0.5, en volumen) para producir el compuesto del título como una goma (15 mg, 38%).
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5.71 (1 H, br t), 5.13 (2H, br s), 4.87 (1 H, br s), 4.84 (1 H, s), 4.04 (2H, t), 3.88 (2H, 30 dd), 3.54 (2H, q), 2.91 (3H, s), 2.52 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 391 [M+H]+ Preparación 28: {1-[2-amino-6-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 26, utilizando el
compuesto del título de la preparación 12 y ciclopropilmetilamina, con un rendimiento del 48%. 1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5.51 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.79 (1H, s), 4.03 (2H, t), 3.87 (2H, dd), 3.08 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.02 (1H, m), 0.42 (2H, m), 0.19 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 349 [M+H]+ Preparación 29: {1-[2-amino-6-(3,3-dimetil-butilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 26, utilizando el
compuesto del título de la preparación 12 y 3,3-dimetilbutan-1-amina, con un rendimiento del 58%. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5.0 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 4.52 (2H, br s), 4.36 (1H br t), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.50 -1.45 (11 H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
15 MS (APCI) m/z 379 [M+H]+ Preparación 30: {1-[2-amino-6-(3-fluoro-bencilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 26, usando el compuesto del título de la preparación 12 y 3-fluorobencilamina usando 1,2-dietoxietano como disolvente de reacción, con un 20 rendimiento del 53%.
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7.28 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.01(1H, br d), 6.95 (1H, br t), 5.15 (1H, br t), 5.00 (1H, br s),
4.80 (2H, br s), 4.64 (1 H, s), 4.41 (2H, br d), 4.13 (2H, t), 3.96 (2H, dd), 2.90 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm. MS (ESI) m/z 403 [M+H]+ Preparación 31: {1-[2-amino-6-(3-metoxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il-metil-carbamato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 26, utilizando el compuesto del título de la preparación 12 y 3-metoxibencilamina, con un rendimiento del 17%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 7.20 (1 H, t), 6.93 -6.89 (2H, m), 6.78 (1 H, dd), 5.96 (1 H, br t), 5.12 (2H, br s),
5.00 -4.70 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.90 (3H, s), 1.44 (9H, s) ppm. Preparación 32: {1-[2-amino-6-(ciclobutilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il-metil-carbamato de tert-butilo
A una solución del compuesto del título de la preparación 1 (30 mg, 0.10 mmol) en DMSO (150 µL) se añadió clorhidrato de ciclobutilmetilamina (127 mg, 1 mmol) seguido de DIPEA (300 µL, 1.76 mmol) y la mezcla resultante se
10 calentó a 120°C en un recipiente sellado durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar una goma. La goma residual se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (990: 10: 1 cambiando a 190: 10: 1 en volumen) para producir el compuesto del título como una goma (12 mg, 33%).
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5.52 (1H, m), 5.13 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.79 (1H, s), 4.05 (2H, t), 3.86 (2H,
15 dd), 3.25 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.05 -1.97 (H, m), 1.89 -1.80 (2H, m), 1.77 -1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 363 [M+H]+
Preparación 33: {1-[2-amino-6-(ciclopentilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de tert-butilo
20 El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 26, utilizando el compuesto del título de la preparación 12 y clorhidrato de ciclopentilmetilamina, con un rendimiento del 16%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.79 (1H, s), 4.15 (2H, t), 4.00 (2H, dd), 3.10 (2H, d), 2.93 (3H, s), 2.14 (1 H, m), 1.83
1.75 (2H, m), 1.69 -1.53 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.30 -1.22 (2H, m) ppm. MS (APCI) m/z 377 [M+H]+ 25 Preparaciones 34 a 42 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un método similar al
descrito para la preparación 1 usando la amina apropiada y 2-amino-4,6-dicloropirimidina. Las reacciones se controlaron por análisis de TLC.
- No.
- NRR' Nombre LRMS m/z
- 34
-
imagen63 4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-1,4-diazepano-1carboxilato de tert-butilo 328
- 35
-
imagen64 6-Cloro-N4-(2-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina 199
- 36
-
imagen65 4-Cloro-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2amina 242
- 37
-
imagen66 6-Cloro-N4-(ciclopropilmetil)pirimidina-2,4-diamina 254
- 38
-
imagen67 (3aR*,7aS*)-5-(2-amino-6-cloropirimidin-4il)octaidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxilato de tert-butilo 354
- 39
-
imagen68 N4-Biciclo[1.1.1]pent-1-il-6-cloropirimidina-2,4diamina 211
- 40
-
imagen69 [1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4il]carbamato de tert-butilo 328
- 41
-
imagen70 [1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3il]metilcarbamato de tert-butilo 328
- 42
-
imagen71 4-Cloro-6-(hexahidropirrolo[12-a]pirazin-2(1H)il)pirimidin-2-amina 254
Preparación 43: N4-(tert-butil)-6-cloropirimidina-2,4-diamina
Se calentó una solución de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (400 mg, 2.44 mmol) y t-butilamina (2.6 ml, 25.0 mmol) en NMP (1 ml) en un microondas a 150ºC durante 60 minutos. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), la fase orgánica se separó, se secó y se redujo a vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (30:70 cambiando a 80:20 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (494 mg, 100%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5.80 (1H, s), 4.78 (2H, bs), 1.42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+
Preparación 44: 6-cloro-N4-(1-metilciclopropil)pirimidina-24-diamina
10
Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (508 mg, 3.1 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 1metilciclopropilamina (1.0 g, 9.3 mmol) y metóxido de sodio (502 mg, 9.30 mmol) en NMP (3 ml). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con más agua (20 ml) y se secó a vacío para
15 dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (280 mg, 15%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 6.71 (1 H, s), 1.37 (3H, s), 0.83-0.79 (2H, m), 0.72-0.65 (2H, m) ppm.
MS (ESI) m/z 199 [M+H]+
Preparación 45: (3R)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
20 Se trató una solución de (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (10.0 g, 53.7 mmol) en DCM (40 ml) con TEA (14.9 ml, 107 mmol) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (7.6 ml, 53.7 mmol) y la suspensión resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un período de 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM adicional (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío para dar un sólido
25 amarillo pálido (14.6 g, 85%)
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.58 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.49 (1H, m),
3.25 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 321 [M+H]+
Preparación 46: (3R)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
Se enfrió una solución del carbamato de la preparación 45 (14.6 g, 45.6 mmol) en THF (85 ml) a 0ºC y se trató con tert-butóxido de potasio (4.38 g, 59.27 mmol). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos antes de la adición de
5
10
15
20
25
30
35
yoduro de metilo (4.26 ml, 59.3 mmol) y después se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron a vacío para dar un aceite de color naranja. El aceite se redisolvió en THF (85 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con tert-butóxido de potasio (3.00 g, 40.6 mmol). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (3.0 ml, 41.7 mmol) y después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (15.3 g, 100%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.26 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.70 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.29 (1H, m),
2.74 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 335 [M+H]+
Preparación 47: [(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de tert-butilo
Se hidrogenó una solución del carbamato de la preparación 46 (15.58 g, 46.6 mmol) en etanol (150 ml) en presencia de Pd/C al 5% (1 g) a 50 psi a temperatura ambiente durante un período de 18 horas. Se añadió más Pd/C (500 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó en las mismas condiciones durante otras 26 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía (DCM: MeOH:amoníaco 0.880 (100: 0: 0 cambiando a 90:10:1 en volumen) dio los compuestos del título como un aceite amarillo pálido (5.85 g, 62%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 4.56 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.54 (1H, s), 1.95 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+
Ejemplo 1: N-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
Se trató una disolución del compuesto del título (110 mg, 0.52 mmol) de la preparación 6 en NMP (2 mL) con DIPEA (135 µL, 0.78 mmol) y 3,3-dimetilbutan-1-amina (347 µL, 2.6 mmol) y se calentó a 150ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL). La fracción orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM: MeOH: amoniaco 0.880 (90: 10: 1 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de una goma (57 mg, 40%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7.95 (1H, s), 5.56 (1H, s), 3.51 (4H, m), 3.23 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.49 (2H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+
Ejemplos 2 a 5
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 1 usando el material de partida apropiado.
- No.
- Preparación No. de material de partida. NR2R3 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 2
-
3
imagen77 6-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4amina 20% 292
- 3
-
4
imagen78 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3aR*,6aS*)5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il]pirimidin-4-amina 24% 304
- 4
-
5
imagen79 6-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]-N(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina 41% 278
- 5
-
7
imagen80 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(1S,4S)-5metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]pirimidin-4-amina 3% 290
Ejemplo 6: N-(3,3-dimetilbutil)-N'-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidina-4,6-diamina
5 Una solución del compuesto de la preparación 20 (2.15 g, 6.1 mmol) en EtOH (40 mL) y MeOH (20 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido de paladio (20% sobre carbono 100 mg) seguido de formiato de amonio (5.8 g, 91 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó directamente mediante resina SCX, eluyendo compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoníaco 1N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío y se
10 purificaron por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880
(1:0:0 cambiando a 80:20:1, en volumen) para producir el compuesto del título en forma de polvo blanco sólido (1.2 g, 75%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7.9 (1H, s), 5.4 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.9 (1 H, m),
2.7 (1 H, m), 2.1 (1 H, m), 1.7 (1 H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
15 Masa exacta: encontrada 264.2181, C14H26N5 requiere 264.2183.
Ejemplo 7: N-(3,3-dimetilbutil)-N'-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidina-4,6-diamina
El compuesto del título se preparó por un método similar al descrito para el ejemplo 6, usando el compuesto del título de la preparación 21, con un rendimiento del 70%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7.9 (1H, s), 5.4 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.9 (1 H, m),
2.7 (1 H, m), 2.1 (1 H, m), 1.7 (1 H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm. MS (APCI) m/z 264 [M+H]+
Ejemplo 8: N-(3,3-dimetilbutil)-N'-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió una suspensión del compuesto del ejemplo 7 (38 mg, 0.144 mmol) en THF (1.5 mL) que contenía
10 formaldehído acuoso (11 µL, 0.144 mmol, 37% en agua) y ácido acético (8.3 µL, 0.144 mmol) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (37 mg, 0.173 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se aplicó directamente a resina SCX, eluyendo compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoníaco 1N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (1:0:0 cambiando a 40:10:1,
15 en volumen) purificación adicional en sílica de fase inversa eluyendo con agua:acetonitrilo (1:0 cambiando a 19:1 en volumen) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14 mg, 35%).
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7.9 (1H, s), 5.4 1H, s), 4.2 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.5 (2H, m),
2.4 (4H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m) 1.1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+, 276 [M-H]
20 Ejemplo 9: N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
Se trató una disolución del compuesto de la preparación 15 (120 mg, 0.38 mmol) en NMP (2 mL) con DIPEA (191 uL,
1.1 mmol) y 1-ciclopropilmetilamina (99 uL, 1.15 mmol) y se calentó a 150ºC en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (4 x 50 mL) y cloruro de sodio acuoso
25 saturado (50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el intermedio tert-butiloxicarbonilo protegido compuesto. Este material bruto se disolvió en DCM (2 mL), se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó directamente mediante resina SCX, eluyendo compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoníaco 2N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía de
10
15
20
25
30
35
columna rápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (1:0:0 cambiando a 170:30:3, en
volumen) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca (16 mg, 17%). 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.89 (1H, s), 3.63 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.05 (2H, d), 2.42 (3H, s), 2.21 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.06 (1H, m), 0.52 (2H, q), 0.23 (2H, q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]+ Método alternativo, por ejemplo, 9: N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina
Se calentó una suspensión del compuesto de la preparación 15 (1.8 g, 5,5 mmol) en ciclopropilmetanamina (5.4 ml,
62.3 mmol) y TEA (1.53 ml, 11 mmol) en un recipiente a presión sellado a 120ºC durante 24 horas. El exceso de amina se eliminó a vacío y el residuo se sometió a partición entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM adicional (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (98:2:0 cambiando a 95:5:0,2, en volumen) dio el compuesto intermedio tert-butiloxicarbonilo protegido (1.55 g, 77 %).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.89 (1H, s), 4.71 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.07 (2H, d), 2.80 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.05 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.23 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 363 [M+H]+
Se trató una solución del compuesto intermedio de tert-butiloxicarbonilo protegido (6.18 g, 16.6 mmol) en metanol (15 ml) con HCl 4M en 1,4-dioxano (42 ml, 168 mmol) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente (exotermia observada con la adición del HCl) durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a partición entre amoníaco 0.880 (50 ml) y DCM (400 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM adicional (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo pálido (4.00 g, 92%).
Ejemplo 9a: L-tartrato de N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina
Se trató una solución del compuesto del ejemplo 9 (10.14 g, 38.65 mmol) en metanol (340 ml) con una solución de ácido L(+) tartárico en (5.8 g, 38.65 mmol) en metanol (50 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el sólido resultante se separó por filtración y se secó a vacío. El sólido se disolvió en el volumen mínimo de agua hirviendo (22 ml) y luego se añadió metanol hasta que se observó una precipitación permanente (102 ml). La suspensión resultante se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente y el sólido se filtró y se secó a vacío durante 50 días durante 3 días y después se dejó equilibrar a temperatura ambiente en aire durante otros 2 días para dar los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (14.15 g, 89%)
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 6.41 (1H, br s), 5.72 (2H, br s), 4.81 (1H, s), 3.92 (2H, s), 3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m),
3.32 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.18 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.96 (1H, m), 0.39 (2H, m), 0.12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+
Ejemplos 10 a 12
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 9 usando el compuesto
del título de la preparación 15 y el material de partida de amina apropiado.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 10
-
imagen90 N4-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4diamina 24% 265
- 11
-
imagen91 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 34% 279
- 12
- Et N4-Etil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4diamina 27% 237
Ejemplos 13 a 15
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 9, usando el compuesto de la preparación 10 y el material de partida de amina apropiado.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 13
- Et N-Etil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina 64% 222
- 14
-
imagen93 N-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4amina 32% 250
- 15
-
imagen94 N-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-4-amina 17% 248
Ejemplos 16 a 17
10 Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 9 usando el compuesto de la preparación 11 y el material de partida de amina apropiado.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 16
- Et N-Etil-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina 28% 222
- 17
-
imagen63 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-4-amina 26% 278
Ejemplo 18: 6-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina
Se trató una disolución del compuesto del título de la preparación 2 (120 mg, 0.53 mmol) en NMP (2 mL) con DIPEA
5 (276 µL, 1.59 mmol) de 3,3-dimetilbutan-1-amina (213 µL, 1.59 mmol) y se calentó a 150°C en un recipiente sellado durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó directamente mediante resina SCX, eluyendo compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoníaco 2N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (1:0:0 cambiando a 40: 10: 1, en volumen) para dar el compuesto del título en forma de
10 una goma 72 mg, 47%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7.92 (1H, s), 5.30 (1H, s), 3.72 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.25 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.98 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]+
Ejemplos 19 a 22
15 Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 18 usando el compuesto del título de la preparación 2.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 19
-
imagen63 N-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-4-amina 64% 262
- 20
-
imagen99 6-[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-isobutilpirimidin-4amina 60% 264
- 21
- Et 6-[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-etilpirimidin-4amina 55% 236
- 22
-
imagen100 6-[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(2,2dimetilpropil)pirimidin-4-amina 41% 278
20 Ejemplo 23: N4-(3,3-dimetilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina
El compuesto del título de la preparación 24 (45 mg, 0.11 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó directamente con resina SCX, eluyendo compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con
5 amoníaco 1N en MeOH, tomando fracciones de 4 mL para producir el compuesto del título como un sólido (25 mg, 71%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 3.52 -3.33 (5H, m), 3.22 -3.14 (2H, m), 2.97 -2.86 (1H, m), 2.66 -2.57 (1H, m), 2.40
2.29 (1H, m), 1.80 -1.72 (2H, m), 1.70 -1.55 (1H, m), 1.53 -1.43 (3H, m), 0.97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 319 [M+H]+
10 Ejemplo 24: N4-isopropil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidina-2,4-diamina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 23 y la preparación 24, por reacción del compuesto de la preparación 14 con isopropilamina y posterior desprotección, con un rendimiento del 28%.
15 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.77 (1H, s), 3.86 -3.74 (1H, m), 3.51 -3.34 (5H, m) 2.96 -2.86 (1H, m), 2.66 -2.56 (1H, m), 2.40 -2.26 (1H, m), 1.81 -1.72 (2H, m), 1.70 -1.57 (1H, m), 1.54 -1.41 (1H, m), 1.18 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+
Ejemplos 25 a 33
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar al descrito para el ejemplo 23 y la preparación 20 24 por reacción del compuesto de la preparación 14 con una amina apropiada y posterior desprotección.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 25
- Me N4-Metil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6il]pirimidin-2,4-diamina 36% 249
- 26
- Et N4-Etil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6il]pirimidin-2,4-diamina 11% 263
- 27
-
imagen104 N4-Isobutil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 32% 291
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 28
-
imagen106 N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 39% 289
- 29
-
imagen107 N4-(3-Metilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 62% 305
- 30
-
imagen108 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 29% 305
- 31
-
imagen109 N4-Ciclopropil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 19% 275
- 32
-
imagen110 N4-Ciclobutil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 43% 289
- 33
-
imagen111 N4-(Ciclopentilmetil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 11% 317
Ejemplo 34: 6-[(3aR*,6aS*)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N4-propilpirimidina-2,4-diamina
Se añadió propilamina (75 µL, 1 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 13 (20 mg, 0.08
5 mmol) en DMSO (75 µL) y la mezcla se calentó a 120ºC en un recipiente sellado para 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (990: 10: 1 cambiando a 90: 10: 1, en volumen) para producir el compuesto del título en forma de una goma (10 mg, 45 %).
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5.28 (1H, br t), 4.97 (3H, m), 3.51 (2H, m), 3.20 (4H, m), 2.83 (H, m), 2.51 (2H, m),
10 2.41 (2H, m), 2.22 (3H, s) 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+
Ejemplos 35 a 43
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 34 usando el compuesto de la preparación 13 y el material de partida de amina apropiado.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 35
- Me N4-Metil-6-[(3aR*,6aS*)-5-metilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina 30% 249
- 36
- Et N4-Etil-6-[(3aR*,6aS*)-5-metilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina 62% 263
- 37
-
imagen115 N4-Isobutil-6-[(3aR*,6aS*)-5-metilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4-diamina 52% 291
- 38
-
imagen116 N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina2,4-diamina 78% 289
- 39
-
imagen117 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina2,4-diamina 46% 305
- 40
-
imagen118 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina2,4-diamina 48% 319
- 41
-
imagen119 N4-(3-Metilbutil)-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina2,4-diamina 54% 305
- 42
-
imagen120 N4-Ciclopropil-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina2,4-diamina 27% 275
- 43
-
imagen121 N4-Ciclobutil-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina2,4-diamina 48% 289
Ejemplo 44: Ciclopropilmetil-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il]-pirimidin-4-il]-amina
Se trató una disolución del compuesto del título de la preparación 22 (70 mg, 0.21 mmol) en DCM (5 mL) con ácido
5 trifluoroacético (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se concentró la mezcla de reacción en vacío. El residuo se purificó directamente mediante resina SCX, eluyendo compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoníaco 2N en MeOH, tomando fracciones de 20 mL para producir el compuesto del título (45 mg, 92%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (1H, s), 5.06 (1H, s), 4.89 (1H, br s), 4.20 (2H, m) 3.71 (3H, m), 3.03 (2H, m), 2.42 10 (3H, s), 1.05 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm.
Masa exacta: encontrada 234.1709, C12H20N5 requiere 234.1719.
Ejemplo 45: (3-fluoro-bencil)-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina
Se trató una solución del compuesto del título de la preparación 23 (42 mg, 0.11 mmol) en DCM (5 mL) con ácido
trifluoroacético (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se concentró la mezcla de reacción en vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880 (1:0:0 cambiando a 182:15:3, en volumen) para producir el compuesto del título como un sólido (29 mg, 94 %).
5 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8.17 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.97 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.02 (1H, br s), 4.45 (2H, d), 4.16 (2H, m), 3.69 (3H, m), 2.42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]+
Ejemplos 46 a 59
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 44 y la preparación 22, 10 por reacción del compuesto de la preparación 1 con una amina apropiada y posterior desprotección.
- No.
- R4R1N Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 46
- iPrNH N-Isopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4amina 74% 222
- 47
-
imagen63 N-(4-Fluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-4-amina 38% 288
- 48
- EtNH N-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4amina 92% 208
- 49
-
imagen126 N-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4amina 12% 236
- 50
-
imagen127 2-({6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4il}amino)etanol 41% 224
- 51
-
imagen128 N-Benzil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4amina 27% 270
- 52
-
imagen63 N-(2-Clorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-4-amina 42% 304
- 53
-
imagen63 N-Metil-1-[6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4il]azetidin-3-amina 46% 262
- 54
-
imagen63 N-(2-Metoxietil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-4-amina 77% 238
- 55
-
imagen63 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N-(3metilbutil)pirimidin-4-amina 85% 250
- 56
-
imagen129 N-Metil-1-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)azetidin-3amina 45% 248
- 57
-
imagen130 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-4-amina 84% 250
- 58
- MeNH N-Metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4amina 88% 195
- No.
- R4R1N Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 59
-
imagen132 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-4-amina 81% 264
Ejemplo 60: N4-isopropil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina
El compuesto del título de la preparación 26 (22 mg, 0.07 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mL) y se agitó 5 a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. La goma residual se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco
0.880 (98:2:0.2 cambiando a 90:10:1, en volumen) para producir el compuesto del título como una goma (12 mg, 73%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.74 (1H, s), 4.1 (2H, dd), 3.82 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.61 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.16 (6H, d) ppm.
10 MS (APCI) m/z 237 [M+H]+
Ejemplo 61: N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 25, con un rendimiento del 91%.
15 1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5.29 (1H, br t), 4.97 (2H, br s), 4.79 (1H, s), 3.97 (2H, t), 3.56 -3.49 (3H, m), 3.08 (2H, br d), 2.32 (3H, s), 0.93 (9H, s) ppm
MS (ESI) m/z 265 [M+H]+
Ejemplo 62: 6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N4-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamina
20 El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto de la preparación 27, con un rendimiento del 92%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.78 (1H, s), 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, dd), 3.62 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 291 [M+H]+
25 Ejemplo 63: N4-ciclopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il]-pirimidina-2,4-diamina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto de la preparación 28, con un rendimiento del 85%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.17 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.06 (2H, d), 2.39 (3H, s), 1.01 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]+
Ejemplo 64: N4-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidina-2,4-diamina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto 10 de la preparación 29, con un rendimiento del 87%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.73 (1H, s) 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.48 (2H, m), 0.96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]+
Ejemplo 65: N4-(3-fluoro-bencil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidina-2,4-diamina
El compuesto del título se preparó por un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto de la preparación 30, con un rendimiento del 84%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 7.32 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.10 (1H, br d), 6.96 (1H, m), 6.01 (1H, m), 5.06 (2H, br s), 4.79 (1 H, s), 4.51 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.57 -3.48 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm.
20 MS (APCI) m/z 303 [M+H]+
Ejemplo 66: N4-(3-metoxibencil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto de la preparación 31, con un rendimiento del 72%.
25 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7.20 (1H, t), 6.89 -6.85 (2H, m), 6.78 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.65 -3.55 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm. MS (APCI) m/z 315 [M+H]+
Ejemplo 67: N4-ciclobutilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina
5 El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto de la preparación 32, con un rendimiento del 86%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5.31 (1H, m), 4.99 (2H, br s), 4.73 (1H, s), 3.96 (2H, t), 3.58 -3.50 (3H, m), 3.23 (2H, t), 2.55 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.05 -1.97(H, m), 1.90 -1.82 (2H, m), 1.77 -1.68 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para el ejemplo 60, utilizando el compuesto de la preparación 33, con un rendimiento del 81%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4.75 (1H, s), 4.11 (2H, dd), 3.68 (2H, dd), 3.61 (1H, m), 3.09 (2H, d), 2.33 (3H, s), 2.13 15 (1H, m), 1.83 -1.75 (2H, m), 1.70 -1.53 (4H, m), 1.29 -1.21 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 277 [M+H]+
Ejemplos 69 a 90
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 60 y la preparación 26 por reacción del compuesto de la preparación 12 con una amina apropiada y posterior desprotección.
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 69
- Me N4-Metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4diamina 78% 209
- 70
- Et N4-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4diamina 83% 223
- 71
-
imagen144 N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidina2,4-diamina 87% 251
- 72
-
imagen145 N4-Ciclopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidina-2,4-diamina 74% 235
- No.
- R1 Nombre Rendimiento LRMS m/z
- 73
-
imagen147 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4diamina 85% 237
- 74
-
imagen148 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(3metilbutil)pirimidin-2,4-diamina 81% 265
- 75
-
imagen149 N4-Ciclobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin2,4-diamina 72% 249
- 76
-
imagen63 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[4(trifluorometoxi)bencil]pirimidin-2,4-diamina 76% 369
- 77
-
imagen150 4-[({2-Amino-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin4-il}amino)metil]benzonitrilo 79% 310
- 78
-
imagen151 N4-(2-Fluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 77% 303
- 79
-
imagen63 N4-Bencil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4diamina 65% 285
- 80
-
imagen152 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[3(trifluorometil)bencil]pirimidin-2,4-diamina 81% 353
- 81
-
imagen153 N4-(4-Clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 73% 319
- 82
-
imagen154 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2metilbencil)pirimidin-2,4-diamina 68% 299
- 83
-
imagen155 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(3metilbencil)pirimidin-2,4-diamina 79% 299
- 84
-
imagen63 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[2(trifluorometil)bencil]pirimidin-2,4-diamina 74% 353
- 85
-
imagen156 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[4(trifluorometil)bencil]pirimidin-2,4-diamina 77% 353
- 86
-
imagen157 N4-(3-Clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 71% 319
- 87
-
imagen63 N4-(2-Metoxibencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidini-2,4-diamina 68% 315
- 88
-
imagen63 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(4metilbencil)pirimidin-2,4-diamina 70% 299
- 89
-
imagen63 N4-(2-Clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 72% 319
- 90
-
imagen63 N4-(4-Fluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 83% 303
Ejemplo 91: N4 (3-fluorobencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
El compuesto del título de la preparación 18 (20 mg, 0.08 mmol) se trató con DMSO (150 µL) y N-metilpiperazina (88 µL, 0.79 mmol) y se calentó a 120ºC en un recipiente sellado durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se sometió a partición entre agua (2 mL) y acetato de etilo (2 mL) y se filtró a través de tierra 5 de diatomeas, lavándose con más acetato de etilo (15 mL). La fracción orgánica del filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco 0.880
(90:10:1 cambiando a 90:10:1, en volumen) para producir el compuesto del título como una goma (20 mg, 79%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7.34 -7.27 (1H, m), 7.14 -7.10 (1H, m), 7.08 -7.01 (1H, m), 6.98 -6.89 (1H, m), 5.11 (1H, s), 4.45 (2H, s), 3.51 -3.42 (4H, m), 2.48 -2.41 (4H, m), (2.30 (3H, s) ppm.
10 MS (APCI) m/z 208 [M-C7H6F1+2H]+
Ejemplos 92 a 98
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 91 usando el material de partida de pirimidina apropiado y el material de partida de amina apropiado.
- No.
- R1NH NR2R3 Nombre Rendimiento No. de preparación de material de partida LR MS m/z
- 92
-
imagen160 imagen161 N4-(3-Fluorobencil)-6[(3aR*,6aS*)-5metiilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-2,4diamina 73% 18 343
- 93
-
imagen162 imagen163 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3R)-3metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4diamina 92% 16 293
- 94
-
imagen164 imagen165 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3S)-3metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4diamina 89% 16 293
- 95
-
imagen166 imagen167 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4diamina 85% 19 279
- 96
-
imagen168 imagen169 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3S)-3metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4diamina 77% 19 279
- 97
-
EtNH
imagen170 N4-Etil-6-[(3R)-3-metilpiperazin1-il]pirimidin-2,4-diamina 85% 17 237
- No.
- R1NH NR2R3 Nombre Rendimiento No. de preparación de material de partida LR MS m/z
- 98
-
EtNH
imagen172 N4-Etil-6-[(3S)-3-metilpiperazin1-il]pirimidin-2,4-diamina 73% 17 237
Ejemplos 99 a 127
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al utilizado para preparar los compuestos anteriores.
- No.
- Estructura Nombre LRMS m/z
- 99
-
imagen173 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-4-amina 264
- 100
-
imagen174 N-(3-Metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin4-amina 264
- 101
-
imagen175 N4-(3,3-Dimetilbutil)-N6-[(3S)-pirrolidin-3il]pirimidina-2,4,6-triamina 279
- 102
-
imagen176 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidina-2,4-diamina 293
- 103
-
imagen177 N-Etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina 222
- 104
-
imagen178 N-Isopropil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4amina 236
- No.
- Estructura Nombre LRMS m/z
- 105
-
imagen180 N-Isobutil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4amina 250
- 106
-
imagen181 N-(Ciclopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-4-amina 248
- 107
-
imagen182 N-(3-Metilbutil)-N’-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidin4,6-diamina 250
- 108
-
imagen183 N4-(3-Metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-2,4-diamina 279
- 109
-
imagen184 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3R)-3(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina 278
- 110
-
imagen185 N-(2-Metoxietil)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-4-amina 252
- 111
-
imagen186 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-4amina 264
- No.
- Estructura Nombre LRMS m/z
- 112
-
imagen188 6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-[(2S)-tetrahidrofuran2-ilmetil]pirimidin-4-amina 278
- 113
-
imagen189 6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-[(2R)-tetrahidrofuran2-ilmetil]pirimidin-4-amina 278
- 114
-
imagen190 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin 248
- 115
-
imagen191 6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(3,3,3trifluoropropil)pirimidin-4-amina 290
- 116
-
imagen192 N-Isobutil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-4-amina 263
- 117
-
imagen193 N-Etil-6-[(3aR*,6aS*)-5metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il]pirimidin-4-amina 248
- 118
-
imagen194 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(3,3dimetilbutil)pirimidin-4-amina 250
- 119
-
imagen195 N4-Isopropil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin2,4-diamina 251
- No.
- Estructura Nombre LRMS m/z
- 120
-
imagen197 N4-Etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4diamina 237
- 121
-
imagen198 N4-Isobutil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4diamina 265
- 122
-
imagen199 N4-(Ciclopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-2,4-diamina 263
- 123
-
imagen200 N-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina 274
- 124
-
imagen201 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3R)-3,4dimetilpiperazin-1-il]pirimidina-2,4-diamina 307
- 125
-
imagen202 N-Isobutil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina 276
- No.
- Estructura Nombre LRMS m/z
- 126
-
imagen204 6-[(1R*,5S*,6s*)-6-Amino-3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-N4-(2,2dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina 277
- 127
-
imagen205 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina 290
Ejemplos 128 a 132
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para el ejemplo 60 y la preparación 26 por reacción del compuesto de la preparación 12 con una amina apropiada y posterior desprotección.
- No.
- R1 Nombre LRMS m/z
- 128
-
imagen207 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2metilbutil)pirimidin-2,4-diamina 265
- 129
-
imagen208 N4-[(1S)-1,2-Dimetilpropil]-6-[3(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 265
- 130
-
imagen209 N4-(2,5-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 321
- 131
-
imagen210 N4-(2,3-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina 321
- 132
-
imagen211 N4-Butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4diamina 251
Ejemplos 133 a 153
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al descrito para la preparación 26 (disolvente y temperatura indicados en la tabla durante un período comprendido entre 10 y 72 horas) usando el material de partida de pirimidina apropiado y la amina apropiada. La desprotección (si fuera necesario) se llevó a cabo utilizando las condiciones descritas para el ejemplo 60.
- No.
- Estructura Nombre Cond. Prep. Despr. LRMS m/z
- 133
-
imagen213 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N4isobutilpirimidin-2,4diamina Puro/120°C 34 Y 265
- 134
-
imagen214 6-[(3R)-3(Metilamino)pirrolidin -1-il]N4-(2-metilciclopropil) pirimidin-2,4-diamina DMSO/130°C 35 Y 263
- 135
-
imagen215 N4-Isobutil-6-(4-metil-1,4diazepan-1-il)pirimidin-2,4diamina Puro/120°C 36 N 279
- 136
-
imagen216 N4-(Ciclopropilmetil)-6-(3pirrolidin-1-ilazetidin-1il)pirimidin-2,4-diamina NMP/150°C 37 N 289
- 137
-
imagen217 N4-Isopropil-6[(3aR*,7aS*)-octahidro-5Hpirrolo[3,2-c]piridin-5il]pirimidina-2,4-diamina DMSO/120°C 38 Y 277
- 138
-
imagen218 N4-Biciclo[1.1.1]pent-1-il-6[(3R)-3(metilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-2,4-diamina DMSO/120°C 39 Y 275
- 139
-
imagen219 6-(4-Aminopiperidin-1-il)N4-etilpirimidin-2,4diamina Puro/120°C 40 Y 237
- 140
-
imagen220 6-[3-Metil-3(metilamino)azetidin-1-il]N4-propilpirimidin-2,4diamina DMSO/120°C 41 Y 251
- No.
- Estructura Nombre Cond. Prep. Despr. LRMS m/z
- 141
-
imagen222 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6(hexahidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin2,4-diamina NMP/145°C 42 N 305
- 142
-
imagen223 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3pirrolidin-1-ilazetidin-1il)pirimidin-2,4-diamina NMP/150°C 19 N 305
- 143
-
imagen224 N4-(2,2-Dimetilpropil)-N6[2(metilamino)etil]pirimidin2,4,6-triamina Puro/120°C 19 Y 253
- 144
-
imagen225 N4-[2-(Dimetilamino)etil]N6-(2,2dimetilpropil)pirimidin2,4,6-triamina Puro/120°C 19 N 267
- 145
-
imagen226 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3(isopropilamino)azetidin-1il]pirimidin-2,4-diamina NMP/150°C 19 Y 293
- 146
-
imagen227 6-[(3R)-3(Metilamino)pirrolidin -1-il]N-[(1R)-1-metilpropil] pirimidin-4-amina Puro/120°C 10 Y 250
- 147
-
imagen228 N-Butil-6-[(3R)-3(metilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-4-amina Puro/120°C 10 Y 250
- 148
-
imagen229 N4-(tert-Butil)-6-[(3R)-3(metilamino)pirrolidin-1il]pirimidin-2,4-diamina NMP/160°C 43 Y 265
- 149
-
imagen230 6-[(3R)-3(Metilamino)pirrolidin-1-il]N4-(1metilciclopropil)pirimidin2,4-diamina DMSO/130°C 44 Y 263
- No.
- Estructura Nombre Cond. Prep. Despr. LRMS m/z
- 150
-
imagen232 N4-(tert-Butil)-6[(4aS*,7aS*)-octahidro-6Hpirrolo[3,4-b]piridin-6il]pirimidin-2,4-diamina NMP/170°C 43 Y 291
- 151
-
imagen233 6-[(3R)-3(Metilamino)pirrolidin-1-il]N4-[(1S)-1metilpropil]pirimidin-2,4diamina DMSO/120°C 15 Y 265
- 152
-
imagen234 6-[(3R)-3(Metilamino)pirrolidin-1-il]N4-[(1R)-1metilpropil]pirimidin-2,4diamina DMSO/120°C 15 Y 265
- 153
-
imagen235 N-(sec-Butil)-6-[3(metilamino)azetidin-1il]pirimidin-4-amina Puro/120°C 1 Y 235
Los siguientes compuestos se prepararon por un método similar al utilizado para preparar los compuestos anteriores, usando el material de partida de pirimidina apropiado y la amina apropiada: Ejemplo Nombre 5 154 N4-(Ciclopropilmetil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina 155 N4-(4-Fluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 156 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina 157 N4-(2,4-Difluorobencil)6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 158 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(1-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina 10 159 Cloruro de N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 160 N4-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 161 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[(1S)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamina 162 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina 163 6-Piperazin-1-il-N4-propilpirimidin-2,4-diamina 15 164 N4-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 165 N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 166 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 167 N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 168 N4-(tert-Butil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 20 169 N4-Isopropil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 170 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N4-etilpirimidin-2,4-diamina 171 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N4-(ciclopropilmetil)pirimidin-2,4-diamina
- 172
- N4-Ciclopropil-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina
- 173
- 4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina
- 174
- N4-(Ciclopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 175
- 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N4-etilpirimidin-2,4-diamina
- 5
- 176 N4-(Ciclopropilmetil)-N6-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-2,4,6-triamina
- 177
- N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 178
- N4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina
- 179
- N-Ciclobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 180
- 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina
- 10
- 181 N-Ciclobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 182
- N4-(2-Metoxietil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 183
- N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 184
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 185
- N4-Etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 15
- 186 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 187
- N4-Isopropil-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina
- 188
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina
- 189
- N-Ciclopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 190
- 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina
- 20
- 191 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirimidin-2,4-diamina
- 192
- N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-4-amina
- 193
- N4-Etil-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina
- 194
- N-(Ciclopropilmetil)-N’-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4,6-diamina
- 195
- 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina
- 25
- 196 N4-(Ciclopropilmetil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 197
- N4-Etil-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 198
- N4-isopropil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 199
- N4-Ciclobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-iil]pirimidin-2,4-a
- 200
- N4-Metil-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina
- 30
- 201 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina
- 202
- N-Isopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 203
- N-Ciclopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 204
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 205
- N4-Etil-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 35
- 206 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amina
- 207
- N4-(tert-Butil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 208
- N4-Metil-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina
- 209
- N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-1-il}pirimidin-2,4-diamina
- 210
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina
- 211
- N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 212
- N4-(2-Aminoetil)-N6-(ciclopropilmetil)pirimidin-2,4,6-triamina
- 5
- 213 N4-(2-Fluorobencil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 214
- N4-Etil-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina
- 215
- 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(ciclopropilmetil)pirimidin-2,4-diamina
- 216
- 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-isobutilpirimidin-2,4-diamina
- 217
- 6-[(3aR*,6aS*)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N4-isobutilpirimidin-2,4-diamina
- 10
- 218 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(ciclopentilmetil)pirimidin-2,4-diamina
- 219
- 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina
- 220
- N-(2-Aminoetil)-N’-(ciclopropilmetil)pirimidin-4,6-diamina
- 221
- N4-Metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 222
- N4-[(1R*,5S*,6s*)-3-Azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-N6-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4,6-triamina
- 15
- 223 N4-(tert-Butil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 224
- N-Ciclopropil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-amina
- 225
- 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamina
- 226
- N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 227
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-1-il}pirimidin-2,4-diamina
- 20
- 228 N4-(3-Fluorobencil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 229
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-isobutilpirimidin-2,4-diamina
- 230
- N4-Ciclobutil-6-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina
- 231
- N4-Isopropil-6-(octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)pirimidin-2,4-diamina
- 232
- 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina
- 25
- 233 N4-(3,4-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 234
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-isopropilpirimidin-2,4-diamina
- 235
- 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2,4-diamina
- 236
- 4-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2-amina
- 237
- N4-(2-Fluorobencil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 30
- 238 6-[(3aR*,6aS*)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N4-isopropilpirimidin-2,4-diamina
- 239
- N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-amina
- 240
- N4-(4-Fluorobencil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 241
- N4-Isopropil-6-[(3aR*,6aS*)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamina
- 242
- 4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amina
- 35
- 243 N4-(Ciclobutilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 244
- N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-4-amina
- 245
- N4-(2,5-Difluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 246
- 6-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1-il)-N4-(ciclopropilmetil)pirimidin-2,4-diamina
- 247
- N4-(4-Fluorobencil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 248
- N4-Metil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 249
- N4-(3-Fluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 5
- 250 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 251
- N4-Bencil-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 252
- N-Ciclopropil-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-4-amina
- 253
- N4-(2-Fluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 254
- N4-Bencil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 10
- 255 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(2,3-difluorobencil)pirimidin-2,4-diamina
- 256
- N4-Ciclopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 257
- N4-Etil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 258
- 6-[(3S)-3-Metilpiperazin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amina
- 259
- N4-Bencil-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 15
- 260 6-(4-Ciclohexilpiperazin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amina
- 261
- N-Isopropil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 262
- N-Metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 263
- 4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amina
- 264
- 6-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1-il)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina
- 20
- 265 6-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1-il)-N4-etilpirimidin-2,4-diamina
- 266
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina
- 267
- N4-(3-Fluorobencil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 268
- 4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-amina
- 269
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-ciclopropilpirimidin-2,4-diamina
- 25
- 270 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
- 271
- N4-(2,6-Difluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 272
- N4-(2,3-Difluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 273
- N4-(3,5-Difluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 274
- (5-{[(3S)-3-({6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-il]metil}-2-furil)metanol
- 30
- 275 4-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina
- 276
- N,N’-Bis(ciclopropilmetil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 277
- N4-(3,4-Difluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 278
- N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 279
- N’-(3,3-Dimetilbutil)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
- 35
- 280 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina
- 281
- N-Bencil-N’-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 282
- 4-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-aminaa
- 283
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-(ciclopropilmetil)pirimidina-2,4-diamina
- 284
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
- 285
- N-(Ciclopropilmetil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-4-amina
- 286
- N4-Isopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 5
- 287 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 288
- N-(3,3-Dimetilbutil)-N’-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina
- 289
- N-[(3S)-1-Bencilpirrolidin-3-il]-N’-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamina
- 290
- N-[(3S)-Pirrolidin-3-il]-N’-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamina
- 291
- N-(Ciclopropilmetil)-5-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 10
- 292 6-(3-Aminopirrolidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina
- 293
- 4-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]morfolina
- 294
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 295
- 4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-piperidin-1-ilpirimidin-2-amina
- 296
- N-(3,3-Dimetilbutil)-N’-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 15
- 297 (1S,5R)-3-{6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina
- 298
- N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 299
- N-(3,3-Dimetilbutil)-6-{4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}pirimidin-4-amina
- 300
- (1R*,5S*,6s*)-3-{6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}-N,N-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina
- 301
- N-(3,3-Dimetlbutl)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-l)pirimidin-4-amina
- 20
- 302 6-[3-(Dietilamino)pirrolidin-1-il]-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amina
- 303
- 6-(4-Azetidin-3-ilpiperazin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amina
- 304
- (1S*,5R*)-3-{6-[(Ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina
- 305
- 6-(4-Ciclohexilpiperazin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-amina
- 306
- N’-(Ciclopropilmetil)-N-[2-(dietilamino)etil]-N-metilpirimidin-4,6-diamina
- 25
- 307 2-(4-{6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)etanol
- 308
- 6-(4-Azetidin-3-ilpiperazin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-amina
- 309
- N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(1R,5S,6s)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidin-2,4-diamina
- 310
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 311
- 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(2,5-difluorobencil)pirimidin-2,4-diamina
- 30
- 312 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1-il)pirimidin-4-amina
- 313
- 6-[(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amina
- 314
- N-Ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-amina
- 315
- N-(2-Feniletil)-N’-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 316
- N4-(3,5-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 35
- 317 N4-(2,6-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 318
- N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina
- 319
- N-[(3S)-Pirrolidin-3-il]-N’-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamina
- 320
- 6-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
- 321
- N4-Metil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 322
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 323
- 6-[3-(Metilamino)piperidin-1-il]-N4-propilpirimidini-2,4-diamina
- 5
- 324 N4-Etil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 325
- N4-(2,4-Difluorobencil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 326
- N-(2,2-Dimetilpropil)-5-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina
- 327
- 6-[(3’S)-1,3’-Bipirrolidin-1’-il]-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina
- 328
- N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina
- 10
- 329 N-(3-Metilbutil)-N’-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 330
- N4-(3,3-Dimetilbutil)-N2,N2-dimetil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 331
- N-Isopropil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
- 332
- 6-[(3’S)-1,3’-Bipirrolidin-1’-il]-N4-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamina
- 333
- 6-[(1R*,5S*,6s*)-6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-N4-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamina
- 15
- 334 N-(Ciclopropilmetil)-N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
- 335
- N-(2-Metoxietil)-N’-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 336
- N-Metil-1-(6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il)azetidin-3-amina
- 337
- N-Bencil-N’-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 338
- N4-[(3S)-1-Bencilpirrolidin-3-il]-N6-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4,6-triamina
- 20
- 339 N4-(3,3-Dimetilbutil)-N2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
- 340
- 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina
- 341
- N-[(3R)-Pirrolidin-3-il]-N’-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamina
- 342
- 6-[(3’S)-1,3’-Bipirrolidin-1’-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina
- 343
- N-(3,3-Dimetilbutil)-N’-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamina
- 25
- 344 N-(2-Metoxietil)-N’-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 345
- N-[(3R)-Pirrolidin-3-il]-N’-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamina
- 346
- N-(2-Feniletil)-N’-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 347
- N-(Ciclopropilmetil)-N’-[2-(metilamino)etil]pirimidin-4,6-diamina
- 348
- N-[(3R)-1-Benzilpirrolidin-3-il]-N’-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamina
- 30
- 349 (5-{[(3R)-3-({6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-il]metil}-2-furil)metanol
- 350
- N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-N’-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina
- 351
- 6-(3,4-Dihidroisoquinolina-2(1H)-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4-amina
- 352
- N4-(3-Fluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina
- 353
- N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(1R,5S)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-1,5-epimino-3-benzazepin-3-il]pirimidin-4-amina
- 35
- 354 N4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina
- 355
- N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina
- 356
- N4-(tert-Butil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
357 N4-(tert-Butil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 358 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(1R*,5S*,6s*)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidin-2,4-diamina 359 N4-Ciclopropil-6-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 360 2-({2-Amino-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}amino)etanol 361 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N4-isopropilpirimidin-2,4-diamina 362 6-[(1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina 363 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina 364 4-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidin-2-amina 365 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamina 366 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-etilpirimidin-2,4-diamina 367 6-[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-N4-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2,4-diamina 368 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N-[(1S)-1-metilpropil]pirimidin-4-amina 369 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-4-amina 370 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amina 371 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amina 372 N4-(Ciclopropilmetil)-5-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 373 N4-(Ciclopropilmetil)-6-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)pirimidin-2,4-diamina 374 6-(2,8-Diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N4-isobutilpirimidin-2,4-diamina 375 N4-(Ciclopropilmetil)-6-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)pirimidini-2,4-diamina 376 6-(2,7-Diazaspiro[4.4]non-2-il)-N4-isobutilpirimidin-2,4-diamina Biología Enlazamiento de H4 Se homogeneizaron pellas de células CHO que expresan el receptor de histamina H4 en regulador Tris-HCl 50
mM/CaCl2 0.5 mM que contenía un cóctel inhibidor de proteasa (Roche®, Reino Unido) usando un homogeneizador de vidrio triturado. Los homogeneizados se centrifugaron a 48000 g durante 30 minutos a 4°C. El sedimento de membrana se resuspendió en regulador fresco y la etapa de centrifugación se repitió como se ha descrito anteriormente. El sedimento de membrana se resuspendió en Tris-HCl 50 mM en el mismo volumen que el sedimento celular original. Alícuotas de las preparaciones de membrana se almacenaron a -80°C y se utilizaron para los experimentos de unión de [3H]-histamina.
Método 1 Se incubaron membranas celulares (20-35 µg/pozo) durante 90 minutos agitando a temperatura ambiente con diclorhidrato de [2,5-3H]histamina 3 nM (30-60 Ci/mmol) en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), con o sin ligandos H4
de Ki se calcularon a partir del valor de IC50 basado en un Kd de ligando determinado experimentalmente de 5.2 nM y una concentración de ligando de 5 nM de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussoff donde; Ki = (IC50)/(1+([L]/Kd)). Método 2 Se preincubaron membranas celulares (15 µg/pozo) durante 120 minutos agitando a 4ºC con perlas Ysi WGA (250
µg/pozo) en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) seguido de centrifugación a 1500 rpm durante 5 minutos y resuspensión en Tris-HCl 50 mM (PH 7.4). La mezcla de membrana/perla (pozo con 15 µg de membrana/250 µg de perlas) se incubó durante 90 minutos agitando a temperatura ambiente con diclorhidrato de [2,5-3H] histamina 6.5 nM (30-60 Ci/mmol) en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) con o sin ligandos H4 competidores. La unión no específica se definió con JNJ7777120 10 µM. El radiomarcador unido se determinó usando técnicas de conteo de centelleo después de 90 minutos. Para los estudios de unión competitiva, los valores de Ki se calcularon a partir del valor de IC50 basado en un Kd de ligando determinado experimentalmente de 5.2 nM y una concentración de ligando de 5 nM de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussoff donde; Ki = (IC50)/(1+([L]/Kd)).
Los compuestos de los Ejemplos se han probado en el ensayo de unión de H4 descrito anteriormente utilizando el método 1 o el método 2. Los ejemplos preferidos tienen un valor de Ki inferior a 1 µM en el ensayo de unión de H4. Los ejemplos más preferidos tienen un valor de Ki inferior a 500 nM en el ensayo de unión de H4 (método 2). Los valores de Ki específicos para los compuestos de ejemplo que se han probado en el método 1 y el método 2 se dan en la siguiente tabla:
Claims (13)
-
imagen1 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (I):imagen2 o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, en la que:R1 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7-alquilo C0-6-opcionalmente sustituido con metilo, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, het-C0-6alquilo-, CF3-C1-6alquilo-, CF3OC2-3alquilo-o C1-6hidroxialquilo;R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en el que el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado, un grupo espiro bicíclico o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3-, 4-, 5-o 6miembros o un grupo heterocíclico de 4-, 5-o 6-miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, y en el que el sistema de anillos en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC37cicloalquilo, alcoxialquilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo, con la condición de que el sistema de anillos en su conjunto contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido por un grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno;R4 es H;R5 es H oNH2;R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y (CH2)jC3-7cicloalquilo; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros;R8 es H;arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alcoxi C1-8, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, C1-4alquilo-S-C1-4 alquilo, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7-alcoxi C1-4, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-6 y (CH2)mC3-7 cicloalquilo; o R13 y R14 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros;a, b, c, d, j y m se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1, 2 y 3; y se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3; Het es un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo- o grupo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico puenteado o está opcionalmente condensado con un grupo carbocíclico de 3-, 4-, 5
- o 6-miembros o un grupo heterocíclico de 4-, 5-o 6-miembros que contiene al menos un miembro de anillo seleccionado independientemente de N, O, S, SO) y S(O)2, y en el que el sistema anular en su conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, NR6R7, (CH2)aC3-7cicloalquilo, alcoxialquilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y C1-6hidroxialquilo; y
het1 es un heterociclo aromático o no aromático de 4-, 5-o 6-miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O- o S, opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 4-, 5-o 6-miembros o un segundo grupo de 4-, 5-o 6miembros heterociclo que contiene al menos un heteroátomo N, O o S.
-
- 2.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, en el que R1 es cicloalquilo C3-7-alquilo C0-6 opcionalmente sustituido con metilo.
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, en el que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre los siguientes sistemas de anillos:
imagen3 5 en el que el sistema anular como un todo puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o (CH2)aC3-7 cicloalquilo. - 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H o CH3.
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente 10 aceptable del mismo, estando seleccionado dicho compuesto entre N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, Tartrato de N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 15 N-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina, N-(Ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina,N4-Ciclopropil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-Ciclobutil-6-[(4aR*,7aR*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina,
imagen4 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-(3-Metilamino-azetidin-1-il)-N4-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamina, N4-Ciclopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-(3,3-Dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-Ciclopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-Etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-(Ciclopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina, N4-Butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(2-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina, N4-Isobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-(Ciclopropilmetil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-Biciclo[1.1.1]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-Metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(tert-Butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(1-metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina, N4-(tert-Butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina, Clorhidrato de N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-octahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-Piperazin-1-il-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, N4-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-Isopropil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, 4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina, N4-(Ciclopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina, N4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-propilpirimidin-2,4-diamina, y N4-Etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamina. - 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, siendo dicho compuesto N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4
imagen5 5101520253035diamina. -
- 7.
- Una sal de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha sal es L-tartrato de N4-(ciclopropilmetil)-6-[(3R)-3(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina.
-
- 8.
- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, o la sal de acuerdo con la reivindicación 7, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. -
- 9.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, o la sal de acuerdo con la reivindicación 7, para uso como medicamento.
-
- 10.
- El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, o la sal de acuerdo con la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia; rinitis alérgica, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades de la piel tales como dermatitis y psoriasis, disfunciones cardiacas tales como isquemia miocárdica y arritmia, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, cáncer, artritis reumatoide, hipotensión, dolor y condiciones de vejiga hiperactiva.
-
- 11.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable del mismo, o la sal de acuerdo con la reivindicación 7, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de angustia, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia; rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades de la piel tales como dermatitis y psoriasis, disfunciones cardiacas tales como isquemia miocárdica y arritmia, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, cáncer, artritis reumatoide, hipotensión, dolor y condiciones de vejiga hiperactiva.
-
- 12.
- Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)imagen6 con una amina HN(R1)(R4) para proporcionar un compuesto de fórmula (II)imagen7 seguido por reacción con una amina HN(R2)(R3) para proporcionar un compuesto de fórmula (I); o(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)imagen8 con una amina HN(R2)(R3) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV)imagen9 seguido por reacción con una amina HN(R1)(R4) para proporcionar un compuesto de fórmula (I); donde X e Y son grupos salientes y R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son como se definen en la reivindicación 1. - 13. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal de acuerdo con la reivindicación 7, con otro agente o agentes terapéuticos seleccionados entre:
- •
- Antagonistas del receptor H1 de la histamina, en particular loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina
- •
- Antagonistas del receptor H3 de la histamina
- •
- Antagonistas del receptor H2 de la histamina
- •
- Antagonistas de leucotrienos, incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; por ejemplo Montelukast
- •
- Inhibidores de la fosfodiesterasa, incluyendo inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE5, inhibidores de PDE7 e inhibidores de dos o más fosfodiesterasas, tales como inhibidores duales de PDE3/PDE4
- •
- inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, en particular fluoxetina, setralina, paroxetina, ziprasidona
- •
- Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP)
- •
- agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas α1-y α2-adrenérgicos para uso descongestivo
- •
- Antagonistas de los receptores M3 muscarínicos o agentes anticolinérgicos
- •
- agonistas β2-adrenoceptores
- •
- Agentes β2/M3 de doble acción
- •
- Xantinas, como la teofilina y la aminofilina
- •
- Antiinflamatorios no esteroideos, como el cromoglicato de sodio y el nedocromil de sodio
- •
- Ketotifen
- •
- Inhibidores de COX-1 (NSAID) e inhibidores selectivos de COX-2
- •
- Glucocorticosteroides orales o inhalados
- •
- Anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas
- •
- Agentes del factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-α)
- •
- Inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4
- •
- Antagonistas de receptores Kinin-B1 y B2
- •
- Agentes inmunosupresores
- •
- Inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMPs)
- •
- Antagonistas del receptor de taquicinina NK1, NK2 y NK3
- •
- Inhibidores de la elastasa
imagen10 • Agonistas del receptor A2a de la adenosina 5 • Inhibidores de la uroquinasa- •
- Compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, D2 agonistas
- •
- Moduladores de la vía NFkb, por ejemplo, inhibidores de IKK
- •
- Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos
- •
- Antibióticos
10 • Moduladores de rutas de señalización de citoquinas, tales como inhibidores de p38 MAP quinasa, inhibidores de tirosina quinasa syk o inhibidores de quinasa JAK- •
- Moduladores de las rutas de la prostaglandina, incluyendo inhibidores de H-PDGS y antagonistas de DP-1 y CRTH2
- •
- Antagonistas de los receptores de quimioquinas CXCR1 y CXCR2
- •
- Antagonistas de los receptores de quimioquinas CCR3, CCR4 y CCR5 15 • Inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica y soluble (cPLA2 y sPLA2)
- •
- Los antagonistas del receptor de prostaglandina D2 (DP1 y CRTH2)
- •
- Inhibidores de la prostaglandina D sintasa (PGDS)
- •
- Inhibidores de la fosfoinositide-3-quinasa,
- •
- Inhibidores de HDAC, 20 • Inhibidores de p38 y/o
• Antagonistas de CXCR2.
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