MX2008008283A - Derivados de pirimidina - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (1):(ver fórmula) o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, en donde R1 , R2, R3, R4, R5, y R8 son como se han definido anteriormente.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de pirimidina y a procedimientos para la preparación de, composiciones que contienen y los usos de, dichos derivados. Los derivados de pirimidina de la presente invención son ligandos del receptor de histamina H4 y tienen por lo tanto varias aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de asma, rinitis alérgica, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y enfermedades inflamatorias mediadas por histamina. El receptor de histamina H es un receptor de 390 aminoácidos, acoplado a proteína G con siete dominios transmenbrana con aproximadamente un 40% de homología con el receptor de hístamina H3. A diferencia del receptor de H3, que se sitúa principalmente en el cerebro, el receptor de H se expresa a niveles más altos en eosinófilos y mastocítos, entre otras células inflamatorias. Los ligandos del receptor de H4 deben ser por tanto adecuados para el tratamiento de diversos trastornos inflamatorios. Son ejemplos de enfermedades donde el tratamiento con ligandos de H4 es particularmente apropiado, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis, psoriasis, conjuntivitis, artritis reumatoíde, enfermedades respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. Recientemente se han desarrollado algunos ligandos del receptor de histamina H . Una visión de conjunto del avance actual en la investigación y patentado de ligando de H4 se da en Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Ejemplos de Ligandos del receptor de histamina H4 pueden encontrarse en los documentos WO 02/072548, WO 04/022537 y en Terzioglu y col., J. Bioorg. Med. Chem. Lett 14 (2004), 5251 -5256, Aunque se conocen ligandos de H4 hay todavía una necesidad de proporcionar nuevos ligandos de H4 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse fuertemente al receptor de histamina H mientras muestran poca afinidad para otros receptores. Deben absorberse bien por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinétícas favorables. Deben no ser tóxicos y deben demostrar pocos efectos secundarios. La presente invención por tanto se refiere a derivados de pirimidina de fórmula (I): o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable de los mismos, en donde: R1 es alquilo C1.8, cicloalquilC3.7-alquiloC0-6 opcionalmente sustituido con metilo, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, het-alquilo C0-6, CF3-alquilo C?-6, CF30-alqu¡lo C2-3, aril-alquilo C0-6 o hidroxialquilo R2 es het, con la condición de que el grupo het contiene al menos un átomo de nitrógeno o está sustituido con un grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; o R2 es NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3) o R3 es H, alquilod-8, (CH2)p-c¡cloalqu¡lo C3- > alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, (CH2)nCF3, (CH2)?OCF3 o hidroxialqullo d-6; o R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido medíante un enlace puente, un grupo bícíclico espiro o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclíco de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C?.6) NR6R7, (CH2)a-Cicloalqu¡lo C3.7l alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) ar¡lo y hidroxialquilo C1-6, con la condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno; R4 es H; o R1 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, , S(O) y S(0)2l y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C?-6, fluoro, NR9R10, (CH2)e-cícloalqu¡lo C3-7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)fhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)harilo y hidroxialquilo C?-6; R5 es H o NR11R12; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C?-6 y (CH2)j-cicloalquilo C3- ; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclíco de 4, 5 ó 6 miembros; R8 es H o alquilo C?.3; R9 y R10 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C^ y (CH2)k-cicloalquilo C3.7; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros; R11 y R12 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y (CH2)?-cicloalqu¡lo C3- ; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclíco de 4, 5 ó 6 miembros; R13 y R14 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C?-6 y (CH2)m-cicloalquílo C3. ; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclíco de 4, 5 ó 6 miembros; a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, I, m y p cada uno se selecciona independientemente entre 0, 1 , 2 y 3; n es 1 , 2 ó 3; x es 2 ó 3, en donde si x es 3, entonces el grupo (CH2)3 puede estar reemplazado por un grupo alquilo ramificado que contiene 3 átomos de carbono; y y z cada uno se selecciona independientemente entre 1 , 2 y 3 arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo, cada uno opcíonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C?-8, alcoxi C?-8, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroxi-alquilo C?-6, alcoxi C?-4-alquilo C1-6, alquil C?-4-S-alquílo C1.4, arilo1, het1, Oarilo1, Ohet1, Sarilo1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR13R14, cicloalquilo C3-8, c¡cloalqu¡IC3.7-alquiloC"|.4, c¡cloalqu¡IC3-7-alcox¡C?-4, cícloalqu¡IC3.7-0-alqu¡loC?- , cicloalquilCs-T-alcoxiCi^-alquiloC!^, O-c¡cloalquiloC3.7 y S-cicloalqu¡loC3-7, en donde los grupos arilo1 y het1 están opcíonalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre alquiloCrß, cicloalquiloC3-7, alcoxiCrß, 0-cicloalquiloC3-7, halo, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, h¡droxialquiloCr6, S-alqu¡loCr6 y SCF3; het es un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo o grupo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclíco de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloCr6, NR6R7, (CH2)a-cicloalquiloC3-7, alcoxialquílo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2) het1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)cjarilo y hidroxialquiloC?-6; arilo1 es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo; y het1 es un heterociclo aromático o no aromático de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, O o S, opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros o un segundo heterociclo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, O o S. Preferiblemente arilo es fenilo. Para modalidades en donde los grupos "arilo", "arilo1", "het" y "het1" pueden ser un sustituyente en más de una parte del compuesto, se debe entender que cada sustituyente por separado puede ser igual o diferente a los otro(s) sustituyente(s) definidos por la misma expresión. Por ejemplo, si R1 y R2 comprenden ambos un grupo "het", entonces los dos grupos het pueden ser iguales o diferentes. Se ha descubierto que los compuestos definidos anteriormente son ligandos del receptor de Histamina H4. En una modalidad de la invención R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, y R8 es hidrógeno. En una modalidad más, R1, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R4 es hidrógeno.

En una modalidad más, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es c¡cloaIquilC3-7-alquilo C0-6 opcionalmente sustituido con metilo. En una modalidad más, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es cicloalquilC3.5-alqu¡loCo-? opcionalmente sustituido con metilo. En una modalidad más, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es ciclopropilo, ciclopropil-metilo o metil-ciclopropilo. En una modalidad más, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es alquiloCrC8. En una modalidad más, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es alquiloC?-C6. En una modalidad más, R2, R3, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R4 es hidrógeno y R1 es etilo, propilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-propllo, 2,2-dímetil-propilo, 2-metil-but¡lo, terc-butilo, 1 -metil-butilo, 3-metil-butilo, 3,3-dimetíl-butilo, 1 ,2-dimetil-propilo o ¡sopropilo. En una modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 es het, con la condición de que el grupo het contenga al menos un átomo de nitrógeno o esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno y R3 es H, alquiloC?-8, (CH2)p-cicloalquiloC3.7, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 o hidroxialquiloC?-6; o R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclíco no aromático de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente, un grupo bicíclico espiro o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC-|.6, NR6R7, (CH2)a-cicloalqu¡loC3-7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidrox¡alquiloC?.6, con la condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno; En otra modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente entre alquiloC?.6, NR6R7, (CH2)a-c¡cloalquiloC3.7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo y hidroxialquiloCi-ß, con la condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno. En una modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcíonalmente contiene uno o más átomos de nitrógeno adicionales, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC1-6, NR6R7, (CH2)a-cicloalquiloC3-7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1 , (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidroxialquíloC?-6> con la condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno. En otra modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 es NH(CH2)2NH2j NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2 y R3 es H. En otra modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros seleccionado entre los siguientes sistemas de anillos: en donde el sistema de anillos como un todo puede estar sustituido con uno o más grupos alquiloC e o (CH2)a-cicloalqu¡loC3-6. En otra modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros seleccionado entre los siguientes sistemas de anillos: en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H o CH3, En una modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R3 es H y R2 es un grupo pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC?-6, NR6R7, (CH2)a-c¡cloalqu¡loC3-7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidroxialquiloC?-6. En una modalidad más, R1, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, R3 es H y R2 es un grupo pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC?-6, NR6R7, (CH2)a-c¡cloalqu¡loC3.7 y alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono. En una modalidad más, R1, R2, R3, R4 y R8 son como se han definido anteriormente, y R5 es H o NH2, En la fórmula anterior en este documento "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y yodo, en particular fluoro o cloro. La expresión "alquilo" incluye tanto grupos de cadena lineal como de cadena ramificada. Esto también se aplica si llevan sustituyentes tales como un sustítuyente hidroxi o si aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo grupos alcoxi. Por ejemplo, la expresión alquiloC?-4 incluye restos metilo, etilo, r>-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Ejemplos de los restos alcoxi correspondientes son metoxi, etoxi, n-propiloxi, /so-propiloxi, n-butiloxi, /so-butiloxi, sec-butiloxí y terc-butiloxi. Además, son ejemplos de restos alquiloC?. adecuados sustituidos con un grupo hidroxilo hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, etc. La expresión cicloalquíloC3.7 incluye cicloalquilos bicíclícos unidos mediante un enlace puente tales como bicíclo[1,1 ,1]pentilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y b¡ciclo[1 ,1 ,1]pentílo. Los "grupos heterocíclicos de 4 a 8 miembros que opcíonalmente contienen uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(O)2, en donde el grupo heterocíclíco es un grupo bicíclico espiro" preferidos son 2,8-diaza-espiro[4,5]dec-2-ilo y 2,7-díaza-espiro[4,4]non-2-¡lo. El especialista en la técnica entenderá por supuesto que no es posible sustituir algunos de los grupos definidos de anillo heterocíclico de Fórmula I en todas las posiciones con algunos de los sustituyentes opcionales definidos anteriormente. Debe apreciarse que dichas sustituciones no forman parte de la invención. Ejemplos de compuestos que están dentro de la definición anterior de la invención incluyen: ?/-(3,3-D¡metilbut¡l)-6-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)pirimid¡n-4-am¡na, 6-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]-/V-(3,3-dimetilbut¡l)pirimidin-4-amina, ?/-(3,3-D¡metilbut¡l)-6-[(5-met¡lhexahidropirrol[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il]p¡rimidin-4-am¡na, 6-[3-(Dimet¡lamino)azetidin-1 -il]-?/-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina, ?/-(3,3-D¡metilbutil)-6-[5-met¡l-2,5-diazab¡ciclo[2,2,1 ]hept-2- ¡l]pirimidin-4-am¡na, ?/-(3,3-D¡met¡lbut¡l)-?/'-[p¡rrolid¡n-3-il]pirimídin-4,6-diamina, ?/-(3,3-D¡met¡lbutil)-?/'-[1 -metilpirrolidin-3-il]pir¡m¡d¡n-4,6-diam¡na, /^-(Ciclopropilmeti -e-tS-ímetilaminoJpirrolidin-l -iljpirimidin^^-diamina, V4-lsobutil-6-[3-(metilam¡no)pirrolidin-1 -il]pirimid¡n-2,4-diamina, ? -(2,2-D¡metilprop¡l)-6-[3-(met¡lamino)pirrolidin-1-¡l]pirimidin-2,4-diamina, /V'-Etil-e-tS-ímetilaminoJpirrolidin-l -iljpírimidin^^-diamina, N-Etil-6-[3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡din-1 -il]p¡rimidin-4-amina, ?/-lsobutil-6-[3-(met¡lamino)p¡rrol¡d¡n-1 -il]pirim¡d¡n-4-amina, ?/-(C¡clopropilmetil)-6-[3-(met¡lam¡no)pirrolidin-1 -il]pir¡mid¡n-4-amina, ?/-(3,3-D¡met¡lbut¡l)-6-[3-(metilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-4-amina, 6-[3-(D¡metilamino)pirrolid¡n-1 -¡l]-?/-(3,3-dimetilbutil)p¡r¡mid¡n-4-amina, ?-(C¡clopropilmetil)-6-[3-(dirnetilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-4-amina, 6-[3-(Dimetilam¡no)pirrol¡d¡n-1 -il]-?/-isobutilpirim¡d¡n-4-amina, 6-[3-(Dimetilamino)pirrolid¡n-1 -il]-?/-etilpirimidin-4-amina, 6-[3-(Dimet¡lamino)pirrolidin-1 -il]-?/-(2,2-dimetilprop¡l)pirim¡din-4-amina, /V-ÍS.S-Dímetilbuti -e-loctahidro-eH-pirrollS^-djpiri in-e-il]pirimid¡n-2,4-d¡amina, /V-lsoprop¡l-6-[octahidro-6 -/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pírimid¡n-2,4-diamina, /V-Metil-e-toctahidro-eH-pirrolfS^-blpíridin-e-íllpirimídin^^-diamina, ?^-Etíl-e-toctahidro-eH-pirrolIS^-bjpiridin-e-iljpirimidin^^-diamina, rv4-lsobut¡l-6-[octah¡dro-6/-/-p¡rrol[3I4-b]p¡ridin-6-il]pirim¡din-2,4-diamina, ?/4-(Cicloprop¡lmetil)-6-[octah¡dro-6/-/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, /^-(S-Metilbuti -e-toctahidro-eH-pirroltS^-blpiridin-e-íljpirimidin-2,4-diamina, / 4-(2,2-Dimet¡lpropil)-6-[octah¡dro-6/-/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-díamina, /v4-Ciclopropil-6-[octahidro-6/-/-p¡rrol[3,4-b]piridin-6-¡l]p¡r¡m¡din-2,4-diamina, ?^-Ciclobutil-e-toctahidro-eH-pirrol^^-bjpiridin-e-iljpirimidin^^-diamina, ? '-ÍCiclopentilmeti -e-toctahidro-eH-pirrolp^-bjpiridín-e-il]p¡rim¡dina-2,4-d¡amina, e-td-MetilhexahidropirrolIS^-cjpirrol^íl HJ-ilj-iV-propilpirimídin-2,4-diamina, /V'-Metil-e-td-metilhexahídropirroltS^-clpirrol^íl HJ-iljpirimidin-2,4-diamina, v4-Et¡l-6-[5-metilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l]p¡rimidin-2,4-diamina, ? 4-lsobut¡l-6-[5-metilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1 -/)-il]pirimidin-2,4-diamina, /v4-(C¡clopropilmetil)-6-[5-met¡lhexah¡dropirrol[3,4-c]pirrol-2(1 H)- ¡l]pirim¡d¡n-2,4-d¡am¡na, v4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[5-met¡lhexah¡dropirrol[3,4-c]p¡rrol-2(1 /-/)-¡l]pirimid¡n-2,4-d¡amina, r 'ÍS.S-Dimetilbuti -e-td-metilhexahidropirrol^^-clpirrol^l -/)-il]pirimidin-2,4-diamina, /^-(S-Metilbuti -e-td-metilhexahidropirrolfS^-cjpirrol^í H)-il]pirimidin-2,4-diamina, ? *-Ciclopropil-6-[5-metilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]p¡rimíd¡n-2,4-d¡am¡na, rV4-C¡clobutil-6-[5-metilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1 H)-¡l]p¡rim¡d¡n-2,4-diamína, C¡cloprop¡lmetil-[6-(3-met¡lam¡noazetid¡n-1 -il)-p¡rimidin-4-il]-amina, (3-Fluorobepcil)-[6-(3-metilam¡noazet¡din-1-il)-pirim¡d¡n-4-il]-amina, ?/-lsoprop¡l-6-[3-(met¡lam¡no)azetid¡n-1 -¡l]pirimidin-4-amina, ?/-(4-Fluorobenc¡l)-6-[3-(metilam¡no)azetidin-1-¡l]p¡rim¡d¡n-4-amina, ?/-Et¡l-6-[3-(met¡lamino)azet¡din-1 -il]pir¡midin-4-am¡na, ?/-lsobutil-6-[3-(metilam¡no)azetid¡n-1 -il]p¡rimidin-4-amina, 2-({6-[3-(Metilamino)azet¡din-1 -il]p¡rimid¡n-4-il}amino)etanol, ?/-Benc¡l-6-[3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1 -¡l]p¡rimidin-4-amina, ?/-(2-Clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]p¡rimidin-4-amina, ?/-Metil-1 -[6-(4-metilpiperidin-1 -il)pirim¡din-4-il]azet¡din-3-am¡na, ?/-(2-Metoxietil)-6-[3-(met¡lam¡no)azetid¡n-1-il]pir¡midin-4-am¡na, 6-[3-(Metilamino)azetid¡n-1 -il]-?/-(3-metilbutil)pirimidin-4-am¡na, ?/-Metil-1 -(6-p¡perid'm-1 -¡lp¡rim¡din-4-¡l)azetidin-3-amina, ?/-(2,2-Dimetilprop¡l)-6-[3-(metilam¡no)azetidin-1 -il]pirim¡d¡n-4-amina, ?/-Metil-6-[3-(metilamino)azet¡din-1-il]p¡rimidin-4-amina, ?/-(3,3-Dimet¡lbutil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-¡l]pirimid¡n-4-amina, ?^-ísopropil-ß-ÍS-metilaminoazetidin-l -i -pirimidin^^-diamina, rv4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]p¡rimidin-2,4-diamina, e-ÍS-Metilaminoazetidin-l -i -i -ÍS.S.S-trifluoropropi -pirimidin-2,4-diamina, rV4-Cicloprop¡lmetil-6-(3-met¡lam¡noazetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina, ? (3,3-D¡metilbutil)-6-(3-metílam¡noazetidin-1 -il)-pírimidin-2,4-diamina, ?/ -(3-Fluorobencil)-6-(3-met¡lam¡noazetidin-1-il)-pír¡m¡d¡n-2,4-diamina, /^-(S-Metoxibenci -e-ÍS-metilaminoazetidin-l -i -pirímidin^^-diamina, /V-Ciclobutilmetil-e-ÍS-metilaminoazetidin-l-i -pirimidin^^-diamina A '-Cíclopentilmetil-e-ÍS-metilaminoazetidin-l-i -pirimidin^^-diamina, ?/4-Met¡l-6-[3-(metilam¡no)azet¡din-1 -¡l]p¡rim¡din-2,4-d¡amina, /V'-Etil-e-tS-ímetilaminoíazetidin-l -íljpirimidin^^-diamina, /v4-lsobut¡l-6-[3-(metilamino)azetid¡n-1 -il]pirimidin-2,4-diam¡na, /V,-C¡cloprop¡l-6-[3-(met¡lam¡no)azetid¡n-1-il]pirimid¡n-2,4-diamina, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-? -prop¡lpirimidin-2,4-d¡am¡na, 6-[3-(Met¡lamíno)azetidin-1-il]- /^-(a-metilbuti pirimidin^-diamina, /V'-Ciclobutil-e-tS-ímetilamínoJazetidin-l -iljpirimidin^^-díamina, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1 (trifluorometoxi)bencil]pirim¡din-2,4-diamina, 4-[({2-Amino-6-[3-(met¡lamino)azet¡d¡n-1 -il]pirimidin-4-il}amíno)metil]benzon¡tr¡lo, rv4-(2-Fluorobenc¡l)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-díamina, /V4-Bencil-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(Metílamino)azetídin-1 -il]- /V*-[3- (tr¡fluoromet¡l)bencil]pirimidin-2,4-diamina, ?^^-Clorobenci -e-tS-ímetilaminoíazetidin-l -iljpirimidin^^-diamina, 6-[3-(Metilamino)azetid¡n-1 -il]- rv4-(2-metilbencil)pirimidin-2,4-diamina, 6-[3-(Metilam¡no)azetid¡n-1-il]- /^-(S-metilbenci pirimidin^^-diamina, 6-[3-(Met¡lamino)azetidin-1 -il]- ? [2- (trifluorometil)benc¡l]p¡r¡m¡din-2,4-diamina, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]- ? [4- (trifluorometil)bencil]p¡r¡m¡din-2,4-diamina, /^-(S-Clorobenci -e-tS-ímetilaminoJazetídin-l-illpirimidín^^-diamína, ?/4-(2-Metox¡bencil)-6-[3-(met¡lam¡no)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamína, 6-[3-(Metilamino)azet¡d¡n-1 -il]- /V -(4-met¡lbencil)pírim¡din-2,4-diamina, /v4-(2-Clorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -íl]p¡rimidin-2,4-diamina, /v4-(4-Fluorobenc¡l)-6-[3-(met¡lam¡no)azetidin-1 -il]p¡rim¡d¡n-2,4-diamína, ?4-(3-Fluorobenc¡l)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidín-2,4-diam¡na, /V-ÍS-Fluorobenci -e-td-metilhexahidropirrolfS^-clpírrol^l -/)-¡l]p¡rimíd¡n-2,4-d¡amina, /^-(S.S-Dimetilbuti -e-tS-metilpiperazín-l-ippirimidin^^-diamina, ?/4-(2,2-Dimetilprop¡l)-6-[3-met¡lp¡peraz¡n-1-il]pir¡m¡d¡n-2,4-diamina, ? Etil-6-[3-met¡lp¡peraz¡n-1 -il]pir¡midin-2,4-d¡amina, ?/-(2,2-Dimetilpropil)-6-(4-metilp¡perazin-1-il)pirimid¡n-4-amina, ?/-(3-Met¡lbutil)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimid¡n-4-am¡na, /^-(S.S-Dimetilbutil)- ?/ pirrol¡d¡n-3-¡l]pirimid¡n-2,4,6-tr¡amina, /V -(3,3-D¡met¡lbutil)-6-(4-met¡lpiperazin-1 -il)pirim¡d¡n-2,4-diamina, ?/-Etil-6-(4-metilp¡perazin-1 -¡l)pirimidin-4-amina, ?/-lsopropil-6-(4-metilpiperazin-1-¡l)pirimidin-4-amina, ?/-lsobutil-6-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l)pirim¡din-4-amina, ?/-(C¡clopropilmet¡l)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-amina, ?/-(3-Metilbut¡l)-?/-[pirrolidin-3-il]pirimid¡n-4,6-diam¡na, ? (3-Met¡lbut¡l)-6-(4-met¡lp¡perazin-1 -il)p¡r¡midin-2,4-d¡am¡na, ?/-(2-Metoxietil)-6-(4-met¡lpiperazin-1 -il)pirimid¡n-4-am¡na, ?/-(3,3-Dimetilbutil)-6-piperazin-1 -¡lp¡rimidin-4-amina, 6-(4-Metilpiperazin-1-¡l)- ?/-[tetrah¡drofuran-2-ilmetil]pir¡midin-4-amina, 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)-6-pirrolidin-1 -ilpirimidina, 6-(4-Met¡lp¡peraz¡n-1 -il)-?/-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)pirimidín-4-amina, ?/-lsobutil-5-metil-6-(4-metilpíperazin-1-il)pirimidin-4-amina, ?/-Etil-6-[5-met¡lhexah¡dropirrol[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il]pirimid¡n-4-amina, 6-(3-Aminoazetid¡n-1 -il)- ?/-(3,3-dimet¡lbutil)pirimid¡n-4-am¡na, /v4-lsoprop¡l-6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)pirimidin-2,4-diamina, ?/ -Et¡l-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamina, /V'-lsobutil-e^-metilpiperazin-l -í pirimidin^^-diamina, /^-(Ciclopropilmetí -e^-metilpiperazin-l-i pirimidin^^-diamina, ?/-(Ciclopropilmet¡l)-6-[octahidro-6/--p¡rrol[3,4-b]pirid¡n-6-il]p¡rim¡d¡n-4-amina, v -(3,3-D¡met¡lbut¡l)-6-[3,4-d¡met¡lp¡perazin-1-il]pir¡midin-2,4-diamina, ?/-lsobutil-6-[octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina, 6-[6-Am¡no-3-azabiciclo[3,1 ,0]hex-3-¡l]-/Ví-(2J2-d¡met¡lprop¡l)pir¡m¡din-2,4-d¡am¡na, ?/-(2,2-D¡met¡lprop¡l)-6-[octahidro-6H-p¡rrol[3,4-b]pir¡din-6- ¡l]pir¡mid¡n-4-am¡na, 6-[3-(Met¡lam¡no)azet¡d¡n-1 -il]-/v4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamína, /V-t S)-1 ,2-Dimet¡lpropil]-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pírimidin-2,4-diamina, ? 4-(2,5-D¡fluorobenc¡l)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimid¡n-2,4-diamina, ?/4-(2,3-Difluorobenc¡l)-6-[3-(metilam¡no)azetid¡n-1 -¡l]pirim¡d¡n-2,4-díamina, ?/^-Butil-e-tS-ímetilaminoíazetidin-l -il]p¡r¡midin-2,4-diamina, 6-(1 ,4-Diazepan-1 -il)-?^-¡sobutilp¡rimidin-2,4-diamina, 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -il]-/v4-(2-metilciclopropil)pirim¡d¡n-2,4-diamina, /V-isobutil-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-2,4-diamina, ? 4-(Ciclopropilmetil)-6-(3-pirrolidin-1 -ilazetidin-1 -il)pirimidin-2,4-diamína, ?/^-lsopropil-e- Sa rya^J-octahidro-dH-pirro ^-clpiridin-d-il]pirimidin-2,4-d¡am¡na, ?/4-Biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-íl-6-[(3?c?)-3-(metilam)no)pirrolidin-1 -¡l]pirimidin-2,4-diam¡na, 6-(4-Am¡nopiperid¡n-1-il)-?/4-etilp¡rimidin-2,4-diamina, 6-[3-Metil-3-(metilam¡no)azet¡d¡n-1-¡l]-/V -propilpirim¡d¡n-2,4-diamina, ?/4-(2,2-D¡met¡lpropil)-6-(hexahidropírrol[1 ,2-a]pirazin-2(1 /-/)-il)pirímid¡n-2,4-diamina, ?^^^-Dimetilpropi -e-ÍS-pirrolidín-l -ilazetidin-l -í pirimidín^^-diamina, / 4-(2,2-D¡met¡lprop¡l)-/Vs-[2-(met¡lam¡no)et¡l]pirimid¡n-2,4,6-triamina, /^-^-(DimetilamínoJetilJ-?^^^-dimetilpropi plrimidin^^.e-triamina, /V4-(2,2-D¡metilprop¡l)-6-[3-(¡sopropilamino)azet¡din-1 -il]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3fí)-3-(Met¡lam¡no)pirrolidin-1-¡l]-?/-[(1 fl)-1-met¡lpropil]pirimidin-4-amína, ?/-Butil-6-[(3R)-3-(met¡lam¡no)pirrolidin-1 -il]pirim¡din-4-amina, /^-(terc-Buti -e- S^-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -iljpirimidin^^-diamina, 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -ill-?^-íl -metilc¡clopropil)pirimidin-2,4-diamína, /v4-(terc-Butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octah¡dro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-¡l]p¡rimidin-2,4-diamina, 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrol¡din-1-¡l]-/V-[(1 S)-1 -metilpropil]p¡rimidin-2,4-diam¡na, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 fí)-1 -metilpropil]pirimid¡n-2,4-diamina, y, ?/-(sec-But¡l)-6-[3-(met¡lam¡no)azetid¡n-1 -il]pirimidin-4-amina, o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable de los mismos. Una modalidad de la invención proporciona los siguientes compuestos: /^-(Ciclopropilmetí -e-líSRJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -il]pirimidina-2,4-diamina, Tartrato de /^-(Ciclopropilmeti -e-tíS^-S-ímetilaminoJpirrolidin-1 -il]p¡rimidin-2,4-d¡am¡na, /V,-lsobutil-6-[(3/:t)-3-(met¡lam¡no)p¡rrol¡din-1-il]p¡rimidin-2,4-diamina, /V-(2,2-Dimet¡lpropil)-6-[(3R)-3-(met¡lamino)pirrolidin-1-il]p¡rimid¡n-2,4-diamina ?/-lsobut¡l-6-[(3/:?)-3-(metilamino)p¡rrolidin-1-il]pirim¡din-4-amina, ?/-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-[(3 :?)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -¡l]pirim¡din-4-amina, ?/4-(2,2-D¡metilprop¡l)-6-[(4aR*,7aFr)-octah¡dro-6H-pirrol[3,4-b]pirid¡n-6-¡l]p¡rimidin-2,4-diamina, ?/4-C¡clopropil-6-[(4afí*,7afr)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirím¡din-2,4-diamina, /v4-Ciclobutil-6-[(4aFr,7aR*)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, /V'-(2,2-Dimet¡lpropil)-6-[3-(metilamino)azet¡din-1 -¡l]pirimidin-2,4-diamina, e-ÍS-Metílaminoazetidin-l-i -?^-ÍS.S.S-trifluoropropi -pirimídin-2,4-diamina, ?^-Ciclopropilmetil-e-ÍS-metilaminoazetidin-l-i -pirimídin^^-diamina, ? (3,3-D¡met¡lbut¡l)-6-(3-met¡lam¡noazetídin-1-il)-p¡rim¡d¡n-2,4-diamina, /V-(3-Fluorobencil)-6-(3-metilam¡noazet¡din-1 -il)-pirimidin-2,4-diamina, ?^-Ciclopentilmetíl-ß-ÍS-metílaminoazetidin-l-i -pirímidin^^-diamina, ?/4-lsobut¡l-6-[3-(met¡lam¡no)azet¡d¡n-1 -¡l]pirimidín-2,4-d¡amina, 6-[3-(Met¡lamino)azetidin-1 -il]-?/4-propilpírimid¡n-2,4-diamina, /V4-(2-Metox¡bencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina, ?/ -(2,2-D¡metilprop¡l)-6-[(3fí)-3-met¡lp¡peraz¡n-1 -il]pirim¡d¡n-2,4-diamína, ? 4-Et¡l-6-(4-metilpiperazin-1 -¡l)p¡rim¡din-2,4-diam¡na, /^-(Cíclopropilmeti -e^-metilpiperazin-l-i pirimidin^^-diamina, 6-[3-(Met¡lam¡no)azetid¡n-1 -il]-/v4-(2-metilbutil)p¡rim¡d¡n-2,4-diamina, ?/4-(2,5-D¡fluorobencil)-6-[3-(met¡lam¡no)azetidin-1 -il]pirím¡din-2,4-diamina, /V,-(2,3-D¡fluorobencil)-6-[3-(met¡lam¡no)azetid¡n-1 -il]pirím¡din-2,4-diamina, /V-Butil-e-tS-ímetilaminoJazetidin-l -illpirimidin^^-diamina, 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -il]-/v4-(2-met¡lc¡cloprop¡l)p¡rimíd¡n-2,4-d¡amina, ?/4-lsobutil-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-2,4-diamína, /V-(Ciclopropilmetil)-6-(3-pirrolidin-1 -ilazetidin-1 -il)pirímidin-2,4-diamina, ?^-Biciclotl .l .llpent-l-il-e- SfíJ-S-ímetilaminoJpirrolid'm-l -il]pir¡midin-2,4-diamína, e-lS-Metil-S-ímetilaminoJazetidin-l -i -?^-propilpirimidin^^-diamina, ? (2,2-D¡met¡lprop¡l)-6-(hexah¡drop¡rrol[1 ,2-a]pirazín-2(1 H)-¡l)p¡r¡m¡din-2,4-diam¡na, ?/4-(2,2-Dimet¡lprop¡l)-6-(3-p¡rrol¡din-1 -ilazetidin-1 -il)pir¡midín-2,4-diamina, /V,-(2,2-Dimet¡lpropil)-6-[3-(¡soprop¡lamino)azetidin-1 -il]p¡r¡midin-2,4-diamina, /V-(terc-But¡l)-6-[(3fí)-3-(met¡lamino)pirrol¡din-1 -il]p¡rímidin-2,4-diamina, 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -¡l]-/V-(1 -metilcicloprop¡l)pirim¡d¡n-2,4-diam¡na, /Ví-(terc-Butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octah¡dro-6f/-pirrol[3,4-b]p¡rid¡n-6-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na, ?/4-(2)2-Dimet¡lpropil)-6-p¡peraz¡n-1 -ilpirimidin-2,4-d¡amina, Clorhidrato de ? '-(2,2-D¡met¡lprop¡l)-6-[3-(met¡lamino)azetid¡n-1 -il]pirimidín-2,4-diamina, /V4-(2,2-D¡met¡lpropil)-6-[(3afí*,7aS*)-octah?dro-5/-/-p¡rrol[3,2-c]p¡rid¡n-5-il]p¡rimid¡n-2,4-d¡am¡na, 6-Piperazin-1 -il-rV4-prop¡lpir¡midin-2,4-d¡amina, ?/4-(Ciclopropilmet¡l)-6-[(4aF?, 7a f)-octah¡dro-6H-p¡rrol[3,4-b]p¡ridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, /Ví-(2,2-Dimet¡lpropil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]p¡ridin-6-¡l]pirim¡d¡n-2,4-diamina, ?/4-(Cicloprop¡lmet¡l)-6-[(3F?)-3-(metilam¡no)pirrolidin-1-il]pir¡midin-2,4-diamina, / 4-lsopropil-6-[(4aS,7aS)-octah¡dro-6H-pirrol[3,4-b]p¡rid¡n-6-il]pirimídin-2,4-diam¡na, 4-[3-(Metilamino)azetid¡n-1 -il]-6-(4-metilpiperidin-1 -il)pirímidin-2-amina, ?^C¡clopent¡lmetil)-6-[(3fí)-3-(metilam¡no)pirrolid¡n- 1 -il]pírimid¡n- 2,4-diamina, ?/4-C¡clobut¡l-6-[(4aS,7aS)-octah¡dro-6H-pi?tol[314-b]piridin-6-¡l]pirim¡d¡n-2,4-d¡am¡na, e- S ^-S-ÍMetilaminoJpirrolídín-l-íll-?^-propilpirimidin^^-diamina, y, ?/4-Etil-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)p¡rimidip-2,4-diamina, o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable de los mismos. Una modalidad adicional de la invención proporciona los siguientes compuestos: /V4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3 :?)-3-(met¡lamino)pirrol¡d¡n-1 -¡l]pirimid¡n-2,4-diam¡na, Tartrato de /V-ÍCiclopropílmeti -e-tíSñJ-S-tmetilaminoJpirrolidin-1 -¡l]pirim¡din-2,4-d¡amina, /v4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azefidin-1 -¡l]pir¡m¡din-2,4-diamina, y, Clorhidrato de ?/4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-{metilamino)azet¡din-1 -il]pirimidin-2,4-diamina, o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable de los mismos.

Por derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable se entiende cualquier sal, solvato, éster o amida farmacéutica o veterinariamente aceptable, o sal o solvato de dicho éster o amida, de los compuestos de fórmula (I) o cualquier otro compuesto que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o resto del mismo. Preferiblemente, derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable significa cualquier sal o solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de los compuestos de fórmula (I) Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginína, benzatina, calcio, colina, dietílamína, diolamína, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemícalcio. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection. and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseada; (¡i) retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, un lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi sin ionizar.

Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. La expresión 'solvato' se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. La expresión 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua. Incluidos dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en donde, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto 1975). En lo sucesivo todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen derivados de los mismos y complejos del compuesto o derivados de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y las formas de cristal de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo sucesivo y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente. Como se ha indicado, los llamados 'pro-fármacos' de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. De este modo ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran dentro de o en el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan 'profármacos'. Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en Prodrugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Asociation). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en Desiqn of Prodruos por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una función de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la función de ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo(CrC8); (ii) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una función de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la función de alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alcanoil(C?-C6)ox¡metilo; y (i¡¡) donde el compuesto de fórmula (I) contiene una función amino primario o secundario (-NH2 o -NHR donde R no es H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la función amino del compuesto de fórmula (I) se reemplaza/n por alcanoílo(C C?o). Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los anteriores ejemplos y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias mencionadas anteriormente. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). También están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH): (ii) donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxí, un derivado hidroxi del mismo (-OR ?-OH); (iíi) donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NRaRb ?-NHRa o -NHRb); (iv) donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amíno secundario, un derivado primario del mismo (-NHRa ? -NH2); (v) donde el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph ? -PhOH); y (vi) donde el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONRcRd - COOH). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Donde los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ('tautomería'). Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto, u oxima, o la llamada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De aquí se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de ¡somería. Están incluidos dentro del alcance de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran mas de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas sales de adición de ácidos o de bases en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato, /-tartrato o Alisina, o racémico, por ejemplo, o7-tartrato o o7-arg¡n¡na. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletílamina o ácido tartárico. La mezcla diastereoisomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros convertirse en el/los enantioméro(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos por un especialista en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables marcados isotópicamente en donde uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su fácil incorporación y fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semi-vida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO. Los compuestos de fórmula (I) pueden preparase de acuerdo con el esquema 1 que sigue.

ESQUEMA 1 ) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente, y X e Y son grupos salientes. De acuerdo con el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una amina adecuada. La reacción se realiza convenientemente usando un exceso de la amina o una cantidad estequiométrica de la amina en presencia de una base tal como una base amina terciaria (por ejemplo, trietilamina o N- etil-?/-isopropilpropan-2-amina); opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido o 1-met¡lpirrolidin-2-ona); opcíonalmente en presencia de un catalizador (tal como fluoruro de cesio); y a temperatura elevada, tal como 120°C a 150°C. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (lll) con una amina adecuada. La reacción se realiza convenientemente usando un exceso de la amina o una cantidad estequiométrica de la amina en presencia de una base tal como una base amina terciaria (por ejemplo, trietilamina o ?/-etil-?/-ísopropilpropan-2-am¡na); en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol, 2-propanol o 1 -metilpirrolidin-2-ona); y a temperatura ambiente o elevada, tal como de temperatura ambiente a 85°C. De acuerdo con el esquema 1 , los grupos X e Y representan un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro) o un grupo saliente alternativo tal como un éster sulfonato (por ejemplo, sulfonato de 4-metilfenilo) o un grupo sulfonilo (por ejemplo, metano sulfonilo o fenil sulfonilo) o un grupo sulfinilo (por ejemplo, metano sulfinilo). Los especialistas en la técnica entenderán que las transformaciones descritas pueden realizarse de manera que no requieran el aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (II) intermedio pero que requiera la adición secuencial de aminas adecuadas, con o sin base (por ejemplo, trietilamina o ?/-etil-?/-isopropilpropan-2-amina) o disolvente adicional, a un compuesto de formula (lll) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, 1 -metilpirrolidín-2-ona o dimetilsulfóxído) calentando o sin calentar la mezcla de reacción entre la adición de las dos aminas, y con o sin la adición de un catalizador (tales como fluoruro de cesio). Los especialistas en la técnica entenderán además que puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones descritas en los esquemas en un orden diferente del descrito, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto de fórmula (I) deseado. Los especialistas en la técnica entenderán que, como se ilustra en los esquemas anteriores, puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias no deseadas. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos amino. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden usarse de manera convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley e Hijos, 1999), en particular capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for the Amino Group"), incorporado en este documento como referencia, que también describe procedimientos para la retirada de dichos grupos. Los compuestos de fórmula (lll) se conocen en la bibliografía o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica.

Los compuestos de la invención pretendidos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia para este fin. Pueden administrarse en solitario o junto con uno o más compuestos de la invención diferentes o junto con uno o más fármacos diferentes (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del/de los compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente de la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11_ (6), 981 -986, por Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetílcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación en comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa y hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos opcionalmente también pueden comprender agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender del 0.2% en peso al 1 % en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente del 0.25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimido o porciones de mezclas como alternativa pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o no revestida; incluso puede estar encapsulada.

La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets. Vol. 1 , por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de películas finas flexibles solubles en agua o hinchables con agua que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesívas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastif icante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de perlas multiparticuladas. El polímero formador de películas puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo del 0.01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.

Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes refrigerantes, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes engrosantes, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente mediante secado por evaporación de finas películas acuosas revestidas sobre un soporte trasero o papel despegable. Esto puede hacerse en un horno o túnel de secado, típicamente un secador de revestimiento combinado, o mediante secado por congelación o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N°. 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encontrarán en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14, por Verma y col (2001 ). El uso de goma de mascar para conseguir liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno.

Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, ¡ntraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con agujas (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de desde 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada en forma de solución no acuosa estéril o en una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido, o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis revestidas de fármaco y microesferas de ácido poli(oY-láctico-cogl¡cólico) (PGLA). Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir, dérmica o transdérmícamente. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos sueltos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glícerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnín y Morgan (octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con mícroaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (en solitario, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de partícula componente mezclada, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de un pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina bruma), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetraf luoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosan o cíclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o extender la liberación del ingrediente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbítano, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño adecuado para suministrar por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de triturado adecuado, tal como molido de tipo chorro en espiral, molido de tipo chorro de lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión, o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del comportamiento tal como /-leucina, manítol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohídrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodínámica para producir una bruma fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglícol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención pretendidas para administración por inhalación/intranasal. Las formulaciones para administración por inhalación/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida o el producto de fármaco se envasa en forma de unidades separadas de dosis única para uso en el dispositivo inhalador. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene de 1 µg a 4000 µg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 1 µg a 20 mg que pueden administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas durante el día. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o por vía vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y en el oído incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no-biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o Liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli (alcohol vinílíco), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárído, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden suministrarse por ¡ontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/en el oído pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen políetílenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascarado del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto los complejos de inclusión como los de no-inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las usadas más comúnmente para estos fines son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueden combinarse convenientemente en forma de un kít adecuado para coadministración de las composiciones. De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido, o envase de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase blister familiar usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones diferentes a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las diferentes composiciones una frente a las otras. Para ayudar a la conformidad, el kit típicamente comprende instrucciones para administración y puede estar provisto de un así llamado recordatorio. Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 2000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de desde 0.1 mg a 2000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de 0.01 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, estar fuera del intervalo típico dado en este documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la invención también pueden usarse en forma de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para coadminístrarse a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de la formula (I) o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, o uno o más ligandos del receptor de hístamina H conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Como se usa en este documento, la expresión "coadministración", "co-administrado" y "en combinación con", refiriéndose a los compuestos de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos, pretenden indicar, y se refieren a e incluyen lo siguiente: • administración simultánea de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéuticos(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéuticos(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación diferentes que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéuticos(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación diferentes que se toman consecutivamente por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, con lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y • administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (I) y agente(s) terapéuticos(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que libera dichos componentes de manera controlada con lo cual se administran de forma concurrente, consecutiva, y/o solapada al mismo y/o tiempos diferentes por dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma o diferentes vías. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse junto con el/los compuesto(s) de la invención o composiciones del mismo, incluyen, aunque sin limitación: • Antagonistas de receptor de histamina H^ en particular loratadina, desloratadina, fexofenadína y cetirizina • Antagonistas de receptor de histamina H3 • Antagonistas de receptor de histamina H • Antagonistas de leucotrieno, incluyendo antagonistas de LTB4( LTC4l LTD4, y LTE4; por ejemplo Montelukast • Inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE5, inhibidores de PDE7 e inhibidores de dos o más fosfodiesterasas, tales como inhibidores dobles de PDE3/PDE4 • inhibidores de la re-captación de neurotransmisores, en particular fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona • Inhibidores de 5-lipooxígenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP) • Agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoceptor ai y a2 para uso descongestionante • Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos • Agonistas del adrenoceptor ß2 • Agentes de actuación doble ß2/M3 • Xantinas, tales como teofilina y amínofilina • Anti-inflamatorios no esteroideos, tales como cromoglicato sódico y nedocromil sódico • Ketotifen • Inhibidores de COX-1 (AINE) e inhibidores selectivos de COX-2 • Glucocorticosteroides orales o inhalados • Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas • Agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a) • Inhibición de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4 • Antagonistas del receptor de quinina B^ y B2 • Agentes inmunosupresores • Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP) • Antagonistas del receptor de taquiquinina NKi, NK2 y NK3 • Inhibidores de elastasa • Agonistas del receptor de adenosina A2a • Inhibidores de uroquinasa • Compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo Agonistas de D2 • Moduladores de la vía de NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK • Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos • Antibióticos • Moduladores de las vías de señalización de la citoquína, tales como inhibidores de MAP quinasa p38, inhibidores de syk tirosina quínasa o inhibidores de JAK quinasa • Moduladores de las vías de prostaglandina, incluyendo inhibidores de H-PDGS y antagonistas de DP-1 y CRTH2 • Antagonistas de receptores de quimioquina CXCR1 y CXCR2 • Antagonistas de receptores de quimioquina CCR3, CCR4 y CCR5 • Inhibidores de fosfolipasa A2 citosólica y soluble (CPLA2 y SPLA2) • Antagonistas del receptor de prostaglandina D2 (DP1 y CRTH2) • Inhibidores de Prostaglandina D sintasa (PGDS) • Inhibidores de fosfoínosítido-3-quinasa, • Inhibidores de HDAC, • inhibidores de p38 y/o • Antagonistas de CXCR2. De acuerdo con la presente invención, la combinación de los compuestos de fórmula (I) con: • Antagonistas del receptor de histamina H^ en particular loratadina, desloratadina, fexofenadina y cetírizina, • Antagonistas del receptor de histamina H3, • Antagonistas del receptor de hístamina H2, • Antagonistas de leucotrieno, incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD , y LTE , por ejemplo Montelukast, y/o, • inhibidores de fosfodiesterasa PDE4 forman una modalidad adicional de la invención. Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de interaccionar con el receptor de H4 y de este modo tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente a continuación, por causa del papel esencial, que juega el receptor de H4 en la fisiología de todos los mamíferos. De acuerdo con esta invención se entiende que los ligandos de H4 incluyen antagonistas, agonistas y agentes inversos del receptor de H4, y. Para las indicaciones preferidas a tratar de acuerdo con la invención, se cree que los antagonistas de H4 son los más adecuados.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso como medicamentos, más particularmente en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones en donde el receptor de H4 está implicado. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de la invención para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones seleccionadas entre el grupo constituido pon • enfermedades inflamatorias; • enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria en adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica; • disfunción sexual femenina y masculina; • enfermedades de la piel tales como dermatitis y psoriasis; • disfunciones cardiacas tales como isquemia miocárdica y arritmia; • enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; • cáncer; • artritis reumatoide; • hipotensión; • dolor inflamatorio y • afecciones de vejiga sobreactiva. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. Otro aspecto más de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un fármaco que es un ligando de H4. En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), o derivados farmacéutica y/o veterinariamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H , en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente. Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo. Más exactamente, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H4 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una acción de mayor duración, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más estables, son más fáciles y/o seguros de preparar, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete) m (multiplete) y a (ancho). Los espectros de masas (m/z) se registraron usando ionización por electronebulizacíón (I EN) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). La purificación mediante SCX indica el uso de una resina de intercambio catiónico fuerte. En la sección de ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas: EJEMPLOS Preparación 1 : ri-(6-Cloro-pirim¡din-4-il)-azetidin-3-in-met¡l-carbamato de ferobutilo Se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido azetidin-3-il-metil-carbámico (1.97 g, 11 mmoles) en IPA (5 ml) a una solución agitada de 4,6-dicloropirímídina (1.49 g, 10 mmoles) en IPA (20 ml) seguido de adición gota a gota de TEA (2.11 ml, 15.1 mmoles) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La solución amarilla lechosa resultante se calentó a 80°C y se mantuvo a 80°C durante 2 horas. La solución se dejó enfriar y se evaporó a sequedad, dando un aceite amarillo. El material bruto se repartió entre DCM (70 ml) y agua (30 ml). El extracto acuoso se extrajo de nuevo con DCM (70 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó, dando un aceite de color dorado. El aceite bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 cambiando a 96:4, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (1.93 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.25 (1 H, d), 6.47 (1 H, s), 4.9 (1 H, s a), 4.31 (2H, t), 4.21 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 299 [M+H]+.

Preparaciones 2 a 1 1 Los siguientes compuestos de fórmula general mostrada a continuación se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1 usando el material de partida apropiado y 4,6-dícloropirimidina. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se calentaron a reflujo durante 3 a 18 horas.

N N cr NRR1 Preparación 12: [1 -(2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il1-metil-carbamato de terc-butilo Se añadió en porciones 2-amino-4,6-dicloropirimidina (26.2 g, 160 mmoles) a una solución agitada de sal HCl de éster terc-butílico del ácido azetidín-3-il-metil-carbámíco (37.4 g, 168 mmoles) en EtOH absoluto (400 ml) seguido de la adición gota a gota de TEA (55.6 ml, 400 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a reflujo (¡nicialmente se observó una solución transparente después de un periodo de calentamiento) que dio como resultado la formación gradual de un precipitado. La mezcla se calentó a reflujo durante un total de 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó gota a gota con agua (200 ml) durante 30 min y la agitación se continuó durante 45 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (150 ml) y se secó por succión, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42.74 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.66 (1 H, s), 5.02 (1 H, s a), 4.86 (2H, s a), 4.20 (2H, t), 4.04 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 314 [M+H]+.

Preparación 13: 4-Cloro-6-[(3afí,6aS)-5-metilhexah¡dropirrol[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il1p¡rimidin-2-am¡na Se añadió en porciones 2-amino-4,6-diclorop¡rimidina (1.64 g, 10 mmoles) a una solución agitada de (3afí,6aS)-2-metiloctahidropirrol[3,4-cjpirrol (1.6 g, 12.5 mmoles) en EtOH absoluto (10 ml) seguido de la adición gota a gota de TEA (1.8 ml, 12.5 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a reflujo (inicialmente se observó una solución transparente después de un periodo de calentamiento) y dio como resultado la formación gradual de un precipitado color castaño. La mezcla se calentó a reflujo durante un total de 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, a la mezcla se le añadió EtOH (30 ml), se calentó, dando una solución, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOH frío (50 ml) y se secó por succión, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (2.07 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 5.88 (1 H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.47 (2H, dd), 2.33 (3H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 254, 256 [M+H]+.

Preparación 14: (4a ?*,7a ?'')-6-(2-Amino-6-cloropirímidin-4-il)octahidro-1 H-pirrol[3,4-b1piridin-1 -carboxilato de terc-butilo A una solución de (4afí*,7a ? octahidro-1 H-pirrol[3,4-b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo racémico (460 mg, 2.03 mmoles) en EtOH (1 ml) que contenía DIPEA (590 µl, 3.39 mmoles) se le añadió una solución de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (277 mg, 169 mmoles) en EtOH (9 ml) con agitación y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua (10 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó al vacío a 60°C, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (558 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 5.85 (1 H, s), 4.70 (1 H, m), 3.98 (1H, m), 3.80-3.55 (1 H, m), 3.47 (1 H, m), 3.45-3.15 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.25 (1H, m), 1.85-1.65 (2H, m), 1.50-1.15 (12H, m). EM (IQPA) m/z 354, 356 [M+H]+.

Preparaciones 15 a 19 Los siguientes compuestos de fórmula general mostrada a continuación se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1 usando la amina apropiada y 2-amino-4,6-dicloropírimidina.

Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC y se calentaron a reflujo durante 3 a 18 horas.

Procedimiento alternativo para la preparación 15: f(3 ?)-1 -(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo Una suspensión de 2-amino-4,6-dicloropirim¡d¡na (3.62 g, 22.1 mmoles) y la amina de la preparación 47 (5.40 g, 27.0 mmoles) en etanol (45 ml) se trató con TEA (4.62 ml, 33.1 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío, dando un aceite naranja. La trituración con éter diisopropílico dio un sólido amarillo pálido que se filtró y se secó al vacío, dando el compuesto del título (7.0 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): d 5.77 (1 H, s), 4.60 (1 H, m a), 3.27 (4H, m a), 2.70 (3H, s), 2.02 (2H, m a), 1.39 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 327 [M+H]+.

Preparación 20: ?/-r(3S)-1 -Bencilpirrolidin-3-¡n-/V-(3.3-dimet¡lbutil)pir¡midin-4.6-diamina Una solución del compuesto del título de la preparación 9 (2.7 g, 9.4 mmoles), 3,3-dimetilbutan-1 -amina (6.3 ml, 46 mmoles) y DIPEA (1.63 ml, 9.4 mmoles) en NMP (100 ml) se calentó a 150°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 400 ml) seguido de cloruro sódico acuoso saturado (500 ml), se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se recogió por filtración, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2.15 g, 65%). EM (IQPA) m/z 354 [M+H]+ Preparación 21 : ?/-[(3fí)-1 -Bencilpirrolidin-3-in-/V-(3.3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito para la preparación 20, usando el compuesto del título de la preparación 8, con un rendimiento del 48%. EM (IQPA) m/z 354 [M+H]+ Preparación 22: (1-[6-(Ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-4-¡n-azetidin-3-il)-met¡l-carbamato de terc-butilo A un reacti-vial™ de 5 ml que contenía el compuesto del título de la preparación 1 (100 mg, 0.33 mmoles) y ciclopropilmetilamína (50 mg, 0.68 mmoles) en DMSO (3 ml) se le añadió TEA (94 µl, 0.68 mmoles) y la solución se calentó a 140°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se cargó sobre una columna SCX de 5 g y se eluyó con MeOH (100 ml) seguido de amoniaco 2 M en MeOH (100 ml). Las fracciones que contenían el producto (según se determinó mediante análisis por TLC) se combinaron y se evaporaron, dando un aceite naranja bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 cambiando a 96:4, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.13 (1 H, s), 5.08 (1 H, s), 4.79 (1 H, s a), 4.20 (2H, t), 4.01 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (1 H, m), 0.55 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 334 [M+H]+.

Preparación 23: {1 -[6-(3-Fluoro-bencilamino)-p¡rim¡din-4-¡l1-azetid¡n-3-¡l)-metil-carbamato de terc-butilo A un reacti-vial™ de 5 ml que contenía el compuesto del título de la preparación 1 (100 mg, 0.33 mmoles) y 3-fluorobencilamina (76 µl, 0.68 mmoles) en DMSO (3 ml) se le añadió TEA (9 µl, 0.68 mmoles) y la solución se calentó a 140°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío obteniendo el producto bruto en forma de un aceite naranja viscoso. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH (de 99:1 cambiando a 97:3, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige claro (49 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.18 (1 H, s), 7.30 (1 H, m), 7.09 (1 H, m), 7.02 (1 H, d), 6.97 (1 H, m), 5.09 (1 H, s), 5.00 (1 H, d a), 4.46 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.98 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 388 [M+H]+.

Preparación 24: (4afí*.7af? -6-(2-Amino-6-r(3.3-dimetilbutil)amino1p¡rimidin-4-il)octahidro-1 -/-pirrol[3,4-blpiridin-1 -carboxilato de terc-butilo A una solución del compuesto del título de la preparación 14 (60 mg, 0.17 mmoles) en DMSO (150 µl) se le añadió 3,3-dimetilbutan-1 -amina (229 µl, 1.7 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 ml). El extracto orgánico se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (0.5 ml) y se purificó usando una columna phenomomnex HPLC C-18 eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 cambiando a 95:5 en volumen que contenía TFA al 0.1 %, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (45 mg, 63%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.41 -8.33 (1H, m), 7.6-7.3 (1 H, m), 6.15 (1 H, s a), 4.92-4.69 (1 H, m), 4.65 (1 H, s), 4.05 (1 H, d), 3.89-3.19 (5H, m), 3.17-3.09 (2H, m), 2.77 (1 H, t), 2.39-2.19 (1 H, m), 1.88-1.65 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.44-1.17 (1 H, m), 0.97 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 419 [M+H]+.

Preparación 25: (1-(2-Amino-6-[(2,2-dimetilpropil)amino1pirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil-carbamato de terc-butilo A una solución del compuesto del título de la preparación 12 (40 mg, 0.13 mmoles) en DMSO (150 µl) se le añadió isopropilamina (150 µl, 1.7 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 120°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 990:10:1 cambiando a 190:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (20 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.83 (1 H, s), 4.13 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 3.01 (2H, s), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.94 (9H, s) ppm. EM (I EN) m/z 365 [M+H]+.

Preparación 26: [1 -(2-Amino-6-isopropilamino-pirim¡din-4-il)-azetidin-3-¡p-metil-carbamato de terc-butilo A una solución del compuesto del título de la preparación 12 (40 mg, 0.13 mmoles) en DMSO (150 µl) se le añadió isopropilamina (150 µl, 1.7 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 120°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 990:10:1 cambiando a 190:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (22 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4.95 (1 H, s a), 4.67 (1 H, s), 4.48 (2H, s a), 4.33 (1 H, d a), 4.16 (2H, t a), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 1.46 (9H, s) 1.19 (6H, d) ppm. EM (IQPA) m/z 337 [M+H]+.

Preparación 27: f1 -[2-Am¡no-6-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-pirim¡dín-4-¡p-azet¡din-3-il)-met¡l-carbamato de terc-butilo A una solución del compuesto del título de la preparación 12 (30 mg, 0.1 mmoles) en EtOH (200 µl) se le añadió clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (48 mg, 0.3 mmoles) seguido de TEA (100 µl, 0.7 mmoles) y la mezcla resultante se calentó con irradiación con microondas a 130°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 880 (de 99:1 :0.1 cambiando a 95:5:0.5, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (15 mg, 38%). H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 5.71 (1H, t a), 5.13 (2H, s a), 4.87 (1 H, s a), 4.84 (1 H, s), 4.04 (2H, t), 3.88 (2H, dd), 3.54 (2H, c), 2.91 (3H, s), 2.52 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 391 [M+H]+.

Preparación 28: (1 -[2-Amino-6-(ciclopropilmetil-am¡no)-pirimidin-4-il1-azetidin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 26, usando el compuesto del título de la preparación 12 y ciclopropilmetilamina, con un rendimiento del 48%. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 5:51 (1H, m), 5.08 (2H, s a), 4.87 (1 H, s a), 4.79 (1 H, s), 4.03 (2H, t), 3.87 (2H, dd), 3.08 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.02 (1 H, m), 0.42 (2H, m), 0.19 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 349 [M+H]+.

Preparación 29: {1 -[2-Am¡no-6-(3,3-dimetil-butilamino)-pirimidin-4-¡p-azetidin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó medíante un procedimiento similar al descrito para la preparación 26, usando el compuesto del título de la preparación 12 y 3,3-dimetilbutan-1 -amina, con un rendimiento del 58%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.00 (1 H, s a), 4.67 (1 H, s), 4.52 (2H, s a), 4.36 (1 H, t a), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.50-1.45 (11 H, m), 0.95 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 379 [M+H]+.

Preparación 30: (1 -[2-Am¡no-6-(3-fluoro-bencilamino)-pirimidin-4-¡l1-azet¡din-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 26, usando el compuesto del título de la preparación 12 y 3-fluorobencilamina usando 1,2-dietoxi-etano como disolvente de reacción, con un rendimiento del 53%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.28 (1 H, ), 7.08 (1 H, d), 7.01 (1H, d a), 6.95 (1 H, t a), 5.15 (1 H, t a), 5.00 (1 H, s a), 4.80 (2H, s a), 4.64 (1 H, s), 4.41 (2H, d a), 4.13 (2H, t), 3.96 (2H, dd), 2.90 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 403 [M+H]+.

Preparación 31 : (1 -[2-Amino-6-(3-metoxi-bencilam¡no)-pirimidin-4-ip-azetidin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 26, usando el compuesto del título de la preparación 12 y 3-metoxí-bencilamina, con un rendimiento del 17%. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 7.20 (1 H, t), 6.93-6.89 (2H, m), 6.78 (1 H, dd), 5.96 (1 H, t a), 5.12 (2H, s a), 5.00-4.70 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.90 (3H, s), 1.44 (9H, s) ppm.

Preparación 32: (1 -[2-Amino-6-(ciclobut¡lmetil-amino)-pirimidin-4-il1-azetidin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo A una solución del compuesto del título de la preparación 1 (30 mg, 0.10 mmoles) en DMSO (150 µl) se le añadió cloruro de hidrógeno de ciclobutilmetilamina (127 mg, 1 mmoles) seguido de DIPEA (300 µl, 1.76 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 120°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando una goma. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 990:10:1 cambiando a 190:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (12 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 5.52 (1H, m), 5.13 (2H, s a), 4.87 (1 H, s a), 4.79 (1 H, s), 4.05 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 3.25 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.56 (1 H, m), 2-05-1.97 (H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 363 [M+H]+.

Preparación 33: (1 -[2-amino-6-(ciclopentilmet¡l-amino)-pirimidin-4-in-azetidin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 26, usando el compuesto del título de la preparación 12 y cloruro de hidrógeno de ciclopentilmetilamina, con un rendimiento del 16%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.79 (1 H, s), 4.15 (2H, t), 4.00 (2H, dd), 3.10 (2H, d), 2.93 (3H, s), 2.14 (1 H, m), 1.83-1.75 (2H, m), 1.69-1.53 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.30-1.22 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 377 [M+H]+.

Preparaciones 34 a 42 Los siguientes compuestos de fórmula general mostrada a continuación se prepararon medíante un procedimiento similar al descrito para la preparación 1 usando la amina apropiada y 2-amino-4,6-dicloropirimidina. Las reacciones se controlaron mediante análisis por TLC.

Preparación 43: /V-(terc-Butil)-6-cloropirimidin-2,4-diamina Una solución d 2-amino-4,6-dicloropirimidina (400 mg, 2.44 mmoles) y í-butilamina (2.6 ml, 25.0 mmoles) en NMP (1 ml) se calentó en un microondas a 150°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la fase orgánica se separó, se secó y se redujo al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (de 30:70 cambiando a 80:20, en volumen) produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (494 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.80 (1 H, s), 4.78 (2H, s a), 1.42 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 201 [M+H]\ Preparación 44: 6-Cloro-?/ l -metilciclopropil)pirimidin-2,4-diamina Se añadió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (508 mg, 3.1 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de 1 -metilciclopropilamina (1.0 g, 9.3 mmoles) y metóxido sódico (502 mg, 9.30 mmoles) en NMP (3 ml). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con más agua (20 ml) y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (280 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.71 (1 H, s), 1.37 (3H, s), 0.83-0.79 (2H, m), 0.72-0.65 (2H, m) ppm. EM (IEN) m/z 199 [M+H]+.

Preparación 45: (3ñ)-3-f(terc-Butoxícarbonil)aminolp¡rrolidin-1 -carboxilato de bencilo Una solución de (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (10.0 g, 53.7 mmoles) en DCM (40 ml) se trató con TEA (14.9 ml, 107 mmoles) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (7.6 ml, 53.7 mmoles) y la suspensión resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío, dando un sólido amarillo pálido (14.6 g, 85%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.39-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.58 (1 H, m), 4.19 (1 H, m), 3.66 (1 H, m), 3.49 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.14 (1 H, m), 1.82 (1 H, m), 1.44 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 321 [M+H]+.

Preparación 46: (3ff)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino1pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo Una solución del carbamato de la preparación 45 (14.6 g, 45.6 mmoles) en THF (85 ml) se enfrió a 0°C y se trató con terc-butóxido potásico (4.38 g, 59.27 mmoles). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (4.26 ml, 59.3 mmoles) y después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron al vacío, dando un aceite naranja. El aceite se disolvió de nuevo en THF (85 ml), se enfrió a 0°C y se trató con terc-butóxido potásico (3.00 g, 40.6 mmoles). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (3.0 ml, 41.7 mmoles) y después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (15.3 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.35-7.26 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.70 (1 H, m), 3.58 (2H, m), 3.34 (1 H, m), 3.29 (1 H, m), 2.74 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 335 [M+H]+.

Preparación 47: Metil-[(3fí)-pirrol¡din-3-il]carbamato de terc-butilo Una solución del carbamato de la preparación 46 (15.58 g, 46.6 mmoles) en etanol (150 ml) se hidrogenó en presencia de Pd al 5%/C (1 g) a 344.74 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante un periodo de 18 horas. Se añadió más Pd/C (500 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó en las mismas condiciones durante 26 horas más. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía (DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 100:0:0 cambiando a 90:10:1 , en volumen)) dio los compuestos del título en forma de un aceite amarillo pálido (5.85 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4.56 (1 H, m), 3.06 (2H, m), 2.87 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 2.78 (3H, s), 2.54 (1 H, s), 1.95 (1 H, m), 1.73 (1 H, m), 1.43 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 201 [M+H]P EJEMPLO 1 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina Una solución del compuesto del título (110 mg, 0.52 mmoles) de la preparación 6 en NMP (2 ml) se trató con DIPEA (135 µl, 0.78 mmoles) y 3,3-dimetilbutan-1 -amina (347 µl, 2.6 mmoles) y se calentó a 150°C durante 18 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fracción orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 90:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (57 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.95 (1 H, s), 5.56 (1 H, s), 3.51 (4H, m), 3.23 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.49 (2H, m), 0.95 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 278 [M+H]+.

EJEMPLOS 2 A 5 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1 usando el material de partida apropiado.

EJEMPLO 6 /V-(3,3-Dimetilbuti0-?/'-r(3S)-pirrolidin-3-inpir¡midin-4,6-diamina H Una solución del compuesto de la preparación 20 (2.15 g, 6.1 mmoles) en EtOH (40 ml) y MeOH (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidróxído de paladio (al 20% sobre carbono 100 mg) seguido de formiato de amonio (5.8 g, 91 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente con resina SCX, eluyendo los compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoniaco 1 N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 1 :0:0 cambiando a 80:20:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pulverulento blanco (1.2 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.9 (1 H, s), 5.4 (1 H, s), 4.1 (1 H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1 H, m), 3.0 (1 H, m), 2.9 (1 H, m), 2.7 (1 H, m), 2.1 (1 H, m), 1.7 (1 H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm. Masa exacta: encontrada 264.2181 , C14H26 5 requiere 264.2183.

EJEMPLO 7 ?A-(3,3-D¡metilbutil)-N'-r(3/7)-pirrolidin-3-¡npirimidin-4,6-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito por el ejemplo 6, usando el compuesto del título de la preparación 21 , con un rendimiento del 70%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.9 (1 H, s), 5.4 (1 H, s), 4.1 (1 H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1 H, m), 3.0 (1 H, m), 2.9 (1 H, m), 2.7 (1 H, m), 2.1 (1 H, m), 1.7 (1 H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.

EM (IQPA) m/z 264 [M+H]+.

EJEMPLO 8 /V-(3,3-Dimetilbutil)-?/'-r(3 7)-1-metilpirrolidin-3-inpirimid¡n-4,6-diamina Una suspensión del compuesto del ejemplo 7 (38 mg, 0.144 mmoles) en THF (1.5 ml) que contenía formaldehído acuoso (11 µl, 0.144 mmoles, al 37% en agua) y ácido acético (8.3 µl, 0.144 mmoles) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (37 mg, 0.173 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se aplicó directamente a resina SCX, eluyendo los compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoniaco 1 N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío, se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 1 :0:0 cambiando a 40:10:1 , en volumen) y la purificación adicional sobre sílice de fase inversa eluyendo con agua:acetonitrilo (de 1 :0 cambiando a 19:1 , en volumen) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.9 (1 H, s), 5.4 1 H, s), 4.2 (1 H, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (1 H, m), 2.8 (1 H, m), 2.5 (2H, m), 2.4 (4H, m), 1.7 (1 H, m), 1.5 (2H, m) 1.1 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 278 [M+H]+, 276 [M-H]\ EJEMPLO 9 /v4-(Ciclopropilmetil)-6-r(3 7)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il1pirimidin-2,4- diamina Una solución del compuesto de la preparación 15 (120 mg, 0.38 mmoles) en NMP (2 ml) se trató con DIPEA (191 µl, 1.1 mmoles) y 1 -ciclopropilmetilamina (99 µl, 1.15 mmoles) y se calentó a 150°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (4 x 50 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, dando el compuesto intermedio bruto protegido con terc-butiloxicarbonilo. Este material bruto se disolvió en DCM (2 ml), se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, tiempo después del cual la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente con resina SCX, eluyendo los compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoniaco 2 N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 1 :0:0 cambiando a 170:30:3, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (16 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.89 (1 H, s), 3.63 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.47 (1 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.05 (2H, d), 2.42 (3H, s), 2.21 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.06 (1 H, m), 0.52 (2H, c), 0.23 (2H, c) ppm. EM (IQPA) m/z 248 [M+H]+.

Procedimiento alternativo para el ejemplo 9: /V Ciclopropilmetil)- 6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -illpirimidin-2,4-diamina Una suspensión del compuesto de la preparación 15 (1.8 g, 5.5 mmoles) en ciclopropilmetanamina (5.4 ml, 62.3 mmoles) y TEA (1.53 ml, 11 mmoles) se calentó en un recipiente a presión cerrado herméticamente a 120°C durante 24 horas. El exceso de amina se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con más DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (100 ml) y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 98:2:0 cambiando a 95:5:0.2, en volumen) dio el compuesto intermedio protegido con terc- butiloxicarbonilo (1.55 g, 77%). 5 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.89 (1 H, s), 4.71 (1 H, m), 3.64 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.07 (2H, d), 2.80 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.05 (1 H, m), 0.52 (2H, m), 0.23 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 363 [M+H]+. Una solución del compuesto intermedio protegido con terci o butiloxícarbonilo (6.18 g, 16.6 mmoles) en metanol (15 ml) se trató con HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (42 ml, 168 mmoles) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente (se observó exotermia después de la adición del HCl) durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre amoniaco 0.880 (50 ml) y DCM (400 ml). La fase acuosa se 15 separó y se extrajo con más DCM (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío, dando un aceite amarillo pálido (4.00 g, 92%).

EJEMPLO 9A -Tartrato de v4-(ciclopropilmetil)-6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrol¡d¡n-1- i)1pir¡midin-2,4-d¡amina Una solución del compuesto del ejemplo 9 (10.14 g, 38.65 mmoles) en metanol (340 ml) se trató con una solución de ácido L(+)-tartárico en (5.8 g, 38.65 mmoles) en metanol (50 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío. El sólido se disolvió en el volumen mínimo de agua en ebullición (22 ml) y después se añadió metanol hasta que se observó un precipitado permanente (102 ml). La suspensión resultante se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó al vacío a 50°C durante 3 días y después se dejó que alcanzara el equilibrio a temperatura ambiente y al aire durante 2 días más, dando los compuestos del título en forma de un sólido incoloro (14.15 g, 89%) 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 6.41 (1 H, s a), 5.72 (2H, s a), 4.81 (1 H, s), 3.92 (2H, s), 3.58 (2H, m), 3.40 (1 H, m), 3.32 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.18 (1 H, m), 1.95 (1 H, m), 0.96 (1 H, m), 0.39 (2H, m), 0.12 (2H, m) ppm.

EM (IQPA) m/z 263 [M+H]+.

EJEMPLOS 10 A 12 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9 usando el compuesto del título de la preparación 15 y el material de partida de amina apropiado.

EJEMPLOS 13 A 15 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, usando el compuesto de la preparación 10 y el material de partida de amina apropiado.

EJEMPLOS 16 A 17 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9 usando el compuesto de la preparación 11 y el material de partida de amina apropiado.

EJEMPLO 18 6-r(3fí)-3-(Dimetilam¡no)p¡rrolid¡n-1-¡n-?/-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4- amina Una solución del compuesto del título de la preparación 2 (120 mg, 0.53 mmoles) en NMP (2 ml) se trató con DIPEA (276 µl, 1.59 mmoles) y 3,3-dimetílbutan-1 -amina (213 µl, 1.59 mmoles) y se calentó a 150°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó directamente con resina SCX, eluyendo los compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoniaco 2 N en MeOH. Los lavados básicos se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 1 :0:0 cambiando a 40:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (72 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.92 (1 H, s), 5.30 (1 H, s), 3.72 (1 H, m), 3.61 (1 H, m), 3.37 (1 H, m), 3.24 (2H, m), 3.17 (1 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.32 (6H, s), 2.25 (1 H, m), 1.87 (1 H, m), 1.52 (2H, m), 0.98 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 292 [M+H]+.

EJEMPLOS 19 A 22 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 18 usando el compuesto del título de la preparación 2.

EJEMPLO 23 /V4-(3,3-Dimet¡lbutil)-6-r(4afí*,7a/?<)-octahidro-6H-pirrolí3,4-b1piridin-6- il1pirimidin-2,4-diamina El compuesto del título de la preparación 24 (45 mg, 0.11 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo después del cual la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente con resina SCX, eluyendo los compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoniaco 1 N en MeOH tomando fracciones de 4 ml, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (25 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 3.52-3.33 (5H, m), 3.22-3.14 (2H, m), 2.97-2.86 (1 H, m), 2.66-2.57 (1 H, m), 2.40-2.29 (1H, m), 1.80-1.72 (2H, m), 1.70-1.55 (1 H, m), 1.53-1.43 (3H, m), 0.97 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 319 [M+H]+.

EJEMPLO 24 ? 4-lsopropil-6-[(4a :?*,7a ?'i-octahidro-6H-pirroir3,4-b1piridin-6-il1pirimidin- 2,4-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 23 y la preparación 24, por reacción del compuesto de la preparación 14 con isopropilamina y posterior desprotección, con un rendimiento del 28%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.77 (1 H, s), 3.86-3.74 (1 H, m), 3.51 -3.34 (5H, m) 2.96-2.86 (1 H, m), 2.66-2.56 (1 H, m), 2.40-2.26 (1 H, m), .81 -1.72 (2H, m), 1.70-1.57 (1 H, m), 1.54-1.41 (1 H, m), 1.18 (6H, d) ppm.

EM (IEN) m/z 277 [M+H]+.

EJEMPLOS 25 A 33 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 23 y la preparación 24, por reacción del compuesto de la preparación 14 con una amina apropiada y posterior desproteccíón.

EJEMPLO 34 S-fOafí^.ßaS^-S-Metilhexahidropirroirs^-cIpirrol-?d ^-iH-?/4- propilpirimidin-2,4-diamina A una solución del compuesto del título de la preparación 13 (20 mg, 0.08 mmoles) en DMSO (75 µl) se le añadió propilamina (75 µl, 1 mmoles) y la mezcla se calentó a 120°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando una goma marrón. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 990:10:1 cambiando a 90:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (10 mg, 45%). H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 5.28 (1H, t a), 4.97 (3H, m), 3.51 (2H, m), 3.20 (4H, m), 2.83 (H, m), 2.51 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.22 (3H, s) 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t) ppm. EM (IEN) m/z 277 [M+H]\ EJEMPLOS 35 A 43 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 34 usando el compuesto de la preparación 13 y el material de partida de amina apropiado.

EJEMPLO 44 Ciclopropilmet?l-í6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-in-amina Una solución del compuesto del título de la preparación 22 (70 mg, 0.21 mmoles) en DCM (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente con resina SCX, eluyendo los compuestos no básicos con MeOH y los compuestos básicos con amoniaco 2 N en MeOH tomando fracciones de 20 ml, produciendo el compuesto del título (45 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.12 (1 H, s), 5.06 (1 H, s), 4.89 (1 H, s a), 4.20 (2H, m) 3.71 (3H, m), 3.03 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.05 (1 H, m), 0.54 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm. Masa exacta: encontrada 234.1709, C12H20N5 requiere 234.1719.

EJEMPLO 45 (3-Fluoro-bencil)-f6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-in-amina Una solución del compuesto del título de la preparación 23 (42 mg, 0.1 1 mmoles) en DCM (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 1 :0:0 cambiando a 182:15:3, en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (29 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.17 (1 H, s), 7.29 (1 H, m), 7.09 (1 H, d), 7.02 (1 H, d), 6.97 (1 H, m), 5.07 (1 H, d), 5.02 (1 H, s a), 4.45 (2H, d), 4.16 (2H, m), 3.69 (3H, m), 2.42 (3H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 288 [M+H]+.

EJEMPLOS 46 A 59 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 44 y la preparación 22, por reacción del compuesto de la preparación 1 con una amina apropiada y posterior desprotección.

EJEMPLO 60 /V'-lsopropil-e-O-metilamino-azetidin-l-iD-pirimidin^^-diamina El compuesto del título de la preparación 26 (22 mg, 0.07 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se concentró al vacío. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 98:2:0.2 cambiando a 90:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (12 mg, 73%). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.74 (1 H, s), 4.1 (2H, dd), 3.82 (1 H, m), 3.67 (2H, m), 3.61 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 1.16 (6H, d) ppm. EM (IQPA) m/z 237 [M+H]+.

EJEMPLO 61 ?r -(2,2-Dimetilpropil)-6-f3-(met¡lam¡no)azetidin-1-inp»rimidin-2,4-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 25, con un rendimiento del 91 %. H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 5.29 (1H, t a), 4.97 (2H, s a), 4.79 (1 H, s), 3.97 (2H, t), 3.56-3.49 (3H, m), 3.08 (2H, d a), 2.32 (3H, s), 0.93 (9H, s) ppm. EM (IEN) m/z 265 [M+H]+.

EJEMPLO 62 6-(3-Metilamino-azetid¡n-1-il)-/V,-(3,3,3-trifluoro-propil)-pir¡midin-2,4- diamína El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 27, con un rendimiento del 92%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.78 (1 H, s), 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, dd), 3.62 (1 H, m), 3.48 (2H, t), 2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s) ppm. EM (IEN) m/z 291 [M+H]+.

EJEMPLO 63 ?/4-Ciclopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 28, con un rendimiento del 85%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.17 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.70 (1 H, m), 3.06 (2H, d), 2.39 (3H, s), 1.01 (1 H, m), 0.52 (2H, m), 0.22 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 249 [M+H]+.

EJEMPLO 64 yV'-O^-Dimetil-butiD-e-O-metilamino-azetidin-l-iD-pirimidin-S^-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 29, con un rendimiento del 87%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.73 (1 H, s) 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.62 (1 H, m), 3.18 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.48 (2H, m), 0.96 (9H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 279 [M+H]+.

EJEMPLO 65 /V-O-Fluoro-benciD-ß-Q-metilamino-azetidin-l-iD-pirimidin^^-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 30, con un rendimiento del 84%. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 7.32 (1H, m), 7.16 (1 H, d), 7.10 (1 H, d a), 6.96 (1 H, m), 6.01 (1 H, m), 5.06 (2H, s a), 4.79 (1 H, s), 4.51 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.57-3.48 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 303 [M+H]+.

EJEMPLO 66 /v4-(3-Metoxi-bencil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 31 , con un rendimiento del 72%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.20 (1 H, t), 6.89-6.85 (2H, m), 6.78 (1 H, dd), 4.73 (1 H, s), 4.37 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.65-3.55 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 315 [M+H]+.

EJEMPLO 67 ?^-Ciclobutilmetil-e-O-metilamino-azetidin-l-iD-pirimidin^^-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 32, con un rendimiento del 86%. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): d 5.31 (1H, m), 4.99 (2H, s a), 4.73 (1 H, s), 3.96 (2H, t), 3.58-3.50 (3H, m), 3.23 (2H, t), 2.55 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 2.05-1 :97 (H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 263 [M+H]+.

EJEMPLO 68 ?^-Ciclopentilmetil-e-Q-metilamino-azetidin-l-iD-pirimidin^^-diamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60, usando el compuesto de la preparación 33, con un rendimiento del 81%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4.75 (1 H, s), 4.11 (2H, dd), 3.68 (2H, dd), 3.61 (1 H, m), 3.09 (2H, d), 2.33 (3H, s), 2.13 (1 H, m), 1.83-1.75 (2H, m), 1.70-1.53 (4H, m), 1.29-1.21 (2H, m) ppm. EM (IQPA) m/z 277 [M+H]+.

EJEMPLOS 69 A 90 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60 y la preparación 26, por reacción del compuesto de la preparación 12 con una amina apropiada y posterior desprotección.

EJEMPLO 91 r -(3-Fluorobencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamina El compuesto del título de la preparación 18 (20 mg, 0.08 mmoles) se trató con DMSO (150 µl) y N-metilpiperazina (88 µl, 0.79 mmoles) y se calentó a 120°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre agua (2 ml) y acetato de etilo (2 ml), se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con más acetato de etilo (15 ml). La fracción orgánica del filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH:amoniaco 0.880 (de 90:10:1 cambiando a 90:10:1 , en volumen), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (20 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.34-7.27 (1H, m), 7.14-7.10 (1 H, m), 7.08-7.01 (1 H, m), 6.98-6.89 (1 H, m), 5.11 (1 H, s), 4.45 (2H, s), 3.51 -3.42 (4H, m), 2.48-2.41 (4H, m), 2.30 (3H, s) ppm. EM (IQPA) m/z 208 [M-C7H6F1+2H]+.

EJEMPLOS 92 A 98 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 91 usando el material de partida de pirimidina apropiado y el material de partida de amina apropiado.

EJEMPLOS 99 A 127 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al usado para preparar los compuestos anteriores.

EJEMPLOS 128 A 132 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 60 y la preparación 26, por reacción del compuesto de la preparación 12 con una amina apropiada y posterior desprotección.

EJEMPLOS 133 A 153 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación 26 (disolvente y temperatura indicados en el cuadro para un período comprendido entre 10 y 72 horas) usando el material de partida de pirimidina apropiado y la amina apropiada. La desprotección, si fue necesaria, se realizó usando las condiciones descritas para el ejemplo 60.

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al usado para preparar los compuestos anteriores, usando el material de partida de pirimidina apropiado y la amina apropiada. Ejemplo Nombre 154 /^-(Ciclopropilmeti -e-piperazin-l -ilp?rimidin-2,4-diamina 155 ?/4-(4-Fluorobencil)-6-[(3fí)-3-(metilamíno)pirrolid¡n-1-il]pirimidin-2,4-diamina 156 ?/4-(2,2-Dimet?lprop?l)-6-piperazin-1 -ílpírimidin-2,4-diamina 157 ?/4-(2,4-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azet?dín-1 -il]pirimidin-2,4-diamína 158 6-[3-(Metilamino)azetid¡n-1 -il3-?/4-(1 -metilbutil)pirimidin-2,4-diamina 159 Clorhidrato de (metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 160 ? *-[(1 fl)-1 ,2-Dimetilpropil]-6-[3-(metilamino)azet¡din-1 -¡l]pirimidin-2,4-diamina 161 6-[3-(Metilamíno)azet¡din-1 -¡IJ-?/ O S)-1 -met¡lpropil]pirimidin-2,4-diamina 162 ?/4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3a/?*,7aS octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamina 163 6-Piperazin-1 -il-/v^-prop¡lp¡rimidm-2,4-d¡amina 164 ??Etil-e- -ímetilaminoJazetidin-l -il]pirimidin-2,4-diamina 165 ^-(Ciclopropilmeti -e-^añ aFfJ-octahidro-eH-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimídin-2,4-diamina 166 A/4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 167 /^-(Ciclopropilmeti -ß-USflJ-a-(metilamino)pirrolldin-l -il]pirímidin-2,4-diamina 168 ?f^terc-Butil)-6-[3-(metilamino)azet¡din-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 169 ?/ -lsopropil-6-[(4aS,7aS)-octah¡dro-6H-p¡rrol[3,4-b]piridin-6-¡l]pirimidin-2,4-diamina 170 e-ÍS-Aminoazetidin-l -i -?/^-etilpirimidin^^-diamina 171 e-ÍS-Aminoazetidin-l -i -?/4-(ciclopropilmetil)pirímidin-2,4-diamina 172 ?/*-Ciclopropil-6-[(3afl*,7aS octahidro-5H- p¡rrol[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-d¡amina 173 4-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-6-(4-metilpiperidin-1 -il)pirimidin-2-amina 174 N4-(Ciclopentilmetíl)-6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrolidin-l -il]pirimidina-2,4-diamina 175 6-(1 ,4-Diazepan-1 -ilJ-? ^-etilpirimidin^^-diamina 176 /^-(Cíclopropilmeti -?6-^-(d¡metilamino)etil]pirimidin-2,4,6-triamina 177 ?^-^-Dimetilpropi -ß-KSS)^-(metilamino)pirrolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamina 178 /V4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6 -/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-díamina 179 ?/-Ciclobutíl-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimíd¡n-4-amina 180 6-[(3 -3-(Metilamino)pirrolidin-1 -¡l]-?? propilpirim¡din-2,4-diamina 181 ?/-Ciclobutil-6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrolidín-1-il]pirimidin-4-amina 182 ?/4-(2-Metoxietil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 183 ?/-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3fl)-3-(metilamino)pirrol¡din-1-il]pirimidin-4-amina 184 ?V*-(C¡clopropilmet¡l)-6-[(3S)-3-met¡lpiperazin-1 - il]pirimidin-2,4-díamina 185 ?/*-Etil-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pírimid¡n-2,4-diamina 186 ?/4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-l -il]pirimídin-2,4-diamina 187 ?/^-lsopropil-e-piperazin-l -ilpirimidin-2,4-diamina 188 ? 4-(Ciclopropilmet¡l)-6-[(3a :?*,7aS0-octah¡dro-5H-pirrol[3,2-c]pir¡din-5-il]pirimidin-2,4-diamina 189 /V-Ciclopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -íl]p¡rim¡din-4-amina 190 6-(3-Aminoazetidin-1 -il)-/V4-(2,2-dimetilpropil)pirimídin-2,4-diamina 191 ?/4-(2,2-Dimetílpropil)-6-[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-íl]pirimidin-2,4-diamina 192 ?-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1 -ilazetidin-1 -il)pirímidin-4-amina 193 /V4-Etil-6-[(3a/?*,7aS*)-octahidro-5H-pirrol[3,2-c]pir¡din-5-il]pirimidin-2,4-d¡amina 194 ?/-(Ciclopropilmet¡l)-/V'-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4,6-diamina 195 6-[(3fí)-3-Aminopirrolidin-1 -il]-?/4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina 196 ^-(Ciclopropilmeti -ß-tS-metil-S- (met¡lam¡no)azetidin-1 -il]p¡rím¡din-2,4-diamina 197 '-Etil-e-ÍS-pirrolidin-l -ilazetidin-1 -il)p¡rimidin-2,4-diamina 198 ?/4-lsopropil-6-(4-metíl-1 ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-2,4-diamina 199 ?^-Cíclobutil-e-tíSfíJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -il]p¡rimidin-2,4-diam¡na 200 ?/*-Metil-6-[(3afl ,7aS octahidro-5H-pirrol[3,2-c]pir¡din-5-il]pírimidin-2,4-diamina 201 6-(4-Aminopiperidin-1 -il)-?T'-(2,2-dimetilpropil)pirimid¡n-2,4-diam¡na 202 ?/-lsopropil-6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-4-amina 203 N-Ciclopropil-6-[(3fl)-3-(metilamino)pipOl¡d¡n-1 -i?jpirimidin-4-amina 204 /v4-(Ciclopropilmetil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrol¡din-1 -il]pirimidín-2,4-diamina 205 /v^-Etil-e- SSJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamina 206 6-[3-(Metilam¡no)azetidin-1 -il]-?/-propilpirimidin-4-amina 207 /^-(terc-Buti -e-KSSJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamina 208 ?/4-Metil-6-piperazin-1 -ilpirimidin-2,4-diamina 209 /V*-(2,2-D¡metilprop¡l)-6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-1 -íl}pirimidin-2,4-diamina 210 N4-(Ciclopropílmetil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]pirid¡n-6-il]pirimidin-2,4-diam¡na 21 1 ?/*-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 212 ?/4-(2-Aminoetil)-?/6-(c¡clopropilmet¡l)pirimidin-2,4,6-triamina 213 ?V-(2-Fluorobencil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 214 iV-Etil-d-piperazin-l -ilpirimidin-2,4-diamina 215 6-[(3 =r)-3-Aminopirrolidin- 1 -i?-?/4-(cicloprop¡lmetil)pirimidin-2,4-d¡amina 216 e-KSßJ-S-Aminopirrolidin-l -ilí-?^-ísobutilpirimidin- 2,4-díamina 217 6-[(3a/r,6aS*)-Hexahidropirrol[3,4-c]pírrol-2(1 H)- \)- /4-isobut¡lpirimidin-2,4-diamina 218 6-[(3fl)-3-Aminopirrolidin-1 - l\-N4-(ciclopentilmetil)pirimidin-2,4-diamina 219 6-[(3fí)-3-Aminopirrolidin-1 -il]-? í-propilpirimidin-2,4-diamina 220 ?/-(2-Aminoet¡l)-?/-(ciclopropilmetíl)pir¡midin-4,6- diamína 221 ?/4-Metil-6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 222 ?/*-[(1 T,5S*,6S 3-Azab¡ciclo[3.1.Ojhex-6-íll-?/6-(2)2-dimetilpropil)pirimídin-2,4,6-triamina 223 ?/4-(terc-Butil)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirim¡din-2,4-diamina 224 ?/-Ciclopropil-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pírim¡din-4-amina 225 6-[(3f?)-3-Aminopirrolidin-1 -¡l]-?/4-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamina 226 ?/-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilam¡no)azetidin-1 • ¡l]pirimidin-4-amína 227 ??(Ciclopropilmetil)-6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-1 -il}pirimidin-2,4-diamina 228 /^-(S-Fluorobenci -e- SJ-S-metilpiperazin-l -il]pirimidin-2,4-d¡amina 229 6-(4-Aminopiperidin-1 -¡l)-? isobut¡lpirim¡d¡n-2,4-diamina 230 ?/4-Ciclobutil-6-[(4af?,7aR)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]p¡rid¡n-6-il]pirímid¡n-2,4-diamina 231 ?/4-lsopropil-6-(octahidro-5/--pirrol[3,2-c]piridin-5- ¡l)pirimidin-2,4-diamina 232 6-(3-Aminoazetidin-1 -il)-/V4-propilp¡rimid¡na-2,4-diamina 233 /v^-(3,4-Dífluorobenc¡l)-6-[3-(metilam¡no)azet¡din-1 -il]p¡rím¡din-2,4-diamina 234 6-(4-Am¡nopiper¡din-1 -il)-/V4-isopropilp¡rimidin-2,4-diamina 235 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -il]- ?f-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2,4-diamina 236 4-(3,3-Difluoroazetídin-1 -il)-6-[3-(metilamino)azetidín-l -il]pírimidin-2-amina 237 /V4-(2-Fluorobencil)-6-[(3fí)-3-metílpiperazin-1 -¡l]pirimidin-2,4-diamina 238 6-[(3aFr,6aS Hexah¡dropirrol[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)- \]-?^-isopropilpirimidín^^-diamina 239 ?/-(2,2-Dimetilpropil)-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-4-amina 240 ?/4-(4-Fluorobencil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 241 ?f4-lsopropil-6-[(3afl*,6aS*)-5-metilhexah¡drop¡rrol[3,4-c]pirrol-2(1 /-/)-il]pirimidin-2,4-diamina 242 4-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pírim¡din-2-amina 243 /v^-(Ciclobut¡lmet¡l)-6-[(3fl)-3-(met¡lam¡no)pirrol¡d¡n- 1 -il]pirimidin-2,4-diamina 244 ?-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3-pirrolidin-1 -ílazetidin-1 -¡l)pirimid¡n-4-amina 245 ?/4-(2,5-Difluorobencíl)-6-[(3ñ)-3-(metilamino)pirrolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamina 246 e-ÍS-Amino-S-metilpirrolidin-l-i - 4-(ciclopropilmetil)pirimidin-2,4-diamina 247 N4-(4-Fluorobencil)-6-[(3/:?)-3-metilpiperazin-1 -il]pirimídin-2,4-diamina 248 ? Metil-6-[3-metil-3-(metilamino)azet¡din-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 249 r 'ÍS-Fluorobenci -e- SFiJ-S-tmetilaminoÍpirrolí in-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 250 ?4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 251 A^-Bencil-ß- S^S-metilpiperazin-l -il]pirimid¡n-2,4-diamina 252 ?/-Ciclopropil-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1 -íl]p¡rimidin-4-amína 253 /V4-(2-Fluorobencil)-6-[(3f?)-3-(metilamino)pirrolidin- 1 -il]pirimidin-2,4-diamina 254 /v^-Bencíl-6-[(3fí)-3-(met¡lamino)p¡pOlidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 255 6-[(3fí)-3-Amínopirrolidin-1 -il]-?/4-(2,3-difluorobencil)pirimidin-2,4-diamina 256 ? Ciclopropil-e-KSflJ-S-ímetilamino^irrolidm- 1 -il]pirimid¡n-2,4-diamina 257 ?^-Etil-e- -metíl-S-ímetilaminoJazetidin-l -il]pirimídin-2,4-diamina 258 6-[(3S)-3-Metilpiperazin-1 -il]-/V-propilpirimidin-4-amina 259 A/4-Bencil-6-[(3F?)-3-metilpiperaz¡n-1 -¡l]pirimidin-2,4-diamina 260 6-(4-Ciclohexilpiperazin-1 -il)-/V-(2,2-dimetilpropil)pirimídin-4-amina 261 ?/-lsopropil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1 -il]p¡rimidin-4-amina 262 ?/-Metil-6-[(3F?)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin- 4-amina 263 4-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-6-[(3fl)-3-met¡lmorfolin-4-il]pirimidin-2-amina 264 e-ÍS-Amino-S-metilpirrolidin-l-i -?/^-propilpirimídin-2,4-diamina 265 6-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1-il)-/V4-etílpirim¡d¡n-2,4-diamina 266 6-(4-Aminopiperidin-1 -il)-/V4-propilpirimidin-2,4- diamina 267 ? (3-Fluorobenc¡l)-6-[(3ñ)-3-metilp¡perazin-1 -¡l]pirímid¡n-2,4-diamina 268 4-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-6-morfolin-4-¡lpírimidin-2-amina 269 6-(4-Aminopiperidin-1 -i -zV-ciclopropilpirimidin^^-diamina 270 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-etilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-amína 271 A 4-(2,6-Difluorobencil)-6-[(3F -3- (metilamino)pirrolid¡n-1 -il]pirimidin-2,4-díam¡na 272 ?/4-(2,3-Difluorobencil)-6-[(3ñ)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 273 /V*-(3,5-Difluorobencíl)-6-[(3tf)-3-(metilamino)pirrolidin-l -il]p¡rím¡din-2,4-diam¡na 274 (5-{[(3S)-3-({6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirrolid¡n-1 -il]metil}-2-furil)metanol 275 4-(3,3-Difluoroazetidin-1 -il)-6-I(3fí)-3-(met¡lamino)pirrolidin-1-il]p¡rimidin-2-amina 276 ?/,?/-Bis(ciclopropilmetíl)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1 -¡l]pirimidin-2,4-diamina 277 ?/4-(3,4-Difluorobencíl)-6-[(3 :7)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 278 /V*-lsobutil-6-[3-(metilamino)piperidin-1 -il]pirimidin- 2,4-diamina 279 ?/'-(3,3-Dimetilbutil)-?/-metil-/V-(1 -metilpiperidin-4-il)pirimídin-4,6-d¡amina 280 6-(1 ,4-Diazepan-1 -il)-?/-(3,3-dimetílbutil)pirimidin-4-amina 281 ?/-Bencil-?/'-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirim¡din-4,6-diamina 282 4-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-amína 283 6-(4-Am¡nopiperidin-1 -il)-?/4- (ciclopropilmetil)pirimidin-2,4-diamína 284 6-(4-Aminopiperidin-1 -il)-?/4-metilpirimidin-2,4-diamina 285 ?/-(Ciclopropilmetil)-6-piperazin-1 -ilpirimidin-4-amina 286 /^-lsopropil-e-KSfíJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamina 287 ?/4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-morfolin-4-¡lazetidin-1 -il)pirimidin-2,4-d¡amina 288 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-?/-(1 -metilpiperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamina 289 ?/-[(3S)-1 -Bencilpirrolidin-3-il]-?/'-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamina 290 ?/-[(3S)-Pirrolidin-3-il]-?/'-[(2S)-tetrahidrofurano-2- ¡lmetil]pirimidin-4,6-diamina 291 ?/-(Ciclopropilmetil)-5-metil-6-[(3ñ)-3-(met¡lamino)p¡rrolidin-1 -¡l]pirimidin-4-amina 292 6-(3-Aminopirrolidin-1 -íl)-?/-(3,3-dimetilbutil)pirimídin-4-amina 293 4-[6-(4-Metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il]morfolína 294 /^-(Ciclopropilmeti -e- -ímetilaminoJpiperidin-l -il]pirím¡din-2,4-d¡amina 295 4-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-6-piperidin-1 -ilpirimidin-2-amina 296 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-?/'-[(3S)-1 -metilpírrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina 297 (1 S,5F?)-3-{6-[(2,2-D¡metilpropil)amino]pirimidin-4-¡l}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1 -amina 298 ??(3,3-Dimetílbutil)-6-[3-met¡l-3- (metilam¡no)azetidin-1 -il]p¡rimidin-2,4-d¡amina 299 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-6-{4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1 -il}pirimidin-4-amina 300 (1 fí*,5S*,6s -3-{6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}-?/,?/-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina 301 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-pirrolidin-1 -ilpiperídín-1 -¡l)pirimidin-4-amina 302 6-[3-(Dietilamino)pirrolidin-1 -il]-?/-(2,2- dimetilpropil)pipmidin-4-amina 303 6-(4-Azetidin-3-ilpíperazin-1 -il)-?/-(2,2-dimetilpropíl)pirimidin-4-amina 304 (1 S*,5H -3-{6-[(Ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1 -amina 305 6-(4-Cíclohexilpiperazin-1 -\\)-N-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-amina 306 ?/-(Ciclopropilmetil)-?/-[2-(dietilamino)etil]-?/-metilpirimidin-4,6-diamina 307 2-(4-{6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1 -il)etanol 308 6-(4-Azetidin-3-ilpiperazin-1 -il)-?/-(ciclopropilmetil)pirimidin-4-amina 309 ? (3,3-Dimetilbut¡l)-6-[(1 fl,5S,6s)-6-(metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidin-2,4-diamína 310 /^-(Ciclopropilmeti -e-tíS^-S-metilpiperazin-l -¡l]pirimidin-2,4-diamina 311 6-[(3H)-3-Aminopirrolidin-1 -íl]-? -(2,5-difluorobencil)pirimidin-2,4-diamina 312 /V-(3,3-D¡metilbut¡l)-6-(3-morfo]in-4-ilazetidin-1 -il)pirimidin-4-amina 313 6-[(3f?)-3-Metilpiperazin-1 -il]-?/-propilpirimidin-4-amina 314 ?/-Cicloprop¡l-6-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirímid¡n-4-am¡na 315 ?/-(2-Feniletíl)-?/ -[(3S)-pirrolidin-3-il]pirímidin-4,6-diamina 316 ?/^S.d-Difluorobenci -e- -ímetilaminoJazetidin-l -il]pirim¡d¡n-2,4-diamina 317 /V4-(2,6-Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]p¡rimidin-2,4-díamina 318 /V4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aa7afí)-octahidro-6H-p¡rrol[3,4-b]piridin-6-il]p¡rimídin-2,4-diamina 319 ?/-[(3S)-Pirrolidin-3-il]-?/,-[(2ñ)-tetrahidrofurano-2-ilmetíl]pirimidin-4,6-diamina 320 6-(3-Amino-3-metilpirrolidin-1 -il)- A '-metilpirimidina-2,4-diamina 321 ? ,-Metil-6-[3-(metilamino)piperidín-1 -il]pírimid¡n-2,4-diamina 322 /\?(Ciclopropilmet¡l)-6-(3-morfolin-4-¡lazetid¡n-1 -il)pirimidin-2,4-diam¡na 323 6-[3-(Metilamino)piperidin-1 -¡l]-?^-propilpirimidin-2,4-diamina 324 /V4-Etil-6-[3-(metilamino)piperidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 325 A/4-(2,4-Difluorobencil)-6-[(3fí)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina 326 ?/-(2,2-Dimetilpropil)-5-metil-6-I(3 ?)-3-(metilamino)pírrolidin-1 -il]pir¡midin-4-amina 327 6-[(3'S)-1 ,3'-Bipirrolidin-1 ,-il]-/V4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamina 328 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(4añ*,7afí -octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pir¡midin-4-amina 329 /V-(3-Metílbutil)-?/-[(3 :?)-p¡rrolidin-3-il]p¡rimid¡n-4,6-diamina 330 ?/4-(3,3-Dímetilbutil)-/V2,?r?-dimet¡l-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pírimidin-2,4-diamina 331 ?/-lsopropil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirímidin-4-amina 332 6-[(3'S)-1 ,3'-Bipirrolidin-1 '-\\]-N -(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamina 333 6-[(1 fí*,5S*,6s -6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-?/4-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamina 334 ?/-(Ciclopropilmetil)-?/-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-amina 335 ?/-(2-Metoxietil)-?/'-[(3fí)-pirrolidin-3-il]p¡rimidin-4,6-diamina 336 ?/-Metil-1 -(6-pirrolidin-1 -ilpirimidin-4-il)azetidín-3-amina 337 ?/-Bencil-?/-[(3fí)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina 338 ?4-[(3S)-1-Bencilpirrolidin-3-il]-?6-(3,3-dimetilbutil)pirim¡din-2,4,6-triamina 339 ?/4-(3,3-Dimetilbutil)-?/2-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diam¡na 340 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-?/-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina 341 ?/-[(3F?)-Pirrolidin-3-il]-?/-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamina 342 6-[(3'S)-1 ,3'-Bipirrolidin-1 '-il]-?/-(3,3-d¡metilbutil)pirimidin-4-amina 343 ?/-(3,3-Dimetilbutil)-?/-(1 -metilpiperidin-4-il)pirimid¡n-4,6-diamína 344 ?/-(2-Metox¡etil)-?/-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l)pirimidin-4,6-diamina 345 ?/-[(3fí)-Pirrolidin-3-il]-?/'-[(2/?)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]pirímidin-4,6-diam¡na 346 ?/-(2-Feniletil)-?/-[(3 =?)-pirroHdin-3-il]pirimidin-4,6-diamína 347 ?/-(Ciclopropilmetil)-?/'-[2-(metilamino)etil]pirimidin-4,6-diamina 348 ?/-[(3fí)-1 -Bencilpirrolidin-3-il]-?/'-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamina 349 (5-{[(3fí)-3-({6-[(3,3-Dimetílbutil)amino]pir¡midin-4- il}amino)pirrolidin-1 -il]metil}-2-furil)metanol 350 ?/-(2,3-Dihidro-1 H-inden-2-il)-?/-[(3fl)-pirrolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamina 351 6-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)- /-[(3f?)-pirrolidin-3-¡l]pirimidin-4-amina 352 A/4-(3-Fluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]p¡rimidin-2,4-diamina 353 ?/-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(1 f?,5S)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/-/-1 ,5-epimino-3-benzazepin-3-il]pirimidin-4-amina 354 ?/4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]p¡rimidin-2,4-díamina 355 ?/4-(Ciclopropilmetil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6/-/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 356 ? ,-(terc-Butil)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamina 357 A í-(terc-Butil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirim¡din-2,4-diamina 358 ? (2,2-Dimetilpropil)-6-[(1 *,5S*,6s 6-(metilamino)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidin-2,4-diamina 359 /Ví-Ciclopropil-6-[(4a/:?,7aF?)-octahidro-6H-pirrol[3I4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina 360 2-({2-Amino-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin- 4-il}amíno)etanol 361 6-(1 ,4-Díazepan-1 -¡ '/V'-isopropilpirimídin^^-diamína 362 6-[(1 F?,4f?)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-/v4-(2,2-d¡metilpropil)pírimidin-2,4-diamina 363 6-[(3 f)-3-Aminopirrolidin-1 -il]-/v4-(2,2-dimetilpropíl)pirimidin-2,4-diamina 364 4-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -il]-6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)pirimidin-2-amina 365 6-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-N4-[(1 R)-? -metilpropíl]p¡rim¡din-2,4-d¡amina 366 6-[(3 ?)-3-Aminopirrolidin-1 -il]-?/4-etilpirimidin-2,4-diamina 367 6-[(3fl)-3-Aminopirrolidin-1 -ill-?/^-ÍS^.S-tr¡fluoropropil)pirimidin-2,4-diamina 368 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1 -il]-?/-[(1 S)-1 -metilpropil]pirimid¡n-4-amina 369 6-[3-(Metílamino)azetidin-1 -il]-?/-[(1 R)- -metilpropil]pirimidin-4-amina 370 6-[(3Ff)-3-(Metílamino)pirrolidin-1 -\\]-N-propilpirimidin-4-amina 371 6-(3-Aminoazetidin-1 -il)-?/-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amina 372 /^-(Ciclopropilmeti -d-metil-e-KS^-S- (metilamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina 373 /V4-(Ciclopropílmetíl)-6-(2,8-diazaespiro[4.d]dec-2- il)pirimidin-2,4-diamina 374 6-(2,8-Diazaesp¡ro[4.d]dec-2-¡l)-/V4-¡sobutilpír¡m¡din-d 2,4-diamina 37d ?/4-(Cíclopropilmetil)-6-(2,7-diazaespiro[4.4]non-2- il)pirimidin-2,4-d¡amina 376 6-(2,7-Diazaespiro[4.4]non-2-il)-/V4-isobutilpirimidin- 2,4-diamina 0 Biología Unión a H4 Los sedimentos celulares de células CHO que expresan el d receptor de histamina H se homogeneizaron en tampón Tris-HCl dO mM enfriado con hielo/CaCI2 O.d mM que contiene un cóctel inhibidor de proteasa (Roche®, Reino Unido) usando un homogenizador de vidrio molido. Los homogenados se centrifugaron a 48000 g durante 30 min a 4°C. El sedimento de membranas se resuspendió en tampón recién preparado y la etapa de 0 centrifugado se repitió como se ha descrito anteriormente. El sedimento de membranas se resuspendió en Tris-HCl dOmM en el mismo volumen que el sedimento de células original. Se almacenaron alícuotas de las preparaciones de membrana a -80°C y se usaron para experimentos de unión a [3H]-Histamina.

Procedimiento 1 Se incubaron membranas celulares (20-35 µg/pocillo) durante 90 minutos con agitación a temperatura ambiente con díclorhidrato de [2,d-3H]Histamina 3nM (30-60 Cí/mmoles) en Tris-HCl dOmM (pH 7.4), con o sin ligando competitivos de H4. La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de placas Unifilter GF/B empapadas con polietilenimina al 0.d%(Packard) seguido de tres lavados con 1 ml de Tris-HCl dOmM enfriado con hielo. Los filtros se secaron durante 45 min a 45°C y la radiomarca unida se determinó usando técnicas de recuento de escintilación. Se definió unión no específica con JNJ7777120 10µM. Para estudios de unión competitiva, se calcularon los valores de Ki a partir del valor de CI50 en base a un Kd de ligando determinada experimentalmente de d.2 nM y una concentración de ligando de d nM de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussoff donde; K¡ = Procedimiento 2 Se pre-incubaron membranas celulares (1d µg/pocillo) durante 120 min agitando a 4°C con perlas de Ysi WGA (2dO µg/pocillo) en Tris-HCl 60 mM (pH 7.4) seguido de centrifugado a 1600 rpm durante d minutos y resuspensión en Tris-HCl dO mM (pH 7.4). La mezcla de membrana perla (1 d µg membrana / 2d0 µg perlas pocilio) se incubó durante 90 minutos agitando a temperatura ambiente con diclorhidrato de [2,d-3H] Histamina 6.d nM (30-60 Ci/mmoles) en Tris-HCl dO mM (pH 7.4), con o sin ligandos competitivos de H . Se definió unión no específica con JNJ7777120 10 µM, la radiomarca d unida se determinó usando técnicas de recuento de escintilacíón después de 90 minutos. Para estudios de unión competitiva, los valores de Ki se calcularon a partir del valor CI5o en base a un K de ligando determinada experimentalmente de d.2 nM y una concentración de ligando de d nM de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussoff donde; K¡ = (CI5o)/(1+([L]/Kd)). 0 Los compuestos de los Ejemplos se han ensayado en el ensayo de unión a H descrito anteriormente usando el Procedimiento 1 o el Procedimiento 2. Los ejemplos preferidos tienen un valor de K¡ de menos de 1 µM en el ensayo de unión a H . Los ejemplos más preferidos tienen un valor de K¡ de menos de dOO nM en el ensayo de unión a H4 (Procedimiento 2). Los d valores específicos de K¡ para los compuestos ejemplares que se han ensayado en el Procedimiento 1 y el Procedimiento 2 se dan en el cuadro a continuación:

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula (I): o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, en donde: R1 es alquiloC?-8, cicloalquilC3. -alquiloC0-6 opcionalmente sustituido con metilo, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, het-alquiloC0. 6, CFs-alquiloCvß, CF30-alquiloC2.3, aril-alquiloC0-6 o hidroxialqu¡loC?.6; R2 es het, con la condición de que el grupo het contenga al menos un átomo de nitrógeno o esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno; o R2 es NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3) o NH(CH2)2NH(CH3)2; R3 es H, alquilo C ß, (CH2)p-cicloalquilo C3.7, alcoxialquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 o hidroxialquíloCi-ß; o R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclíco unido mediante un enlace puente, un grupo bicíclico espiro o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, d ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado d independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC?-6, NR6R7, (CH2)a-cicloalquilo C3.7, alcoxialquílo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidroxialquilod-e, con la 0 condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno; R4 es H; o R1 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene d uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0) , en donde el grupo heterocíclíco es opcionalmente un grupo bicíclíco unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, d ó 6 miembros o un grupo heterocíclíco de 4, d ó 6 miembros que contiene al 0 menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloC^e, fluoro, NR9R10, (CH2)e-cicloalquilo C3.7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)fhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)harilo e hidroxialquilo C?-6; R5 es H o NR11R12; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre H, alqu¡loC?-6 y (CH2)j-cicloalquiloC3.7; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros; R8 es H o alquiloC?.3; R9 y R10 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquiloC?-6 y (CH2)k-cicloalquiloC3-7; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, d ó 6 miembros; R11 y R12 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquiloC?-6 y (CH2)r cicloalquiloC3.7; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, 6 ó 6 miembros; R13 y R14 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquiloC ß y (CH2)m-cicloalquilo C3- ; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4, d ó 6 miembros; a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, I, m y p cada uno se selecciona independientemente entre 0, 1 , 2 y 3; n es 1 , 2 ó 3; x es 2 ó 3, en donde si x es 3, entonces el grupo (CH )3 puede reemplazarse por un grupo alquilo ramificado que contiene 3 átomos de carbono; y y z cada uno se selecciona independientemente entre 1 , 2 y 3 arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alqu¡loC?-8, alcoxid-ß, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroxi-alquiloC?-6, alcoxi C?- -alquiloC?-6, alquilC?-4-S-alquiloC?- , arilo1, het1, O-arilo1, O-het1, S-arilo1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3) CF2CH3, C(0)NR13R14, cicloalquiloC3-8, c¡cloalquilC3.7-alquilod-4, cicloalquilC3-7-alcoxiC?-4, cicloalquíl C3.7-OalquiloC?. 4, cicloalquilC3.7-alcox¡d-4-alqu¡loC?.4, O-cícloalquiloCs-7 y S-c¡cloalquiloC3-7, en donde los grupos arilo1 y het1 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre alquiloC?-6, cicloalquiloC3.7, alcoxiC?-6, O-cicloalquiloC3.7) halo, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hidroxialqu¡lod.6, alcox¡d-4-alqu¡lo C?.4, S-alquilo C?_6 y SCF3; het es un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo o grupo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, d, ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, y en donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alqu¡lod-6, NR6R7, (CH2)a-cicloalquiloC3.7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)y0CF3, (CH2)cjarilo e hidrox¡alquilod-6; arilo1 es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo; y het1 es un heterociclo aromático o no aromático de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, O o S, opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros o un segundo heterociclo de 4, d ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, O o S. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R8 es hidrógeno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R4 es hidrógeno. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es cicloalquilC3.7-alquíloCo-6 opcionalmente sustituido con metilo. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es cicloalquilC3.5-alquiloCo-? opcíonalmente sustituido con metilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es cíclopropílo, ciclopropil-metilo o metil-ciclopropilo. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es alquilo d-C6- 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es etilo, propilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, 2-metil-butilo, terc-butilo, 1 - metil-butilo, 3-metil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1 ,2-dimetil-propilo o isopropilo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las d reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales o grupos seleccionados independientemente entre 0 N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente un grupo bicíclico unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclico de 3, 4, 5, ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un miembro del anillo seleccionado independientemente entre N, O, S, S(O) y S(0)2, y en d donde el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente entre alquíloCi-e, NR6R7, (CH2)a-cicloalquiloC3.7, alcoxialquílo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidroxialquilod-e, con la condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos 0 dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros que opcíonalmente contiene uno o más átomos de nitrógeno adicionales, en donde el grupo heterocíclíco es opcíonalmente un grupo bícíclíco unido mediante un enlace puente o está opcionalmente condensado a un grupo carbocíclíco de 3, 4, d, ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 4, d ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y caracterizado además porque el sistema de anillos como un todo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alqu¡lod-6, NR6R7, (CH2)a-c¡cloalqu¡loC3.7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2) het1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidroxialquiloC1-6, con la condición de que el sistema de anillos como un todo contenga al menos dos átomos de nitrógeno o contenga un átomo de nitrógeno y esté sustituido con un grupo que contenga al menos un átomo de nitrógeno. 1 1.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3) NH(CH2)2NH(CH3)2 y R3 es H. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros seleccionado entre los siguientes sistemas de anillos: en donde el sistema de anillos como un todo puede estar sustituido con uno o más grupos alqu¡loC?-6 o (CH2)a-cicloalquilo C3.7. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H o CH3. 14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es H y R2 es un grupo pirrolidinilo, opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes d seleccionados independientemente entre alqu¡loC?-6, NR6R7, (CH2)a- cicloalquiloC3-7, alcoxialquilo que contiene 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darilo e hidroxialquilod.6. 1d.- El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del 0 mismo, caracterizado además porque R5 es H o NH2. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque dicho compuesto está seleccionado entre /v4- (Cicloprop¡lmet¡)-6-[(3ñ)-3-(metilamino)pirrolidín-1 -il]pirimid¡n-2,4-diam¡na, d Tartrato de /^-(Ciclopropilmeti -?-ÍÍSFfJ-S-ímetilamínoJpirrolidin-l -illpirimidin- 2,4-diamina, v -lsobutil-6-[(3/:?)-3-(met¡lamino)pirrolid¡n-1 -il]pirimidin-2,4- diamina, ?/4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3 ?)-3-(met¡lamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin- 2I4-diamin-?/-lsobut¡l-6-[(3R)-3-(metilam¡no)pirrolidin-1 -il]pirímidin-4-amina, ?/- (C¡cloprop¡lmetil)-6-[(3 ?)-3-(met¡lamino)pirrolidin-1 -il]pirimidin-4-amina, ?/4-0 (2,2-Dimet¡lprop¡l)-6-[(4afí*,7a/T)-octahidro-6 -/-p¡rrol[3,4-b]pir¡din-6-il]p¡rimid¡n- 2,4-diamina, ?/4-Ciclopropil-6-[(4aR*,7aF )-octah¡dro-6H-pirrol[3,4-b]p¡rid¡n-6- il]pírimidin-2,4-d¡amina, ?/ -Ciclobutil-6-[(4afí*,7afí*)-octahidro-6/-/-p¡rrol[3,4- b]piridin-6-il]pirim¡din-2,4-diamina, AA^^-Dimetilpropi -ß-tS- (metílamino)azetidin-l -¡l]pirimidin-2,4-d¡amina, 6-(3- etilamino-azetídin-1 -il)- ? (3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-p¡rim¡d¡n-2,4-diamina, >V-Ciclopropilmetil-6-(3- metilam¡no-azetidin-1 -il)-pirimídin-2,4-diamina, ?/*-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3- met¡lamino-azetid¡n-1 -il)-p¡rim¡din-2,4-diam¡na, ? (3-Fluorobencil)-6-(3-d metilamíno-azetidin-1 -il)-pirimidin-2,4-d¡amina, metilam¡no-azetidin-1 -¡l)-pirimid¡n-2,4-diam¡na, A '-lsobutil-6-[3- (metilamino)azetidin-l -il]p¡rimidin-2,4-diamina, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]- ?/'-propilpirimídin^^-díamina, ?4-(2-Metoxibencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 - il]pírimidin-2,4-diamina, ? (2,2-D¡metilprop¡l)-6-[(3f?)-3-metilpiperaz¡n-1 -0 il]pirimidin-2,4-diam¡na, /v4-Et¡l-6-(4-metilp¡perazin-1-il)pirímid¡n-2,4-diamina, ?/4-(C¡clopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirim¡din-2,4-d¡am¡na, 6-[3- (Metilamino)azetidin-1 -il]-/v4-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamina, ? (2,d- D¡fluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]p¡rimidin-2,4-díamina, /V -(2,3- Difluorobencil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamina, ? -Butil-T-d [3-(metilamino)azetidin-1 -iljpirimidin^^-diamína, 6-[(3 ?)-3- (Metilam¡no)pirrolidin-1-il]-?/4-(2-metilciclopropil)pirimid¡n-2,4-diamina, /v4- lsobutil-6-(4-metil-1 ,4-díazepan-1 -il)pirímidin-2,4-diam¡na, /^-(Ciclopropilmetil)- 6-(3-pirrolidin-1 -ilazetidin-1 -il)pirimidin-2,4-diamina, rv4-Biciclo[1 ,1 ,1]pent-1 -il-6- [(3F?)-3-(met¡lam¡no)pirrolidin-1 -il]p¡rimid¡n-2,4-diam¡na, 6-[3-Metil-3-0 (metilamino)azetidin-l -ilJ-rZ-propilpirimídin^^-diamína, ?/ -(2,2-Dimetilpropil)- 6-(hexahidropirrol[1 ,2-a]pirazin-2(1 - )-il)pirimidín-2,4-diamina, N*-{2,2- Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1 -ilazetidin-1 -il)pir¡midin-2,4-diamina, ^-(2,2- Dimetilpropil)-6-[3-(isopropílamino)azet¡d¡n-1 -il]p¡rimidin-2,4-diamina, f-(terc- Butil)-6-[(3fí)-3-(metilamino)pirrolidin-1-¡l]pirimidin-2,4-diamina, 6-[(3fí)-3- (Metilamino)pirrolidin-I -ÍIJ-AZ-ÍI -metilciclopropil)pirimidin-2,4-díam¡na, /^-(terc- Butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octahidro-6/-/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, /v4-(2,2-Dimetilpropil)-6-p¡perazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina, Clorhidrato de /V4-d (2,2-dímetilpropil)-6-[3-(metilamino)azet¡d¡n-1 -¡l]pirimid¡n-2,4-diamina, ?/4-(2,2- Dimetilpropil)-6-[(3a r,7aS*)-octahidro-d -/-pirrol[3,2-c]pir¡d¡n-d-il]pirimidin-2,4- diamina, 6-Piperazin-1 -¡l-? propilpirim¡d¡n-2,4-diam¡na, ?^-íCiclopropilmeti -e- [(4aFf,7afí)-octah¡dro-6 -/-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamina, ^-(2,2- Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]pirimidín-2,4-0 diamina, /^-(CiclopropilmetilJ-ß-^SfíJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l -il]pírimidin-2,4- diamina, ?/4-lsopropil-6-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-p¡rrol[3,4-b]pir¡din-6- il]pirimidin-2,4-diamina, 4-[3-(Metilamino)azetid¡n-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1 - il)pirimidin-2-amina, /' -(CiclopentilmetilJ-e-^SfíJ-S-ímetilaminoJpirrolidin-l - ¡l]p¡rimidin-2,4-díamina, ? Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octah¡dro-6H-pirrol[3,4-d b]piridin-6-il]pírimidin-2,4-d¡am¡na, 6-[(3fí)-3-(Metilamino)pirrolidín-1 -ilj- v4- propilpirimidin-2,4-diamina, y, ?/4-Etil-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirímidin-2,4- diamina. 17.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal 0 o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal o solvato farmacéutica y/o veterinariamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es útil como medicamento. 19.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal o solvato farmacéutica y/o d veterinariamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil para tratar una enfermedad para la que está indicado un ligando de H4. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento es útil para tratar una enfermedad seleccionada entre 0 enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quístíca, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia; respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis d alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades de la piel tales como dermatitis y psoriasis, disfunciones cardiacas tales como isquemia miocárdica y arritmia, enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad 0 de Crohn y colitis ulcerosa, cáncer, artritis reumatoide, hipotensión, dolor y afecciones de vejiga sobreactiva. 21.- Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (lll) con una amina HN(R1)(R4) para proporcionar un compuesto de fórmula (II) seguido de reacción con una amina HN(R )(R3) para proporcionar un compuesto de fórmula (I); o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lll) con una amina HN(R )(R ) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) seguido de reacción con una amina HN(R1)(R4) para proporcionar un compuesto de fórmula (I). 22.- Combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro(s) agente(s) terapéutícos(s) seleccionados entre: antagonistas del receptor de histamina H^ en particular loratadina, desloratadina, fexofenadina y cetirizina; antagonistas del receptor de histamina H3; antagonistas del receptor de histamina H2; antagonistas de leucotrieno, incluyendo antagonistas de LTB4, LTC , LTD4, y LTE , por ejemplo Montelukast; inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDEd, inhibidores de PDE7 e inhibidores de dos o más fosfodiesterasas, tales como inhibidores dobles de PDE3/PDE4; inhibidores de la re-captación de neurotransmisores, en particular fluoxetina, sertralína, paroxetina, ziprasidona; inhibidores de d-lipooxigenasa (d-LO) o antagonistas de la proteína activadora de d-lipooxigenasa (FLAP); agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoceptor i y 2 para uso descongestionante; antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos; agonistas del adrenoceptor ß2; agentes de doble actuación ß2/M3; xantinas, tales como teofilina y aminofilina; anti-ínflamatorios no esteroideos, tales como cromoglicato sódico y nedocromil sódico; ketotifen; inhibidores de COX-1 (AINE) e inhibidores selectivos de COX-2; glucocorticosteroides orales o d inhalados; anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas; agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a); inhibición de las moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; antagonistas del receptor de quinina-Br y B2-; agentes inmunosupresores; inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP); antagonistas del receptor de Taquiquinina 0 NKL NK2 y NKs; inhibidores de elastasa; agonistas del receptor de adenosina A2a; inhibidores de uroquinasa; compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo Agonistas de D2; moduladores de la vía de NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK; agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos; antibióticos; moduladores de las vías de señalización de la d citoquina, tales como inhibidores de MAP quinasa p38, inhibidores de syk tirosina quínasa o inhibidores de JAK quinasa; moduladores de las vías de prostaglandina, incluyendo inhibidores de H-PDGS y antagonistas de DP-1 y CRTH2; antagonistas de receptores de quimioquina CXCR1 y CXCR2; antagonistas de receptores de quimíoquina CCR3, CCR4 y CCRd; inhibidores 0 de fosfolípasa A2 citosólíca y soluble (cPLA2 y sPLA2); antagonistas del receptor de prostaglandina D2 (DP1 y CRTH2); inhibidores de prostaglandina D sintasa (PGDS); inhibidores de fosfoinosítido-3-quinasa; inhibidores de HDAC; inhibidores de p38 y/o; antagonistas de CXCR2.